Acute hepatitis C: wie behandelen, waarmee, en hoelang?

O v e r z ichtsartik e l e n

Acute hepatitis C: wie behandelen, waarmee, en hoelang? Acute hepatitis C: who to treat, which treatment, and during what time?

Auteurs

A.S.M. Dofferhoff en C. Richter

Trefwoorden

acute hepatitis C, therapie

Key words

acute hepatitis C, therapy

Samenvatting

Bij elke patiënt met acute hepatitis C moet behandeling worden overwogen, omdat deze in het algemeen succesvoller is dan bij patiënten in de chronische fase. Spontane virusklaring kan in 2025% en bij acute symptomatische hepatitis C zelfs in 50% van de gevallen optreden, en dan meestal binnen 12 weken. Om die reden is het verstandig ongeveer 12 weken, maar ook niet veel langer, te wachten met het starten van de behandeling. Dit beleid kan ook worden gevolgd bij die patiënten die een hepatitis C-virus (HCV)-infectie krijgen na een prikaccident. Met monotherapie peginterferon gedurende 12 weken voor patiënten met genotype 2, 3 of 4 wordt een aanhoudende virologische respons van 80-90% bereikt, met name als het HCV-RNA reeds na 4 weken onmeetbaar laag is. Voor genotype 1 lijkt een behandelduur van 24 weken met peginterferon aangewezen. Bij een co-infectie met hiv heeft combinatietherapie met ribavirine voor alle genotypes gedurende 24 weken vooralsnog de voorkeur. De succespercentages bij patiënten met een hiv-co-infectie zijn echter 10-20% lager dan bij patiënten met alleen een HCV-infectie.

Summary

In each patient diagnosed with acute hepatitis C, treatment must be considered, because in general it is more successful than in the chronic phase. In 20-25%, in acute symptomatic hepatitis C even in 50%, spontaneous virus clearance can occur, and then it happens within 12 weeks in most of the cases. Therefore, it is advised to wait for 12 weeks, but not much longer before starting treatment. With monotherapy Peg-interferon during 12 weeks for patients with genotype 2, 3 or 4 a sustained virological respons can be reached in 80-90%, particularly in those patients with a rapid virological respons after 4 weeks of treatment. For genotype 1 a treatment duration of 24 weeks is preferred. With HIV co-infection combination therapy of Peg-interferon with ribavirin for all genotypes during 24 weeks is recommended. How- ever, the success rate in patients with HIV co-infection is around 10-20% lower when compared to mono-infected patients.

(Tijdschr Infect 2008;3:53-60)

Inleiding

Hepatitis C-virus (HCV) is uitgegroeid tot een van de grote bedreigingen voor de volksgezondheid. De World Health Organization schat dat tot 3% van de

t i j d s c h r i f t

v o o r

i n f e c t i e z i e k t e n

wereldbevolking is geïnfecteerd met dit virus, wat neerkomt op 170 miljoen chronische HCV-dragers wereldwijd.1 Er bestaat een grote variatie in seroprevalentie tussen verschillende delen van de wereld,

vol.

3

nr.

2 - 2008

53


Tabel 1. Meldingscriteria voor hepatitis C-virus (HCV)-infectie. Iedere nieuwe diagnose van hepatitis C-infectie dient te worden gemeld, indien daarbij het vermoeden bestaat van het recentelijk, op te vatten als in het afgelopen jaar, besmet geraakt zijn van de betrokken persoon. Een dergelijk vermoeden van een recente infectie kan voortkomen uit: Het aantoonbaar binnen deze periode verschijnen van antistoffen tegen HCV of sterk toenemen van de in het laboratorium vastgestelde reactiviteit. Overleg tussen laboratorium en behandelend arts is hiervoor wenselijk. De seroconversie kan eventueel ook retrospectief gedocumenteerd worden. Het vertonen van ziekteverschijnselen of klinische afwijkingen die kunnen passen bij een recente HCV-infectie in deze periode. Te denken valt aan (milde) icterus of toenemende leverfunctiestoornissen. Het blootgesteld zijn aan relevante risico’s op het oplopen van deze infectie, indien die specifiek aanwezig waren in de recente periode, medische behandelingen inbegrepen.

