Academiejaar 2011 - 2012
Literatuurstudie naar de waarde van Robot-geassisteerde Radicale Prostatectomie. Is er genoeg evidence aanwezig om deze techniek tot gouden standaard te promoten en wat zijn de economische implicaties?
Hendrik Priem
Promotor:
Prof.
Dr.
P.
Hoebeke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2011 - 2012
Literatuurstudie naar de waarde van Robot-geassisteerde Radicale Prostatectomie. Is er genoeg evidence aanwezig om deze techniek tot gouden standaard te promoten en wat zijn de economische implicaties?
Hendrik Priem
Promotor:
Prof.
Dr.
P.
Hoebeke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student)
(handtekening promotor)
(Hendrik Priem)
(Prof. Dr. P. Hoebeke)
Inhoudstabel 1 Abstract .............................................................................................................................................1
2 Inleiding ............................................................................................................................................3
2.1
De prostaat............................................................................................................................................3
2.2
Prostaatkanker......................................................................................................................................4
2.2.1
Introductie ......................................................................................................................................................4
2.2.2
Pathogenese ...................................................................................................................................................4
2.2.3
Risicofactoren...............................................................................................................................................5
2.2.4
Screening en diagnose ...............................................................................................................................5
2.2.5
Gradering en classificatie..........................................................................................................................7
2.2.6
Behandelingsopties .....................................................................................................................................7
2.3
Radicale prostatectomie (RP).............................................................................................................9
2.3.1
Welke patiënten komen in aanmerking voor RP? ............................................................................9
2.3.2
Open radicale prostatectomie ............................................................................................................... 10
2.3.3
Minimaal invasieve radicale prostatectomie (MIRP)................................................................... 13
2.4
Evolutie van RARP en de economische implicaties .................................................................... 15
3 Materiaal en methode ................................................................................................................... 17
4 Resultaten....................................................................................................................................... 18
4.1
Perioperatieve resultaten.................................................................................................................. 18
4.1.1
Operatieduur............................................................................................................................................... 18
4.1.2
Bloedverlies en noodzaak tot transfusie ........................................................................................... 20
4.1.3
Verblijf in het hospitaal en katheterisatieduur................................................................................ 21
4.1.4
Pijn na RP ................................................................................................................................................... 21
4.1.5
Algemene complicaties .......................................................................................................................... 22
4.2
Functionele resultaten ...................................................................................................................... 26
4.2.1
Inter- vs intrafasciale en uni- vs bilaterale zenuwsparende techniek ...................................... 26
4.2.2
Continentie.................................................................................................................................................. 28
4.2.3
Potentie ........................................................................................................................................................ 31
4.3
Oncologische resultaten ................................................................................................................... 34
4.3.1
