ADRENERGNÍ NEUROTRANSMISE. Seznam použitých zkratek. Seznam použitých zkratek

10.1.2012

SYMPATIKUS - /NOR/ ADRENERGNÍ NEUROTRANSMISE Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie

Seznam použitých zkratek          

ADR – adrenalin ACh – acetylcholin BAV – biologická dostupnost cAMP – cyklický adenosinmonofosfát DOP – dopamin GF – glomerulární filtrace HEB – heato-encefalická bariéra ISA – vnitřní sympatomimetická aktivita na receptoru ISO – isoprenalin (syn. isoproterenol) KOMT – katechol-O-methyltranseráza

Seznam použitých zkratek          

MAO – monoaminooxiáza MSV – minutový srdeční výdej MÚ – mechanismus účinku NOR – noradrenalin NÚ – nežádoucí účinek PCR – periferní cévní rezistence PKA – proteinkináza A TK – arteriální krevní tlak SF – srdeční frekvence T0,5 – biologický poločas eliminace

1

10.1.2012

Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů Syntéza katecholaminů

 Prekursor = tyrosin (aktivně do nervových zakončení)  Syntéza v několika stupních: – v cytoplazmě neuronu (1, 2 a 5) – ve vezikulách (3 a 4) 1) tyrosin → L-DOPA (dihydroxyfenylalanin) Tyrosinhydroxyláza: hydroxylace = limitující stupeň syntézy NOR 2) L-DOPA → dopamin DOPA-dekarboxyláza: odštěpení -COOH 3) dopamin: z cytoplasmy → do vezikul (lze blokovat reserpinem) 4) dopamin → noradrenalin (NOR, syntéza uvnitř vezikul) dopamin-beta-hydroxyláza: -hydroxylace 5) noradrenalin → adrenalin (ADR, syntéza v cytoplasmě) N-methyltransferáza: N-methylace NOR (pak aktivně zpět do vezikul)

2

10.1.2012

Syntéza, skladování a uvolňování katecholaminů  Hlavní místo syntézy ADR – dřeň nadledvin • fylogeneticky = ganglion • zde ADR = až 80 % obsahu katecholaminů • sekrece přímo do krve – regulována glukokortikoidy • indukce N-metyltransferázy, DOPA-dekarboxylázy i betahydroxylázy = adaptace na stres • v adrenergních zakončeních zejména NOR a málo ADR

NOR – skladování a uvolňování  Skladování ― vznik ve vezikulách + vychytávání z cytoplazmy po „reuptake“ ze synaptické štěrbiny ― skladován spolu s ATP, Ca2+, chromograninem A, kyselinou askorbovou a dopamin--hydroxylázou • při exocytóze výlev těchto látek s katecholaminy • např. aktivita dopamin--hydroxylázy v plazmě může být užita jako marker aktivity sympatiku

 Uvolňování – – – – –

depolarizace presynaptické membrány vlivem AP otevření napěťově řízených Ca2+ kanálů vstup Ca2+ do nervových zakončení indukuje exocytózu usnadnění splynutí vezikul s presynaptickou membránou výlev vezikulárního obsahu do synaptické štěrbiny

NOR – v synaptické štěrbině  Vazba na postsynaptické receptory – adrenergní účinky

 Vazba na presynaptické receptory – zpětnovazebná regulace výdeje katecholaminů

 Zpětné vychytávání – uptake 1 = neuronální uptake (reuptake)

 Vychytávání do extraneuronálních tkání – zde hraje roli hormonu = uptake 2

 Difuze do cirkulace – ztrácí úlohu přenašeče (= outflow)

3

10.1.2012

Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny  Významná úloha zpětného vychytávání – – – – –

reuptake, uptake 1 podléhá mu až 90 % uvolněného NOR syntéza katecholaminů je složitější než u ACh NOR je proto „recyklován“ (na rozdíl od ACh) v presynaptickém zakončení • část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul

 V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy – MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně

Autoregulace výdeje NOR  Autoregulace výdeje NOR – samotným neurotransmiterem (NOR)

 Aktivace presynaptických α2 receptorů – aktivace Gi-proteinů → snížení aktivity adenylátcyklázy → ↓cAMP → ↓ PKA→ ↓ fosforylace Ca2+ kanálů→ ↓ vstup Ca2+ → inhibice exocytózy – aktivace Go-proteinů → otevření K+ kanálů → hyperpolarizace membrány → inhibice exocytózy

 Inhibice výdeje NOR  Presynaptické β receptory – význam neujasněný

4

10.1.2012

Aktivace presynaptických α2 receptorů

Biodegradace katecholaminů  Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-Omethyltransferázy (KOMT)  MAO – – – –

intracelulární lokalizace vázaná na povrch mitochondriální membrány mimo neurony též v játrech a ve střevě 2 isoformy – obě metabolizují NOR a Dopamin • MAO-A - substrátová preference - 5HT – cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) • MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy – cíl pro antiparkinsonika (I-MAOB)

 KOMT – v neuronech i dalších tkání – uplatňuje se zejména po „uptake 2“ do extraneuronálních tkání – inhibitory = antiparkinsonika

Biodegradace katecholaminů  MAO – vede k deaminaci katecholaminů – v součinnosti s aldehyddehydrogenázou vzniká karboxylová kyselina  KOMT – vede ke vzniku methylovaných produktů (na katecholové OH skupině)

 Konečné produkty degradace – kyselina vanilmandlová (VMA, kys. 3-methoxy-4hydroxymandlová) – MOPEG (kyselina 3-methoxy-4-hydroxy-fenyl-ethylenglykol) – kyselina homovanilová (konečný produkt degradace dopaminu) a v CNS – jejich stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu)

5

10.1.2012

Receptory katecholaminů  Receptory spřažené s G-proteinem – využívají specifické druhé posly

