Academiejaar 2009 – 2010
Sluiten van het patent foramen ovale met het oog op preventie van een cerebrovasculair accident en of in geval van migraine.
Madelien SERLET
Promotor: Prof. Dr. Y. Taeymans
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
1
2
Academiejaar 2009 – 2010
Sluiten van het patent foramen ovale met het oog op preventie van een cerebrovasculair accident en of in geval van migraine.
Madelien SERLET
Promotor: Prof. Dr. Y. Taeymans
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
3
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
handtekening student
handtekening promoter
Madelien Serlet
Prof. Dr. Y. Taeymans
4
Voorwoord
Deze thesis betekent alweer een nieuwe mijlpaal in mijn opleiding. Bij het tot stand komen ervan kon ik rekenen op de steun van een aantal mensen. In het bijzonder wil ik graag Prof. Dr. Y. Taeymans bedanken voor de uitstekende begeleiding. Zijn onaflatende steun, nuttige adviezen en bereidwilligheid om mij te helpen gaven me steeds weer dat duwtje in de rug. Ook mijn ouders en zus dank ik, niet alleen voor het begrip dat zij voor mij opbrachten terwijl ik deze scriptie realiseerde, maar ook voor de steun gedurende mijn hele opleiding. Tenslotte richt ik een woord van dank naar David voor zijn geduld en het nalezen van deze thesis. Madelien Serlet
5
Inhoudstabel A. Abstract……………………...………………..…………………………………………………..…1 B. Inleiding…………………………...………….……………………………………………………..3 1. Het hart ..……………………………………………..…………………………………………..…3 1.1. Anatomie…………………………………………………………………………………...…3 1.2. Functie………………………………………………………………………………………...3 2. Het patent foramen ovale………………………………………….………………………………..4 2.1. Anatomie………………………………………………………………………………………4 2.2. Gevolgen…………………………………………………………………………….………...6 2.2.1. Cryptogeen CVA…………………………………………………………………………6 2.2.2. Migraine met aura……...……...............……..…………………………………………...7 2.2.3. Paradoxaal perifere embolen………………………...…………………………………...8 2.2.4. Hartinfarct bij patiënten zonder coronaire aantasting…..………………………….……..8 2.2.5. Decompressieziekte…………………………………………..…………………….…….8 2.2.6. Platypneu-orthodoxia syndroom..…………………………………..……………..……...9 2.3. Geassocieerde anatomische structuren met het PFO……………………………………..……9 2.3.1. ASA………………………………………………………..………………………..……9 2.3.2. Prominente klep van Eustachius……………………………..…………………….……10 C. Materiaal en methodes…………………………………………………….……………………..11 D. Resultaten…………………………………………………………………..…………….……….12 1. Detectie PFO……………………………………………………………………………..………..12 1.1. Transoesofageale echocardiografie…………………...……………………………………...12 1.2. Transthoracale echocardiografie ………………………………………….…………………12 1.3. Transthoracale contrast ECG met secundaire harmonische beeldvorming……….………….13 1.4. Transcraniale doppler………………………… ……………………………………………..13 1.5. MR………………………………………………………………………………..…………..13 1.6. CT………………………………………………………………………………..…………...14 2. Cryptogeen CVA…………………………………………………….…………………………... 15 1.1. Relatie cryptogeen CVA en PFO ..…………………………………..………………………15 2.1.1. Associatie………………………………………………………………………………..15 2.1.2. Causaliteit………………………………………………………………...……………..16 2.1.2.1. Paradoxale embolisatie………………………………………………………...17 2.1.3. Risicofactoren voor een recidiverend CVA………………………………………….…18 2.1.3.1. Grootte van de opening van het PFO……….………………………………….18 2.1.3.2. Groot atriaal septum aneurysma met een PFO……………….………...……...19 2.1.3.3. Prominente klep van Eustachius met een PFO……………….……...………...19 2.1.3.4. Spontane rechts-linksshunt met een PFO…………………….………...……...19 2.1.3.5. Hypercoagulabele abnormaliteiten…………………………...………………..20 2.1.3.6. Meerdere cryptogene CVA’s at baseline……………………………...……….21 2.1.3.7. Migraine met aura……………………………………………………………...21 2.1.3.8. Carpe-criteria……………………………………………………...…………...21 1.2. Secundaire preventie van een cryptogeen CVA………………………..…………………….22 2.2.1. Farmacologische behandeling……………………………...…………………………...22 2.2.1.1. Anti-aggregantia…………………………….…………………………..……..22 2.2.1.2. Anti-aggregantia versus anti-coagulantia...........................................................22 2.2.1.2.1. Warfarine versus aspirine……………………………...……………….....23 2.2.1.2.2. Clopidogrel versus asprine………………………………………...……...23 2.2.1.2.3. Clopidogrel met aspirine versus clopidogrel…………………...……...…23 6
2.2.2. Percutane sluiting van het PFO.......…………….…………………………………...….23 2.2.2.1. Met een implantaat……………………………………………………..……...24 2.2.2.1.1. Procedure………………………………………………………………..24 2.2.2.1.2. Complicaties……………………………………………...……………….24 2.2.2.1.3. Recidieven……………………………………………………………….25 2.2.2.1.4. De apparatuur…………………………………………..…………………26 2.2.2.2. Met radiofrequente thermische energie……………………..…………………28 2.2.3. Percutane sluiting versus farmacologische behandeling…………………...…………...28 2.2.4. Chirurgische sluiting van het PFO………………………………………………………30 3. Migraine……………………………………………………………….…………………………..31 1.1. Relatie migraine en het PFO………………….……………………………………………....31 3.1.1. Associatie…………………………………………………………………………..……31 3.1.2. Causaliteit………………………………………… ……………………….....……..…31 3.1.2.1. Autosomaal dominante overerving……………………………………….....…31 3.1.2.2. Micro-embolen of vaso-actieve stoffen uit de veneuze circulatie..…................32 1.2. Percutane sluiting van het PFO ter preventie van migraine………………………………….33 3.2.1. Procedure………………………………………………………………………….…….34 3.2.2. Residuele shunt……………………………………………………………………….....35 3.2.3. New-onset MA+………………………………………………………………………...35 3.2.4. Apparatuur………………………………………………………………………...….…36 1.3. Farmacologische behandeling versus percutane sluiting van het PF…………………....…...37 4. Relatie migraine en CVA…………………………………………………………………….……38 E. Discussie………………………………………………………………..…………………….…….39 1. Cryptogeen CVA……………………………………………………………………………..……39 1.1. Relatie cryptogeen CVA en PFO…………………………………………………………….39 1.2. Secundaire preventie van een cryptogeen CVA…………………………………….………..40 1.2.1. Farmacologisch………………………………………..…………………………...……40 1.2.2. Percutane sluiting van het PFO…………………………………………………………40 1.2.3. Percutane sluiting versus farmacologische behandeling………………………...…...…40 1.3. Primaire preventie……………………………………………………………………………42 2. Migraine met aura………………………………………………………………………………....43 1.1. Relatie migraine met aura en het PFO………………………………………………………..43 1.2. Secundaire preventie van migraine met aura……………………………………….………...43 3. Conclusie…………………………………………………………………………………….…….43 F. Referenties………………………………………………………………..……………………...…44 G. Bijlage………………………………………………………………..…………...………………..51
7
A. Abstract
Inleiding Het foramen ovale sluit bij een kwart van de bevolking niet na de geboorte. Een patent foramen ovale (PFO) is doorgaans een fysiologische toestand, maar soms ook de oorzaak van een pathologie. Het PFO wordt in verband gebracht met ondermeer cryptogene cerebrovasculaire accidenten (CVA) en migraine met aura (MA+).
Methodologie Voor de literatuurstudie werd gebruik gemaakt van de elektronische databases PubMed en ISI Web of Science. Meerdere zoektermen werden in verschillende combinaties gebruikt.
Resultaten Transoesofageale echocardiografie (TEE) is de gouden standaard voor de diagnose van een PFO. Gemiddeld wordt een PFO twee tot driemaal meer geconstateerd bij patiënten met een CVA van ongekende etiologie dan wanneer predisponerende aandoeningen voor een CVA aanwezig zijn. De associatie tussen een PFO en een cryptogeen CVA is overtuigender aangetoond in de populatie jonger dan 55 jaar dan in een oudere leeftijdscategorie. Paradoxale embolisatie via het PFO zou aan de basis liggen van dit verband. In de secundaire preventie van een cryptogeen CVA tracht men daarom om vorming van trombi te voorkomen door anti-trombotica en/of paradoxale embolisatie te verhinderen door sluiting van het PFO. Veiligheid van percutane sluiting is aangetoond. Bij twee subgroepen in het bijzonder zou percutane sluiting van het PFO superieur zijn: zij met meerdere CVA’s at baseline en zij met een opening van het PFO die meer dan vier millimeter bedraagt. Er zijn nog geen RCT’s beschikbaar die percutane sluiting van het PFO vergelijken met anti-trombotica in de preventie van een cryptogeen CVA.
Ook bij patiënten met migraine en aura wordt een PFO gemiddeld tweemaal meer vastgesteld dan bij patiënten met migraine zonder aura en patiënten zonder migraine. Paradoxale micro-embolen zouden aan de basis van de associatie tussen MA+ en PFO kunnen liggen. Er wordt bijgevolg geopperd dat sluiting van het PFO een plaats in de behandeling van migraine met aura zou kunnen hebben. De enige RCT die deze hypothese toetst constateert echter geen significante verbetering van de migraine na sluiting van het PFO.
8
Discussie Noch bij patiënten met een asymptomatisch PFO noch bij patiënten met een eerste cryptogeen CVA is percutane sluiting van het PFO aanvaardbaar. Bij een recidiverend cryptogeen CVA ondanks farmacologische behandeling is sluiting van het PFO wel gerechtvaardigd.
Er is onvoldoende bewijs om percutane sluiting van het PFO in de behandeling van migraine met aura te wettigen.
9
B. Inleiding
1. Het hart 1.1. Anatomie
Het cardiovasculair systeem wordt opgebouwd uit het hart en de vasculatuur. De vasculatuur is opgebouwd uit bloedvaten die het bloed geleiden doorheen gans het organisme. Het hart heeft een pompfunctie en stuwt het bloed doorheen de vasculatuur voort. Het hart wordt onderverdeeld in een linker en een rechter hart. Beiden bestaan uit twee holten: een atrium en een ventrikel. Linker en rechter hart zijn gescheiden door het interatriaal septum en het interventriculair septum. (D’Herde, 2007)
Figuur 1: Een doorsnede van het hart. (www.texasheart.org)
1.2. Functie
Het hart is een pomp die pulsatiel bloed uitpompt naar de vasculatuur. Een normale hartfrequentie in rust is 75 slagen per minuut. Gedurende die minuut wordt in rust gemiddeld vijf liter bloed uitgepompt naar de perifere weefsels. (D’Herde, 2007) Het bloed wordt als volgt rondgepompt: vanuit het linkerventrikel wordt zuurstofrijk bloed gepompt doorheen de aortaklap naar de verschillende organen en vaatgebieden. In de weefsels worden zuurstof en voedingsstoffen uit het bloed opgenomen en uitgewisseld voor metabole afvalstoffen. Dit is de grote, perifere circulatie. Nadat het bloed doorheen de weefsels is gestroomd, verzamelt het 10
zuurstofarme bloed van de grote circulatie opnieuw in de venen. Via de vena cava inferior en vena cava superior wordt het bloed van respectievelijk het onderste deel en het bovenste deel van het lichaam terug naar het rechteratrium gebracht. Vandaar gaat het bloed naar de rechterventrikel via de tricuspidaal klep. Contractie van het rechterventrikel stuwt het bloed doorheen de pulmonalisklep naar de pulmonale circulatie, ook wel kleine bloedsomloop genaamd. Het pulmonaal capillair netwerk in de longen legt zich omheen de alveoli zodat uitwisseling van CO2 en O2 kan plaats vinden. Geoxygeneeerd bloed keert van de longen terug langs de venae pulmonales die uitmonden in het linker atrium. Het linker atrium op zijn beurt pompt dit bloed in het linker ventrikel doorheen de mitralisklep voor een volgende perifere circulatie. De perifere en de pulmonale bloedsomloop staan in serie. Het rechterhart bevat bijgevolg zuurstofarm bloed, het linkerhart zuurstofrijk bloed. (D’Herde, 2007)
2. Het patent foramen ovale 2.1. Anatomie
Het atriaal septum ontwikkelt zich in utero. Eerst wordt het septum primum aangelegd, dat naar caudaal groeit vanaf het dak van het primitieve atrium. Daarna vormt het septum secundum zich aan de rechterzijde van het septum primum. Dit septum groeit naar craniaal vanaf het interventriculair septum. (Thaler and Saver, 2008) In utero bestaat er een interatriale passage doorheen het septum primum en secundum. Beide septa hebben namelijk een opening: het foramen ovale in het septum primum aan de rechterzijde en het foramen secundum in het septum secundum aan de linkerzijde. Deze passage laat toe om de niet-geäereerde longen van de foetus te omzeilen omdat het septum primum zich gedraagt als een eenrichtingsklep. Het bloed kan zo van het rechteratrium rechtstreeks naar het linkeratrium vloeien. (Mareedu, Shah, 2007) Het zuurstofrijke bloed afkomstig van de placenta komt dus rechtstreeks in de systemische circulatie van de foetus terecht zodat voldoende zuurstof de hersenen bereikt. Doordat de maternele transmissie van zuurstof beperkt is, is de zuurstofsaturatie slechts 67% in utero. Indien dit bloed de gewone weg via de niet-geäereerde longen zou afleggen, zou het bloed onvoldoende zuurstof bevatten om de hersenen van een adequate oxygenatie te voorzien. Niet enkel mensen beschikken over dit evolutionair mechanisme om de hersenen te beschermen, alle zoogdieren hebben dit. (Tobis, 2008)
Bij de eerste ademhaling van het kind na de geboorte dalen de pulmonale drukken waardoor de atriale drukken links hoger worden dan rechts. Hierdoor sluit de klep van het septum primum tegen het septum secundum. In het merendeel van de gevallen fuseert dit weefsel binnen de twee jaar na de geboorte en wordt het foramen ovale zo gesloten. (Tobis, 2008) Bij gemiddeld een vierde van de bevolking gebeurt deze fusie echter niet en blijft het foramen patent. De gemiddelde grootte van het 11