met een geschatte seroprevalentie van <1% in Australië, Canada en Noord-Europa, rond 1% in de Verenigde Staten en overige delen van Europa, en tot >5% in bijvoorbeeld vele delen van Afrika.2 In Egypte is het percentage anti-HCV-positieve bloeddonoren rond 20%, waarschijnlijk als gevolg van het gebruik van besmet injectiemateriaal bij de parenterale behandeling van schistosomiasis.3 In Nederland zijn waarschijnlijk ongeveer 60.000 mensen besmet met HCV (0,4%).4 Omdat het merendeel van de acute besmettingen asymptomatisch verloopt, zal het grootste deel van deze mensen (nog) niet op de hoogte zijn van de besmetting. Na de infectie zal 60-80% van de patiënten een chronische hepatitis ontwikkelen, terwijl de rest het virus spontaan klaart. Dit laatste treedt vooral op bij jongere patiënten en bij patiënten met een acute symptomatische ziekte met een icterische fase.1 Van de patiënten die het virus niet klaren, zal uiteindelijk ongeveer 30% leverziekte ontwikkelen, bestaande uit cirrose en uiteindelijk een sterk verhoogde kans op hepatocellulair carcinoom. Bij patiënten met cirrose kan het risico op hepatocellulair carcinoom oplopen tot 30% over 10 jaar.5 HCV is een klein RNA-virus dat behoort tot de flavivirussen, die bloedoverdraagbaar zijn. In WestEuropa komt het virus vooral voor in de leeftijdsgroep van 30-49 jaar, waarbij injecterend drugsgebruik de meest voorkomende route van transmissie is. Seksuele transmissie is vooral bij mannen die seks hebben met mannen beschreven.6,7 Bij monogaam heteroseksueel contact komt transmissie uiterst zelden voor.5 Vanwege de grote kans op het oplopen van een chronisch actieve hepatitis en de relatief grote kans op het krijgen van levercirrose of andere aan hepatitis C gerelateerde complicaties, is het aantrekkelijk om een acute HCV-infectie op te sporen en tijdig te behandelen, met het doel de chronische hepatitis en de langetermijncomplica-

54

vol.

3

nr.

2 - 2008

ties te voorkomen. In de volgende paragrafen wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste literatuur op het gebied van de diagnostiek en de behandeling van acute hepatitis C.

Acute HCV-infectie

Hoewel nauwkeurige schattingen van de frequentie van symptomatische HCV-besmetting slechts beperkt beschikbaar zijn, lijkt dit niet vaak op te treden. Dit blijkt bijvoorbeeld uit een Amerikaans cohort van intraveneuze drugsgebruikers, dat frequent werd gevolgd en regelmatig werd bevraagd naar symptomen: slechts 14% had enig klinisch verschijnsel meegemaakt in de periode van 6 maanden vóór tot 6 maanden na een seroconversie voor hepatitis C.8 De icterus die daarbij kan voorkomen, is meestal slechts mild en kortdurend aanwezig. Hepatitis C wordt in de praktijk dus uiterst zelden door acute klachten ontdekt. Er zijn verschillende criteria voor de diagnose acute HCV-infectie, waarbij de diagnose acute hepatitis C wegens het frequent ontbreken van klinische verschijnselen erg lastig te stellen kan zijn. Vanwege de meldingsplicht zijn ook in Nederland meldingscriteria ontwikkeld, waarbij dient te worden aangetekend dat vanaf 1 oktober 2003 alleen de acute vorm van hepatitis C nog meldingsplichtig is. De arts meldt een persoon met een HCVinfectie aan de GGD. De GGD meldt anoniem aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en levert gegevens voor de landelijke surveillance van meldingsplichtige ziekten. De hiervoor ontwikkelde meldingscriteria zijn weergegeven in Tabel 1. In de jaren 2004, 2005 en 2006 zijn er bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) respectievelijk 29 en 30 nieuwe HCV-infecties gemeld.9 Er zijn schattingen dat jaarlijks in de


v o o r


Tabel 2. Factoren die van invloed kunnen zijn op spontane klaring van het hepatitis C-virus (HCV). Leeftijd <40 jaar. Symptomatische ziekte; In de studie van Gerlach et al. werden 60 patiënten met acute hepatitis C geanalyseerd en werd gezien dat in de groep van patiënten die zich symptomatisch presenteerden, de spontane klaring 52% bedroeg, terwijl in de groep van asymptomatische acute hepatitis C geen spontane klaring voorkwam.15 Sterke immuunrespons en wellicht genotype 3.10,12,16 Co-infectie met ongecontroleerde hiv-infectie lijkt ongunstig te zijn voor spontane klaring van HCV.17,18 Het is nog niet bekend of de kans op spontane HCV-klaring ook kleiner is bij stabiel ingestelde hiv-patiënten met een onmeetbaar hiv-RNA en een hoog aantal CD4 + -T-cellen.

Verenigde Staten 30.000 acute HCV-infecties optreden.10 Omdat deze infecties in de regel onopgemerkt voorbij gaan of alleen geringe aspecifieke klachten veroorzaken, is zeker sprake van onderrapportage. Fulminante hepatitis in het verloop van een acute HCV-infectie is een zeldzaamheid.