 α-receptory – α1 a α2 podtyp – afinita: noradrenalin > adrenalin > isoprenalin

 β-receptory – β1, β2 a β3 podtyp – afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin

α-receptory  α1-podtyp – postsynaptická lokalizace • hl. sval cév (zejména kůže, sliznice, splanchnicus, …) • GIT, urogenitál (kapsula prostaty, uretra, močový měchýř), játra – transdukce signálu v hl. svalu • G protein aktivuje fosfolipázu C → IP3 a DAG • IP3 → ↑ cytosolické Ca2+ → kalmodulin → myosinkinázy → fosforylace myosinu = kontrakce

 α2-podtyp – lokalizace • presynaptická • postsynapticky – trombocyty, pankreatické β-buňky, též hl. sval cév • transdukce signálu – G protein → inhibice adenylátcyklázy → ↓cAMP → inhibice Ca2+ kanálů a otevření K+ kanálů

6

10.1.2012

Aktivace presynaptických α2 receptorů

Účinky zprostředkované α-receptory  α1-účinky – cévy - vasokonstrikce • ↑ periferní cévní rezistence (PCR) a ↑krevní tlak (TK) • konstrikce v cévách kůže, sliznic, splanchniku – GIT - kontrakce sfinkterů, snížení peristaltiky – játra – glykogenolýza

 α2-účinky – presynapticky • negativní zpětná vazba uvolnění NOR – postsynapticky • inhibice sekrece inzulinu, konstrikce některých cév • agregace destiček

β-receptory  Všechny podtypy aktivují adenylátcyklázu → ↑ cAMP

 β1-podtyp – myokard • cAMP → proteinkináza A (PKA) → aktivace L-typ Ca2+ kanálů • ↑ Ca2+ v kardiomyocytech – účinky pozitivní • chronotropní • dromotropní • inotropní • bathmotropní

7

10.1.2012

β-receptory  β2-podtyp – hladký sval • ↑ cAMP → inhibice myosinkinázy → inhibice fosforylace myosinu • bronchodilatace, vasodilatace (cév kosterního svalu), uterorelaxace, ↓ motolity GIT – kosterní sval • tremor, ↑ síla kontrakce a objem svalové hmoty – játra • glykogenolýza – pankreas • sekrece inzulinu, glukagonu

 β3-podtyp – lipolýza, termogeneze – význam u člověka?

Rozdělení sympatotropních látek Sympatomimetika (adrenergní agonisté)  Přímo působící sympatomimetika – neselektivní sympatomimetika působící na α i β receptory – selektivní sympatomimetika působící na α receptory tj. α-sympatomimetika • selektivní α1-sympatomimetika • selektivní α2-sympatomimetika – selektivní sympatomimetika působící na β receptory tj. β-sympatomimetika • neselektivní β-sympatomimetika • selektivní β1-sympatomimetika • selektivní β2-sympatomimetika  Nepřímo působící sympatomimetika (nepřímo působící adrenergní agonisté)

Rozdělení sympatotropních látek Sympatolytika (antiadrenergní látky, adrenergní antagonisté)  Přímo působící sympatolytika – Přímo působící α-sympatolytika • neselektivní α-sympatolytika • selektivní α1-sympatolytika • selektivní α2-sympatolytika – Přímo působící β-sympatolytika • neselektivní β-sympatolytika (s ISA či bez ISA) • selektivní β1-sympatolytika (s ISA či bez ISA) • β-sympatolytika s kombinovanými účinky • selektivní β2-sympatolytika (pouze experimentální význam)

 Nepřímo působící sympatolytika

8

10.1.2012

SYMPATOMIMETIKA (ADRENERGNÍ AGONISTÉ)  Napodobují („mimikují“) účinky vyvolané podrážděním sympatiku  Deriváty fenylethylaminu či imidazolinu  Rozdělení – přímo působící • přímí agonisté α a β receptorů – nepřímo působící • léčiva zvyšující koncentrace NOR v synaptické štěrbině – léčiva se smíšenými účinky • přímé i nepřímé účinky

Účinky sympatomimetik  Stimulační účinky na některé hladké svaly – vazokonstrikce – α1 receptory

 Inhibiční účinky na některé hladké svaly – bronchy, GIT, cévy kosterního svalstva – zejména β2 receptory

 Stimulační účinky na srdce – 4 pozitivní účinky – hlavně β1 (vedle toho částečně i β2 a α1 receptory)

 Metabolické účinky – glykogenolýza - receptory β2 a α1 – lipolýza - receptory β3

9

10.1.2012

Účinky sympatomimetik  Endokrinní účinky – modulace sekrece insulinu (receptory β2 a α2) – sekrece reninu - receptory β1

 Účinky na CNS – u lipofilních látek – psychostimulační, centrálně analeptické a anorektické účinky

 Presynaptická modulace uvolňování neurotransmiterů – presynapticky lokalizované receptory α2 a β

Účinky sympatomimetik na KVS systém  Pozitivní účinky – chronotropní, dromotropní, inotropní a bathmotropní – dominantní úloha β1 receptorů • β2 a α1- nabývají na významu při srdečním selhání (↓ počtu i citlivost β1 a ↑ množství β2 a α)

 Zvýšená zátěž myokardu – zvýšené nároky na perfuzi a 02 – možnost navození ischemie myokardu a arytmií

Účinky sympatomimetik na cévy  Účinek je odlišný dle lokalizace – vazokonstrikce • cévy kožní, slizniční a splanchnické (téměř výhradně α1receptory) • velké artérie a žíly - ↑ krevní TK – vasodilatace • cévy kosterního svalstva - zvýšení perfuze

 Slabší účinek na – koronární arterie – cévy plic a CNS • perfuze dominantně regulována jinými mechanismy

10

10.1.2012

Účinky sympatomimetik na krevní TK  Účinek bývá komplexnější – liší se dle afinity léčiv k receptorům (faktor dávky) – na výsledku se podílí aktivace baroreflexů