PSM............................................................................................................................................................... 35
4.3.2
Lange termijn resultaten......................................................................................................................... 37
4.3.3
Leercurve..................................................................................................................................................... 38
4.4
Economische evaluatie..................................................................................................................... 39
4.4.1
Kosteneffectiviteit .................................................................................................................................... 39
4.4.2
Budgetimpact ............................................................................................................................................. 40
4.4.3
Impact ziekenhuis..................................................................................................................................... 41
5 Discussie ........................................................................................................................................ 43
6 Referentielijst................................................................................................................................. 46
7 Bijlagen .......................................................................................................................................... 55
1 Abstract Context Prostaatkanker is momenteel de meest voorkomende solide tumor bij mannen en staat op de tweede plaats als oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij mannen. Met de toenemende opportunistische PSA screening voor prostaatkanker (Pca) en met de toenemende vergrijzing van de bevolking indachtig zal het aantal diagnosen met prostaatkanker enkel maar toenemen. Radicale prostatectomie (RP) bekleedt een belangrijke plaats binnen de curatieve behandeling van Pca. RP kan men op 3 manieren verrichten: retropubisch (RRP), laparoscopisch (LRP) en robot-geassisteerd (RARP). Vooral voor RARP is er de laatste tijd meer interesse. RARP zou namelijk betere perioperatieve, funtionele en oncologische resultaten met zich meebrengen voor de patiënt. Op dit moment wordt de retropubische radicale prostatectomie (RRP) nog steeds als gouden standaard aanzien. In deze literatuurstudie zullen we proberen nagaan of er genoeg evidence aanwezig is om RARP tot nieuwe gouden standaard te promoten. Verder bekijken we wat de economische implicaties zijn van RARP. Methode Artikels uit deze studie werden opgehaald uit de database van PubMed tussen augustus 2010 en maart 2012. Verder werd nog literatuur gevonden op Google en Google Scholar. Er werd getracht de meest recente literatuur te gebruiken. Artikels waarvan de titel en abstract nuttig leken voor deze studie werden behouden. Resultaten We vonden voor RARP betere perioperatieve resultaten terug dan voor RRP. Er werden in bijna alle vergelijkende studies significant minder bloedverlies en bloedtransfusies opgetekend met RARP vergeleken met RRP. Patiënten die RARP ondergingen hadden minder pijn op de dag van de operatie en konden eerder het hospitaal verlaten dan met RRP. Verder vonden we dat RARP gepaard ging met minder complicaties. De functionele resultaten volgend op RARP waren veelal beter dan na RRP. We vonden dat men met RARP sneller continent werd en dat vaak zelfs tot op 1 jaar significante verschillen merkbaar bleven. Tussen RARP en LRP was dit minder uitgesproken. De potentieresultaten volgend op RARP waren bijna unaniem beter dan voor RRP. Lange termijn oncologische resultaten (> 10 jaar) voor RARP zijn nog niet beschikbaar, maar op middellange termijn vond men bij RARP even gunstige resultaten terug als bij RRP. Bij de studies die gebruik maakten van surrogaatmerkers zoals positieve chirurgische snijranden vonden we ook geen significante verschillen terug tussen de chirurgische technieken. Bij bijna alle studies handelend over de economische implicaties vonden we terug dat RARP veel kostelijker is dan RRP en LRP. Vooral de hoge aankoopprijs en onderhoudsprijs samen met het dure instrumentarium van de Da Vinci® robot maken dat sommige ziekenhuizen weigerachtig staan
1
tegenover RARP. De kosteneffectiviteit van RARP vergeleken met RRP zou uitgedrukt als een incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) rond de 26000 €/QALY liggen. Wat de budgetimpact voor de gezondheidszorg in België betreft, kan men een extra kost van meer dan € 1000000 verwachten indien een terugbetaling zou worden voorzien van om en bij de € 1000 per RARP. Besluit RRP blijft vooralsnog de gouden standaard, maar zal waarschijnlijk binnenkort vervangen worden door RARP wanneer de eerste studies over de lange termijn oncologische resultaten van RARP voorhanden zullen zijn. Bijkomende technische innovaties zullen er waarschijnlijk voor zorgen dat de resultaten van RARP blijven verbeteren.