PFO wordt geschat op 4.9 mm, en de overgrote meerderheid meet minder dan 10 mm. (Mareedu, Shah, 2007)
Een autopsie studie werd uitgevoerd bij 965 normale harten. In deze studie werd een PFO geconstateerd bij 27,3%. Deze prevalentie was gelijkwaardig bij mannen en vrouwen. De frequentie daalde evenwel naarmate de leeftijd stijgt. In de leeftijdscategorieën jonger dan dertig jaar en ouder dan tachtig jaar bedroeg de prevalentie van het PFO respectievelijk 34,3% 34,3% en 20,2%. (Hagen, Scholz, 1984) Dit kan ofwel tengevolge van een spontane sluiting van het PFO op latere leeftijd, ofwel tengevolge van een selectieve mortaliteit bij toenemende leeftijd bij personen met PFO. (Mareedu, Shah, 2007)
Bovendien nam de diameter van de opening van het PFO progressief toe naarmate de leeftijd stijgt. Gemiddeld bedroeg de diameter 4,9 mm. In de leeftijdscategorieën jonger dan tien jaar en ouder dan negentig jaar was de doorsnede van het PFO respectievelijk 3.4 mm en 5.8 mm. Dit kan betekenen dat een spontane sluiting bij kleinere opening van het PFO optreedt, terwijl grotere openingen patent blijven. (Hagen, Scholz, 1984) De grootte van de opening kan worden opgedeeld in vier graden. Bij graad 0 is er geen opening aanwezig. Bij graad 1, 2 en 3 is de doorsnede van het PFO respectievelijk minimaal, matig en ernstig. ((Mareedu, (Mareedu, Shah, 2007, Windecker, Wahl, 2004)
Figuur 2: Transoesofageale echocardiografie met visualisatie van patent foramen ovale (PFO). De pijl duidt de opening van het PFO aan. (Kerut, Norfleet, 2001)
12
2.2. Gevolgen
Een PFO is doorgaans een fysiologische toestand, maar soms de oorzaak van een pathologie. (Aubry, Gerardin, 2007) Mogelijke aandoeningen waarmee het PFO in verband gebracht wordt, omvatten naast cryptogene cerebrovasculaire accidenten (CVA’s) en migraine eveneens decompressieziekte, longoedeem ontstaan op grote hoogte, paradoxaal perifeer embolie, hartinfarct bij patiënten zonder coronaire aantasting, exacerbatie van slaapapneu, en ten slotte ook het platypneu-orthodoxia syndroom. (Tobis, 2008) (Walpoth, Habermacher, 2008) Een PFO met klinische manifestaties definiëren we als een symptomatisch PFO. (Luermans, Post, 2008)
Paradoxale embolisatie zou aan de basis van deze aandoeningen liggen. Paradoxale embolisatie is de migratie van een trombus, nadat deze ontstaan is in het veneuze systeem, naar de arteriële circulatie doorheen een rechts-links shunt (RLS). Deze RLS kan ofwel intra-cardiaal door een PFO of atriaal septum defect (ASD) veroorzaakt worden, ofwel extra-cardiaal door pulmonale arterio-veneuze malformaties (PAVMs). PAVM is een fistula die zorgt voor een directe verbinding tussen de arteria pulmonalis en de vena pulmonalis, waardoor een RLS ontstaat. (Butera, Biondi-Zoccai, 2010) De meest frequente oorzaak van een RLS is een PFO. (Thaler and Saver, 2008)
2.2.1. Cryptogeen CVA
1. Indeling CVA’s kunnen we, afhankelijk van de oorzaak, in ischemische of hemorraghische CVA’s opsplitsen. Laatstgenoemden worden veroorzaakt door een ruptuur van een bloedvat. De ischemische CVA’s anderzijds worden aangericht door vorming van een trombus in een arterie. Het gaat in ongeveer 85% van de CVA’s om een ischemisch CVA. Ook het onderscheid tussen een cerebrale trombose of embolie moet gemaakt worden. Bij een cerebrale trombose heeft de klonter zich gevormd in de Aa. cerebri. Bij een cerebrale embolie daarentegen, wordt de klonter elders in het lichaam gevormd en vervolgens meegevoerd naar de hersenslagader. Ten slotte definiëren we een cryptogeen CVA als een ischemisch CVA waarvan de etiologie onbekend is. Dit is in 40% van de gevallen zo. Bij de overige ischemische CVA’s kan bijgevolg wel een oorzaak teruggevonden worden. (Mareedu, Shah, 2007)
2. Prevalentie Slechts bij een klein aandeel van de populatie met een PFO zal een CVA optreden. De incidentie van een cryptogeen CVA bij personen met PFO is amper 1 op 1000. (Thaler and Saver, 2008) Na een eerste cryptogeen CVA geassocieerd met een PFO is het risico op een recidiverend CVA hoger. Het gaat hier wel slechts om een bescheiden stijging. Deze toename zou variëren van 1.9% tot 3.8% per jaar, ondanks anti-trombotische medicatie. (Balbi, Casalino, 2008) 13
Cerebrovasculaire accidenten zijn de tweede meest frequente oorzaak van sterfte na ischemische hartaandoeningen. Er wordt geschat dat CVA meer dan vier miljoen doden per jaar wereldwijd veroorzaakt waarvan drie miljoen in het Westen. In Europa alleen al worden jaarlijks een kwart miljoen mensen gehandicapt na een eerste CVA. Na een eerste CVA recidiveert jaarlijks 9.4% van de patiënten. Als er geen oorzaak gevonden wordt, ligt dit percentage nog hoger: 10% van de patiënten met een cryptogene CVA wordt jaarlijks opnieuw getroffen. (Mareedu, Shah, 2007)
3. Relatie met PFO Nadat een verhoogde prevalentie van PFO bij patiënten met een cryptogeen CVA werd geobserveerd, ontstond het idee dat paradoxale embolisatie het onderliggend mechanisme van een cryptogeen CVA zou kunnen zijn. Door de migratie van een embool naar de arteriële circulatie kunnen namelijk secundair ischemische cerebrovasculaire accidenten ontstaan. Deze hypothese leidde tot de vraagstelling of het sluiten van het PFO zinvol is in de secundaire preventie van een cryptogeen CVA. RCT’s werden ontwikkeld om deze stelling te toetsen. (Tobis, 2008)
2.2.2. Migraine met aura
1. Indeling Migraine kunnen we opsplitsen in migraine met aura (MA+) of migraine zonder aura (MA-). Bij 15% van de patiënten wordt de migraine voorafgegaan door een aura. Migraine wordt gekenmerkt door recidiverende unilaterale hoofdpijn die gemiddeld vierentwintig uur duurt. (Spies and Schrader, 2006) Migraine met aura (MHA) is een paroxysmale aandoening waarbij aanvallen van reversibele focale neurologische symptomen optreden. Gewoonlijk ontwikkelen deze progressief gedurende 5 tot 20 minuten en houden ze minder dan 60 minuten aan. Vervolgens ontstaat doorgaans een hoofdpijn zonder zintuiglijke stoornissen. (Giardini, Donti, 2007)
2. Prevalentie De International Headache Society (IHS) stelt dat 18% van de vrouwen en 9% van de mannen in de Westerse wereld migraine hebben. Migraine is een relevant gezondheidsprobleem omdat deze aandoening het sociaal leven significant beperkt en tot een verminderde productiviteit leidt. (Butera, Biondi-Zoccai, 2010)
3. Relatie met PFO Het vermoeden dat er een verband zou kunnen zijn tussen PFO en migraine is ontstaan nadat observationele studies een reductie van migraine na sluiting van het PFO aantoonden. Daarom worden er RCT’s ontworpen om het effect van sluiting van het PFO bij patiënten met migraine te onderzoeken. (Tobis, 2008) 14
2.2.3. Paradoxaal perifere embolen
Door de migratie van een veneuze trombus naar de arteriële circulatie via het PFO kunnen secundair infarcten van de viscerale organen ontstaan. Het merendeel van de paradoxale embolen blijven steken in de viscerale organen, maar de overgrote meerderheid daarvan is silentieus. (Thaler and Saver, 2008)
2.2.4. Hartinfarct bij patiënten zonder coronaire aantasting,
Na migratie van veneuze trombi naar de arteriële circulatie via het PFO kunnen deze trombi in de coronaire arteriën terecht komen. Secundaire infarcten van het hart kunnen hierdoor ontstaan. (Walpoth, Habermacher, 2008)
2.2.5. Decompressieziekte
Decompressieziekte wordt ook wel eens de ziekte van Caisson of de duikersziekte genoemd. Deze aandoening komt voor wanneer duikers te snel naar de oppervlakte terugkeren. (Schwerzmann and Seiler, 2001)
1. Pathogenese Indien duikers te snel terugkeren naar de oppervlakte daalt de omgevingsdruk te snel. Het stikstofgas dat in het lichaam is opgelost vormt dan gasbubbels. (Soliman, Geleijnse, 2007) Decompressie ziekte is het resultaat van vorming van gasbubbels in voornamelijk vetweefsel. In het bloed kunnen geen gasbubbels ontstaan. Gasbubbels ontstaan in weefsel kunnen echter de capillairen en de lymfatische circulatie bereiken door migratie. Kleine hoeveelheden veneuze gasbubbels worden goed verdragen. Deze gasbubbels worden namelijk gevangen in de longcapillairen vermits hun diameter groter is dan de diameter van de capillairen. De bubbels worden vervolgens uitgeademd. (Schwerzmann and Seiler, 2001)
2. Relatie met het PFO Bij arteriële gasembolisatie penetreren deze veneuze gasbubbels in de arteriële circulatie. Dit kan onder meer gebeuren door een cardiale shunt of arteriopulmonale verbindingen. Arteriopulmonale verbindingen ontstaan wanneer massieve vorming van gasbubbels plaatsvindt. De filtercapaciteit van de longen wordt overschreden en arterioveneuze shunts worden geopend. Veneuze gasbubbels komen zo in de arteriële circulatie terecht. De belangrijkste oorzaak van arterialisatie van veneuze gasbubbels zou echter het PFO zijn. Door de aanwezigheid van deze cardiale shunt lopen duikers met decompressieziekte meer risico op massieve arterialisatie van veneuze gasembolen. De gevolgen van de gevormde gasembolen zijn bijgevolg ernstiger. (Schwerzmann and Seiler, 2001) 15
3. Klinische manifestaties De gevolgen kunnen mild (type 1) of ernstig zijn (type 2). Type 1 is niet-neurologisch niet neurologisch en wordt gekenmerkt door irritatie van de huid en/of gewrichtspijn. Type 2 daarentegen is neurologisch en wordt gekarakteriseerd door hemiparese, sensoriële stoornissen, verlamming en/of blindheid. (Kumar and Clark, 2005)
2.2.6. Platypneu-orthodoxia orthodoxia syndroom.
orthodoxia syndroom is een zeldzame ziekte waarbij intermittente dyspneu en Het platypneu-orthodoxia hypoxemie optreden in staande houding en de klachten opnieuw verdwijnen bij neerliggen. neer Deze ziekte is het gevolg van een rechts-links rechts shunt (RLS). (Soliman, Geleijnse, 2007)
2.3. Geassocieerde anatomische structuren met het PFO
2.3.1. ASA
Net als het PFO is het atriaal septum aneurysma een abnormaliteit van het atriaal septum. Deze term is echter misleidend, vermits een ASA geen verzwakte bloedvatwand is. Een ASA is namelijk een hypermobiel septum primum dat alternerend in het rechterrechter en linkeratrium uitpuilt tijdens de hartcyclus. Hoewel wel de richtlijnen variëren, wordt een ASA meestal gedefinieerd als een septum primum dat meer dan 10mm uitsteekt. (Thaler and Saver, 2008) In een autopsie opsie studie werd een incidentie van ASA van 1% gevonden. (Belkin and Kisslo, 1990) Tot 83% van de personen met een ASA heeft een RLS en ongeveer 60% is geassocieerd met een PFO. (Di Tullio and Homma, 2009)
Figuur3: M-mode mode transoesofageale echocardiografie met visualisatie van atriaal septum aneurysma (ASA). (Kerut, Norfleet, 2001)
16
2.3.2. Prominente klep van Eustachius
Een prominente klep van Eustachius zou het risico op een recidiverend CVA bij personen met een PFO kunnen verhogen. (zie infra) De klep van Eustachius wordt ook wel eens de valvula venae cavae inferioris genoemd en dirigeert in utero het zuurstofrijke bloed van het rechter- naar het linkeratrium via het foramen ovale. Zodoende wordt verhinderd dat het bloed in het rechterventrikel zou terecht komen en zo kan het zuurstofrijke bloed afkomstig van de placenta de longen omzeilen. Het foramen ovale sluit bij de geboorte, waarna de klep van Eustachius niet langer een specifieke functie heeft. Op echocardiografisch onderzoek kan deze te zien zijn als een dunne flap die ontstaat ter hoogte van het distale uiteinde van de vena cava inferior, of kan afwezig zijn. (Yavuz, Nazli, 2002)
17
C. Materiaal en methodes Inzicht verwerven in het onderwerp ‘Sluiten van het patent foramen ovale met het oog op preventie van een cerebrovasculair accident en/of in geval van migraine’ startte reeds bij de verdeling van de onderwerpen. Een eerste verkenning in de clinical medicine leverde weinig informatie op waardoor mijn nieuwsgierigheid werd aangescherpt. Vervolgens speurde ik het internet af naar verdere informatie. Het gebrek aan sluitende conclusies ondanks talrijke voorzichtige suggesties omtrent een effect intrigeerde mij. De keuze voor dit onderwerp was dan ook snel gemaakt.
Voor de eigenlijke literatuurstudie werd voornamelijk gebruik gemaakt van de elektonische databases PubMed en ISI Web of Science. Meerdere zoektermen in verschillende combinaties werden gebruikt. Deze zoektermen zijn de volgende: ‘patent foramen ovale, cerebrovasculair accident, stroke, ischemic stroke, cryptogenic stroke, migraine, migraine with aura, paradoxical embolism, percutaneous closure, device, echocardiography’. Via related articles werd andere nuttige literatuur gevonden. Ook de referentielijst van artikels leverde relevante.publicaties op Tenslotte werd er enkele keren gezocht op auteur. Artikelen werden weerhouden op basis van de relevantie van titel en abstract, datum van de publicatie en de inhoud. Over het onderwerp is enorm veel literatuur beschikbaar. Deze thesis werd dan ook opgesteld om een overzicht te geven over de huidige stand van zaken betreffende “het sluiten van het patent foramen ovale met het oog op preventie van een cerebrovasculair accident en/of in geval van migraine”.