 Noradrenalin (NOR) – vasokonstrikce (α1- receptory) • ↑ systolický, diastolický i střední • ↓ SF - většinou dominuje baroreflex nad β1-účinkem

 Adrenalin (ADR) – vasodilatace (β2-účinek), – vasokonstrikce (α1-účinek) – v nejnižších dávkách mírná vasodilatace, následně stoupá systolický a střední TK vhledem k vasokonstrikci

Účinky sympatomimetik na krevní TK  Isoprenalin – agonista β1a β2 receptorů (více než ADR) – výrazná vasodilatace a tachykardie – systolický TK stoupá, diastolický TK klesá

 Dopamin – D1- receptory → vasodilatace již v nízkých dávkách (ledviny, mesenterické a koronární a.) –  1-receptory - střední dávky – α1- receptory – vysoké dávky – zvýšení systolického TK bez zvýšení periferního odporu

Účinky sympatomimetik hladký sval  Bronchy – bronchodilatace (zejména při zvýšeném tonu) – užití u CHOPN • zejména β2-selektivní látky • β-neselektivní mimetika – kardiotropní NÚ

 Děloha – tokolýza (snížení tonu gravidní dělohy) • potlačení/prevence předčasného porodu • otázka možné kardiotoxicity léčby?

 GIT a močový trakt – snížení peristaltiky, zvýšení tonu svěračů

11

10.1.2012

Účinky sympatomimetik na metabolismus  CNS – polární léčiva (NOR, ADR, DOP…) • nepronikají do CNS • nemají přímé CNS účinky • neklid, bolesti hlavy mohou být dány účinky na KVS – lipofilnější léčiva (efedrin, amfetaminy) • pronikají HEB - smíšené nebo nepřímé úč. na CNS • psychostimulační, centrálně analeptické a anorektické účinky

 Oko – a1 - kontrakce m. dilatator pupilae (mydriáza) –  2 - relaxace m. ciliaris (akomodace do dálky)

Účinky sympatomimetik na metabolismus  Katabolický účinek – glykogenolýza, glukoneogeneze ( 2 a a1), lipolýza( 3) – ↑glykémie, volné MK

 Komplexní účinek na sekreci inzulinu – ↑ sekrece insulinu ( 2) – ↓ sekrece insulinu (a2) - s následnou hyperglykémií

Účinky sympatomimetik na sval a histamin  Kosterní sval –  2 – účinky, ale méně než na myokard – záškuby a třes rychle se kontrahujících (bílých) vláken – zvýšená kontraktilita a růst svalové hmoty • doping

 Uvolnění histaminu – Inhibice uvolnění z mastocytů ( 2)

 Hypokalemizující účinek – ovlivněním Na+K+ATPázy

12

10.1.2012

Indikace sympatomimetik  α1-sympatomimetika – – – –

dekongesce sliznic přísada k lokálním anestetikům při hypotenzních stavech navození mydriázy

 α2-sympatomimetika – hypertenze (hl. centrální účinek)

 β1-sympatomimetika – kardiogenní šok, srdeční zástava – akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem – zátěžové testy v kardiologii

Indikace sympatomimetik  β2-sympatomimetika – CHOPN (např. astma) – potlačení předčasného porodu – anafylaktické reakce

Nežádoucí účinky sympatomimetik  Kardiovaskulární systém – srdce • tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie • ischemie myokardu – anginózní bolesti • nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) • reflexní bradykardie – cévy • hypertenze, bolesti hlavy, periferní ischemie, nekróza v místě podání  CNS (zvláště lipofilnější) – pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy)

 Snížení účinku po opakované podávání – tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β2-mimetika)

 Rebound hyperemie – kongesce po odeznění účinku  Třes kosterního svalstva

13

10.1.2012

Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik  Proarytmogenní účinek – při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy

 Zesílení účinku – při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT – při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem (inhibice reuptake katecholaminů) • riziko hypertenze, arytmií

 Zvážit aplikaci – u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) – u glaukomu

Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky

Přirozené neurotransmitery sympatiku  Noradrenalin (NOR)  Adrenalin (ADR)  Dopamin (DOP) – společné rysy farmakokinetiky • nelze podávat p.o./nepronikají HEB – málo lipofilní, rozklad MAO ve střevě, vazokonstrikce – nízká BAV • parenterální podání – u silně vazokonstrikčních látek (NOR) jen přísně i.v. – i.m., s.c. lze např. u ADR • krátký biologický poločas (často podávány infuzně)

Noradrenalin (NOR, norepinefrin)  Hlavní přirozený mediátor sympatiku  Afinita k receptorům – α1,2 ˃ β1 ˃ ˃ ˃ β2 – na rozdíl od ADR jsou zde β2-účinky téměř zanedbatelné – reflexní bradykardie

 Terapeutické užití – dnes spíše zřídka – hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) • šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) • i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi – přísada k lokálním anestetikům

 NÚ – Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie

14

10.1.2012

Adrenalin (ADR, epinefrin)  Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter)  Afinita k receptorům – β2 ˃ β1 ˃ α1,2 – kardiovaskulární systém a TK • nižší dávky – β-účinky (↓PCR a pozitivní účinky na srdce) • vyšší dávky – na cévách dominují α1 -účinky (↑PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště)

 Terapeutické užití – kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) – anafylaktický šok • inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání „capilary leak syndromu“, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku • Adrenalinové pero (EpiPen) pro autoaplikaci u rizikových pacientů – přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus

Dopamin  Zejména neuromediátor CNS a enterického NS – málo VNS – prekurzor NOR, ADR

 Afinita k receptorům – D1/2 ˃ β1 ˃ α1,2 – D1/2- účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště – kardiovaskulární systém a TK • zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin • Nízké „renální“ dávky – neprokázáno zlepšení GF

 Terapeutické užití – akutní srdeční selhání s nízkým MSV – kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií – i.v. infúze