Diagnostiek van acute HCV-infectie

Het bepalen van anti-HCV-antistoffen levert in de regel geen bijdrage, omdat deze normaliter negatief zijn bij een acute infectie. Een later aangetoonde seroconversie in gepaarde bloedmonsters kan de diagnose acute HCV-infectie wel bevestigen. Een betere marker voor de acute infectie is het HCV-RNA. HCV-RNA zal in de regel in de eerste maand na besmetting aantoonbaar worden, waarna dit, door de immuunrespons, in de volgende 3 tot 6 maanden sterk zal dalen. Bij de patiënten die het virus spontaan klaren, zal het daarna verdwijnen, terwijl bij het grootste deel van de patiënten het HCV-RNA aantoonbaar zal blijven als uiting van een chronische hepatitis. Het verschijnen van de anti-HCV-antilichamen zal in de regel plaatsvinden in de fase van de daling van het HCV-RNA, circa 3 maanden na de besmetting. Dit is ook vaak de fase waarin patiënten klachten krijgen en dus symptomatisch zijn.11 Normaal gesproken zal bij de patiënt die zich meldt met een ziektebeeld dat past bij hepatitis en met een verhoogde ALAT-waarde, in ieder geval het HCV-RNA positief zijn. In een later stadium (na 2 tot 3 maanden) kunnen bij de immuuncompetente patiënt ook anti-HCV-antilichamen worden aaangetoond. Bij de immuungecompromitteerde patiënten, zoals hiv-patiënten, dialysepatiënten et cetera, kan de antilichaamvorming achterwege blijven, zodat in die gevallen altijd moet worden afgegaan op de HCV-RNA-seroconversie. Er bestaat nog geen betrouwbare methode om in het acute stadium IgM-anti-HCV-antistoffen te bepalen.


v o o r


Natuurlijk beloop van acute HCV-infectie

Bij 10-25% van de mensen die besmet worden met HCV, zal zich een acuut hepatitisbeeld ontwikkelen. Dit vindt ongeveer 10-14 weken na de besmetting plaats, waarna vervolgens een stijging van de transaminasen optreedt. In een grote meta-analyse van 31 studies (9 studies met posttransfusiehepatitis, 19 studies met acute klinische hepatitis en 3 studies met sero-incidentie van acute hepatitis) bleek dat het merendeel van de besmette patiënten een chronische hepatitis ontwikkelt. Bij slechts 20-25% van de patiënten wordt HCV spontaan geklaard.10,12 Deze getallen lopen in de diverse studies echter erg uiteen. In een groot Italiaans cohort van ruim 200 patiënten die besmet waren door (voorheen) intraveneus drugsgebruik of na medische interventies, werd een spontane klaring tot 36% beschreven.13 De gemiddelde tijdsduur van het moment van ziek worden tot HCV-RNA-klaring bedroeg in deze cohortstudie 71 dagen, terwijl bij 80% de virusklaring binnen 3 maanden optrad. Zoals reeds genoemd in de studie van Micallef et al., kwamen Bakr et al. in een grote Egyptische studie tot de conclusie dat ook het geslacht een effect had op spontane klaring.12,14 In hun studie bleek het percentage spontane klaring onder vrouwen 44% te bedragen, versus 33% bij mannen. Andere factoren die van invloed zijn op spontane klaring, zijn weergegeven in Tabel 2. Deze factoren wijzen deels op een relatie tussen een sterke initiële immuunreactie en het spontaan klaren van het HCV.

Hepatitis C en prikaccidenten

Recentelijk is een landelijke Richtlijn Prikaccidenten vanuit het RIVM gepubliceerd, waarin aandacht wordt geschonken aan het risico op een HCV-infectie na een prikaccident of een ander hoogrisicoverwonding.19 Hierin staat het volgende als advies: Bij een hoogrisicoaccident wordt bij het slachtoffer

vol.

3

nr.

2 - 2008

55


na 1 maand en na 3 maanden HCV-RNA bepaald. Verwonden die HCV-RNA-positief blijken, worden naar een behandelaar verwezen voor verdere diagnostiek, behandeling en/of controle. Bij een laagrisicoaccident zijn er ten aanzien van hepatitis C geen maatregelen nodig. Ook bij een positieve bron is de kans op transmissie van HCV bij een laagrisicoaccident verwaarloosbaar klein. Bij percutane verwondingen met een bloedhoudende naald wordt een transmissierisico opgegeven van 2%. In een tweetal studies waarvan in de Richtlijn Prikaccidenten melding wordt gemaakt, bleek dat bij accidenten seroconversie optrad bij diepe verwondingen met bloedhoudende naalden of instrumenten. Geen enkele van de circa 750 accidenten met intramusculair of subcutaan gebruikte injectienaalden leidde tot seroconversie. Intravasale procedures met een holle naald, diepe verwondingen en mannelijk geslacht van de verwonde bleken risicofactoren. Op grond van deze gegevens wordt follow-up bij een laagrisicoaccident niet zinvol geacht. Met de verwonde wordt besproken dat het risico op transmissie van HCV in de praktijk verwaarloosbaar klein is en dat derhalve geen verdere maatregelen nodig zijn. Indien de verwonde desondanks ongerust blijft, is virologische controle of eventueel het uitvoeren van brononderzoek indien de bron bekend is, te overwegen. Indien bij de verwonde een positieve HCV-RNA wordt gevonden, gelden dezelfde maatregelen ten aanzien van de therapie als voor alle andere vormen van acute hepatitis C.