18
D. Resultaten
1. Detectie PFO Echocardiografische technieken trachten een transiente rechts-links shunt (RLS) uit te lokken door het Valsalva manoeuvre uit te voeren. Hierdoor neemt de veneuze terugkeer toe, waardoor de vulling van het rechteratrium stijgt. De drukgradiënt tussen het rechter- en linkeratrium vergroot, waarna het foramen ovale opent. Bij beeldvormend onderzoek kan het Valsalva manoeuvre gebruikt worden om een RLS beter zichtbaar te maken. (Soliman, Geleijnse, 2007)
1.1. Transoesofageale echocardiografie
Transoesofageale echocardiografie (TEE) is de gouden standaard voor de diagnose van RLS bij patiënten met een PFO. TEE stelt een PFO op drie manieren vast. Ten eerste detecteert Color flow Doppler een abnormale flow. Ten tweede visualiseert de omniplane transducer een scheiding van het septum primum en septum secundum. Ten slotte wordt het functioneel bewijs geleverd door injectie van isotone saline microbubbels. Indien een PFO aanwezig is, vertonen deze een vroege passage van het rechter naar het linker atrium. (Thaler and Saver, 2008)
De sensitiviteit van TEE is 89% en de specifiteit 100%. Bovendien kunnen anatomische variaties van het atriaal septum, zoals een prominente klep van Eustachius en ASA enkel door TEE gedetecteerd worden. (Thaler and Saver, 2008)
Er zijn ook minpunten verbonden aan deze methode: TEE is invasief en vereist sedatie van de patiënt. Als de patiënt vanwege de sedatie niet meer voldoende coöperatief is om het Valsalva manoeuvre uit te voeren kan abdominale compressie worden toegepast. Deze methode is echter minder senstitief. (Soliman, Geleijnse, 2007) Contra-indicaties voor TEE zijn de volgende: een voorgeschiedenis van dysfagie, oesofagale varices, recente oesofagale chirurgie en actieve oesofagale aandoeningen. (Revel, Faivre, 2008)
1.2. Transthoracale echocardiografie
TEE is superieur aan TTE voor de detectie van een PFO. Vergeleken met TEE detecteert TTE slechts 50-60% van de PFO’s. Bovendien is TTE minder geschikt voor de atria goed te exploreren en een scheiding van beide septa aan te tonen. (Thaler and Saver, 2008) Pluspunten van deze techniek in
19
vergelijking met TEE zijn de volgende: er is geen sedatie van de patiënt nodig en TTE is minder invasief dan TEE. (Mareedu, Shah, 2007)
1.3. Transthoracale contrast echocardiografie met secundaire harmonische beeldvorming
TEE is de gouden standaard voor diagnose van een PFO en follow-up na sluiten van het PFO. Sinds de opkomst van second harmonic imaging is de sensitiviteit van TTE er sterk op vooruit gegaan. (Mareedu, Shah, 2007) Er zijn vele voordelen aan het gebruik van 2HTTE verbonden: deze methode is minder invasief, sneller, noodzaakt geen verdoving van de patiënt, hoeft geen evaluatie door medisch personeel en er zijn geen contra-indicaties (Lefevre, Lafitte, 2008)
Bij patiënten met een CVA is TEE vereist vermits ook het atriaal septum en het linkeratrium dienen geëxploreerd te worden. Transthoracale contrast echocardiografie met secundaire harmonische beeldvorming (2HTTE) is bij deze patiënten dus niet geschikt. 2HTT is wel een alternatief voor TTE voor de diagnose van een PFO bij patiënten voor spinale chirurgie en na sluiten van een PFO. (Lefevre, Lafitte, 2008)
1.4. Transcraniale doppler
In vergelijking met TEE detecteert de transcraniale doppler (TCD) 90 tot 110% van de PFO’s. Uit sommige studies is gebleken dat TCD superieur is ten opzichte van TEE om een klein PFO te detecteren. Deze bevinding zou kunnen verklaard worden als volgt: doordat TCD geen sedatie van de patiënt vereist kan het Valsalva manoeuvre op een adequatere wijze uitgevoerd worden. (Thaler and Saver, 2008)
Sensitiviteit is merkbaar hoger wanneer contrast geïnjecteerd wordt in de V. femoralis in plaats van in een antecubitale vene. Hierbij treden echter meer vasculaire complicaties op zoals arterio-veneuze fistula’s. De V. femoralis wordt bijgevolg in de dagelijkse praktijk zelden gebruikt. (Soliman, Geleijnse, 2007)
1.5. MR
De sensitiviteit van MR is sterk afhankelijk van de graad van de shunt. De sensitiviteit varieert namelijk van 19% voor milde shunts tot 67% voor matige en ernstige shunts. Gemiddeld is de sensitiviteit 52%. MR is inferieur aan TTE voor de detectie van een PFO en ASA. (Nusser, Hoher, 2006) 20
1.6. CT
De sensitiviteit van nongated multidetector CT is eveneens afhankelijk van de graad van de shunt. De sensitiviteit stijgt naarmate de graad van de shunt toeneemt. Gemiddeld is de sensitiviteit voor de detectie van een PFO 55% en de specificiteit 98%. De gevoeligheid van CT voor detectie van ASA is slechts 22%. Vermits het risico voor recidiveren van een cryptogeen CVA bij patiënten met een PFO voornamelijk geassocieerd is met de aanwezigheid van een atriaal septum aneurysma, is het gebruik van CT voor de evaluatie van dat risico niet geïndiceerd. (Revel, Faivre, 2008)
21
2. Cryptogeen CVA 2.1. Relatie cryptogeen CVA en PFO
2.1.1. Associatie
In 1877 voerden wetenschappers reeds aan dat het paradoxaal embool de oorzaak zou kunnen zijn van een cryptogeen CVA maar deze hypothese werd weinig denkbaar geacht. Door een toenemend gebruik van TEE in de laatste 20 jaar kon men de prevalentie van PFO exacter bepalen. Een PFO bleek frequenter aanwezig te zijn dan men aanvankelijk dacht bij patiënten met een cryptogeen CVA. Een PFO wordt gemiddeld twee tot drie maal meer geconstateerd bij patiënten met een CVA van ongekende etiologie dan waneer predisponerende aandoeningen voor een CVA aanwezig zijn. Mogelijke voorbeschikkende factoren zijn atriale fibrillatie en atheroslcerose. (Tobis, 2008) Niet alle studies konden deze associatie echter bevestigen. (Petty, Khandheria, 2006)
Slechts twee prospectieve studies die het risico op een CVA ten gevolge van een PFO onderzochten zijn voorhanden. Deze twee studies volgden personen zonder een voorgeschiedenis van een CVA, zowel met als zonder PFO en bereikten gelijkaardige resultaten. Er werd een kleine stijging van het risico voor een CVA en van de mortaliteit bij personen met PFO genoteerd, maar deze was niet significant. Deze studies konden bijgevolg het PFO niet als een onafhankelijke risicofactor voor een eerste CVA identificeren. (Di Tullio, Sacco, 2007; Meissner, Khandheria, 2006) De discrepantie van deze resultaten met de uitkomst van eerdere retrospectieve case-control studies kunnen verklaard worden door een te korte follow-up periode bij de twee prospectieve studies. Hierdoor konden de gevolgen van een PFO zich dan niet ten volle manifesteren. Ook de aanwezigheid van andere factoren die het risico geassocieerd met een PFO kunnen verhogen bij patiënten met een CVA in de retrospectieve case-control studies kan een mogelijke verklaring bieden. (Di Tullio and Homma, 2009)
1. Leeftijd Hoewel PFO en CVA, en in het bijzonder een cryptogeen CVA, dus 150 jaar geleden al in verband werden gebracht met elkaar, werd pas in 1988 voor de eerste keer een associatie tussen beide vastgesteld in een wetenschappelijke studie. Deze studie, met een onderzoekspopulatie jonger dan 55 jaar, toonde een verhoogde prevalentie van een PFO aan bij patiënten met een CVA, en een nog hogere prevalentie bij patiënten met een cryptogeen CVA. (Lechat, Mas, 1988) In 2000 werden deze resultaten bij de jongere subgroep bevestigd door een analyse van negen case-control studies. De aanwezigheid van het PFO zou het relatieve risico op CVA met een factor 3,10 doen toenemen bij personen jonger dan 55 jaar. (Overell, Bone, 2000) 22
In 2007 werd aangetoond dat het risico onafhankelijk is van de leeftijd. Zowel bij de jongere als bij de oudere leeftijdscategorie werd een PFO frequenter vastgesteld bij patiënten met een cryptogeen CVA in vergelijking met patiënten waarbij de oorzaak van het CVA gekend is. (Handke, Harloff, 2007) De studies uitgevoerd bij patiënten ouder dan 55 jaar vinden in het algemeen een hogere prevalentie van een PFO bij patiënten met een cryptogeen CVA in vergelijking met controlepatiënten van dezelfde leeftijd. Dit verschil in prevalentie is echter minder uitgesproken dan wanneer men hetzelfde onderzoekt bij jongere personen. (Di Tullio and Homma, 2009)
2. Geslacht De incidentie van een cryptogeen CVA is hetzelfde bij mannen en vrouwen, niettegenstaande dat bepaalde situaties het risico bij vrouwen met een PFO kunnen verhogen. Een mogelijke situatie die leidt tot een toegenomen risico op een cryptogeen CVA bij vrouwen met een PFO is zwangerschap. De kans op trombose neemt namelijk toe tijdens de zwangerschap en een verlengde Valsalva manoeuvre tijdens de bevalling verhoogt het risico op een paradoxaal embool. Daarnaast kan het gebruik van orale contraceptiva hypercoagulabiliteit veroorzaken. (Wechsler, 2008)
De meeste studies stelden eveneens geen verschil in geslacht vast tussen CVA patiënten met en zonder een PFO. (Wechsler, 2008)
3. Risicofactor Verschillende case-control studies constateerden dat een grotere opening van het PFO het risico op een eerste cryptogeen CVA doet toenemen. (Wechsler, 2008)
4. Late-onset Hoewel een PFO reeds aanwezig is bij de geboorte vinden CVA’s die te wijten zijn aan dit PFO meestal pas plaats in de adolescentie of later. Vertraagde symptomatische presentatie van deze congenitale abnormaliteit (PFO) kan toegeschreven worden aan een leeftijdsgebonden stijging van de coagulabiliteit, daling in mobiliteit en toename van het PFO in diameter. (Thaler and Saver, 2008)
2.1.2. Causaliteit
Een associatie tussen een CVA en PFO bewijst echter geen oorzakelijkheid. Paradoxale embolisatie zou het onderliggend mechanisme kunnen zijn. Ook in situ vorming van een trombus zou aan de basis kunnen liggen van een cryptogeen CVA bij personen met een PFO. Deze trombus wordt ten gevolge van stase van het bloed in het PFO kanaal gevormd. Atriale fibrillatie (AF) zou eveneens de associatie
23
tussen een cryptogeen CVA en een PFO kunnen verklaren. AF is echter zeldzaam bij patiënten met een PFO en een CVA, ondanks de aanwezigheid van atriale septum defecten die predisponeren tot AF.
Er moet steeds rekening gehouden worden met de mogelijkheid dat er geen pathofysiologische relatie is tussen een PFO en een cryptogeen CVA. Het PFO is dan toevallig aanwezig en wordt een “bystander PFO” genoemd. (Mareedu, Shah, 2007)
2.1.2.1.
Paradoxale embolisatie
Opdat paradoxale embolisatie zou plaatsvinden, moet aan verschillende voorwaarden worden voldaan. Vooreerst moet een veneuze trombus ontstaan, die dient te emboliseren naar het hart. Vervolgens moeten de drukken in het rechteratrium verhoogd zijn, zodat de trombus doorheen het PFO de arteriële circulatie kan bereiken. Ten slotte moet de trombus naar de hersenen migreren en een voldoende grote arterie blokkeren om een klinisch waarneembaar CVA te veroorzaken. Enerzijds lijkt het onwaarschijnlijk dat paradoxale embolisatie verantwoordelijk is voor een CVA bij patiënten met een PFO, aangezien elk van deze gebeurtenissen weinig waarschijnlijk is. (Thaler and Saver, 2008) Anderzijds wordt de hypothese dat paradoxale embolisatie via een PFO plaatsvindt door verschillende bevindingen ondersteund. De verschillende factoren in deze ontstaanscascade van een CVA bij PFO worden hieronder besproken. (Mareedu, Shah, 2007)
1. Veneuze trombus Een diep veneuze trombose (DVT) werd vaker geconstateerd bij patiënten met een cryptogeen CVA in vergelijking met patiënten met een ischemisch CVA van gekende oorsprong wanneer een flebogram werd uitgevoerd binnen de week na het CVA. Hoewel een DVT slechts bij een minderheid van de patiënten met een cryptogeen CVA gedetecteerd werd, was dit niettemin het geval bij een beduidend groter aandeel dan in de controlegroep. Niet elke studie bevestigde dit. (Stollberger, Slany, 1993)
Ook een trombus in de pelviene venen werd frequenter teruggevonden bij jonge patiënten met een cryptogeen CVA dan bij patiënten met een ischemisch CVA met een gekende etiologie. In deze studie werd een MR venogram uitgevoerd binnen de 72 uur na de eerste tekenen van een ischemisch CVA. (Cramer, Rordorf, 2004)
2. Verhoogde drukken in het rechteratrium RLS is aangetoond zowel bij personen met normale atriale drukken als bij personen met verhoogde drukken in het rechteratrium. Permanent verhoogde drukken in het rechteratrium kunnen veroorzaakt worden door een longembool, chronische longziekten en rechterhartfalen. RLS bij personen met normale atriale drukken wordt gezien tijdens het Valsalva manoeuvre of hoesten. Hierdoor neemt de 24
veneuze terugkeer toe waardoor de vulling van het rechteratrium stijgt. Deze transiënte drukverhoging in het rechteratrium kan een RLS uitlokken. Deze observatie toont aan dat voorwaarde twee, verhoogde drukken in het rechteratrium, niet vereist is. (Mareedu, Shah, 2007)
3. Klinisch waarneembaar CVA De hersenen ontvangen slechts 20% van de systemische emboli vermits 20% van de cardiac output naar de cerebrale circulatie gaat. 95% van de symptomatische paradoxale emboli zijn echter cerebraal, aangezien het hersenweefsel heel sensitief is voor ischemie. Een embool met een diameter van 1 mm gaat bijgevolg wel een CVA kunnen veroorzaken, maar geen longembool. (Mareedu, Shah, 2007, Thaler and Saver, 2008)
Ook enkele andere bevindingen pleiten voor een causaal verband tussen een PFO en een cryptogeen CVA. Een directe correlatie werd vastgesteld tussen de graad van het PFO en de prevalentie van een cryptogeen CVA. Sommige studies toonden eveneens een correlatie aan tussen de graad van het PFO en de prevalentie van een recidiverend cryptogeen CVA. Deze twee vaststellingen suggereren een dosis-antwoord relatie, wat een causaliteit doet vermoeden. (Mareedu, Shah, 2007, Windecker, Wahl, 2004)
2.1.3. Risicofactoren voor een recidiverend CVA
Leeftijd en hyperlipidemie beïnvloeden de incidentie van een recidief CVA niet. (Spies, Reissmann, 2008) Factoren die mogelijks wel een bijkomend risico kunnen vormen bij personen met een PFO zijn de volgende: grootte van de opening van het PFO, aanwezigheid van een groot ASA, prominente klep van Eustachius, spontane RLS, hypercoagulabele abnormaliteiten, meerdere cryptogene CVA’s at baseline en migraine met aura (MA+). Deze worden hieronder besproken.