 NÚ – hypertenze, zvýšení srdeční frekvence – příp. s arytmiemi

Přímo působící sympatomimetika Neselektivní s α i β-účinky

Další neselektivní sympatomimetika  Efedrin – – – – – – –

alkaloid, dnes biotechnologická výroba absorpce z GIT, prostupuje HEB přímé (α i β) + nepřímé účinky periferní i centrální účinky dříve pomocné bronchodilatans a antiobezitikum dnes málo používán pseudoefedrin – optický isomer efedrinu • jako dekongescens (systémové podání)

 Oxyfedrin, dopexamin

15

10.1.2012

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika

α1 – přímá selektivní sympatomimetika  Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci – – – – – –

lokální užití více lipofilní a stabilní nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin užití – rhinitidy, konjuktivitidy možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou nežádoucí účinek • rebound hyperémie • „sanorinismus“, atrofie sliznice, suchá rhinitida • u citlivých pacientů – možné ovlivnění systémového TK

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika

α1 – sympatomimetika s přímými i nepřímými účinky  Etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin – dříve užívány při hypotenzních stavech

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α2 - sympatomimetika  Užití při hypertenzi – hlavně centrální účinky – snížení tonu sympatiku zesílením zpětnovazebné inhibice → pokles PCR a SF

 Při spastických stavech – jako centrálně působící myorelaxans

 Při glaukomu  Léčiva – – – – –

klonidin α–methyldopa apraklonidin tizanidin dexmedetomidin

16

10.1.2012

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α2 - sympatomimetika  Klonidin – účinky

• CNS - na α2 a imidazolinových receptorech (blokáda I1) – v tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodloužené míchy = vasomotorické centrum – inhibice aktivity sympatiku • periferní - α2 receptory – výsledkem je snížený výdej NOR ze sympatických nerv. zakončení

• pokles PCR, SF a krevního TK – užití • dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí • léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?)

– systémové NÚ • Hypotenze (často ortostatická), sedace, sucho v ústech Rebound hypertenze –při náhlém vysazení, retence Na+

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α2 - sympatomimetika  Methyldopa (α–methyldopa) – proléčivo • aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin – falešný mediátor – vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních – vyšší afinita k α2-receptorům (inhibice výdeje NOR) – nižší afinita k α1-receptorům – účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) • užití při léčbě hypertenze – spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) – NÚ • CNS – sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida • ortostatická hypotenze • GIT – sucho v ústech, zažívací obtíže • poškození jater a poruchy krvetvorby

Přímo působící sympatomimetika α-sympatomimetika α2 - sympatomimetika  Další léčiva – apraklonidin, brimonidin • k lokální léčbě glaukomu (obdobně jako klonidin) – tizanidin • systémová léčba bolestivých svalů kosterního svalstva • centrální myorelaxační účinek • NÚ - významná sedace, hypotenze – dexmedetomidin • anestetikum s myorelaxačními účinky • častěji ve veterinární medicíně – léčiva jako moxonidin a rilmenidin - centrální antihypertenzní účinek již selektivně jen blokádou I1-receptorů (imidazolinových r. ) v CNS a v ledvinách (méně NÚ – minimální sedace, není retence Na+)

17

10.1.2012

Přímo působící sympatomimetika -sympatomimetika

Neselektivní β-sympatomimetika  Terapeuticky nepříliš vhodné – bronchodilatace (β2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β1) – kardiotropní účinky β1 jsou provázeny vasodilatací β2

 Isoprenalin – syntetický agonista na β1 a β2-receptorech – delší účinek – dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans


β1-selektivní sympatomimetika  Dobutamin – – – –

Jen mírné β2 a α1 účinky (podíl na klinickém účinku?) infuzní podání pozitivní účinky na srdce podstatně více inotropní, než chronotropní (bez tachykardie důvod neznámý) – terapeutické užití • akutní srdeční selhání s nízkým SV • kardiogenní šok • v kardiochirurgii • zátěžové testy v kardiologii – NÚ: ↑ TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti


β2-selektivní sympatomimetika  Užití jako bronchodilatancia a tokolytika  Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky – selektivita je ale relativní (dávka) – vyšší vnímavost u pacientů se srdečním selháním provázeným up-regulací β2-receptorů – tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek • při nutnosti zvyšování dávky – kardiotropní účinky významnější – výhodná kombinace s glukokortikoidy • vyšší riziko u pacientů s ICHS, citlivých k arytmiím, užívajících tricyklická antidepresiva – pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) – u astmatu – možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem

18

10.1.2012


β2-selektivní sympatomimetika  Nežádoucí účinky – u vyšších dávek/citlivých pacientů • palpitace, ischemie myokardu s anginózními bolestmi, nekróza kardiomyocytů • arytmie

– třes kosterního svalstva, neklid, úzkost, periferní vasodilatace


β2-selektivní sympatomimetika  Krátkodobě působící – – – –

fenoterol (p.o., inhal., inf. – i jako tokolytikum) salbutamol (p.o., inhal.) terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) hexoprenalin

 Dlouze působící (T0,5 až 12 hod) – – – –

na noc, lepší BAV formoterol salmeterol prokaterol, klenbuterol

Nepřímo působící sympatomimetika  Efedrin – původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) • dnes výroba biotechnologicky – účinky • Přímé i nepřímé • α i β účinky • na periferii i v CNS – omezené užití • dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). – nežádoucí účinky • možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu • palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče

19

10.1.2012

Nepřímo působící sympatomimetika  Pseudoefedrin – optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem • po systémovém podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie – užití • jako dekongescens při nachlazení, zánětech HCD • vasokonstrikce – snížení otoku (včetně paranasálních dutin) • symptomatická úleva • OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky – nežádoucí účinky a KI • možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu • KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor – doping!! – interakce • IMAO (wash out perioda)