Behandeling van acute HCV-infectie: wie, hoe, wanneer en hoelang?

Hoewel er gegevens zijn over hoge succespercentages van behandeling met interferon (IFN) van een acute HCV-infectie, blijven er vraagtekens bestaan over wie, wanneer, waarmee en hoelang behandeld moet worden. Duidelijk is dat bij elke patiënt met een acute HCVinfectie behandeling overwogen moet worden, omdat behandeling in de acute fase in het algemeen succesvoller blijkt te zijn dan in de chronische fase. Te vroege behandeling kan echter leiden tot overbehandeling, daar er dan ook mensen worden behandeld die wellicht het virus spontaan zouden hebben geklaard of nooit problemen van de HCV-infectie zouden hebben gekregen. Als je bijvoorbeeld alle patiënten met symptomatische acute hepatitis C binnen 4 weken na de diagnose zou behandelen, zou ongeveer de helft onnodige therapie krijgen,

56

vol.

3

nr.

2 - 2008

wetende dat de kans op spontane virusklaring bij deze groep ongeveer 50% is.15 Tevens is bekend dat de spontane virusklaring bij 80% van de patiënten binnen 12 weken optreedt.13 Het lijkt daarom verstandiger de start van de therapie tot ongeveer week 12 uit te stellen. De vraag is dan of afwachten kwaad kan en of het later starten van de therapie een negatief effect heeft op het succespercentage. Een aantal studies kan helpen deze vraag te beantwoorden. In een Belgische studie waarin patiënten met een acute HCV-infectie werden behandeld met dagelijkse IFN-injecties, werd gevonden dat de responders significant eerder met de therapie waren begonnen dan de non-responders (43 versus 88 dagen).20 Ook in een Japanse studie onder 71 patiënten die behandeld werden met IFN voor een acute HCVinfectie, bleek dat behandeling binnen 24 weken tot een significant hogere ‘sustained viral response’ (SVR; niet meetbaar zijn van de HCV-RNA een half jaar na beëindiging van de therapie) leidde.21 In een andere Japanse studie daalden de SVR-percentages van 87 tot 40% bij patiënten die respectievelijk binnen 8 weken en pas na 1 jaar werden behandeld.22 Het beste antwoord op de vraag of afwachten kwaad kan, geeft de studie van Kamal et al.23 In deze relatief grote studie met 129 patiënten werden 3 groepen gevormd. De therapie voor acute HCV-infectie werd na respectievelijk 8, 12 of 20 weken gestart. De SVR’s waren respectievelijk 95, 92 en 76%. Een beter resultaat door vroege behandeling werd vooral gezien bij de patiënten met genotype 1 met een hoge virale ‘load’. Deze resultaten pleiten voor een maximaal uitstel van behandeling tot 12 weken na het ontstaan van de klachten. Ook studies van Sanantonio en van Wiegand bevestigen dat uitstel tot 12 weken veilig is.24,25

Waarmee behandelen?

Welk interferon? In het verleden zijn studies gedaan met conventionele dagelijkse dosis IFN-α, maar alle recentere studies zijn, gezien de bewezen betere effectiviteit van gepegyleerd IFN (Peg-IFN) bij de behandeling van chronische hepatitis C, alleen nog met wekelijkse injecties Peg-IFN-α 2b of Peg-IFN-α 2a verricht. Studies waarin Peg-IFN is vergeleken met conventioneel IFN of head-to-headvergelijkingen tussen de bestaande Peg-IFN-α 2a en 2b, zijn voor de behandeling van acute hepatitis C niet verricht.


v o o r


Vooralsnog worden beide Peg-IFN’s als gelijkwaardig beschouwd. Ribavirine toevoegen? In geval van een acute HCV-infectie zonder hivco-infectie is tot op heden geen meerwaarde aangetoond voor het toevoegen van ribavirine aan de therapie met Peg-IFN.26 Bijna alle studies zijn met monotherapie Peg-IFN verricht. Hierbij werden hoge SVR-percentages beschreven.