2.1.3.1.
Grootte van de opening van het PFO
Sommige studies stelden geen correlatie vast tussen een grotere opening van het PFO en het risico op een recidief CVA, zoals de PICSS studie. (Homma, Sacco, 2002) In één van de studies die geen verband kon vaststellen, werd geconstateerd dat patiënten met alleen een PFO een lage recidiefkans hadden, vergelijkbaar met patiënten zonder atriale septum defecten. De patiënten met een normaal atriaal septum hadden echter meer andere risicofactoren voor een CVA, waardoor het effect van een PFO eventueel gecamoufleerd kon zijn. (Mas, Arquizan, 2001) Een andere studie constateerde echter dat de grootte van de opening van het PFO wel invloed heeft op het recidiefrisico voor een CVA. (Schuchlenz, Weihs, 2005) Het is dus nog onduidelijk of de grootte van de opening van het PFO de kans op een recidief beïnvloedt. 25
1. Mechanisme Waarom een grotere diameter van het patent foramen ovale een grotere kans op een recidief veroorzaakt is niet goed gekend. Een grotere opening van het PFO zou geassocieerd kunnen zijn met grotere paradoxale bloedstromen of trombi. Hierdoor is er dan meer kans om een symptomatisch CVA te veroorzaken. (Thaler and Saver, 2008)
2.1.3.2.
Groot atriaal septum aneurysma met een PFO
De combinatie van een PFO en ASA zou het risico op een recidief significant doen stijgen in vergelijking met enkel een PFO of een ASA. (De Castro, Cartoni, 2000; Mas, Arquizan, 2001) Het simultaan voorkomen van beide anatomische abnormaliteiten zou een viervoudige toename van het risico veroorzaken. (von Bardeleben, Richter, 2009) Bij patiënten met PFO en ASA worden vaker meerdere hersenlaesies op de MRI teruggevonden dan bij patiënten met enkel een PFO of zonder abnormaliteiten van het atriaal septum. Deze bevindingen wijzen eveneens in de richting van een verhoogd risico bij concomitante PFO en ASA. (Rigatelli, Dell'Avvocata, 2009) Niet elke studie kon echter deze correlatie terugvinden. (Giardini, Donti, 2007; Homma, Sacco, 2002)
1. Mechanisme Waarom de combinatie van een PFO en ASA het risico op een recidiverend CVA verhoogt is niet goed gekend. De hypermobiele wand van het septum zou de bloedstroom doorheen het PFO kunnen veranderen of het zou op zichzelf kunnen dienen als een plaats voor trombusformatie. (Thaler and Saver, 2008)
2.1.3.3.
Prominente klep van Eustachius met een PFO
Patiënten met een abnormale anatomie van het atriaal septum zoals een ASA en een prominente klep van Eustachius (EV) vertonen bepaalde kenmerken. Deze patiënten hadden vaker migraine met aura, grotere rechts-links shunts en een hoger aantal subklinische herseninfarcten op MRI. Een uitgesproken klep van Eustachius zou het risico op een recidiverend CVA verhogen bij patiënten met een PFO en een cryptogeen CVA. (Rigatelli, Dell'Avvocata, 2009)
2.1.3.4.
Spontane rechts-linksshunt met een PFO
Een spontane rechts-links shunt (RLS) kan ontstaan door een transiënt drukverschil tussen het rechter en het linkeratrium tijdens de hartcyclus, zelfs zonder pathologsiche (pulmonale hypertensie) of fysiologsiche toename (Valsalva manoeuvre) van de drukken in het rechteratrium. (De Castro, Cartoni, 26
2000) De graad van de RLS is gecorreleerd met de grootte van de opening van het PFO, de druk in de arteria pulmonalis en de aanwezigheid van een prominente klep van Eustachius en atriaal septum aneurysma. (Rigatelli, Dell'Avvocata, 2009; Thaler and Saver, 2008) Een spontane grote RLS werd geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor recidiverende CVA’s bij patiënten met een PFO. (De Castro, Cartoni, 2000; Giardini, Donti, 2007)
1. Mechanisme Indien een shunt aanwezig is tijdens een normale ademhaling is de tijd waarbij paradoxale embolisatie kan optreden toegenomen in vergelijking met patiënten waarbij een shunt enkel ontstaat door provocerende manoeuvres zoals hoesten en Valsalva manoeuvre. (De Castro, Cartoni, 2000)
2.1.3.5.
Hypercoagulabele abnormaliteiten
Coagulatieproblemen zouden het risico op een paradoxaal embool verhogen wanneer ze samen voorkomen met een spontane RLS en een grote shunt. Dit risico stijgt in het bijzonder bij aanwezigheid van volgende afwijkingen: (Rigatelli, Dell'Avvocata, 2009) - factor V mutaties - proteïne C defiëcintie - proteïne S deficiëntie - antitrombine deficiëntie - nticardiolipine antilichamen - antifosfolipide antilichamen - hyperhomocysteïnemie
Bij jonge personen zou een protrombine mutatie, en in mindere mate een Factor V mutatie, een risicofactor zijn voor een CVA bij patiënten met een PFO. (Pezzini, Del Zotto, 2003) Het gebruik van orale contraceptiva induceert tijdelijk een procoagulante periode waardoor er een verhoogd risico zou zijn op een paradoxaal embool en een CVA. Toch wordt eenzelfde incidentie van een cryptogeen CVA geobserveerd bij mannen en vrouwen. (zie supra) (Wechsler, 2008)
1. Mechanisme Het mechanisme dat aan de basis ligt van een toegenomen risico voor een paradoxaal embool is een toegenomen vorming van veneuze trombi. Het risico voor zowel een eerste CVA als een recidief CVA zou toenemen door hypercoagulabiliteit. (Thaler and Saver, 2008)
27
2.1.3.6.
Meerdere cryptogene CVA’s at baseline
Medicamenteuze therapie alleen bij personen met ten minste twee CVA’s at baseline biedt onvoldoende bescherming. Dit wijst op een hoogrisicopopulatie. (Windecker, Wahl, 2004)
2.1.3.7.
Migraine met aura
Een voorgeschiedenis van migraine met aura (MA+) wijst eveneens op een verhoogd risico voor een recidiverend CVA bij personen met een PFO, ondanks farmacologische behandeling. Het is niet duidelijk welke mechanismen hiervoor verantwoordelijk zijn. Het zou om een onrechtstreeks verband kunnen gaan. Dit kan verklaard worden als volgt: migraine met aura is eveneens geassocieerd met trombofilie en met een grote spontane RLS. Vermits trombofilie en spontane RLS onafhankelijke risicofactoren zijn voor een recidiverend cryptogeen CVA bij personen met een PFO is migraine met aura slechts een indicator voor de ernst van het risico op een recidiverend CVA. MA+ is dan geen onafhankelijke risicofactor voor een recidiverend CVA bij personen met een PFO. (Giardini, Donti, 2007)
2.1.3.8.
Carpe-criteria
De mogelijke risicofactoren voor een recidief van een CVA worden gebundeld in de CARPE-criteria: coagulatie abnormaliteiten, grote ASA, spontane RLS, grote PFO en een prominente klep van Eustachius. Patiënten met concomitante aanwezigheid van deze kenmerken worden meestal geweerd uit klinische trials, in het bijzonder diegene met coagulatieproblemen. De huidige literatuur doet vermoeden dat elkeen van deze risicofactoren, indien zij geïsoleerd voorkomen, weinig invloed heeft op het risico op paradoxale embolen. Volgens deze studie zou het simultaan voorkomen van deze CARPE-criteria het risico op een recidiverend CVA sterk verhogen, in het bijzonder bij het vrouwelijk geslacht. (Rigatelli, Dell'Avvocata, 2009)
28
2.2. Secundaire preventie van een cryptogeen CVA
De meest plausibele oorzaak van een cryptogeen CVA is een paradoxaal embool via een PFO. De secundaire preventie van een cryptogeen CVA is daarom gericht op het nemen van maatregelen om paradoxale embolisatie te voorkomen. Dit wil zeggen dat vorming van trombi en/of terechtkomen van trombi in de arteriële circulatie via het PFO voorkomen moet worden. (Windecker, Wahl, 2004) Vorming van een trombus kan verhinderd worden door anti-aggregantia en anti-coagulantia, terwijl paradoxale embolisatie voorkomen kan worden door sluiting van het PFO. (Di Tullio and Homma, 2009)
2.2.1. Farmacologische behandeling
Verschillende studies werden geanalyseerd om de prevalentie van zowel een recidiverend CVA als de combinatie van een recidiverend CVA en sterfte te bepalen bij medicamenteuze behandeling. Deze bedroeg respectievelijk 1.98% en 3.12% per 100 personen. (Homma and Sacco, 2005)
2.2.1.1.
Anti-aggregantia
1. Algemeen In de secundaire preventie van een ischemisch CVA werd een relatieve risicoreductie van 13% vastgesteld door gebruik van aspirine in vergelijking met een placebo. (Algra and van Gijn, 1999)
2. PFO en ASA Aspirine alleen zou onvoldoende bescherming bieden voor patiënten met een PFO in combinatie met een ASA. (Mas, Arquizan, 2001) Dit suggereert dat bij deze patiënten een agressievere therapie een betere optie is. Mogelijke effectievere therapieën zijn warfarine en chirurgische sluiting. (Di Tullio and Homma, 2009)
2.2.1.2.
Anti-aggregantia versus anti-coagulantia
2.2.1.2.1.
Warfarine versus aspirine
1. PFO Een analyse van vijf retrospectieve cohort studies gaf aan dat warfarine superieur zou zijn ten opzichte van aspirine in de secundaire preventie van CVA’s bij patiënten met een PFO. (Orgera, O'Malley, 2001) Andere studies konden deze conclusie niet bevestigen. (Schuchlenz, Weihs, 2005) Eén van de 29
studies die niet concludeerden dat warfarine superieur is ten opzichte van aspirine is de PICSS trial. PICSS (Patent foramen ovale In Cryptogenic Stroke Study) is een onderdeel van de WARSS trial (warfarin aspirin in recurrent stroke study) Dit is de enige RCT die beide geneesmiddelen vergeleek om de kans op een recidiverend CVA te reduceren bij patiënten met CVA en een PFO. (Homma, Sacco, 2002) Deze RCT had echter onvoldoende power om een behandelingseffect te kunnen aantonen. (Wechsler, 2008)
2. PFO en ASA In de subgroep PFO en ASA zouden aspirine en warfarine gelijkwaardig zijn op het vlak van effectiviteit. (Homma, Sacco, 2002)
3. Bloeding In de PICSS studie was het voorkomen van majeure bloedingen niet significant verschillend tussen de groep die asprine en de groep die warfarine gebruikte. Mineure bloeding deed zich wel frequenter voor in de warfarine groep. (Homma, Sacco, 2002)
2.2.1.2.2.
Clopidogrel versus asprine
De CAPRIE trial (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk for Ischaemic Events) stelde geen significant verschil vast tussen clopidogrel en aspirine om het risico op een recidief ischemisch CVA te reduceren bij patiënten met een voorgeschiedenis van een ischemisch CVA. (CAPRIE;1996)
2.2.1.2.3.
Clopidogrel met aspirine versus clopidogrel
De Match trial (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients) vond een niet significante reductie van het risico op een recidief ischemisch CVA door aspirine aan clopidogrel toe te voegen in vergelijking met clopidogrel alleen. Door een significant toegenomen risico op bloedingen wordt elk eventueel positief effect echter teniet gedaan. Door beide geneesmiddelen te combineren nam het aantal intracraniële hemorragieën, en in het bijzonder gastro-intestinale bloedingen, toe. Geen enkele bloeding was echter fataal. (Diener, Bogousslavsky, 2004)
2.2.2. Percutane sluiting van het PFO
Een kanttekening bij sluiting van het PFO is het valse gevoel van veiligheid dat ontstaat bij patiënten waarbij een cryptogeen CVA en PFO coïncideren, maar waarbij het PFO toevallig is. Het bystander PFO wordt weliswaar gesloten, maar de echte oorzaak wordt niet aangepakt. Bovendien leidt dit valse gevoel van veiligheid tot een verminderde compliantie ten opzichte van andere maatregelen in de 30
secundaire preventie van een CVA, zoals aanpakken van obesitas en diabetes. (Thaler and Saver, 2008)
2.2.2.1.
Met een implantaat
In 1992 werd voor de allereerste keer een percutane sluiting van een PFO uitgevoerd. Een voordeel ten opzichte van chirurgische sluiting is ondermeer dat deze techniek geen algemene verdoving vereist en dat de patiënt meestal binnen de 24 uur wordt ontslaan uit het ziekenhuis. Het grootste voordeel verbonden aan deze techniek is echter dat de risico’s ten gevolge van een chirurgische interventie zijn geëlimineerd, terwijl sluiting van het PFO toch wordt bereikt. Toch is percutane sluiting van het PFO niet volledig zonder gevaar. (Thaler and Saver, 2008)
2.2.2.1.1.
Procedure
Percutane toegang tot het rechteratrium wordt verkregen via de lies. De vena femoralis dient als toegangsweg. Na sluiting wordt sinds 2000 volgende medicatie routineus gegeven: (Spies, Reissmann, 2008) -antibiotica ter preventie van endocarditis gedurende een jaar -aspirine 100mg/d gedurende zes maanden -clopidogrel 75mg/d gedurende vier weken.
2.2.2.1.2.