Nepřímo působící sympatomimetika  Amfetamin, metamfetamin - budivé aminy – lipofilní látky • více nepřímý účinek – Inhibice reuptake katecholaminů, inhibice MAO a mohutný výlev katecholaminů do synaptické štěrbiny • dominuje CNS účinek – vedle NOR, uvolňuje i 5HT a dopamin • účinky psychostimulační, centrálně analeptické, anorektické – možnost vzniku lékové závislosti i psychotických stavů – jejich deriváty s méně vyznačenými CNS účinky - užití jako anorektika (např. fentermin) – dnes spíše obsoletní – užití omezené – CNS stimulace u narkolepsie, – ADHD (attention deficit hyperactivity disorder – malé děti s hyperaktivitou a bez schopnosti soustředit se na více než pár minut) - spíše se užívá dextroamfetamin a methylfenidát

Nepřímo působící sympatomimetika  Tyramin – vzniká fermentací potravin – normálně bez účinku • nízká BAV – rozklad MAO ve střevě a játrech – při léčbě antidepresivy - neselektivními ireversibilní inhibitory MAO • BAV dramaticky stoupá • riziko hypertenzní krize a arytmií • dietní omezení: zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu)

20

10.1.2012


SYMPATOLYTIKA (ANTIADRENERGNÍ LÁTKY, ADRENERGNÍ ANTAGONISTÉ)  Látky antagonizující účinky stimulace sympatiku či podání sympatomimetik


21

10.1.2012

Přímo působící sympatolytika  Blokují adrenergní receptory – kompetitivní antagonisté na α či β receptorech • α-sympatolytika a/nebo β-sympatolytika – výjimka ireverzibilní fenoxybenzamin

 Neselektivní α a β sympatolytika – blokují všechny podtypy α a β receptorů

 Selektivní α či β sympatolytika – např. α1-selektivní sympatolytika či β1-selektivní sympatolytika

 Kombinovaná sympatolytika blokující jak α, tak i β receptory

Přímo působící sympatolytika a-sympatolytika

 Hlavním cílem jsou cévy  Neselektivní α-sympatolytika – námelové alkaloidy • ergotamin, ergometrin či ergotoxin • nejstarší, začátek vývoje – syntetická • fentolamin, fenoxybenzamin

 α1-selektivní sympatolytika – novější a mnohem častěji užívaná – prazosin, doxazosin, terazosin

 α2-selektivní sympatolytika – terapeuticky okrajový význam – yohimbin

Přímo působící sympatolytika a-sympatolytika Indikace  Hypertenze – nejsou ale léky první volby – především α1 selektivní antagonisté, dlouze působící – prazosin, doxazosin, terazosin  Feochromocytom – při hypertenzi, která onemocnění provází – při prevenci ↑ TK při odstraňování nádoru (spolu s β-blokátory)  Benigní hypertrofie prostaty – často užívány – zejména léčiva působící na α1A a α1D receptory – tamsulosin, alfuzosin  Poruchy periferního prokrvení – angiospazmy, Raynaudova choroba – α1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů  Premedikace před operací – někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí

22

10.1.2012

Neselektivní a-sympatolytika  Antagonizují α1 i α2

– blok α1  ↓ cévního tonu, ↑ periferního prokrvení, ↓ TK – léčba často provázená tachykardií • blokádou α2-receptorů – desinhibovaný výlev NOR → neprojeví se na cévách (α1-receptory jsou zablokované), ale na srdci β1 • aktivací baroreflexů (menší význam) • výsledkem je zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O2 – riziko ortostatické hypotenze

Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy  Deriváty kyseliny lysergové – ergotamin, dihyroergotamin, dihydroergotoxin a nicergolin

 Farmakologický profil – komplexní a jednotlivé deriváty se mohou lišit • neselektivní blokáda α-receptorů (popř. parciální agonisté) • blokáda 5HT a aktivace D-receptorů • myotropní účinky na hladký sval (děloha, cévy) – účinky • vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní • uterotonické • antimigrenózní (ergotamin)

Neselektivní a-sympatolytika

Námelové alkaloidy

 Ergotamin a dihydroergotamin – antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech – antagonisté 5HT1 (téměř chybí D2-blokáda) – terapeutické užití • léčba migrény a vasomotorických bolestí hlavy

 Dihydroergotoxin – směs 3 dihydrovaných alkaloidů • dihydroergokristin, dihydroergokornin a dihydroergokryptinu – α sympatolytické účinky bez výrazného vasokonstrikčního působení – blokují 5HT a jsou agonisty na D receptorech – účinek na CNS • zlepšení prokrvení • zlepšení utilizace O2, ovlivnění glukózového metabolismu, tvorby ATP – terapeutické užití • při poruchách centrálního a periferního prokrvení

23

10.1.2012

Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy  Dihydroergokristin – významnější vasodilatační účinky na arterie – hypotenzivní účinky (dříve v kombinaci jako antihypertenzivum) – terapeutické užití • chronická žilní insuficience, po imobilizaci dolních končetin • dilatace arteriol a zvýšení tonu žil (v kombinace s flavonoidy)

 Nicergolin – dobrý průnik do CNS – účinky vasodilatační, antiagregační, zlepšení metabolismu neuronů – terapeutické užití • poruchy prokrvení CNS (vertigo, tinitus, poruchy sluchu) • kognitivní a behaviorální změny ve stáří cévního či degenerativního původu • poruchy periferního prokrvení

Neselektivní a-sympatolytika Námelové alkaloidy  Odvozené deriváty – bromokryptin • agonista D-receptorů zejména v CNS • léčba Parkinsonovy choroby – methysergid • antagonista/parciální agonista 5-HT2 receptorů

 Ergotismus – chronická intoxikace – ergotismus gangrenosus (ischemické potíže na periferii či na srdci) – ergotismus convulsivus (postihující zejména CNS halucinace apod.)