2
2 Inleiding 2.1
De prostaat
Het woord prostaat stamt af van het Griekse woord ‘PROSTATES’ (“iemand die voor iets of iemand staat”). De eerste die de prostaat vermeldde was de Venitiaanse arts Niccolò Massa in 1536. De Belg Andreas Vesalius was de eerste die de prostaat (corpus glandulosus ‘1538’) tekende en exact omschreef. Voor 1800 werd de term prostatae gebruikt omdat men de prostaat beschouwde als twee afzonderlijke klieren. In een nieuwe editie van een boek (1792) van de Engelse patholoog William Cheselden werd de prostaat als één geheel aanzien, vanaf dan deed de term ‘prostata’ (prostaat) zijn intrede in de urologie (1). De prostaat ontwikkelt zich gedurende de derde maand van de zwangerschap. Onder invloed van het onderliggend mesenchym onstaat er epitheliale invaginatie vanuit de posterieure urogenitale sinus. Voor de normale organogenese van de prostaat is 5α-dehydrotestosteron noodzakelijk. Door het enzym 5α-reductase wordt foetaal testosteron omgezet in 5α-dehydrotestosteron. Gedurende de prepuberale tijd ondergaat de prostaat voornamelijk structurele veranderingen. Het normale fenotype (walnootvormig) wordt bereikt tijdens de pubertijd en het gewicht (± 30g) en omvang zijn maximaal aan de leeftijd van 25 a 30 jaar (2). De functie van de prostaat is het produceren en secreteren van een licht alkalische vloeistof (20-30% van het totale ejaculaat). Deze vloeistof, prostaatvocht, is rijk aan citraat, gamma glutamyl transferase, zink, muridase, spermine, cholesterol, zure fosfatasen en meerdere proteasen belangrijk voor de liquefactie van het semen. Deze stoffen hebben ook een rol bij de osmotische balans, de proteolytische eigenschappen en het bacteriostatisch effect van het ejaculaat (3). De basis van de prostaat bevindt zich aan de blaashals en de apex bevindt zich aan het urogenitaal diafragma. Dorsaal worden de vesiculae seminales en de prostaat afgescheiden van het rectum door een meerlagige fascia, Denonviller’s fascia. Ventraal van de prostaat bevindt zich de ruimte van Retzius achter de symphysis pubicae, waarmee de prostaat verbonden is via het ligamentum puboprostaticus. De prostaat wordt omringd door een (‘waar’) kapsel van hoofdzakelijk fibromusculair weefsel (niet aanwezig anterieur van de prostaat). De vesiculae seminales bevinden zich superieur van de basis van de prostaat. De vesiculae zullen samen met de vasa deferentia samenlopen om zo de ducti ejaculatorii te vormen die in de prostaat treden en uitmonden mediaal in de urethra prostatica op het verumontanum en beide lateraal van de utriculus prostaticus (= restant van de ductus van Müller, niet altijd aanwezig). Lateraal wordt de prostaat omgeven door de musculus levator ani (pars pubococcygeus) (2, 4). In het begin van de 20ste eeuw was men van mening dat de prostaat, naar analogie met dierenmodellen, kon ingedeeld worden in verschillende lobuli. Nadien is men meer het concept van McNeal gaan gebruiken, die de prostaat indeelde in welbepaalde zones (5). De centrale zone heeft de vorm van een conus met de apex van deze conus eindigend bij het verumontanum. De centrale zone
3
omvat beide ducti ejaculatorii. De peri-urethrale zone omgeeft de urethra tot aan het verumontanum en bestaat voornamelijk uit immature acini die uitmonden in de urethra prostatica. De transitiezone bestaat uit glandulaire componenten samen met fibromusculaire componenten van de interne urethrale sfincter en is tevens de plaats waar benigne prostaathyperplasie ontstaat. De grootste glandulaire component (70%) van de prostaat wordt omvat door de perifere zone (hoofdzakelijk dorsaal, lateraal en aan de apex van de prostaat). De perifere zone is de zone bij uitstek voor de ontwikkeling van een adenocarcinoma van de prostaat. Verder werd er door McNeal nog een 4de afunctionele zone omschreven, het anterieure fibromusculaire stroma (2, 5-7).