Complicaties
Het complicatie profiel varieert naargelang het implantaat. (zie infra) De complicaties kunnen worden ingedeeld op twee manieren: ten eerste op basis van het tijdstip waarop ze optreden en ten tweede op basis van de ernst. (Thaler and Saver, 2008)
1. Indeling op basis van het tijdstip Op basis van het tijdstip worden complicaties ingedeeld in peri-operatieve complicaties en laattijdige complicaties. De meeste complicaties worden in de onmiddellijke peri-operatieve periode vastgesteld. Peri-operatieve complicaties vinden plaats in gemiddeld <1-10% en zijn de volgende: luchtembool (2%), ST-segment elevatie (2%), aritmie (2%) en embolisatie van het implantaat (1%). Laattijdige complicaties kunnen eveneens plaatsvinden. Zo kon ondermeer aritmie (5-8%) optreden, recidiverend TIA (2-4%), intracardiale trombus vorming (3%) of een breuk van het implantaat (4%). Ook erosie van de wand van het atrium kan, waardoor cardiale tamponade ontstaat. (Walpoth, Habermacher, 2008)
31
2. Indeling op basis van de ernst Majeure complicaties die gepaard gaan met percutane sluiting zijn de volgende: sterfte, een bloeding die transfusie vereist, cardiale tamponade en een fataal longembool. Mineure complicaties zijn ondermeer de volgende: bloeding die geen transfusie noodzaakt, atriale aritmieën, embolisatie van het implantaat, vorming van een trombose op het implantaat, luchtembool en vorming van arterio-veneuze fistels. Majeure en mineure complicaties vinden plaats in respectievelijk 1,5% en 7,9% . (Di Tullio and Homma, 2009)
3. Atriale fibrillatie Atriale fibrillatie is een mineure complicatie die zowel periproceduraal als laattijdig kan optreden. Het aantal patiënten waarbij dit voorkomt is relatief laag. Bovendien is deze complicatie zelflimiterend. (Staubach, Steinberg, 2009) Atriale fibrillatie zou wel een indicator zijn voor een recidiverend CVA. (zie infra) (Spies, Reissmann, 2008)
2.2.2.1.3.
Recidieven
Verschillende studies werden geanalyseerd om de prevalentie van een recidiverend CVA of de combinatie van een recidiverend CVA en sterfte te bepalen na percutane sluiting van het PFO. Deze bedroeg respectievelijk 0,19 en 1,15 per 100 personen. (Homma and Sacco, 2005) Eén van de grootste case series over percutane PFO sluiting werd uitgevoerd bij 457 patiënten tussen 1994 en 2003. Een recidief van CVA/TIA werd jaarlijks gezien bij 1.9%. (Schrader, 2003) Het is niet zo dat het merendeel van de recidieven net na de ingreep plaatsvindt. (Schuchlenz, Weihs, 2005)
1. Leeftijd Sluiting van het PFO zou ook effectief zijn bij patiënten ouder dan 55 jaar. Na achttien maanden stelde men een recidiverende TE vast bij 1.8% van de personen in deze leeftijdscategorie. Dit was vergelijkbaar met de jongere leeftijdscategorie waarbij 1.3% een recidief ondervond. (Spies, Khandelwal, 2008)
2. Residuele shunt Een resterende shunt wordt geobserveerd in gemiddeld 2-52% van de patiënten door middel van TEE na de procedure. (Mareedu, Shah, 2007) Het kan even duren vooraleer de shunt gesloten is. Bij 23% van de patiënten werd na zes maand follow-up een residuele shunt vastgesteld, maar nog slechts bij 6.5% na twaalf maand. (Schrader, 2003)
De klinische implicaties van een residuele shunt zijn niet goed gekend. Indien volledige sluiting wordt bereikt zou het risico op een recidief CVA sterker dalen dan wanneer geen volledige sluiting bereikt 32
wordt. Eén studie constateerde zelfs een zevenvoudig toegenomen risico op een recidief CVA of TIA door de aanwezigheid van een residuele shunt.In het geval dat residuele shunting een verhoogd risico voor een recidief CVA inhoudt, wordt het waarschijnlijker dat het paradoxaal embool aan de basis van een cryptogeen CVA ligt bij patiënten met een PFO . Niet elke studie vindt echter een verhoogd risico door een resterende shunt op korte termijn. (Thaler and Saver, 2008)
3. Atriale fibrillatie Enkel het ontstaan van atriale fibrillatie (AF) zou een recidiverende TE voorspellen. Het implantaat ligt aan de basis van de AF indien AF ontstond na sluiting. Het kan evengoed zijn dat de AF reeds voor sluiting bestond maar niet gediagnosticeerd werd, AF veroorzaakte dan de initiële TE. Dit uitte zich dan als het CVA. Behandeling van AF in de periode na de procedure wordt in beide gevallen aanbevolen. (Spies, Reissmann, 2008)
2.2.2.1.4.
De apparatuur
Alvorens een medisch implantaat op de markt kan gebracht worden moet dit eerst goedgekeurd worden door de Food and Drugs Administration (FDA). De criteria die door de FDA vooropgesteld worden ter evaluatie van medische apparatuur zijn verschillend van de criteria die men hanteert ter goedkeuring van een nieuw geneesmiddel of een nieuwe indicatie voor een bestaand geneesmiddel. De procedure voor de laatstgenoemde is veel strikter. Vooraleer een nieuw geneesmiddel of een nieuwe indicatie voor een bestaand geneesmiddel aanvaard wordt, moet men niet enkel beschikken over gegevens die de veiligheid garanderen. Aanvullend zijn 2 RCT’s nodig om de klinische efficiëntie aan te tonen. In bepaalde omstandigheden, zoals een zeer grote studie, is slechts 1 RCT vereist. Om toestemming voor het gebruik van apparatuur te verkrijgen is het voldoende om de gelijkwaardigheid met reeds bestaande implantaten aan te tonen. Een RCT is hier niet vereist. Voor apparaten met een hoog risico, zoals bij sluiten van een PFO, worden niettemin trials opgestart. Deze zijn echter voornamelijk gefocust op de veiligheid, eerder dan men de efficiëntie en de juiste indicatie van het implantaat onder de loep neemt. (Schneck, 2008)
In 1992 werd percutane sluiting van het PFO na een cryptogeen CVA voor het eerst uitgevoerd in de secundaire preventie van een CVA. Veiligheid en haalbaarheid van percutane sluiting van het PFO werden sindsdien in meerdere studies aangetoond. Studies die de efficiënte en de indicatie bestudeerden, als alternatief of als een adjuvans bij medicamenteuze behandeling, bleven lange tijd uit. RCT’s worden momenteel verricht om de plaats van percutane sluiting van het PFO in de secundaire preventie van een cryptogeen CVA te bepalen. (Windecker, Wahl, 2004)
33
Voor percutane sluiting van het PFO in de preventie van cryptogeen CVA werd het beste implantaat en de optimale implantatie procedure nog niet geïdentificeerd. Alle implantaten hebben een verschillende samenstelling, sluitingsmechanisme en complicatieprofiel. De Rashkind-occluder was het eerste commercieel beschikbare implantaat om het PFO percutaan te sluiten. Deze wordt sinds de komst van Amplatzer en CardioSEAL apparaten niet meer gebruikt. (Schuchlenz, Weihs, 2005)
Figuur 4: Enkele septale occluders: (vlnr):Amplatzer ASD occluder, Helex, Cardiostar, Starflex, Biostar, Solysafe. (www.uzleuven.be)
1. Tijd tot volledige sluiting De tijd nodig vooraleer het PFO volledig gesloten is, zou afhankelijk zijn het type implantaat, de doorsnede ervan en de aanwezigheid van een ASA bij vergelijking van de Helex, Starflex en Amplatzer. (von Bardeleben, Richter, 2009)
2. Recidieven De frequentie waarbij recidieven optreedt zou onafhankelijk zijn van het type implantaat dat gebruikt wordt. Recidieven zouden noch met de aanwezigheid van trombi op het implantaat noch met residuele shunts gecorreleerd zijn. De enige voorspeller van een recidief CVA zou het ontstaan van atriale fibrillatie na de procedure zijn. (Spies, Reissmann, 2008; von Bardeleben, Richter, 2009)
3. Trombi Trombi zouden zich frequenter vormen op de CardioSEAL en de Starflex (een vernieuwde versie van de CardioSEAL) dan op de Amplatzer of Helex. Trombi die zich op het implantaat vormen zouden echter geen trombo-embolische complicatie veroorzaken. (Taaffe, Fischer, 2008; von Bardeleben, Richter, 2009)
4. Residuele shunt Residuele shunting zou vergelijkbaar zijn bij de volgende drie implantaten: Cardia, Intrasept en Amplatzer. (Spies, Reissmann, 2008) In vergelijking met de CardioSEAL en Helex constateerde men
34
onmiddellijk na plaatsing bij het Amplatzer implantaat echter minder frequent een residule shunt. Deze shunts waren bovendien kleiner. (Taaffe, Fischer, 2008)
2.2.2.2.
Met radiofrequente thermische energie
Het PFxTM-PFO sluitingssysteem is de eerste percutane techniek die sluiting van het PFO tracht te bewerkstelligen zonder het gebruik van een implantaat. Het systeem wordt eveneens ingebracht via de lies en komt via de vena cava inferior in het rechteratrium. Daar aangekomen produceert het systeem monopolaire RF energie. Het weefsel denatureert en verliest zijn ruimtelijke structuur. Het atriale septum secundum en primum fuseren vervolgens. Het PFO is nu gesloten. (Walpoth, Habermacher, 2008)
De Paradigm I studie was de eerste studie die uitgevoerd werd bij mensen. Er werden geen ernstige complicaties vastgesteld. Volledige sluiting werd geobserveerd na een eerste procedure bij 43%. Bij de patiënten waarbij een tweede procedure werd toegepast vond men een volledige sluiting bij 63%. (Sievert, Fischer, 2007)
Een andere studie bevestigt dat sluiting van het PFO met radiofrequente thermische energie veilig is. De sluitingsgraad van het PFO na 6 maand was slechts 50%. Bij patiënten met een PFO diameter minder dan 7 mm liep de sluitingsgraad echter op tot 89%. De huidige RFE electrode is maximaal 19 mm en dus niet geschikt voor een opening van een foramen ovale die meer dan 7 mm meet. (Walpoth, Habermacher, 2008)
2.2.3. Percutane sluiting versus farmacologische behandeling
Er is geen betrouwbare vergelijking met een anti-trombotische medicamenteuze behandeling voorhanden, vermits er nog geen RCT’s zijn die medicamenteuze therapie vergelijken met percutane sluiting van het PFO. Er zijn ook weinig andere studies beschikbaar die beide vergelijken. Windecker et al. waren de eersten om percutane sluiting van het PFO te vergelijken met medicamenteuze behandeling. Hiervoor was de vergelijking van deze twee technieken voornamelijk gebaseerd op analyses van studies die ofwel de ene ofwel de andere techniek bestudeerden. (Di Tullio and Homma, 2009) Enkele van deze analyses zijn de volgende:
-De gecombineerde prevalentie van recidief CVA, mortaliteit en TIA was na percutane sluiting en medicamenteuze behandeling respectievelijk 2.95 en 4.86 per 100 personen. Deze bevinding pleit in het voordeel van percutane sluiting van het PFO in de secundaire preventie van een cryptogeen CVA. (Homma and Sacco, 2005) 35
-Ook in een analyse van vijf retrospectieve cohort studies lijkt chirurgische sluiting superieur te zijn aan aspirine. In deze studie was warfarine superieur ten opzichte van aspirine in de preventie van recidiverende CVA’s bij patiënten met een PFO en was chirurgische sluiting vergelijkbaar met warfarine. (Orgera, O'Malley, 2001)
-Twee andere analyses toonden eveneens een voorkeur voor percutane sluiting. (Khairy, O'Donnell, 2003, Wohrle, 2006) Deze resultaten konden echter beïnvloed zijn door een verschillende patiëntenpopulatie bij beide behandelingen: in het algemeen werd sluiting van het PFO eerder uitgevoerd bij jongere personen, terwijl een farmacologische behandeling meer werd voorbehouden voor oudere patiënten met meer andere risicofactoren voor een CVA zoals diabetes en roken. Er is dus sprake van een selectiebias waardoor de resultaten beïnvloedt kunnen worden. (Di Tullio and Homma, 2009)
Enkele hoogrisicogroepen bleken meer baat te hebben bij percutane sluiting dan met medicamenteuze behandeling. Deze worden hieronder besproken.
1. Meerdere cva’s at baseline Windecker et al. (2004) waren zoals gezegd de eerste om percutane sluiting van het PFO te vergelijken met medicamenteuze behandeling in de secundaire preventie van CVA’s bij patiënten met een cryptogeen CVA en PFO. Deze retrospectieve, niet-gerandomiseerde studie stelde vast dat percutane sluiting van het PFO globaal gezien even effectief is als farmacologische behandeling maar significant beter indien er twee of meer CVA’s at baseline waren. De superioriteit van percutane sluiting in deze subgroep wijst op een hoogrisico populatie. (Windecker, Wahl, 2004)
Bovendien was percutane sluiting ook effectiever wanneer volledige sluiting van het PFO bereikt werd na de ingreep. Hieruit volgen twee conclusies: ten eerste, volledige PFO sluiting is wenselijk om een maximale therapeutische efficiëntie te bereiken; ten tweede, het is waarschijnlijk dat paradoxale embolen aan de basis liggen van een cryptogeen CVA. (Windecker, Wahl, 2004)
Het verschil in efficiëntie tussen beide behandelingen werd pas duidelijk na twee jaar. Hiervoor zijn twee mogelijke verklaringen: ten eerste, een gebrekkige therapietrouw in de medicamenteus behandelde groep; ten tweede, de ‘intention to treat’ analyse van de studie. ‘Intention to treat’ analyse betekent dat zowel volledige als onvolledige sluiting deel uitmaken van de sluitingsgroep. Vermits het maximale effect slechts na volledige sluiting bereikt wordt, is een residuele shunt tijdens de eerste maanden na plaatsing voorbeschikkend tot recidief, ondanks een anti-trombotische behandeling. (Windecker, Wahl, 2004) 36
2. PFO opening >4mm Patiënten waarbij de opening van het PFO meer dan vier millimeter bedraagt zijn eveneens een subgroep die meer voordeel hebben bij sluiting van het PFO. Het risico op een recidief na een cryptogeen CVA is kleiner na percutane sluiting van het PFO dan na een farmacologische behandeling. Percutane sluiting zou zowel ten opzichte van anti-aggregantia als anti-coagulantia superieur zijn in deze subgroep. Dit blijkt uit een prospectieve studie. (Schuchlenz, Weihs, 2005)
2.2.4. Chirurgische sluiting van het PFO
Het grootste nadeel van chirurgische sluiting is de noodzaak aan thoracotomie en een cardiopulmonaire bypass. De peri-operatieve mortaliteit bedraagt circa 1.5%. Bovendien is chirurgische sluiting geassocieerd met een belangrijke morbiditeit (ongeveer 21%). Mogelijke complicaties zijn ondermeer atriale fibrillatie, pericardiale effusie, wondinfectie, bloeding, tamponade en het postpericardiotomie syndroom. Laatstgenoemde is een aandoening waarbij een pericarditis optreedt enkele tijd na cardiale heelkunde, thoracotomie of thoraxtrauma. De pathogenese is als volgt: door de productie van antimyosine antibody door de cardiale schade volgt complement activatie. (Mareedu, Shah, 2007; Thaler and Saver, 2008)
37
3. Migraine 3.1. Relatie migraine en het PFO
3.1.1. Associatie
In 1998 werd voor het eerst een hogere prevalentie van een patent foramen ovale vastgesteld bij patiënten met MA+. (Del Sette, Angeli, 1998) Studies die hierop volgden rapporteerden gelijkaardige resultaten. Globaal gezien was de frequentie van PFO significant hoger (tweevoudig) bij patiënten met MA+ in vergelijking met patiënten zonder migraine en patiënten met MA-. Deze observatie leidde tot de hypothese dat een RLS zowel een rol zou kunnen spelen in het verhoogd risico voor een CVA bij patiënten met MA+ als in het mechanisme van de aura. (Luermans, Post, 2008) Simultaan voorkomen van een PFO en een ASA doet het risico op migraine nog meer toenemen. (Lamy, Giannesini, 2002)
Klinische manifestaties zijn weinig verschillend bij personen met MA+ en een PFO in vergelijking met personen met MA+ zonder een PFO. (D'Amico, Usai, 2008) Toch wordt MA+ frequenter teruggevonden bij personen met een symptomatisch PFO. 40% van de patiënten met een symptomatische PFO rapporteerden migraine. (Luermans, Post, 2008)
3.1.2. Causaliteit
Opnieuw zijn deze observaties nog geen bewijs van causaliteit. Het mechanisme dat aan de basis zou liggen van de associatie tussen PFO en migraine is nog niet goed gekend. Een genetisch substraat dat zowel migraine als abnormaliteiten van het atriaal septum veroorzaakt is een mogelijkheid. Ook micro-embolen of vaso-actieve stoffen, zoals serotonine, uit de veneuze circulatie zouden aan de basis van de associatie tussen PFO en migraine kunnen liggen. (Luermans, Post, 2008)
3.1.2.1.