Neselektivní a-sympatolytika Syntetické látky  Antagonisté α-receptorů – kompetitivní (deriváty imidazolu) • fentolamin, tolazolin – nekompetitivní (ireversibilní) • fenoxybenzamin – účinnější než námelové alkaloidy – účinek často provázen NÚ • hypotenze, tachykardie(!) • zčervenání, zduření nosní sliznice

 Fentolamin – také účinek na 5HT, M a H receptorech – dříve užíván při • léčbě hypertenzních krizí • lokální nekróza při extravazaci silně vasokonstrikčních sympatomimetik

24

10.1.2012

Neselektivní a-sympatolytika Syntetické látky  Tolazolin – kromě blokády α-receptoru je agonistou na H-receptorech • možnost aktivace vředové choroby; působí i na H receptory v srdci a plicích) – terapeutické užití • oftalmologie (cirkulační poruchy sítnice a zrakového nervu) • poruchy periferního prokrvení, plicní hypertenze

 Fenoxybenzamin – – – – –

ireverzibilní, dlouze působící blokátor α1 a α2 receptorů kovalentní vazba a alkylace receptorů, účinek přetrvává 3-4 dny - do syntézy nových receptorů blokuje též r. pro ACH, histamin, serotonin a inhibuje uptake 1 terapeutické užití: feochromocytom

Selektivní α-sympatolytika α1-selektivní léčiva

 Afinita k receptorům α1 je o 2-3 řády vyšší než k α2  Hlavní účinky – vasodilatace (arteriol i vén, zodpovědné hl. receptory α1B) • ↓ preloadu i afterloadu • ↓ periferní rezistence a pokles TK • bez výrazné tachykardie (α2-receptory nejsou ovlivněny) • bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci – naopak tendence k ↓LDL, ↑HDL , zlepšení glukózové tolerance – relaxace hl. svalstva močového traktu • uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. měchýře  usnadnění odtoku moči • hl. receptory α1A a α1D

 Terapeutické užití

– v kombinované léčbě hypertenze • nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie – symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty

Selektivní α-sympatolytika α1-selektivní léčiva  Nežádoucí účinky – efekt první dávky (krátce po první dávce) • hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) • léčba zahajována na noc • Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) – posturální hypotenze • inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi – bolesti hlavy – perimaleolární otoky – zduření nosní sliznice

25

10.1.2012

Selektivní α-sympatolytika α1-selektivní léčiva

 S účinkem na cévy i močový trakt – prazosin • relativně krátký T0,5 (cca 4 hod.), podáván 3x denně • tč. není registrován žádný LP – doxazosin, terazosin • delší poločas T0,5 (stačí podání 1x denně) • metabolismus v játrech na inaktivní metabolity

 S „uroselektivnějším“ účinkem – alfuzosin, tamsulosin – účinek zejména na α1A a α1D-receptory – minimální účinek na kardiovaskulární systém • malé riziko ortostatické hypotenze

 Další léčiva s komplexnějším účinkem

– Urapidil (pro léčbu hypertenze) • blokáda α1B-receptorů – pokles PCR a TK (bez tachykardie) • CNS účinky – blok 5HT1A receptorů (podíl na hypotenzivním účinku)

Selektivní α-sympatolytika α2-selektivní léčiva  Yohimbin – – – – –

přírodní alkaloid selektivní α2-blokáda – zvýšený výdej NOR zvyšuje SF a TK krátkodobý účinek terapeutické užití • dnes spíše okrajové – při erektilní dysfunkci • účinnost nejistá, placebo účinek?

Selektivní -sympatolytika

β adrenergní blokátory či β-blokátory  Terapeuticky velmi významná skupina  Chemická struktura – dobrý vztah struktura-účinek N – podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci O H OH Ar – lipofilita léčiv se liší • lipofilní – propranolol, metoprolol • spíše hydrofilnější – atenolol • lipofilita determinuje – přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva – „first-pass effect“ (více u lipofilních) – BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) – význam jaterní biotransformace – CYP2D6 » genetický polymorfismus – interindividuální variabilita úč. » interakce

26

10.1.2012

Selektivní -sympatolytika β-blokátory

Farmakodynamické aspekty pro klasifikaci  Kardioselektivita (β1 selektivita)  ISA („intrinsic sympathomimetic activit“) – vnitřní sympatomimetická aktivita – bez ISA = léčivo je čistým antagonistou • afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity • neaktivuje receptor – jen jej obsazuje – s ISA = léčivo je parciální agonista • afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) • částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy – tj. relativně jejich účinek snižuje • nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA

 MSA (membránově stabilizující účinek) – nespecifický „chinidin-like“ účinek (blokáda Na+ kanálů) – v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!)

 Kombinace s dalšími účinky – s α-blokádou, s β2-mimetickým účinkem, antioxidačním uč.


 Všechna léčiva – kompetitivní antagonisté – blokují účinek agonistů β-receptorů • endogenních - noradrenalin, adrenalin • exogenních - sympatomimetik s účinkem na β-receptory

 Selektivita účinku k podtypům β-receptorů – klinicky užívaná léčiva neovlivňují β3-receptory – neselektivní léčiva blokují kromě β1 i β2-receptory • β2-blokáda je nevýhodná – nepodílí se na účinku a je zdrojem NÚ – kardioselektivní léčiva • výhodnější a užívanější • β1-blokáda není nikdy absolutně selektivní – určitou malou měrou jsou blokovány i β2-receptory – ISA

• lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech • nevhodné u prevence reinfarktu, srdečního selhání


 Účinky na srdce (blokáda β1-receptorů) – negativně

• chronotropní – SA – uzel: blokáda β1-receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca2+ do buněk → ↓ rychlost spontánní diastolické depolarizace → ↓SF • dromotropní – AV uzel: blokáda β1-receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca2+ do buněk → prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu • inotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ cAMP → ↓ Ca2+ vstup L-typem kanálů a ↓ uvolňování ze SR → ↓kontraktilita • bathmotropní – kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: blokáda β1-receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca do buněk → klidový membránový potenciál je více negativní ↓ excitabilita