2.2
Prostaatkanker
2.2.1 Introductie Binnen Europa is prostaatkanker (Pca) de meest voorkomende solide tumor bij mannen met een incidentie ratio van 214 gevallen per 1000. Pca is ook de tweede oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij mannen (8-10). In 2009 bedroeg de incidentie van Pca in België 164.8 gevallen per 100000 persoonsjaren (Belgian Cancer Register). Aandoeningen van de prostaat komen meestal pas voor vanaf de 5de levensdecade en Pca vormt hier geen uitzondering op. Door de toenemende vergrijzing in de westerse wereld zal Pca dus een groot medisch probleem blijven. Pca presenteert zich slechts in een vergevorderd stadium met klinische symptomen. Deze symptomen kunnen deze van benigne prostaathypertrofie mimeren. Vaak worden bij post-mortum biopsieën van de prostaat adenocarcinomen gevonden wat er op wijst dat veel Pca’s subklinisch zullen blijven en geen behandeling vergen (11). Sommigen schatten dat indien een systematische PSA-screening bij 55 tot 67 jarige mannen zou worden uitgevoerd er 56% van de via deze weg gediagnosticeerde Pca’s nooit klinisch tot uiting zouden komen (12). Prostaatkanker is een meestal traaggroeiende proliferatieve aandoening, welke vooral wordt gekenmerkt door zijn heterogeen karakter zowel op histologisch als op genetisch vlak. Bijna 95 procent van de Pca’s zijn adenocarcinomen (13). Pca van het transitionele celtype en het neuro-endocriene type zullen hier niet behandeld worden. Pca komt meestal multifocaal voor binnen de prostaat en kan zowel clonaal als niet clonaal zijn op genetisch vlak. Dit wijst nogmaals op het proliferatieve karakter van Pca. Meer dan 70 procent van de adenocarcinomen komen voor in de perifere zone, 15 tot 20 in de centrale zone en 10 tot 15 procent in de transitionele zone (13).
2.2.2 Pathogenese De specifieke genetische alteraties in het ontstaan en de progressie van Pca zijn nog niet of onvoldoende gekend. Men is recent van mening dat stamcellen binnen de prostaat een belangrijke rol zouden spelen bij de carcinogenese (13, 14).
4
Prostatische intra-epitheliale neoplastische (PIN) lesies zouden een voorloperstadium van Pca kunnen zijn. Deze PIN lesies zijn net zoals Pca multifocaal en men vind er ook gelijkaardige chromosomale afwijkingen in terug. Bij prostaatonderzoeken heeft men ook Proliferatieve Inflammatoire Atrofische (PIA) lesies teruggevonden. Deze lesies zouden een voorstadium kunnen zijn voor PIN lesies. Recente onderzoeken ondersteunen de hypothese dat chronische inflammatie (prostatitis) een belangrijke trigger zou kunnen zijn in het ontstaan van Pca (11, 13, 14). Cytogenetische studies hebben aangetoond dat er bij de kankercellen vooral een verlies is van tumorsuppressor genen en minder een upregulatie van oncogenen. Epigenetische mechanismen zoals DNA (de-)methylatie en histon acetylatie werden ook veelvuldig vastgesteld (11, 13, 14). Genetisch onderzoek bij familiaal voorkomen van Pca heeft nog geen susceptibiliteitsgen opgeleverd. Het lijkt waarschijnlijk dat meerdere genen verantwoordelijk zijn voor de aandoening (11, 14).
2.2.3 Risicofactoren Er is reeds veel onderzoek gevoerd naar de mogelijke risicofactoren van prostaatkanker. Herediteit, etnische origine en stijgende leeftijd zouden de voornaamste risicofactoren zijn. Over etniciteit is men er nog niet uit of de verschillen al dan niet zouden kunnen verklaard worden door een verschil in screeningmethode, omgevingsfactoren, hormonale en genetische factoren (14). Omgevingsfactoren zouden ook een grote rol kunnen spelen, gezien het grote verschil in Pca incidentie in de Westerse wereld vergeleken met de Aziatische landen. Wanneer Aziatische mannen emigreren naar het Westen vergroot hun kans op Pca. Nutritionele componenten kunnen waarschijnlijk in grote mate de ziekte beïnvloeden, maar hiervoor is nog onvoldoende evidence aanwezig. In een aantal studies werd een positieve correlatie gevonden met hogere vetinname en obesiteit. Vooral de verhoogde inname van rood vlees en dierlijke vetten zou hiertoe bijdragen (11). Obesitas gaat gepaard met een groter plasmavolume en zou hierdoor voor een grotere dilutie zorgen van het Prostaat Specifiek Antigen (“PSA”, een plasmamerker bij de screening van prostaataandoeningen) waardoor de diagnose pas later zou gesteld worden met agressievere kankers tot gevolg (15). Carotenoïden zoals caroteen (vnl. in wortels) en lycopeen (vnl. in tomaten) zouden negatief gecorreleerd zijn met Pca alsook verschillende vitaminen, vooral vitamine A, C, D en E (11, 15). Het verschil in incidentie van Pca tussen Aziatische en Westerse landen zou ook deels kunnen te maken hebben met het rijkelijk voorkomen van fyto-oestrogenen (isoflavonen, flavonen en lignanen (lijnzaad)) in de Aziatische voeding (3, 11, 15).