Autosomaal dominante overerving
De hypothese dat een genetisch substraat zowel migraine als abnormaliteiten van het atriaal septum veroorzaakt lijkt niet verzoenbaar met de observatie dat een verbetering van de migraine optreedt na sluiten van het PFO. Deze waarneming is echter nog niet bewezen. (Luermans, Post, 2008)
38
3.1.2.2.
Micro-embolen of vaso-actieve stoffen uit de veneuze circulatie
Deze kunnen via het PFO paradoxaal in de arteriële circulatie terechtkomen en zo vervolgens in de cerebrale circulatie. Beiden worden gewoonlijk geëlimineerd door de pulmonale filter. Door de aanwezigheid van een RLS wordt deze filter omzeild. De micro-embolen of vaso-actieve stoffen veroorzaken dan cerebraal een corticale verspreidende depressie (CSD). Deze wordt klinisch merkbaar als de aurafase. CSD kan vervolgens leiden tot de activering van het trigeminovasculair systeem, waarneembaar als hoofdpijn. (Soliman, Geleijnse, 2007) Bepaalde bevindingen pleiten voor de hypothese dat paradoxale micro-embolen MA+ veroorzaken. Deze worden hieronder besproken.
1. Aura Micro-embolen zouden wel eens een belangrijke rol kunnen spelen bij het initiëren van de cascade die de aura bij de patiënt veroorzaakt. Het mechanisme dat aan de basis ligt van de aura is niet goed gekend. Wel staat het vast dat aura gepaard gaat met een licht verminderde doorbloeding van de occipitale cortex. Vermits embolen een voorkeur hebben om de doorbloeding in deze regio van de hersenen te obstrueren zouden paradoxale embolen een oorzakelijke rol kunnen spelen in de aura. Deze bevindingen dragen bij tot de hypothese dat micro-emboli aan de basis liggen van migraine met aura. (Luermans, Post, 2008)
2. Cryptogeen CVA Drie bevindingen suggereren dat paradoxale embolen aan de basis liggen van zowel migraine met aura als cryptogeen CVA. Ten eerste is er bij migraine net als bij ischemische CVA, een verhoogde plaatjesactivatie en interactie van leukocyten en bloedplaatjes vastgesteld. Ten tweede wordt eenzelfde prevalentie van een PFO gevonden bij patiënten met migraine als bij patiënten met een cryptogeen CVA. Ten slotte is de incidentie van subklinische herseninfarcten hoger bij personen met MA+ dan bij controlepatiënten. Deze subklinische herseninfarcten kunnen door het gebruik van MRI aangetoond worden. (Luermans, Post, 2008)
Paradoxale embolen die zowel migraine met aura als cryptogeen CVA veroorzaken, verklaren het verhoogde risico voor ischemisch CVA of TIA bij patiënten met MA+. Hierdoor wordt de hypothese dat paradoxale micro-embolen MA+ veroorzaken ondersteund. (Luermans, Post, 2008)
3. Anti-trombotica Zowel anti-aggregantia als anti-coagulantia verhinderen dat een trombose zich vormt. Behandeling met aspirine of warfarine zou migraineaanvallen kunnen voorkomen. Hierdoor wordt de hypothese dat micro-emboli migraine met aura veroorzaken, eveneens ondersteund. Anti-trombotica verhinderen dat trombi zich vormen zodat paradoxale embolisatie voorkomen wordt. (Luermans, Post, 2008) 39
3.2. Percutane sluiting van het PFO ter preventie van migraine
In 2000 werd voor het eerst een significante daling van de ernst migraine na sluiting van het PFO vastgesteld. Deze studie werd uitgevoerd bij duikers met als doel decompressie ziekte te voorkomen. (Wilmshurst, Nightingale, 2000) Vervolgens werden nog enkele retrospectieve analyses uitgevoerd om het effect van PFO sluiting op migraine na te gaan. (zie tabel 1) In deze zeven onderzoeken waren de patiëntenpopulaties klein maar waren de bevindingen systematisch hetzelfde: een positief effect op de migraine werd namelijk in elke studie waargenomen na sluiting van het PFO. Gemiddeld 79% van de patiënten beweerden een positief effect waar te nemen na sluiting van het PFO. Een positief effect wordt gedefinieerd als ofwel verbetering in de frequentie of intensiteit van de migraineaanvallen ofwel volledige genezing. (Spies and Schrader, 2006)
studie
Jaar
Aantal
Leeftijd
patiênten
Maximale
Verbetering
follow-up
(%)
Genezing (%)
Enig
effect
(%)
(maanden) Wilmhurst
2000
21
33
30
38
48
86
Morandi
2003
17
-
6
59
29
88
Schwerzmann
2004
48
47
12
-
-
83
Post
2004
26
51 (*)
6
-
65
65
Azarbal
2005
37
-
-
16
60
76
Reisman
2005
57
47
20
14
56
70
Giardini
2006
35
41
53
9
83
91
- informatie niet beschikbaar (*) leeftijd van de hele cohorte die sluiting van het PFO onderging, niet enkel zij met migraine
Tabel 1: Retrospectieve studies die het effect van PFO sluiting op migraine evalueren (Spies and Schrader, 2006)
De meeste studies die een effect waarnamen op migraine door sluiting van het PFO zijn retrospectief. Een prospectieve observationele studie bevestigde dat er een verhoogde prevalentie van migraine is bij personen met een symptomatisch PFO. Bovendien werd een significante daling van de migraine geconstateerd na sluiting van het PFO. (Luermans, Post, 2008) Een andere prospectieve studie bevestigde eveneens het positief effect van sluiting van het PFO op de migraine (Morandi, Anzola, 2003)
De MIST trial (Migraine Intervention with Starflex Technology) is de eerste en enige RCT die de hypothese toetst dat sluiting van het PFO een verbetering van migraine teweegbrengt. Sluiting van het PFO werd in deze trial vergeleken met een placebo: een schijnprocedure onder algemene verdoving. De MIST trial stelde geen significante verbetering van de migraine vast na sluiting van het PFO. Zowel het primaire eindpunt (volledige genezing) als het secundaire eindpunt (een reductie van ten
40
minste 50% in migrainedagen of intensiteit) bereikten geen statistische significantie. De resultaten zijn tegenstrijdig met de conclusies van eerdere observationele studies. Dit kan verklaard worden door verschillen in de studiepopulatie: De MIST trial werd uitgevoerd bij patiënten met een asymptomatische RLS, terwijl de andere onderzoeken voornamelijk werden uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van een paradoxaal embool ten gevolge van een PFO. Hierdoor wordt de hypothese dat micro-thrombi de longfilter omzeilen en zo een migraineaanval induceren ondersteund. Bij patiënten met een symptomatisch PFO zullen micro-embolen via het PFO in de arteriële circulatie terecht komen en zowel een CVA als migraine veroorzaken. Sluiting van het PFO in deze groep zal een positief effect hebben op de migraine aangezien paradoxale embolisatie voorkomen wordt. Bij patiënten met een asymptomatisch PFO zal migraine frequenter veroorzaakt worden door andere mechanismen dan een paradoxaal embool. (Luermans, Post, 2008)
3.2.1. Procedure
Na sluiting wordt volgende medicatie gegeven: - antibiotica ter preventie van endocarditis gedurende een jaar - aspirine gedurende zes maanden - clopidogrel gedurende vier weken. Zes maanden aspirine in combinatie met vier weken clopidogrel zou superieur zijn ten opzichte van alleen aspirine om MA+ de eerste maand na percutane sluiting van een atriale shunt te voorkomen. Of clopidogrel werkelijk resulteert in een reductie van migraine moet nog bepaald worden. (Wilmshurst, Nightingale, 2005)
1. Invloed van farmaca De inname van aspirine en clopidogrel zou de resultaten na percutane sluiting kunnen beïnvloeden. Drie bevindingen suggereren echter dat deze geneesmiddelen de persisterende en significante daling van de prevalentie van migraine niet kunnen verklaren. Ten eerste zou het effect van aspirine op migraine vergelijkbaar zijn met een placebo (Diener et al. 2001). Ten tweede werd clopidogrel na vier weken stopgezet, terwijl een significante vermindering van de migraine zes maanden na plaatsing van het implantaat werd vastgesteld. Bovendien namen de meeste patiënten reeds anti-aggregantia vooraleer het PFO gesloten werd omwille van een cryptogeen CVA. Indien deze farmaca de migraine zouden beïnvloeden zou het effect hiervan reeds voor sluiting van het defect waargenomen zijn. Rekening houdend met deze drie bevindingen kunnen we stellen dat de invloed van clopidogrel of aspirine op migraine bescheiden is. (Luermans, Post, 2008)
41
3.2.2. Residuele shunt
Onvolledige sluiting van het PFO ligt niet steeds aan de basis van een residuele shunt. Residuele shunt kan namelijk te wijten kan zijn aan een secundaire bron van RLS, zoals pulmonale arterioveneuze malformaties. (Jesurum, Fuller, 2008)
Afhankelijk van de gebruikte detectiemethode vindt men een jaar na sluiten van het PFO bij 1% tot 34% van de patiënten een matige tot ernstige RLS. Wat het effect is van een residuele shunt na sluiting van het PFO is op migraine is niet goed gekend. Verschillende studies vinden geen correlatie tussen reductie en de uiteindelijke sluitingsgraad. Significante reductie van migraine kan dus bij onvolledige sluiting. Dit betekent echter ook dat migraine kan persisteren ondanks een aanzienlijke reductie van de RLS. Migraine wordt bij deze patiënten niet veroorzaakt door micro-emboli of vasoactieve stoffen die via het PFO de arteriële circulatie bereiken. (Jesurum, Fuller, 2008)
Dat ook bij onvolledige PFO sluiting een reductie van de migraine kan optreden suggereert het bestaan van een neuronale drempel. Boven deze drempel wordt migraine getriggerd. Deze hypothese is in contradictie met de conclusie van een eerdere studie waarbij de graad van de RLS voor sluiting van het PFO niet correleert met de ernst van de migraine. Dit doet eerder vermoeden dat migraine veroorzaakt wordt door een alles of niets fenomeen. (Jesurum, Fuller, 2008)
3.2.3. New-onset MA+
In tegenstelling tot studies die aantoonden dat migraine met aura na percutane sluiting van het PFO verminderde of zelfs helemaal niet meer voorkwam, wordt er eveneens new-onset MA+ na sluiting van het defect geconstateerd. Bij een aantal patiënten die voor de sluiting van het PFO geen migraine met aura hadden treden dan na sluiting klachten van migraine met aura op. Ook een verergering van een reeds bestaande MA+ werd vastgesteld. Patiënten met een ernstige vorm van migraine voor sluiting van het PFO zouden meer kans hebben om verergering van de migraine te ervaren. (Bhindi, Ruparelia, 2009) Dit fenomeen werd echter niet in elke studie vastgesteld. De oorzaak is niet goed gekend. Mogelijks is het implantaat het pathofysiologich mechanisme. Deze hypothese biedt echter geen afdoende verklaring voor new-onset migraine die persisteert enkele maanden na sluiting. Deze theorie kan evenmin het verschil in prevalentie van new-onset migraine na sluiting van het PFO in vergelijking met het ASD verklaren. Dit wordt hieronder besproken. (Rodes-Cabau, Mineau, 2008)
1. Onvolledige endothelialisatie In de eerste maanden na plaatsing is het implantaat nog niet volledig geëndothelialiseerd. Hierdoor kan er meer plaatjesactivatie ontstaan waardoor er meer serotonine vrijgesteld wordt. Ook vrijlating van 42
nikkel kan plaatsvinden zolang het toestel nog niet volledig geëndothelialiseerd is. Nikkelallergie zou dan verantwoordelijk zijn voor migraine met aura die ontstaat of verergert na percutane sluiting van het PFO. Endothelialisatie vindt binnen de drie maand na de ingreep plaats. Deze hypothesen kunnen dus wel new-onset migraine op korte termijn verklaren, maar niet op lange termijn. Indien new-onset migraine persisteert drie maanden na plaatsing van het implantaat is dit implantaat reeds volledig geëndothelialiseerd. (Rodes-Cabau, Mineau, 2008)
2. ASD versus PFO sluiting De samenstelling van het implantaat is hetzelfde voor sluiting van het ASD en het PFO. Er zou dus geen verschil mogen zijn in prevalentie van new-onset MA+ tussen beide groepen. Er werd echter wel een verschil in prevalentie van new-onset migraine na percutane sluitng van het PFO geobserveerd in vergelijking met percutane sluiting van het ASD. (Rodes-Cabau, Mineau, 2008)
3.2.4. Apparatuur
Ook in de behandeling van migraine werd het beste implantaat en de optimale implantatieprocedure bij percutane sluiting van het PFO nog niet geïdentificeerd. PFO sluiting bij patiënten met MA+ zou een positief effect hebben op de migraine, onafhankelijk van het type van het implantaat. (Rigatelli, Cardaioli, 2010)
Patiënten met migraine zijn vaak jonge personen, voornamelijk vrouwen, zonder andere comorbiditeiten dan het PFO. Zij hebben wel vaak nikkelallergie en een PFO met een lang kanaal maar zelden een ASA. Bijgevolg wordt de voorkeur gegeven aan een implantaat dat zeer veilig is, weinig metaal bevat, een hoge sluitingsgraad heeft en zich kan aanpassen aan een lang kanaal van het PFO. Een zacht en asymmetrisch implantaat is dan de optimale keuze. Stijvere apparaten worden beter geplaatst bij patiënten met een ASA. Evaluatie van de anatomie van het interatriale septum is dus noodzakelijk om het juiste implantaat voor de ingreep te kunnen bepalen. (Rigatelli, Cardaioli, 2010)
1. Biologisch absorbeerbaar implantaat Een biologisch absorbeerbaar implantaat, de BioSTAR zou een plaats kunnen hebben in de behandeling van patiënten met nikkelallergie en hematologische aandoeningen. Dit implantaat zou veilig en efficiënt zijn. De mogelijke voordelen moeten echter nog in een grotere cohorte met een langere follow-up vastgesteld worden. (Ussia, Cammalleri, 2009)
43
3.3. Farmacologische behandeling versus percutane sluiting van het PFO
Twee prospectieve case-control studies onderzochten prospectief patiënten met MA+ die ofwel farmacologisch behandeld werden, ofwel percutane sluiting van het PFO ondergingen. Hieruit bleek een positief effect door de sluiting van het PFO. Dit positief resultaat was bovendien onafhankelijk van leeftijd, vasculaire risicofactoren en type van migraine. (Anzola, Frisoni, 2006; Morandi, Anzola, 2005)