27

10.1.2012


 Účinky na kardiovaskulární systém – Účinky na srdce • snížení metabolické zátěže a nároků na 02 • prodloužení diastoly – zlepšení perfuze myokardu • snížení arytmogenicity myokardu – mj. snížení rizika náhlé smrti • snížení remodelačních účinků katecholaminů

– Hemodynamika • více ovlivněna u pacientů se zvýšenou sympatikotonií než u zdravých pacientů – MSV výdej u zdravého pacienta - menší pokles nebo žádná změna (na rozdíl od pacienta s hypertenzí či ICHS) – látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA • perfuze periferních tkání – klesá s nižším MSV, může přispívat β2-blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK)


 Účinky na kardiovaskulární systém – antihypertenzivní účinek • normální tlak minimálně ovlivněn • podíl několika mechanismů – ↓ minutového srdečního výdeje (MSV) » Negativně inotropní a chronotropní účinek – ↓ sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, – centrální účinek - u lipofilních lč. - ↓ tonu sympatiku – změna citlivosti baroreceptorů » malé riziko posturální hypotenze, reflexní reakce zachovány – blokáda presynaptických β receptorů » snížení uvolňování NOR? • účinek nastupuje již první dny léčby, – maximum dosaženo po 2-3 týdnech – stejný pokles TK vleže i vstoje (bez posturální hypotenze)


 Účinky na kardiovaskulární systém – Účinky u ICHS • • • •

snížená zátěž myokardu a nároky na kyslík a perfuzi prodloužení – diastoly → optimalizace perfuze zlepšení lze korelovat s poklesem SF snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti

– Účinky u srdečního selhání • Akutní srdeční selhání či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání – kontraindikace !!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! – inhibice jeho účinků v této situaci → kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem

28

10.1.2012


• U chronického srdečního selhání – inhibice chronické hyperaktivace sympatiku (= maladaptivní změna) – komplexní mech.: ↓ SF, ↓ MSV, ↓ nároky O2, ↓ sekrece reninu, antiarytmický účinek = zlepšení symptomů i přežití pacientů – nasazení léčby - opatrně, nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled)


Mechanismy hlavních nežádoucích účinků  Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN – blokáda β2 - bronchodilatace – podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity – kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika

 Metabolické účinky – riziko hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) • sympatikus (tj. NOR přes β2-receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi – kompenzace hrozící hypoglykémie • ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy • riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu – zásah do metabolismu lipidů • mírné ↑ hladiny triacylglycerolů a ↓ hladiny HDL-lipoproteinu • u β-lytik bez ISA


β-blokátory - klinické indikace Kardiovaskulární systém  Hypertenze – patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie – vhodné i do kombinací – jasné důkazy o ↓ orgánového poškození a snížení mortality

 ICHS – základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP – riziko zhoršení koronárních spasmů – zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu – akutní formy • nestabilní AP – snížení rizika progrese k IM • akutní infarkt myokardu – snížení rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií – snížení rizika náhlé smrti (o 30 %, ↓ fibrilačního prahu) – snížení celkové mortality (o 20 %) – snížení rizika re-infarktu v 1. roce (až o 40 %)

29

10.1.2012


β-blokátory - klinické indikace Kardiovaskulární systém  Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) – léčba zaváděna pod dohledem kardiologa (až u ¼ pacientů výskyt přechodné dekompenzace) – pomalá titrace dávek • úvodní dávka je zlomek (1/8 - 1/15) cílové dávky • postupné zvyšování (2-násobné), každé 2-3 týdny dle tolerability – jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! • aditivní benefit k další terapii (např. ACE-I) – patrně se nejedná o „class effect“- důkazy máme u • metoprololu, karvedilolu, bisoprololu, nebivololu

 Arytmie – SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. – arytmie z endokrinních příčin – thyreotoxikóza, feochromocytom


β-blokátory - klinické indikace Mimo kardiovaskulární systém  Glaukom – lokálně – ↓ nitrooční tlak (↓ tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). – zejména: timolol, betaxolol, karteolol

 Prevence migrény – podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS.

 Adjuvantní léčba úzkosti – kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). – abusus jako doping (střelci)  Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění)


β-blokátory - nežádoucí účinky  Nejčastěji krátce po nasazení  Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN (hl. asthmatem) – riziko určuje selektivita léčiva, dávka, aktuální tíže CHOPN – může jít až o život ohrožující stav

 Kardiovaskulární komplikace – bradykardie, AV-blokády – exacerbace srdečního selhání, hypotenze

 Poruchy periferního prokrvení – chladná akra – zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK

 Zvýšená únavnost + zhoršená adaptace na fyzickou zátěž  CNS (lipofilita!) – děsivé (živé) sny, deprese, halucinace a parestézie (výjimečně)

30

10.1.2012


β-blokátory - nežádoucí účinky  Metabolické NÚ – mírná dyslipidemie • ↑ TAG, ↓ HDL, • celkový cholesterol většinou beze změny – u diabetiků • riziko náhlé hypoglykémie u diabetiků léčených inzulinem (maskování symptomů a inhibice kompenzačních reakcí zprostředkovaných sympatikem a NOR) • snížení sekrece inzulinu u pacientu s DM II. Typu

 Při alergických reakcích

– zesílení reakce (působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů → ↑ uvolnění histaminu)

 Rebound fenomén

– při náhlém vysazení dlouhodobé léčby – up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů – riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - kontraindikace

 Akutní srdeční selhání s nízkým SV/akutní dekompenzace chronického SS – hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok

 Významná bradykardie – sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF˂50tepů /min) – hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení

 CHOPN – hl. závažnější formy asthma bronchiale – hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus

 Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) – vážnější formy poruchy perfuze DK – hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - kontraindikace  Diabetes – hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií – hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma

 Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) – verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem – bradykardie a AVblokáda, srdeční selhání – antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem

31

10.1.2012

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv Neselektivní β-blokátory  Bez ISA – propranolol • první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black – Nobelova cena) • referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace – metipranolol – původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) • podáván p.o. 2x denně – timolol – léčba glaukomu (oční kapky) – sotalol • β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy • používán pouze jako antiarytmikum!

