AIDS
Emri Gabriella
• Legkorábbról ismert eset: 1966. • 1981. Kaposi-sarcoma, Pneumocystis cariniipneumonia, egyéb opportunista fertőzések: új kórkép • 1982. homoszexuálisok, drogfüggők, földrajzi régiók (Közép-Afrika, Karibi), haemofiliások, transzfundáltak betegsége: AIDS • 1984. Montagnier, Gallo: HIV, antitest-szűrés • 1986. HIV-2 (Ny-Afrika) • 1995/1996. HAART
33 millió
Magyarországon - közölt AIDS esetek Férfi
1990-95 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Total 41 25 32 35 25 17 19 22 19 29 15 279
Nő
5
6
4
2
2
3
7
4
4
4
7
48
Össz
46
31
36
37
27
20
26
26
23
33
22
327
- közölt HIV esetek (Laboratóriumi kritériumok által definiált, klinikai stádiumtól függetlenül)
Férfi
1990-95 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Total 127 38 50 58 51 38 55 65 53 63 80 48 726
Nő
15
11
11
16
11
10
27
13
10
12
14
13
163
Össz
202
62
72
74
62
48
82
78
63
75
106
81
889
http://en.wikipedia.org/wiki/HIV
Target sejtek: • CD4+ Thelper sejtek, monocyták, dendritikus sejtek
Turnera, BG. & Summers, MF. JMB (1999), 285(1):1-32
Primer HIV infekció (szerokonverzió) 10-14 nap: PCR 12 hét-1 év: ELISA, Western blot
AIDS
>10 év
Group II Asymptomaticus fázis (SLS) Group I Group IV Group III Primer HIV Symptomaticus (ARC)/AIDS Generalizált lymphadenopathia (LAS)
-2-8 hét után -mononucleosis-like: láz, éjszakai izzadás, izom-, ízületi fájdalom, lymphadenomegalia, maculopapulosus exanthema, hajhullás, diarrhoea, gyengeség, oralis ulcusok, meningoencephalitis, facialis paresis, Guillain-Barré
0
12 hét
Viraemia
CD4+ lymphocyta szint 10 év
A HIV-infekció symptomaticus fázisa - AIDS Group IVA HIV wasting syndroma (AIDS) és általános tünetek Group IVB HIV encephalopathia (AIDS) és neurológiai betegség Group IVC1 AIDS definiáló major opportunista infectiok Group IVC2 Minor opportunista infectiok Group IVD AIDS definiáló tumorok Group IVE egyéb
A HIV-infekció általános tünetei x >10% testsúly csökkenés
x >1 hónapig láz x >1 hónapig hasmenés
AIDS-definiáló betegségek: HIV-pozitivás+ • Protozoon-megbetegedések: Toxoplasma-encephalitis, Cryptosporidiumenteritis,Pneumocystis carinii (jiroveci)-pneumonia
• Gombás megbetegedések: Candida-oesophagitis, -tracheitis, -bronchitis, pneumonia, Cryptococcus-meningitis, egyéb extrapulmonális Cryptococcusinfekció, Aspergillus infekció (pneumonia, meningitis), disszeminált vagy extrapulmonális Histoplasmosis, krónikus intestinalis Isosporidiosis • Bakteriális megbetegedések: recidiváló Salmonella-sepsis, Tbc, ismétlődő septicaemia, pneumonia, meningitis, osteomyelitis, arthritis, belső szervi abscessusok (Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus aureus), disszeminált vagy extrapulmonális atípusos Mycobacterium (avium, kansasii) • Virusos megbetegedések: CMV (máj-, vese-, nycs. érintettségen kívül), HSV-1, -2 (>1 hónap, ulcerált bőr, nyh. érintettség, bronchitis, pneumonia, oesophagitis), progressziv multifocalis leukencephalopathia, Papovavirus HIV-encephalopathia • Tumorok: non-Hodgkin lymphoma, Kaposi-sarcoma, invasiv cervix ca., HIVwasting sy. • <200 CD4+ T-lymphocyta/μl (US)
Bőrbetegségek AIDS-ben • Gyanús bőrtünetek: diagnosztikus triász - szokatlan életkor, szokatlan lokalizáció, szokatlan morfológia – seborrheás dermatitis, szokatlan életkorban, szokatlan lokalizációban, szokatlan morfológiával molluscum contagiosum; – psoriasis hirtelen acut exacerbatioja; terápia-rezisztens dermatophytosis • Marker bőrtünetek: prognosztikus triász – ulceráció, disszemináció, perzisztálás – seborrhoeás dermatitis, oral hairy leukoplakia >500 CD4+ sejt/μl; – óriás mollusca, nagy, nem-gyógyuló, hosszan fennálló perirectális ulcusok (HSV) <50 CD4+ sejt/ μ l • HIV-kapcsolt bőrbetegségek: – infectiosus betegségek (opportunista, kevert), – non-infectiosus betegségek,