44
4. Relatie migraine en CVA 1. Associatie Verschillende retrospectieve studies tonen aan dat een voorgeschiedenis van migraine zou voorbeschikken tot een ischemisch CVA. Voornamelijk patiënten met migraine en aura lopen een risico. (D'Amico, Usai, 2008) Zoals eerder gezegd zou MA+ echter geen onafhankelijke risicofactor voor een ischemisch CVA zijn. (Giardini, Donti, 2007)
Een analyse van enkele retrospectieve studies toonde een relatief risico van 2.27 aan voor een ischemisch CVA bij patiënten met MA+ in vergelijking met patiënten zonder migraine. (Etminan, Takkouche, 2005) Twee grote prospectieve cohort studies bevestigen dat voornamelijk patiënten met MA+ een toegenomen risico hebben op een cryptogeen CVA. (Kurth, Slomke, 2005; Stang, Carson, 2005) In de meeste studies was de associatie tussen MA+ en cryptogeen CVA het sterkt voor vrouwen jonger dan 45 jaar. (D'Amico, Usai, 2008) Eén van de studies die een sterkere associatie vonden bij vrouwen na univariabele analyse kon het vrouwelijk geslacht niet langer als onafhankelijke risicofactor identificeren na multivariabele analyse. De verklaring hiervoor is als volgt: de prevalentie van MA+ is hoger bij vrouwen. Uit de associatie van MA+ en CVA kan dan worden afgeleid dat vrouwen frequenter een ischemisch CVA doormaken. (Giardini, Donti, 2007)
2. PFO als link tussen MA en ischemische CVA Onderzoek naar het verband tussen migraine en ischemische CVA leidde tot drie vaststellingen. Ten eerste toonden verschillende studies, zoals reeds gezegd, aan dat migraine kan voorbeschikken tot een ischemisch CVA. Voornamelijk personen met migraine en aura lopen een risico. Ten tweede werd een PFO voorgesteld als risicofactor voor een ischemisch CVA, voornamelijk een cryptogeen CVA. Ten derde werd er een hoge prevalentie van PFO in MA patiënten aangetroffen in verschillende studies. Deze drie bevindingen leiden tot de hypothese dat PFO de link tussen MA en ischemische CVA zou kunnen zijn. (D'Amico, Usai, 2008)
45
E. Discussie 1. Cryptogeen CVA 1.1. relatie cryptogeen CVA en PFO
Transoesofageale echocardiografie (TEE) is de gouden standaard voor de diagnose van een PFO. In observationele studies werd een hogere prevalentie van een PFO vastgesteld bij personen met een cryptogeen CVA in vergelijking met personen met een CVA waarvan de oorzaak gekend is. Gemiddeld is er twee tot drie maal meer kans om een PFO te constateren bij personen met een cryptogeen CVA. Deze associatie is wel overtuigender aangetoond in een jongere populatie (jonger dan 55 jaar) dan in een oudere leeftijdscategorie (ouder dan 55 jaar). Zowel de aanwezigheid van een PFO als de incidentie van een cryptogeen CVA zou onafhankelijk zijn van het geslacht. (zie resultaten)
Een associatie tussen een CVA en PFO bewijst echter geen oorzakelijkheid. Paradoxale embolisatie zou aan de basis liggen van dit verband. Een paradoxaal embool wordt waarschijnlijker bij aanwezigheid van enkele klinische karakteristieken zoals een sedentaire periode en een veneuze trombose. Ook een Valsalva manoeuvre onmiddellijk voorafgaand aan een CVA doet een causaal verband tussen een PFO en een CVA vermoeden. Evenzo moet de afwezigheid van risicofactoren voor een CVA aan een paradoxaal embool doen denken. (Thaler and Saver, 2008)
De incidentie van een recidief bij personen met een PFO en een cryptogeen CVA wordt niet beïnvloed door leeftijd en de aanwezigheid van hyperlipidemie. Factoren die mogelijks wel een bijkomend risico bij patiënten met een PFO kunnen vormen voor een recidief cryptogeen CVA zijn de volgende: (zie resultaten) - de grootte van de opening van het PFO - aanwezigheid van een PFO en een groot ASA - aanwezigheid van een PFO en een prominente klep van Eustachius - aanwezigheid van een PFO en een spontane RLS - aanwezigheid van een PFO en hypercoagulabele abnormaliteiten - aanwezigheid van een PFO en meerdere cryptogene CVA’s at baseline - aanwezigheid van een PFO en migraine met aura
46
1.2. Secundaire preventie van een cryptogeen CVA
De secundaire preventie van een cryptogeen CVA is gericht op het nemen van maatregelen die de vorming van een trombus voorkomen en/of verhinderen dat paradoxale embolisatie zich voordoet. (zie resultaten)
1.2.1. Farmacologisch
De American Association of Neurology acht het beschikbare bewijs onvoldoende om te bepalen of warfarine superieur is ten opzichte van aspirine in de secundaire preventie van een ischemische CVA. Mineure bloeding is wel frequenter bij gebruik van warfarine. (Messe, Silverman, 2004)De American Heart Association/American Stroke Association raadt aspirine aan bij patiënten met een PFO en een cryptogeen CVA, tenzij er een andere indicatie is om vitamine K antagonisten zoals warfarine toe te dienen. Dergelijke indicaties zijn atriale fibrillatie en hypercoagulabiliteit (O'Gara, Messe, 2009)
1.2.2. Percutane sluiting van het PFO
Veiligheid en haalbaarheid van percutane sluiting van het PFO werden reeds in meerdere studies aangetoond. Toch is percutane sluiting van het PFO niet volledig zonder gevaar. Het complicatie profiel varieert naargelang van het gebruikte implantaat. Toch zou het type implantaat geen invloed hebben op de frequentie van recidieven. Residuele shunting zou wel kunnen voorbeschikken tot een recidief, net als het ontstaan van atriale fibrillatie na de ingreep. (zie resultaten) De risico’s zouden gereduceerd kunnen worden door aanpassing van het huidig schema voor anti-trombotica na de ingreep en door nieuwere, meer fysiologische implantaten te gebruiken. (Balbi, Casalino, 2008) Indien later percutane toegang tot het linkeratrium nodig zou zijn vormt het implantaat een obstakel. Een gedeeltelijk reabsorbeerbaar implantaat is reeds op de markt. Percutane technieken die een implantaat overbodig maken zijn het PFxTM-PFO sluitingssysteem en het gebruik van hechtingsdraad. Het PFxTM-PFO sluitingssysteem tracht het PFO te sluiten met radiofrequente energie. Deze technieken staan nog in hun kinderschoenen. (Mullen, Hildick-Smith, 2006, Ruiz, Kipshidze, 2008, Walpoth, Habermacher, 2008)
1.2.3. Percutane sluiting versus farmacologische behandeling
PFO sluiting wordt steeds meer toegepast in de secundaire preventie van CVA patiënten met een PFO en cryptogeen CVA. Op korte termijn worden een goede efficiëntie en relatief lage incidentie van complicaties vastgesteld. Follow-up op lange termijn is echter niet beschikbaar. Er is bovendien nog geen betrouwbare vergelijking met zowel anti-coagulantia als anti-aggregantia beschikbaar. Er zijn 47
namelijk nog geen RCT’s voorhanden die medicamenteuze therapie vergelijken met percutane sluiting van het PFO. (Di Tullio and Homma, 2009) Dergelijke RCT’s zijn wel lopende. (zie tabel 2)
RESPECT: Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment
Amplatzer PFO occluder
AGA Medical
2003
CLOSURE-1: Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients With a Stroke or TIA Due to the Possible Passage of a Clot of Unknown Origin Through a Patent Foramen Ovale (PFO) PC-Trial: Patent ForamenOvale and Cryptogenic Embolism
STARFlex septal closure system
NMT Medical
2003
Amplatzer PFO occluder
AGA Medical
2000
Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence (CLOSE)
Any device can be used provided it has been approved by the ad hoc committee of the study GORE HELEX septal occluder
Assistance Publique– Hopitaux de Paris
2007
WL Gore and Associates
2008
GORE HELEX Septal Occluder for Patent Foramen Ovale (PFO) Closure in Stroke Patients (Gore REDUCE)
Study ongoing; completion date not available Study ongoing; no longer recruiting participants
500
http://www.st rokecenter.or g/trials
900
Study ongoing; projected to complete in December200 7 but has been extended December 2012
500
Http://www.c linicaltrials.g ov Identifier # NCT0020146 1 http://www.cl inicaltrials.go v Identifier # NCT0016625 7
900
http://www.cl inicaltrials.go v Identifier # NCT0056228 9
2014
664
http://www.cl inicaltrials.go v Identifier # NCT0073889 4
Tabel 2: Overzicht van de RCT’s die lopende zijn. Deze RCT’s bestuderen percutane sluiting van het PFO in de secundaire preventie van een ischemisch CVA. (O'Gara, Messe, 2009)
De weinige studies die werden uitgevoerd zijn voornamelijk restrospectief. Eén enkele prospectieve studie werd eveneens verricht. Al deze studies waren niet gerandomiseerd. Hierdoor wordt er een selectiebias geïnduceerd die de resultaten kan beïnvloeden. Percutane sluiting wordt namelijk eerder uitgevoerd bij gezondere individuen dan bij patiënten met een hoog risico op een recidief indien er geen randomisatie is. (O'Gara, Messe, 2009)
De optimale therapie bij patiënten met een PFO en CVA is dus nog niet vastgesteld. Langs de ene kant zijn er argumenten die pleiten in het voordeel van percutane sluiting van het PFO. Ten eerste is er de ogenschijnlijke grotere efficiëntie van deze techniek die door de huidige literatuur wordt gesuggereerd. Ten tweede heeft deze therapie het grote voordeel dat levenslange anti-trombotische medicatie overbodig wordt. Langs de andere kant moet er eerst een betrouwbare vergelijking in de vorm van een RCT beschikbaar zijn vooraleer een verschuiving in het therapeutische paradigma kan gemaakt
48
worden. Dit argument pleit dan eerder voor een farmacologische behandeling. (Di Tullio and Homma, 2009)
De American Heart Association/American Stroke Association stelt dat het beschikbaar bewijsmateriaal onvoldoende is om sluiting van het PFO bij patiënten met een PFO en een eerste cryptogeen CVA te rechtvaardigen. PFO sluiting is enkel aanvaardbaar bij patiënten met recidiverende CVA’s ondanks medicamenteuze behandeling. (O'Gara, Messe, 2009)
1.3. Primaire preventie
1. Asymptomatische personen Prospectieve studies konden het PFO niet als een onafhankelijke risicofactor voor een eerste ischemisch CVA identificeren. Er zijn dan ook weinig argumenten om een asymptomatisch PFO te sluiten. (zie resultaten)
Het simultaan voorkomen van hypercoagulabele abnormaliteiten, atriaal septum aneurysma, spontane RLS, grote opening van het PFO en een prominente klep van Eustachius (CARPE-criteria zou het risico op een recidiverend CVA sterk verhogen, in het bijzonder bij het vrouwelijk geslacht. Meer en grootschaligere prospectieve studies zijn vereist om na te gaan of deze CARPE-criteria een indicatie zijn voor sluiten van het PFO in de primaire preventie van een ischemisch CVA. (Rigatelli, Dell'Avvocata, 2009)
2. Personen met MHA Patiënten met migraine, voornamelijk migraine met aura, lopen een verhoogd risico op een ischemisch CVA. Dit betekent dat het PFO aan de basis zou kunnen liggen van zowel MA+ als het ischemisch CVA. Toch is MA+ geen onafhankelijke risicofactor voor een ischemisch CVA. (zie resultaten)
Bij patiënten met MA+ zou een eerste ischemisch CVA bijgevolg voorkomen kunnen worden door het PFO te sluiten. Vooraleer percutane sluiting van het PFO een plaats krijgt in de primaire preventie van een ischemisch CVA bij deze patiënten moeten enkele zaken in overweging genomen worden. Vooreerst blijft de rol van PFO in het tot stand komen van ischemisch CVA controversieel, zelfs bij cryptogene gevallen. Bovendien is het absolute aantal ischemische CVA’s bij patiënten met MA+ laag. Deze wordt geschat op 18-40 per 100 000. (D'Amico, Usai, 2008)
49
2. Migraine met aura 2.1. Relatie migraine met aura en het PFO
In observationele studies werd een hogere prevalentie van een patent foramen ovale vastgesteld bij patiënten met MA+. Gemiddeld is er twee maal meer kans om een PFO te constateren bij personen met een PFO. Een associatie tussen MA+ en een PFO betekent echter nog geen causaliteit. Microembolen of vaso-actieve stoffen uit de veneuze circulatie die de arteriële circulatie bereiken via het PFO zouden aan de basis van deze hypothese kunnen liggen. (zie resultaten)
2.2. Secundaire preventie van migraine met aura
Een verbetering van migraine, in het bijzonder bij migraine met aura, werd vastgesteld in verschillende studies, zowel retrospectief al prospectief. De MIST trial (Migraine Intervention with Starflex Technology) is de enige RCT die toetst of sluiting van het PFO een verbetering van migraine teweegbrengt. In deze studie werd geen significante verbetering van de migraine na sluiting van het PFO vastgesteld in vergelijking met een placebo. Andere RCT’s werden eveneens opgestart maar de resultaten hiervan zijn nog niet gekend. (zie resultaten)
Twee prospectieve case-control studies stelden vast dat sluiting van het PFO voordelig zou zijn in vergelijking met farmacologische behandeling. Er zijn nog geen RCT’s beschikbaar die sluiting van het PFO vergelijken met een farmacologische behandeling. Tot op heden is er dus nog onvoldoende bewijs om PFO sluiting als een behandeling voor MA+ te wettigen. (zie resultaten)
3. Conclusie Deze literatuurstudie heeft geleid tot een aantal conclusies in verband met de indicaties voor sluiting van het PFO. Percutane sluiting van het PFO is niet aanvaardbaar bij patiënten met een asymptomatisch PFO. Ook na een eerste cryptogeen CVA is het niet gewettigd om het PFO te sluiten. Bij een recidiverend cryptogeen CVA ondanks farmacologische behandeling is sluiting van het PFO wel gerechtvaardigd. Ten slotte is sluiting van het PFO in de behandeling van migraine met aura nog niet aanvaardbaar vermits er onvoldoende bewijs hiervoor is.