 S ISA – pindolol, bopindolol (prekurzor pindololu) – t.č. bez registrace – karteolol – pouze při glaukomu (oční kapky)

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv β1-selektivní blokátory  Bez ISA – atenolol • hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace – betaxolol • středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace – metoprolol • často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace • Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy – 1 x denně – bisoprolol • středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) • léčba srdečního selhání

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv β1-selektivní blokátory  Bez ISA – esmolol • velmi krátký T0,5 – jen akutně (parenterálně), léčba arytmií – nebivolol - zvyšuje dostupnost NO (mírná vasodilatace), význ. metabolizace

 S ISA – acebutolol - aktivní metabolit (s delším T0,5)

32

10.1.2012

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv

Blokátory s kombinovaným účinkem  β1-blok. + mírný β2-mimetický účinek (ISA na β2)

– celiprolol • vasodilatační účinek, dobře snášen, nižší riziko bronchospasmu, • málo lipofilní, renální/hepatální eliminace bez metabolizace • terapeutické užití – hypertenze a ICHS

 β1-blok. + mírný β2-mimetický úč. (ISA na β2)+α1-blok. – labelatol • významná vasodilatace • léčba hypertenze (včetně hypertenze v těhotenství a hypertenzní krize) • t.č. dostupné LP jen pro i.v. podání

Selektivní -sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv

Blokátory s kombinovaným účinkem  Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α1-blok.

– karvedilol • + blok Ca2+ kanálů a přímé antioxidační účinky • vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie • nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického srdečního selhání?

ISA

Lipofilita

Biologická dostupnost (BAV (%)

Aktivní metabolit

T1/2 (h)

Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno)

+

+

Střední

40-60

+

3-4 (8-13)

2xd

+

0

Nízká

50

0

6-9

1xd

Betaxalol

+

0

Střední/ vysoká

80-90

0

14-22

1 x d p.o. 2 x d gtt. opth.

Bisoprolol

+

0

Střední/ vysoká

80-90

0

10-12

1xd

Bopindolol

0

+

60-70

+

10-14

1xd

Carteolol

0

+

Střední

90

+

6-7

2 x d gtt. opth.

Carvediol

0

0

Vysoká

25

+

6-8

1xd

Pouze i.v.

0

9 min

i.v.

50

+

4-6

2xd

β-blokátor

β1-selektivita

Acebutol Atenolol

Esmolol

+

0

Metipranolol

0

0

Vysoká

Metoprolol

+

0

Střední

Nebivolol

+

0

Pindolol

0

+

Propranolol

0

Sotalol Timolol

Indikace (pozn.)

Standardní + glaukom

Glaukom

Akut. Arytmie

40-50

0

3-4

2xd 1 x d tbl. ret.

12 (96%)

+

22

1xd

Střední

75-90

0

3-4

2xd

0

Vysoká

25-30

+

3-4

2xd

0

0

Nízká/ střední

75-90

0

10-15

2xd

Arytmie

0

0

střední

50-75

0

4-5,5

2 x d gtt. opth.

Glaukom

33

10.1.2012


Nepřímo působící sympatolytika     

Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam – reserpin – původní vysvětlení účinku methyldopy – karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) • brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu – blokátory nervových zakončení – bretylium, guanethidin • inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise • blok Na+ kanálu (excitability neuronů)

Nepřímo působící sympatolytika  Reserpin – alkaloid z rostliny Rauwolfia serpentina – dříve užíván • pro neuroleptické účinky (inhibice dostupnosti D v CNS) • antihypertenzivní účinky (jako nepřímé sympatolytikum) – mechanismus • inhibice transportu dopaminu (ireversibilní) do vezikul v neuronech sympatiku (dlouhodobý účinek) • zvýšená degradace MAO a snížená dostupnost NOR pro neurotransmisi→ vasodilatace – dříve v kombinaci jako hypotenzivum • NÚ - deprese (snížená NOR a D neurotransmise v CNS) a řada dalších

34

10.1.2012

Literatura  Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II. Nakladatelství Karolinum, Praha, 2007.  Lincová D, Farghali H. a kol. Základní a aplikovaná farmakologie. Druhé vydání. Nakladatelství Galén a Univerzita Karlova v Praze, 2007.  Rang HP, Dale MM, Ritter JM: Pharmacology. 6th ed., Churchill Livingstone, 2007.  Brunton L, Chabner B, Knollman B: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. McGraw-Hill Professional, 2010.  Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic and Clinical pharmacology, 11th ed., McGrawHill Lange, 2009.

Literatura 

Brunton LL, Lazo JS, Parker KL: Goodman & Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., McGrawHill Medical Publishing Division, 2006.  Katzung BG: Basic and Clinical Pharmacology, 10th Ed., McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2007.  Lullmann H, Mohr K, Lutz H: Barevný atlas farmakologie, 5. vydání, Grada Publishing, Praha, 2007.  Marek J et al. Farmakoterapie vnitřních nemocí, 4. vydání, Grada Publishing, Praha, 2010.  Aschermann M et al. Kardiologie, 1. vydání, Nakladatelství Galén a Univerzita Karlova v Praze, Praha, 2004.

Kontaktní informace Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie 495 816 312 [email protected]

35

ADRENERGNÍ NEUROTRANSMISE. Seznam použitých zkratek. Seznam použitých zkratek

Recommend Documents