– neoplasticus betegségek, – adverz gyógyszerreakciók
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek • Virális infectiok – primer HIV infectio bőrtünetei (acut retrovirális syndroma) – HSV – VZV – Poxvirus – HPV – CMV – EBV
Herpes simplex virus
• Előrehaladott HIV: mucocutan, >1 hónap, nyomásérzékeny, fájdalmas, ulcerativ laesiok a genitális, perianális régiókban, ajkon; periunguális (herpetic whitlow); folliculáris faciális (herpetic folliculitis) • Ulcerativ laesiok +>400 CD4+sejt/μl: 13% HSV-asszociált; +<50 CD4+sejt/μl: 58%, perianális 67% • Dg.: Tzank-kenet, virus tenyésztés, direkt fluoreszcens-Ab festés, hisztológia, HSV DNA-PCR • Th.: 5x200 mg ACV → 5x800 mg ACV → 3x5 mg/kg ACV i.v.; prophylacticus 2x400 mg ACV; ACV-rezisztens esetben trisodium-phosphonoformate (foscarnet) i.v.
Varicella zoster virus • • • •
Bárányhimlő: hepaticus, pulmonáris komplikáciok Herpes zoster: recurrens akár 22%-ban, gyakran generalizált Dg.: klinikai, DFA, tenyésztés, hisztológia Th.: 3x10 mg/kg ACV i.v.; 5x800 mg ACV; 3x40-60 mg/kg foscarnet i.v.; ACV+corticosteroid ophthalmicus érintettségben
Poxvirus • Molluscum contagiosum • Cutan markerek: <200 CD4+ sejt/ml – fej-nyak régió; <50 CD4+ sejt/ml – sok vagy óriás • Dg.: klinikai, hisztológiai • Th.: folyékony N2, curettage, electrodesiccatio
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek
• Bacteriális infectiok – S. aureus – Pseudomonas (bacteremia, hot tube folliculitis) – H. influenzae (fej-nyak infectiok) – Mycoplasma salivarium, Bacteroides fragilis, Fusobacterium varium, F. necrophorum, Enterobacter cloacae – periodontális infectiok – Bacilláris angiomatosis – Mycobacteria – Syphilis
Staphylococcus-okozta bőrbetegségek • Bacteriális colonizatio (orrüreg)+csökkent bőr barrier+kevesebb Neu és csökkent Neu functio+vénás kanülök, pruritus és excoriatiok – Bullosus impetigo, ecthyma, folliculitis, abscessusok; botryomycosis (chronicus suppuratio, atypusos plaque-típusú laesiok); pyomyositis • Dg.: Gram-festés, tenyésztés • Th.: sebészi drainage, antibioticumok antibiogram alapján (semisyntheticus penicillin, cephalosporin, erythromycin, clindamycin, TMP+SMX etc.), recurrens: +rifampin 600 mg/d 5-10 napig, helyi mupirocin (orrüreg), antimicrobiális szappanok, helyi clindamycin, antihistaminok, ismétlődő: folyamatos alacsony-dózisú prophylacticus antibioticum
Bacilláris angiomatosis • Első leírás HIV-betegekben: 1983. – bőr (papulák, exophyticus nodulusok)/bőr alatti (bőrszínű cysticus nodulusok) Kaposi-sarcomát utánzó vascularis laesiok HIV késői stádiumában (<100 CD4+ cells/ μl) Bármely szervet érinthet (peliosis hepatis, parenchymális bacillary peliosis) Bartonella (Rochalimaea) henselae és B. quintana eredete: macska harapás/karmolás, macskabolha (B. henselae); tetű (Pediculus humanus)(B. quintana) • Dg.: hisztológiai; tenyésztés, PCR, szerológiai test • Th.: erythromycin, doxycyclin 8-12 hétig • • • •
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek • Mycoticus infectiok – Candidiasis – Dermatophytosisok – Systemás fungális infectiok – Pneumocystis jiroveci – Egyéb
Opportunista szisztémás mycosisok • Candidiasis (Candida albicans, Candida spp.) • Aspergillosis (Aspergillus fumigatus 90%, Aspergillus spp.) • Mucormycosis (Mucor spp., Rhizopus spp., Absidia spp., Cunighamella spp.) • Phaeohyphomycosis (Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.)