2.2.4 Screening en diagnose De diagnose van Pca gebeurt via histologisch onderzoek op biopten bekomen door transrectale echografische geleide (TRUS) biopsie (transperineale afname is ook mogelijk). De noodzaak tot biopsieafname hangt af van de PSA waarden in het bloed en/of van een verdachte Rectaal Toucher (RTo). Hierbij moet men indachtig zijn dat vele Pca’s nooit klinisch tot uiting zullen komen (zie
5
vroeger). De levensverwachting, comorbiditeiten en therapeutische consequenties spelen dan ook een belangrijke rol in het al dan niet overgaan tot TRUS en bij gevolg therapeutisch ingrijpen (9). RTo is een makkelijke en goedkope manier van screening maar is zeer subjectief en enkel perifeer gelegen tumoren kunnen gedetecteerd worden indien ze een redelijk volume hebben. PSA is een kallikrein-like serine protease een wordt uitsluitend geproduceerd door de epitheliale cellen binnen de prostaat. PSA is orgaanspecifiek maar niet Pca specifiek. Benigne prostaat hypertrofie, prostatitis en andere niet-maligne aandoeningen kunnen ook een verhoging van PSA teweegbrengen. De PSA waarde is een continue parameter, waarbij de kans op Pca stijgt met een hogere PSA (zie figuur 1). Een waarde van ≤ 3-4 ng/ml wordt meestal als normaal aanzien op de leeftijd van ± 65 jaar.
Figuur 1: Kans op Pca in functie van het PSA (Figuur overgenomen uit Heidenreich A., Bellmunt J., Bolla M., et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Treatment of Clinically Localised Disease. European Association of Urology. 2011; 59: 61-71 (8))
Momenteel is er nog onvoldoende evidence aanwezig om over te gaan tot population-based screening programmes om Pca in een vroeg stadium op te sporen. Er zijn voorlopige resultaten uit 2 lopende, grote gerandomiseerde trials gepubliceerd in the New England Journal of Medicine; De Prostate, Lung, Colorectal, and Ovary (PCLO) trial (in de VS) en de European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Uit de ERSPC trial bleek ondermeer dat men 1410 mannen zou moeten screenen (tussen 55 en 69 jaar) en additioneel 48 gevallen van Pca zou moeten behandelen om 1 sterftegeval t.g.v. Pca te voorkomen (16, 17). Volgens een recente meta-analyse van N. Lumen et al. blijkt dat door screening een significante daling (24%) van de mortaliteit t.g.v. Pca kan bekomen worden (18). Wanneer de trials volledig ten einde lopen zal meer informatie beschikbaar zijn over het nut van een screeningsbeleid, alsook over de economische impact ervan en de bijwerkingen van veelvuldige screening. De huidige Belgische praktijk is momenteel gekenmerkt door een vaak routinematig gebruik van PSA-screening bij verschillende medische consulten, maar vaak zonder voorgaande informatieverstrekking bij de patiënt, wat leidt tot een hoog aantal PSA-testen in het kader van opportunistische screening (19).