50
F. Referenties A. Naslagwerken
1.
D’Herde K.: Cardiovasculair Stelsel, Ademhaling, Nier en Urinewegen- Embryologie en
Anatomie. Academia Press, Gent, 2007
2.
Kumar and Clark: clinical medicine, sixth edition. Elsevier Saunders, 2005
B. Artikels
1.
A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic
events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.
2.
Algra A, van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of
arterial origin. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Feb;66(2):255.
3.
Anzola GP, et al. Shunt-associated migraine responds favorably to atrial septal repair: a case-
control study. Stroke. 2006 Feb;37(2):430-4.
4.
Aubry P, et al. [Patent foramen ovale percutaneous closure: indications, techniques and
results]. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2007 Dec;56(6):275-82.
5.
Balbi M, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with presumed
paradoxical embolism: periprocedural results and midterm risk of recurrent neurologic events. Am Heart J. 2008 Aug;156(2):356-60.
6.
Belkin RN, Kisslo J. Atrial septal aneurysm: recognition and clinical relevance. Am Heart J.
1990 Oct;120(4):948-57.
7.
Bhindi R, et al. Acute worsening in migraine symptoms following PFO closure: A matter of
fact? Int J Cardiol. 2009 Jun 22.
8.
Butera G, et al. Systematic review and meta-analysis of currently available clinical evidence
on migraine and patent foramen ovale percutaneous closure: much ado about nothing? Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Mar 1;75(4):494-504. 51
9.
Cramer SC, et al. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke: results of the
Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke (PELVIS) study. Stroke. 2004 Jan;35(1):4650.
10.
D'Amico D, et al. Does closure of a patent foramen ovale have a role in the treatment of
migraine with aura? Neurol Sci. 2008 May;29 Suppl 1:S23-7.
11.
De Castro S, et al. Morphological and functional characteristics of patent foramen ovale and
their embolic implications. Stroke. 2000 Oct;31(10):2407-13.
12.
Del Sette M, et al. Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler: a case-
control study. Cerebrovasc Dis. 1998 Nov-Dec;8(6):327-30.
13.
Di Tullio MR, Homma S. Patent foramen ovale and stroke: what should be done? Curr Opin
Hematol. 2009 Sep;16(5):391-6.
14.
Di Tullio MR, et al. Patent foramen ovale and the risk of ischemic stroke in a multiethnic
population. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 20;49(7):797-802.
15.
Diener HC, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent
ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7.
16.
Etminan M, et al. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and
meta-analysis of observational studies. BMJ. 2005 Jan 8;330(7482):63.
17.
Giardini A, et al. Spontaneous large right-to-left shunt and migraine headache with aura are
risk factors for recurrent stroke in patients with a patent foramen ovale. Int J Cardiol. 2007 Sep 3;120(3):357-62.
18.
Hagen PT, et al. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life:
an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc. 1984 Jan;59(1):17-20.
19.
Handke M, et al. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke in older patients. N Engl J Med.
2007 Nov 29;357(22):2262-8.
52
20.
Homma S, Sacco RL. Patent foramen ovale and stroke. Circulation. 2005 Aug
16;112(7):1063-72.
21.
Homma S, et al. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale:
patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation. 2002 Jun 4;105(22):2625-31.
22.
Jesurum JT, et al. Frequency of migraine headache relief following patent foramen ovale
"closure" despite residual right-to-left shunt. Am J Cardiol. 2008 Oct 1;102(7):916-20.
23.
Kerut EK, et al. Patent foramen ovale: a review of associated conditions and the impact of
physiological size. J Am Coll Cardiol. 2001 Sep;38(3):613-23.
24.
Khairy P, et al. Transcatheter closure versus medical therapy of patent foramen ovale and
presumed paradoxical thromboemboli: a systematic review. Ann Intern Med. 2003 Nov 4;139(9):75360.
25.
Kurth T, et al. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a prospective study.
Neurology. 2005 Mar 22;64(6):1020-6.
26.
Lamy C, et al. Clinical and imaging findings in cryptogenic stroke patients with and without
patent foramen ovale: the PFO-ASA Study. Atrial Septal Aneurysm. Stroke. 2002 Mar;33(3):706-11.
27.
Lechat P, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med.
1988 May 5;318(18):1148-52.
28.
Lefevre J, et al. Optimization of patent foramen ovale detection by contrast transthoracic
echocardiography using second harmonic imaging. Arch Cardiovasc Dis. 2008 Apr;101(4):213-9.
29.
Luermans JG, et al. Closure of a patent foramen ovale is associated with a decrease in
prevalence of migraine: a prospective observational study. Acta Cardiol. 2008 Oct;63(5):571-7.
30.
Mareedu RK, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale: a case series and literature
review. Clin Med Res. 2007 Dec;5(4):218-26.
31.
Mas JL, et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial
septal aneurysm, or both. N Engl J Med. 2001 Dec 13;345(24):1740-6.
53
32.
Meissner I, et al. Patent foramen ovale: innocent or guilty? Evidence from a prospective
population-based study. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 17;47(2):440-5.
33.
Messe SR, et al. Practice parameter: recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial
septal aneurysm: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004 Apr 13;62(7):1042-50.
34.
Morandi E, et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale: a new migraine treatment? J
Interv Cardiol. 2003 Feb;16(1):39-42.
35.
Morandi E, et al. Migraine: traditional or "innovative" treatment? A preliminary case-control
study. Pediatr Cardiol. 2005 May-Jun;26(3):231-3.
36.
Mullen MJ, et al. BioSTAR Evaluation STudy (BEST): a prospective, multicenter, phase I
clinical trial to evaluate the feasibility, efficacy, and safety of the BioSTAR bioabsorbable septal repair implant for the closure of atrial-level shunts. Circulation. 2006 Oct 31;114(18):1962-7.
37.
Nusser T, et al. Cardiac magnetic resonance imaging and transesophageal echocardiography in
patients with transcatheter closure of patent foramen ovale. J Am Coll Cardiol. 2006 Jul 18;48(2):3229.
38.
O'Gara PT, et al. Percutaneous device closure of patent foramen ovale for secondary stroke
prevention: a call for completion of randomized clinical trials. A science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2009 May 26;53(21):2014-8.
39.
Orgera MA, et al. Secondary prevention of cerebral ischemia in patent foramen ovale:
systematic review and meta-analysis. South Med J. 2001 Jul;94(7):699-703.
40.
Overell JR, et al. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control
studies. Neurology. 2000 Oct 24;55(8):1172-9.
41.
Petty GW, et al. Population-based study of the relationship between patent foramen ovale and
cerebrovascular ischemic events. Mayo Clin Proc. 2006 May;81(5):602-8.
42.
Pezzini A, et al. Inherited thrombophilic disorders in young adults with ischemic stroke and
patent foramen ovale. Stroke. 2003 Jan;34(1):28-33. 54
43.
Revel MP, et al. Patent foramen ovale: detection with nongated multidetector CT. Radiology.
2008 Oct;249(1):338-45.
44.
Rigatelli G, et al. Transcatheter patent foramen ovale closure is effective in reducing migraine
independently from specific interatrial septum anatomy and closure devices design. Cardiovasc Revasc Med. 2010 Jan-Mar;11(1):29-33.
45.
Rigatelli G, et al. Embolic implications of combined risk factors in patients with patent
foramen ovale (the CARPE criteria): consideration for primary prevention closure? J Interv Cardiol. 2009 Aug;22(4):398-403.
46.
Rodes-Cabau J, et al. Incidence, timing, and predictive factors of new-onset migraine
headache attack after transcatheter closure of atrial septal defect or patent foramen ovale. Am J Cardiol. 2008 Mar 1;101(5):688-92.
47.
Ruiz CE, et al. Feasibility of patent foramen ovale closure with no-device left behind: first-in-
man percutaneous suture closure. Catheter Cardiovasc Interv. 2008 Jun 1;71(7):921-6.
48.
Schneck MJ. Critical appraisal of medical devices in the management of cerebrovascular
disease. Ther Clin Risk Manag. 2008 Feb;4(1):19-29.
49.
Schrader R. Indication and techniques of transcatheter closure of patent foramen ovale. J
Interv Cardiol. 2003 Dec;16(6):543-51.
50.
Schuchlenz HW, et al. Secondary prevention after cryptogenic cerebrovascular events in
patients with patent foramen ovale. Int J Cardiol. 2005 May 11;101(1):77-82.
51.
Schwerzmann M, Seiler C. Recreational scuba diving, patent foramen ovale and their
associated risks. Swiss Med Wkly. 2001 Jun 30;131(25-26):365-74.
52.
Sievert H, et al. Transcatheter closure of patent foramen ovale without an implant: initial
clinical experience. Circulation. 2007 Oct 9;116(15):1701-6.
53.
Soliman OI, et al. The use of contrast echocardiography for the detection of cardiac shunts.
Eur J Echocardiogr. 2007 Jun;8(3):S2-12.
55
54.
Spies C, et al. Recurrent events following patent foramen ovale closure in patients above 55
years of age with presumed paradoxical embolism. Catheter Cardiovasc Interv. 2008 Dec 1;72(7):96670.
55.
Spies C, et al. Comparison of contemporary devices used for transcatheter patent foramen
ovale closure. J Invasive Cardiol. 2008 Sep;20(9):442-7.
56.
Spies C, Schrader R. Transcatheter closure of patent foramen ovale in patients with migraine
headache. J Interv Cardiol. 2006 Dec;19(6):552-7.
57.
Stang PE, et al. Headache, cerebrovascular symptoms, and stroke: the Atherosclerosis Risk in
Communities Study. Neurology. 2005 May 10;64(9):1573-7.
58.
Staubach S, et al. New onset atrial fibrillation after patent foramen ovale closure. Catheter
Cardiovasc Interv. 2009 Nov 15;74(6):889-95.
59.
Stollberger C, et al. The prevalence of deep venous thrombosis in patients with suspected
paradoxical embolism. Ann Intern Med. 1993 Sep 15;119(6):461-5.
60.
Taaffe M, et al. Comparison of three patent foramen ovale closure devices in a randomized
trial (Amplatzer versus CardioSEAL-STARflex versus Helex occluder). Am J Cardiol. 2008 May 1;101(9):1353-8.
61.
Thaler DE, Saver JL. Cryptogenic stroke and patent foramen ovale. Curr Opin Cardiol. 2008
Nov;23(6):537-44.
62.
Tobis J. Management of patients with refractory migraine and PFO: Is MIST I relevant?
Catheter Cardiovasc Interv. 2008 Jul 1;72(1):60-4.
63.
Ussia GP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale with a bioabsorbable occluder
device: single-centre experience. Catheter Cardiovasc Interv. 2009 Oct 1;74(4):607-14.
64.
von Bardeleben RS, et al. Long term follow up after percutaneous closure of PFO in 357
patients with paradoxical embolism: Difference in occlusion systems and influence of atrial septum aneurysm. Int J Cardiol. 2009 May 1;134(1):33-41.
56
65.
Walpoth NB, et al. Device-less patent foramen ovale closure by radiofrequency thermal
energy. Swiss Med Wkly. 2008 Feb 23;138(7-8):108-13.
66.
Wechsler LR. PFO and stroke: what are the data? Cardiol Rev. 2008 Jan-Feb;16(1):53-7.
67.
Wilmshurst PT, et al. Effect on migraine of closure of cardiac right-to-left shunts to prevent
recurrence of decompression illness or stroke or for haemodynamic reasons. Lancet. 2000 Nov 11;356(9242):1648-51.
68.
Wilmshurst PT, et al. Clopidogrel reduces migraine with aura after transcatheter closure of
persistent foramen ovale and atrial septal defects. Heart. 2005 Sep;91(9):1173-5.
69.
Windecker S, et al. Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent
foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 18;44(4):750-8.
70.
Wohrle J. Closure of patent foramen ovale after cryptogenic stroke. Lancet. 2006 Jul
29;368(9533):350-2.
71.
Yavuz T, et al. Giant eustachian valve with echocardiographic appearance of divided right
atrium. Tex Heart Inst J. 2002;29(4):336-8.
57
G. Bijlage
Lijst van gebruikte afkortingen: - ASA: atriaal septum defect - ASD: atriaal septum defect - CVA: cerebrovasculair accident - CSD: corticale spreidende depressie - DVT: diep veneuze trombose - EV: klep van eustachius - MA+: migraine met aura - MA-: miraine zonder aura - PAVM: pulmonale-arterioveneuze malformaties - RFE: radiofrequente energie - RLS: rechts linksshunt - TCD: transcraniële doppler - TE: trombo-embolische gebeurtenis - TEE: transoesofageale echocardiografie - TIA: voorbijgaande ischemische aanval - TTE: transthoracale echocardiografie - 2HTTE: transthoracale contrast echocardiografie met secundaire harmonische beeldvorming
58
59