• Hyalohyphomycosis (Fusarium spp., Scopulariopsis spp., Pseudoallescheria spp.) • Cryptococcosis (Cryptococcus neoformans)
• Egyéb opportunista szisztémás sarjadzógomba fertőzések (Torulopsis glabrata, Trichosporon beigelii, Rhodotorula spp., Malassezia spp., Hansenula anomala, Saccharomyces spp.)
Opportunista szisztémás mycosisok • Előfordulás: – Immunszupprimáltakban • Malignus haematológiai betegség – kemoterápia – csontvelőtranszplantáció • Egyéb daganatos megbetegedés • Szervtranszplantáció • AIDS – Nem immunszupprimáltakban (ITO, hosszantartó antibiotikumth.) • Diagnózis: – Láz, mely nem reagál antibiotikumra – Láz nem specifikus tüdő-infiltrátummal – Haemocultura, köpet, broncho-alveolaris lavage sokszor negatív – Szerológia, PCR – Bőrbiopszia időben: PAS, PAS-D, Gömöri ezüstfestés, Giemsa
Diagnózis • Igazolt invazív mycosis: – pozitív szövettan ± species identifikálás • Valószínű invazív mycosis: – pozitív tenyésztés vagy cytológia köpetből vagy BAL folyadékból ÉS – 1 major radiológiai kritérium (halo jel, vagy cavitás egy solid árnyékon belül a CT-n) vagy – 2 a következő 3 minor klinikai kritériumból: • alsó légúti infekció jelei (köhögés, pleuritises mellkasi fájdalom, dyspnoe, haemoptysis); • pleuralis dörzsölés; • bármely új infiltrátum, mely nem felel meg a major radiológiai kritériumoknak alternatív diagnózis nélkül • Lehetséges invazív mycosis: – pozitív mikrobiológiai eredmény VAGY – 1 major radiológiai vagy 2 minor klinikai kritérium Blood 2001, 97: 1604-1610.
Candida spp. • A leggyakoribb
http://en.wikipedia.org
• Nemcsak neutropeniásokban (Candida score: sepsis =2, multifokális colonisatio =1, sebészi beavatkozás =1, parenterális táplálás =1) • Kiindulás főleg a GI traktus (pl. oesophagitis) vagy i.v. kanül, éretlen újszülöttekben a bőr és nyálkahártya • Febrilitással, myalgiával • 13%-ban van bőrtünet: 5-10 mm, halvány hyperaemiás dermalis papulák, esetleg purpurák a törzsön, végtagok proximalis felszínén, ritkán a fej-nyak régióban • Dermalis microabscessusok • A haemocultura 30%-ban pozitív • Terápia: AMB, fluconazol, flucytosin szinergista, caspofungin
Cryptococcus neoformans
• AIDS, vesetranszplantált, haematológiai betegekben, sarcoidosis, kortikoszteroid kezelés esetén • Bőrtünet 10-15%-ban: papulák, pustulák, herpetiform vesiculák, subcutan csomók, ulcerált plakkok, umbilicált (molluscum-szerű) papulák, Kaposi-szerű, acne-szerű papulák
http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm
http://en.wikipedia.org
Aspergillus spp. http://en.wikipedia.org
• A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A. sydowi, A. ustus, A. versicolor, A. amstelodami, A. oryzae, A. restrictus, A. chevalieri
• Védelem: macrophagok (citokinek, chemokinek, pentraxin-3), Th1-válasz – de! A. fumigatus gliotoxin, metabolitok, proteázok, foszfolipázok etc.? • Neutropeniás haematológiai betegekben
• Mortalitás 75% • Kiindulás: főként légutak • Primer bőrtünetek:
– 2-3 cm, hyperaemiás maculák, plakkok, centrális purpurával, majd necrosissal, később vaskos fekete necrosis hyperaemiás szegéllyel, mely
haemorrhagiás thrombocytopenia esetén http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm
Szekunder bőrtünetek (Findlay, 1971): (1) izolált necroticus plakk, (2) subcutan granuloma vagy abscessus, (3) eruptiv maculopapulák, melyek hosszan fennállnak, esetleg necrobiosissal, (4) erythematosus vagy papulosus reakciók, (5) összefolyó granulomatosus reakció papulákkal és nodulusokkal Skaria AM, Chavaz P, Hauser C. Metastatische Aspergillus-pannikulitis bei blastischer Transformation eines myelodysplastischen Syndromes und Agranulozytose. Hautarzt 1995; 46: 579-581. Galimberti R, Kowalczuk A, Hidalgo Parra I, Gonzales Ramos M, Flores V. Cutaneous aspergillosis: a report of six cases. Br J Dermatol 1998; 139: 522-526. Rütten A, Hantschke D, Goos M. Kutane Manifestation einer Pilzsepsis. Hautarzt 1990; 41: 392-393.