Hoelang behandelen?

In een vrij grote Duitse studie werden patiënten met een acute HCV-infectie gemiddeld na 76 dagen na het ontstaan van de infectie (spreiding 14-150 dagen) behandeld met monotherapie Peg-IFN gedurende 6 maanden. Dit leidde tot een SVR-percentage van 71%.25 Bij de per-protocolanalyse liep voor diegenen die de behandeling voor meer dan 80% hadden gevolgd, dit percentage zelfs op tot 89%. In een andere studie bleek ook een therapieduur van 12 weken met een dosis Peg-IFN-α 2b van >1,3 μg/kg/week te resulteren in een hoge SVR.27 Zoals eerder genoemd hebben Kamal et al. 129 patiënten behandeld die niet binnen een periode van 8 weken een spontane virusklaring hadden doorgemaakt. Naast het onderzoek naar het tijdstip van starten van de therapie heeft deze groep uit Boston de duur van de behandeling onderzocht bij patiënten die HCV niet spontaan hadden geklaard. Zij hebben 3 behandelgroepen gedefinieerd, die respectievelijk gedurende 8, 12 of 24 weken met Peg-IFN-α 2b in een dosering van 1,5 μg/kg/week werden behandeld.28 De overall SVR was respectievelijk 68, 82 en 91%, waarbij bleek dat patiënten met genotype 1 het significant beter deden bij een behandelduur van 24 weken, terwijl bij patiënten met genotype 2, 3 of 4 een behandelduur van 8 of 12 weken even effectief was. Recentelijk hebben Calleri et al. gerapporteerd over een groep van 46 patiënten die werd behandeld met PEG-IFN-α 2b, waarbij na een therapieduur van 12 weken een overall SVR werd bereikt bij 72% van de patiënten.29 Voorspellers voor een SVR waren een lage virale ‘load’ bij de start van de therapie, een Peg-IFN-dosering van >1,2 μg/kg/week, en een negatieve RNA-PCR na 4 en 12 weken. Zij suggereren in hun conclusie dat het dus mogelijk moet zijn om bij patiënten met een ‘rapid viral response’ (RVR; negatieve RNA-PCR op week 4) een korte kuur met Peg-IFN van 12 weken voor te stellen.


v o o r


Samenvattend lijkt het verantwoord om bij patiënten met een non-1-genotype een behandeling met een duur van 12 weken voor te stellen, mits er een negatieve PCR na 4 weken behandeling wordt gevonden. Bij patiënten met genotype 1 lijkt het verstandig een behandelduur van 24 weken te hanteren.

Behandeling van acute hepatitis C bij hiv-coinfectie

Recente data laten zien dat de incidentie van acute hepatitis C bij patiënten met een hiv-infectie de laatste jaren toeneemt, ook in Nederland. Deze toename treedt vooral op bij homoseksuele mannen die onveilige seks hebben met elkaar en soms gelijktijdig een ulceratieve geslachtsziekte hebben.30,31 Meestal gaat het hierbij om HCV genotype 1 of 4, fylogenetisch andere stammen dan die onder intraveneuze drugsgebruikers circuleren. Meestal verlopen deze infecties asymptomatisch. Hoewel schaars zijn er ook enkele gegevens beschikbaar over de behandeling van acute hepatitis C bij patiënten met een hiv-co-infectie. Er zijn zowel studies verricht met monotherapie Peg-IFN, studies waarin Peg-IFN vergeleken werd met de toevoeging van ribavirine, als studies met uitsluitend combinatietherapie Peg-IFN/ribavirine.31-34 De genoemde studies zijn vrij klein en moeilijk met elkaar vergelijkbaar (deels retrospectief, deels prospectief, verschil in verdeling genotypes en startpunt therapie). Toch lijkt een trend te bestaan voor een betere respons op de combinatietherapie. Zo vonden Serpaggi et al. bij geen van 7 patiënten met acute hepatitis C van het genotype 4d die behandeld werden met standaard IFN, een SVR.31 Bij 2 patiënten die behandeld werden met standaard IFN met ribavirine en 1 patiënt met monotherapie Peg-IFN, trad evenmin een SVR op. Op de studie van Vogel et al., waarin een SVR van 61% werd gevonden zonder verschil tussen Peg-IFNmonotherapie en combinatietherapie met ribavirine, valt aan te merken dat de behandeling al 2,6 weken na het stellen van de diagnose is gestart en 9 van de 11 SVR’s werden gezien bij patiënten met symptomatische hepatitis C.33 Dit betekent dat een aantal patiënten is behandeld, die waarschijnlijk zonder therapie het virus spontaan hadden geklaard. Dominguez en collega’s bereikten bij 14 patiënten (28% genotype 1) met combinatietherapie PegIFN-α 2a en ribavirine 800 mg/dag, gestart binnen 12 weken na het uitblijven van spontane klaring en een behandelduur van 24 weken, een SVR van

vol.

