Alcohol en de lever. H.Van Vlierberghe MD PhD Dienst Maag-, Darm en Leverziekten UZ Gent

Alcohol en de lever. H.Van Vlierberghe MD PhD Dienst Maag-, Darm en Leverziekten UZ Gent

Indeling. „ „ „ „

Normale anatomie/fysiologie Gevolgen van leverbeschadiging Pathogenese van leverfibrose/cirrose Pathofysiologie van alcoholisch leverlijden

Normale fysiologie/anatomie.

Bloedvoorziening van de lever.

Functional zonation.

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Synthese en secretie van eiwitten Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

„

Homeostase van stabiele glucosespiegels in het serum. „

„

Wisselwerking hormonen (glucagon/insuline) afhankelijk van de voedingsstatus Glycogeensynthese versus glycogenolyse/gluconeogenese.

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

„

„

Oxidatieve deaminatieÎvorming van aminogroepen met mogelijkheid tot participatie in de koolhydratenpathway en synthese van aminozuren Uream cyclus (minder toxisch)

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

„

„ „

Synthese van cholesterol via acetyl coA (verbinding tussen glucose en lipidenpathway). Opstapeling, synthese en export van triglyceriden Vorming van lipoproteine (controle van cholesterol en TG niveau) „ „

„

VLDL (stockage in vet-of ander weefsel) LDL (terug transport naar de lever via LDL receptor) HDL (scavenge excess cholesterol en TG)

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Synthese en secretie van eiwitten Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

„

„ „ „

Albumine (drager eiwit en oncotische druk) Stollingsfactoren Bindingseiwitten Hormonen (ILGH, Steroid en thyroid bindende eiwitten)

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie (lipofiel, hydrofoobÎ hydrofiel)

„ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie (fase I en II reacties) Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

Enterohepatische circulatie.

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Synthese en secretie van eiwitten Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Synthese en secretie van eiwitten Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Synthese en secretie van eiwitten Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

Bilirubin metabolism of afbraak van rode bloedcellen.

Unconjugated bilirubin UDP-glucuronyl transferase Conjugated bilirubin = bilirubin glucuronide

Sinusoid

Epstein. NEJM 1998;339:1217

Epstein. NEJM 1998;339:1217

Hepatocyt Sinusoid

NTCP: sodium taurocholate pump Most important transporter for conjugated bile salts !! OATP: organic anion transporter Most important transporter for - Unconjugated bile salts - Organic anions - Lipophilic albumin bound components

Bile formation in canaliculi => Rate limiting step ! ATP dependend

ATP independend

MDR 1: lipophilic cations esp drugs: Ca antagon, ciclo

MDR 3: ! bile formation => fosfolipids

AE2:anionexchanger Bic- and Cl- => important volume bile

MRP2: multidrug R prot Organic anions Glutation conjugates Glucuronide conjugates!! Sulfate conjugates =>bile flow indep. of bile salts

SPGP:sister of P-glycoprotein => Bile salt transport Epstein. NEJM 1998;339:1217

Cholangiocyte functions

CFTR:cystic fibrosis

Absorption

transmembrane regulator => Cl- + Volume bile

Excretion

AE2:anionexchanger Bic- and Cl- => important volume bile

Absorption of -bile salts -AA -glucose

Epstein. NEJM 1998;339:1217

Gevolgen van leverbeschadiging. „ „

Leverdysfunctie Portale hypertensie

hcc

Leverdysfunctie. „ „ „

„

Daling in synthese/afbraak van eiwitten. Problematiek met glucose homeostase. Problematiek met metabolisatie van bilirubine en galzouten. Vermindering in functie van RES.

Portale hypertensie „ „

Slokdarmvarices Ascites/Hepatorenaal syndroom

Normale fysiologie van de lever. Koolhydraat metabolisme. Eiwit metabolisme Vetmetabolisme Synthese en secretie van eiwitten Solubilizering, transport en opstapelingsfunctie

„ „ „ „ „ „ „ „ „ „

Bescherming en klaring

„ „ „ „

„ „

Enterohepatische cyclus Drug metabolisme en excretie Biotransformatie Role van apolipoproteine in transport van vetten Productie van bindingseiwitten Phagocyt en endocyt functie van Kupffer cellen Endocytic functie van hepatocyten Ammonium metabolisme

Vit A opstapeling Afbraak van rode bloedcellen

Oorzaken van leverbeschadiging. „ „ „ „ „

Alcohol NASH Virale infectie Auto-immuun pathologie Erfelijke aandoeningen „ „

„

...

Wilson’s disease Hemochromatose

Indeling. „ „ „ „

Normale anatomie/fysiologie Gevolgen van leverbeschadiging Pathogenese van leverfibrose/cirrose Pathofysiologie van alcoholisch leverlijden

Fibrose is een complex gebeuren.

Fibrose is een complex gebeuren.

Kids on the block „ „ „ „ „

HSC ECM Collagenase MMP TIMP

Fibrose „

Fibrose „

„ „

Inductie van HSC activatie Toename van ECM Toename van TIMP

„

Resolutie „ „

„ „ „

HSC Apoptosis Toename van MMP/collagenases Afname van ECM Afname van TIMP Afname van geactiveerde HSC

Is de leverbiopsie de gouden standaard?

F1

F2 F4

Bedossa et al, Hepatology 2003

Alternatieven. „

Serumfibrose merkers „ „ „

„

Fibrotest APRI Glyco-Cirrhotest

Ultrageluid „

Fibroscan

Indeling. „ „ „ „

Normale anatomie/fysiologie Gevolgen van leverbeschadiging Pathogenese van leverfibrose/cirrose Pathofysiologie van alcoholisch leverlijden

„ „ „

Geschiedenis van alcohol gebruik ‘Toxische’ hoeveelheden. Spectrum van alcoholisch leverlijden.

„

Part of the spectrum of alcoholic liver disease „ „ „ „

Steatosis alcoholic hepatitis alcoholic liver cirrhosis hepatocellular carcinoma.

Histology. „

Liver cell damage „ „

„

Inflammatory cell infiltrate „

„

ballooning degeneration Mallory hyaline >> PMN

Fibrosis ( pericellular en centrilobular)

Pathofysiologie van alcoholisch leverlijden.

Genetische voorbeschiktheid „ „ „ „ „ „

Geslacht Tweelingstudie ALDH2 deficientie TNF alfa polymorfisme Haptoglobine fenotype ....

Behandeling „ „

Alcoholprobleem? Alcoholisch leverlijden „ „ „ „ „ „

Alcohol stop Enterale nutritie Steroiden(?) Anti TNF (partieel/volledig) Behandeling van complicaties Levertransplantatie (ethische issues?)