Aspergillus spp. • Diagnózis: klinikai, HR-CT, mikrobiológiai, szövettani, galactomannanELISA, PCR (igazolt, valószínű, lehetséges)
• Haemocultura gyakran negatív, így a bőrbiopszia diagnosztikus: 45°-ban elágazódó szeptált hyphák, angioinvasio, ischaemiás necrosis, bevérzés • Terápia: sebészi debridement vagy resectio, antifungális kezelés: voriconazol, itraconazole, liposomalis amphotericin B (AMB), caspofungin 2. vonalban, AMB+caspofungin, posaconazole, ravuconazole, micafungin, anidulafungin, immunszuppresszió redukálása, immunterápia
Fusarium spp. • Nem gyakori, de fungaemia esetén 75%-ban van bőrtünet • Főleg neutropeniás haematológiai betegekben • Kiindulás: sinusitis, pneumonia, paronychia, digitalis necrosis • Főleg a karokon, lábakon, az aspergillosisnál leírtakhoz hasonló klinikai tünetek, hőemelkedés, myalgia kíséri • Mortalitás 80% • Dg.: Febrilis neutropenia+érzékeny erythemás bőrléziók (a pozitív haemocultura előtt kb. 5 nappal már jelen lehetnek) • Punch biopszia: lenyomat (45°-ban elágazódó szeptált hyphák), illetve rutin festés, mikrobiológiai tenyésztés • Radiológia: tüdő, sinusok • Haemocultura: 70%-ban pozitív • Terápia: voriconazol http://en.wikipedia.org
Mucor, Rhizopus spp. • Más néven zygomycosis • Haematológiai betegekben, nemcsak neutropenia esetén, diabetes, égésbetegség, iatrogén immunszuppresszió, veseelégtelenség, AIDS esetén • 2-4 cm, érzékeny hyperaemiás maculák és plakkok centrális purpurával, bullával, necrosissal, illetve nodulusok • 90°-ban elágazódó nem szeptált hyphák, vasculáris invázió, szöveti infarctus • Terápia: AMB, sebészi beavatkozás, hyperbaricus O2
http://en.wikipedia.org
Primer szisztémás mycosisok
• Blastomycosis (Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis)
– cutan manifesztáció 70%, verrucosus léziók centrális hegesedéssel, szélen terjedő pustulák, abscessusok vagy ulcerativ léziók • Coccidioidomycosis (Coccidioides immitis)
– 15-20%, haemorrhagiás, papulosus, ulceronecroticus bőrléziók • Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum) – 6%, haemorrhagiás nemspecifikus bőrtünetek, szájnyh. tünet 50% Közép-Európában nem jellemző, primer infekció: tüdő Th.: amphotericin B, flucytosine, fluconazole, itraconazole
http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm
Szisztémás mycoticus infectiok bőrmanifestatiokkal • Cryptococcosis – molluscum contagiosum-like, asymptomaticus betegekben is • Coccidioidomycosis – hemorrhagiás nonspecificus, súlyos betegben • Histoplasmosis – hemorrhagiás, papularis, ulceronecroticus • Dg.: gyanús laesio → azonnali biopszia → hisztológia és tenyésztés; chemiluminescens DNA faj-specificus próbák (gyors) – C. neoformans, C. immitis, H. capsulatum • Th.: amphotericin B, flucytosine, fluconazole, itraconazole
Infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek • Parasitás infectiok – Leishmaniasis – Strongyloidiasis – Acanthamebiasis
• Ectoparasitás infestatiok – Scabies – Demodicosis – Rovarcsípések
Pruritus és scabies • • • •
Pruritus: xerosis, S. aureus, scabies, etc. Scabies: atka-járatok a csuklón, kézujjközökben vagy „Norvég” scabies Dg: klinikai, scabies atka azonosítás Th.: lindane, permethrin
Non-infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek • Papulosquamosus betegségek – Seborrhoeás dermatitis (20-70%) – Psoriasis – Granuloma annulare – Reiter-kór (0.5-11%) – Papulosus pruriginosus betegségek – Eosinophil folliculitis – Egyéb: xerosis, ichthyosis, atopiás dermatitis, pityriasis rubra pilaris