3

nr.

2 - 2008

57


Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bespreek bij elke patiënt met een acute hepatitis C vroegtijdig de mogelijkheden en de moeilijkheden van de behandeling. 2. Vanwege de te verwachten kans op spontane klaring van gemiddeld 25% wordt geadviseerd om een periode van ongeveer 12 weken af te wachten, alvorens met eventuele therapie te starten. 3. Bij de patiënten die zijn geïnfecteerd met genotype 2, 3 of 4, lijkt het verantwoord om een korte behandelduur te overwegen van 12 weken mits HCV-RNA na 4 weken negatief is (‘rapid virol response’; RVR). 4. Vooralsnog wordt geadviseerd de patiënten met genotype 1, patiënten met genotype 2, 3 of 4 zonder RVR, en de patiënten met een hiv-co-infectie 24 weken te behandelen. 5. Voor de behandeling van een mono-infectie met het hepatitis C-virus wordt gepegyleerd interferon (Peg-IFN) gebruikt in de normale doseringen zonder toevoeging van ribavirine. Bij patiënten met een hiv-co-infectie wordt wel ribavirine aan Peg-IFN toegevoegd. 6. Personen met een hoogrisicoprikaccident moeten worden gecontroleerd op het verschijnen van HCV-RNA, waarna dezelfde behandeladviezen gelden als hier beschreven.

71%.34 Falen werd vooral gezien bij patiënten met genotype 1 en 4. Het blijft speculatief of in deze studie een hogere SVR bereikt had kunnen worden door de gebruikelijke dosisophoging ribavirine voor patiënten met genotype 1 en 4. Gilleece et al. beschrijven echter 50 patiënten (74% genotype 1), waarvan 12 binnen 12 weken spontaan HCV klaren en van de overigen in totaal 27 patiënten gedurende 24 weken met Peg-IFN-α 2b 1,5 μg/kg en een op het gewicht gebaseerde dosis ribavirine (800-1.200 mg/dag) worden behandeld.35 De SVR in deze studie was slechts 59%. Samenvattend lijkt het responspercentage van de behandeling van acute hepatitis C bij hiv-patiënten lager te liggen dan bij patiënten met alleen een HCV-infectie. Het is aannemelijk dat de respons mede wordt beïnvloed door de activiteit van de hiv-infectie en de cellulaire immuunstatus. Er bestaan nog onvoldoende gegevens voor het geven van therapierichtlijnen voor de behandeling van acute hepatitis C bij hiv-patiënten. Aan de hand van de bestaande gegevens lijkt het vooralsnog de beste optie om bij een positieve HCV-RNA ongeveer 12 weken na het stellen van de diagnose, de behandeling met combinatietherapie Peg-IFN en ribavirine

58

vol.

3

nr.

2 - 2008

te starten, en een behandelduur van 24 weken aan te houden. Verder is aan te bevelen alle patiënten die voor acute hepatitis C worden behandeld, erop te wijzen dat zij na genezing niet beschermd zijn tegen een nieuwe infectie.

Conclusie

Hoewel het nog steeds ontbreekt aan goede, grote, gerandomiseerde studies en er dus nog een groot aantal vragen blijft bestaan, kan aan de hand van de thans beschikbare literatuur een aantal aanbevelingen worden gedaan. Ten eerste moet bij elke patiënt met acute hepatitis C direct na het stellen van de diagnose al over de mogelijkheid van vroegtijdige behandeling worden gesproken. Tevens moet de patiënt van alle informatie worden voorzien, zodat hij/zij zich op een eventuele behandeling tijdig in kan stellen. Vanwege de te verwachten kans op spontane klaring van gemiddeld 25% (bij een symptomatische infectie oplopend tot 50%) lijkt het vervolgens te rechtvaardigen om een periode van circa 12 weken af te wachten. Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat een vroegere behandeling effectiever is dan een