Non-infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek • Papulosquamosus betegségek – Seborrhoeás dermatitis – Psoriasis – Granuloma annulare – Reiter-kór – Papulosus pruriginosus betegségek – Eosinophil folliculitis – Egyéb: xerosis, ichthyosis, atopiás dermatitis, pityriasis rubra pilaris
• • • • • •
• •
Non-infectiosus HIV-kapcsolt bőrbetegségek Acne Haj- és köröm-eltérések Vitiligo/hyperpigmentáció Vasculitis Thrombocytopenia, más autoimmun jelenségek Fotoszenzitív reactiok – Lichenoid dermatitis – PCT – CAD – Granuloma annulare Gyógyszerallergia Metabolicus változások – Lipodystrophia (th-asszociált): szimm. Benignus lipomatosis, lipatrophia+lipoma, gynaecom. – Malnutritio, DM, hyperlipidaemia, sebostasis, paronychia, asepticus csontnecr, osteoporosis
Neoplasticus HIV-kapcsolt bőrbetegségek • Cervicalis neoplasia – HPV-asszociált – A HIV-fertőzött nők 60%-ában: CIN II-III – Multifocalis, gyorsan progrediáló, gyakran visszatérő • Analis squamosus epithelialis tumor – HPV és immunszuppresszió – 40% cytologiai atypia, 15% in situ ca. • Non-Hodgkin lymphoma • Kaposi sarcoma • Egyéb tumorok: agresszívabb klinikai lefolyás, predomináns bőrtumor: BCC • Kemoterápia: több gyógyszerkölcsönhatás, súlyosabb neutropenia, több GMCSF-igény
• Terápia nélkül – 50%: <10 év AIDS, 20%: tünetmentes • HAART – Indokolt: AIDS vagy <200/μl CD4+ – Javasolt: 200-350/ul CD4+ vagy 350-500/μl és >50000 RNS-kópia – Lehet: 350-500/μl CD4+ és <50000 RNS-kópia – Egyedi: >500/μl CD4+ vagy akut retrovirális szindróma • Primer profilaxis – 200/μl CD4+: P. carinii ellen (Sumetrolim) – 100/μl CD4+: Toxoplasma ellen (Sumetrolim vagy dapson pyrimethaminnal) – <100/μl CD4+: atípusos Mycobact. ellen (rifabutin) – Tbc-kontakt és PPD-pozitivitás: 3 hónap INH • Szekunder profilaxis (immunrekonstitúcióig) – P. carinii pneumonia, Toxoplasma encephalitis, CMV, soor, HSV, disseminált Mycobacterium avium, Cryptococcus meningitis, invazív Aspergillus • HIV-fertőzöttől nagy rizikójú sérülés: – <2 h-max. 72 h: 28 napig, >36 h: 6-8 hét: AZT (zidovudin)+3TC (lamivudin)+NFV (nelfinavir)
HAART • Highly active anti-retroviral therapy – 2 nucleoside vagy nucleotide RT inhibitor (NRTI) + PR inhibitor (PI) vagy non-nucleoside RT inhibitor (NNRTI) NRTI – zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, enofovir, emtricitabine, combivir, trizivir, truvada, epzicom NNRTI – nevirapine, delavirdine, efavirenz PI – saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir • A RT-nak nincs proofreading functioja, az RNS-szálak között rekombináció mehet végbe (diploid RNA genom) • Az új infekciók 14%-a az USA-ban, 10%-a Europában legalább egy inhibitorra rezisztenciát mutat Genotípus-, fenotípus-teszt, gyógyszerszint monitorozás – Új: fúziós inhibitor enfuvirtide, integráz inhibitor raltregavir
HAART • Indikátorok – tünetek – CD4+ sejtszám ~ várható betegségmentes túlélés – Plazma viraemia ~ HIV betegség progresszió • Cél – HIV RNS <50 kópia/ml plazma (mutáns klón szelekció!) • Következmények – Inkább krónikus betegség mint letális – Csökkent incidencia: candidiasis, Kaposi, eosinophil folliculitis, opportunista deep mycosisok, mycobacteriosisok, orális hairy cell leukoplakia – Megnövekedett incidencia: HPV és Poxvirus infectiok – Változatlan incidencia: anális intraepitheliális neoplasia (laphámrák később!) – Immun-reconstitutios inflammatoricus syndroma: klinikailag láthatóvá váló vagy romló herpes zoster, Mycobacterium avium intracelluláris infectio etc. – Gyógyszerkölcsönhatások, adverz gyógyszerreakciók (gastrointestinalis, renalis, fáradtság, Stevens-Johnson, lipodystrophia syndroma, CYP450hatás, laktát acidosis…)