v o o r


behandeling na 12 weken. Uitstel van de behandeling tot week 20 of 24 wordt dringend afgeraden, gezien de aangetoonde verminderde kans op succes (afgenomen SVR). In afwachting van nieuwe gegevens raden wij derhalve aan met de behandeling te starten op week 12 of zo kort mogelijk hierna. Bij de patiënten die met non-genotype 1 zijn geïnfecteerd, lijkt het verantwoord om een korte behandelduur te overwegen van 12 weken. Daarbij moet dan wel de respons na 4 weken betrokken worden, omdat vooral de patiënten met een RVR een goede SVR bereiken. Vooralsnog willen wij adviseren de patiënten met genotype 1, patiënten met een non-genotype 1 die geen RVR hebben bereikt, alsmede de patiënten met een hiv-co-infectie 24 weken te behandelen. Peg-IFN heeft nu een duidelijke voorkeur boven conventioneel IFN. Peg-IFN-α 2a en Peg-IFN-α 2b worden vooralsnog als gelijkwaardig beschouwd. Doseringen die verantwoord lijken, komen overeen met de normale dosisschema’s die worden gehanteerd voor de behandeling van chronische hepatitis C. Vooralsnog lijkt het eveneens verantwoord om bij patiënten met enkel een acute HCV-infectie alleen met Peg-IFN te behandelen, daar er geen meerwaarde van de toevoeging van ribavirine is aangetoond. Bij de behandeling van acute hepatitis C bij patiënten met een hiv-co-infectie kan aan de hand van de schaarse beschikbare gegevens voorlopig het volgende worden geadviseerd. Het lijkt bij hen ook verantwoord om eerst 12 weken te wachten op eventuele spontane klaring. Bij uitblijven hiervan dient vervolgens een behandelduur van 24 weken te worden aangehouden. Wij denken ook dat het verstandig is om wel met combinatietherapie Peg-IFN/ribavirine te beginnen, omdat er in ieder geval een aantal studies is gepubliceerd waarin deze therapie goed werd verdragen en leidde tot redelijke SVR’s. Bovendien is er geen goede studie die aantoont dat monotherapie met IFN gelijkwaardig is aan combinatietherapie. Wij adviseren tevens de algemene dosisrichtlijnen van de te gebruiken ribavirineformulering te volgen.

Referenties 1. Wayne PK, Healy K. Hepatitis C: an overview with an emphasis on managing adverse events. In: Hepatitis C. Thompson PDR, 3 ed. Montvale, New Jersey. 2005;117-241. 2. World Health Organization. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2000. Te raadplegen op: www.who.int (bekeken op 14 april 2008). 3. Barnard H. Hepatitis C in Egypte. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2024-5.


v o o r


4. Van Hattum J. Health strategy on HCV in The Netherlands. Acta Gastroenterol Belg 2002;65:115-7. 5. Thompson BJ, Finch RG. Hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect 2005;11:86-94. 6. Gotz HM, Van Doornum G, Niesters HG, Den Hollander JG, Thio HB, De Zwart O. A cluster of acute hepatitis C virus infection among men who have sex with men--results from contact tracing and public health implications. AIDS 2005;10:969-74. 7. Ruys TA, Den Hollander JG, Beld MG, Van der Ende ME, Van der Meer JT. Seksuele overdracht van hepatitis C bij homoseksuele mannen. Ned Tijdschr Geneesk 2004;148:2309-12. 8. Villano SA, Vlahov D, Nelson KE, Cohn S, Thomas DL. Persistence of viremia and the importance of long term follow-up after acute hepatitis C infection. Hepatology 1999;29:908-14. 9. Rahamat J, Van Vliet H, Van Lier A. Staat van Infectieziekten 2006. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Rapport 210211002. 2007. Te raadplegen op: www.rivm.nl/bibliotheek/ rapporten/210211002.html (bekeken op 13 maart 2008). 10. Chung RT. Acute hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2005;41 Suppl 1:14-7. 11. Thimme R, Oldach D, Chang KM, Steiger C, Ray SC, Chisari FV. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med 2001;194:1395-406. 12. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat 2006;13:34-41. 13. Santantonio T, Medda E, Ferrari C, Fabris P, Cariti G, Massari M, et al. Risk factors and outcome among a large patient cohort with community-acquired acute hepatitis C in Italy. Clin Infect Dis 2006;43:1154-9. 14. Bakr I, Rekacewicz C, Hosseiny M, Ismail S, El Daly M, El-Kafrawy S, et al. Higher clearance of hepatitis C virus infection in females compared with males. Gut 2006;55:1183-7. 15. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment induced viral clearance. Gastroenterol 2003;125:80-8. 16. Lehman M, Meyer MF, Monazahian M, Tillmann HL, Manns MP, Wedemeyer H. High rate of spontaneuous clearance of acute hepatitis C virus genotype 3 infection. J Med Virol 2004;73:387-91. 17. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, Anania FA, Schaeffer M, Galai N, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA 2000;284:450-6. 18. Vallet-Pichard A, Pol S. Natural history and predictors of severity of chronic hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) co-infection. J Hepatol 2006;44:S28-34. 19. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Richtlijn Prikaccidenten. 2007. Te raadplegen op: www.rivm.nl

vol.

3

nr.

2 - 2008

59


(bekeken op 13 maart 2008). 20. Delwaide J, Bourgeois N, Gerard C, De Maeght S, Mokaddem F, Wain F, et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:15-22. 21. Ogata K, Ide T, Kumashiro R, Kumada H, Yotsuyanagi H, Okita K, et al. Timing of interferon therapy and sources of infection in patients with acute hepatitis C. Hepatol Res 2006;34:35-40. 22. Nomura H, Sou S, Tanimoto H, Nagahama T, Kimura Y, Hayashi J, et al. Short term interferon-alfa therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial. Hepatology 2004;39:1213-9. 23. Kamal SM, Fouly AE, Kamel RR, Hockenjos B, Al Tail A, Khalifa KE, et al. Peginterferon alfa-2b therapy in acute hepatitis C: impact of onset of therapy on sustained virologic response. Gastroenterology 2006;30:632-8. 24. Santantonio T, Fasano M, Sinisi E, Guastadisegni A, Casalino C, Mazzola M, et al. Efficacy of a 24 week course of PEG-interferon alpha 2-b monotherapy in patients with acute hepatitis C after failure of spontaneous clearance. J Hepatol 2005;42:329-33. 25. Wiegand J, Buggisch P, Boecher W, Zeuzem S, Gelbmann CM, Berg T, et al. Early monotherapy with pegylated interferon alpha 2b for acute hepatitis C infection: the HEP-NET acute HCV II study. Hepatology 2006;43:250-6. 26. Kamal SM, Ismail A, Graham CS, He Q, Rasenack JW, Peters T, et al. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus-specific T cell response kinetics. Hepatology 2004;39:1721-31. 27. De Rosa FG, Bargiacchi O, Audagnotto S, Garazzino S, Cariti G, Raiteri R, et al. Dose-dependent and genotype independent sustained virological response of a 12 week pegylated interferon alpha 2b treatment for acute hepatitis C. J Antimicrob Chemother 2006;57:360-3. 28. Kamal SM, Moustafa KN, Chen J, Fehr J, Abdel Moneim A, Khalifa KE, et al. Duration of peginterferon therapy in acute hepatitis C: a randomized trial. Hepatology 2006;43:923-31. 29. Calleri G, Cariti G, Gaiottino F, De Rosa FG, Bargiacchi O, Audagnotto S, et al. A short course of pegylated interferon alpha in acute HCV hepatitits. J Viral Hepat 2007;14:116-21. 30. Rauch A, Rickenbach M, Weber R, Hirschel B, Tarr PE, Bucher HC, et al. Unsafe sex and increased incidence of hepatitis C virus infection among HIV infected men who have sex with men: the Swiss HIV cohort study. Clin Infect Dis 2005;41:395-402. 31. Serpaggi J, Chaix ML, Batisse D, Dupont C, Vallet-Pichard A,

60

vol.

3

nr.

2 - 2008

Fontaine H, et al. Sexually transmitted acute infection with a clustered genotype 4 hepatitis C virus in HIV-1 infected men and inefficacy of early antiviral therapy. AIDS 2006;20:233-40. 32. Danta M, Turner J, Johnstone R, Lascar R, Johnson M, Dusheiko G, et al. Use of pegylated interferon-alpha with or without ribavirin in the treatment of acute HCV in HIV-positive individuals. HIV Med 2005;6:S40. 33. Vogel M, Natterman J, Baumgarten A, Klausen G, Bienik G, Schewe K, et al. Pegylated interferon-alfa for the treatment of sexually transmitted acute hepatitis C in HIVinfected individuals. Antivir Ther 2006;11:1097-1101. 34. Dominquez S, Ghosn J, Valentin MA, Schruniger A, Simon A, Bonnard P, et al. Efficacy of early treatment of acute hepatitis C infection with pegylated interferon and ribavarin in HIV infected patients. AIDS 2006;20:1157-61. 35. Gilleece YC, Browne RE, Asboe D, Atkins M, Mandalia S, Bower M, et al. Transmission of hepatitis C virus among HIVpositive homosexual men and response to a 24-week course of pegylated interferon and ribavirin. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:41-6. Ontvangen 6 juni 2007, geaccepteerd 13 september 2007.

Correspondentieadres Dhr. dr. A.S.M. Dofferhoff, internist-infectioloog Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Weg door Jonkerbos 100 6532 SZ Nijmegen E-mailadres: [email protected] Dhr. dr. C. Richter, internist-infectioloog Alysis Zorggroep Ziekenhuis Rijnstate Afdeling Inwendige Geneeskunde Postbus 9555 6800 TA Arnhem Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.


v o o r


Acute hepatitis C: wie behandelen, waarmee, en hoelang?

Recommend Documents