6
2.2.5 Gradering en classificatie De meest gebruikte methode om Pca te graderen is het Gleason graderings syteem. Biopsies (naaldbiopten of prostaatspecimen) zijn hiervoor noodzakelijk. De Gleason score is een sterke prognostische factor voor de berekening van de tumor progressietijd. Het Gleason systeem beschrijft aan de hand van een graad van 1 tot 5 het histologisch aspect van de tumor. Graad 1 wordt gekarakteriseerd door de proliferatie van micro-acinaire structuren die worden afgelijnd door luminale cellen en waarbij het basale membraan afwezig is. Graad 5 is de hoogste schaal en hierbij heeft het weefsel een solide aspect met aanwezigheid van centrale necrose en celinfiltratie. Om tot de Gleason score te komen wordt gekeken naar de 1ste en 2de meest prevalente graad, deze worden dan bij elkaar opgeteld. Hierbij bekomt men een score die ligt tussen 2 (1+1) en 10 (5+5), waarbij score 10 de slechtste prognose heeft. Als classificatie gebruikt men de TNM (Tumor/ Nodus /Metastase) classificatie (zie bijlage 1).
2.2.6 Behandelingsopties (gebaseerd op de EAU guidelines (9)) 2.2.6.1 TNM-Classificatie De eerste beschrijving van mogelijke extensie van de tumor wordt gedaan aan de hand van een RTo, PSA en een botscan. CT en MRI zijn mogelijke bijkomende onderzoeken die kunnen gebeuren. De TNM-classificatie bepaalt voor het grootste deel de behandelingsopties. 2.2.6.1.1
T-staging
De behandelingsopties hangen voor het grootste deel af van het feit of de tumor nu intracapsulair (T1, T2) dan wel extracapsulair ligt (T3, T4). Staging via RTo zorgt in de meeste gevallen voor een understaging van de tumor. Bijkomende onderzoeken, voor T-staging, hebben enkel zin indien men nog een curatieve intentie heeft (wanneer bij RTo geen extracapsulaire extensie wordt vermoed). PSA levels stijgen naargelang toenemende staging, maar zijn niet specifiek genoeg (zie hoger). Er wordt de laatste tijd veel onderzoek verricht naar de verschillende moleculaire vormen van PSA (vb PSA-ACT) en de predictieve waarde die ze hebben bij tumor-staging. Momenteel kan men hierover nog geen uitspraken doen, maar de voorlopige resultaten zijn veelbelovend. Een combinatie van serum PSA, de Gleason-score (zie hoger) en een RTo geeft een betere voorspelling van de pathologische staging dan elk afzonderlijk. De meest gebruikte manier om de prostaat te bekijken, is via de transrectale ultrasonografie (TRUS). TRUS wordt samen met RTo gebruikt om T3a tumoren te herkennen, maar hebben als nadeel dat ze zeer operator afhankelijk zijn. Een positieve voorspelling van extracapsulaire extensie zal bij radicale prostatectomie een impact hebben op het al dan niet overgaan tot een zenuwsparende operatie (zie verder). Deze voorspelling kan gemaakt worden met behulp van de biopten die genomen werden voor de Gleason-score te bepalen.
7
MRI en CT worden niet standaard gebruikt bij de bepaling van de lokale tumor invasie. Momenteel lopen wel onderzoeken naar het nut van endorectale MRI (E-MRI) en spectroscopische MRI (MRSI). 2.2.6.1.2
N-staging
N-Staging wordt meestal verricht bij patiënten waarbij geopteerd wordt voor een curatieve interventie. Hoge PSA waarden, T2b en T3 staging, slecht gedifferentieerde tumoren en peri-neurale invasie zijn geassocieerd aan hoog risico op nodale metastasen. De gouden standaard voor N-staging is de operatieve lymfadenectomie (open of laparoscopisch). CT- en MRI-scan kunnen ook gebruikt worden. 2.2.6.1.3
M-staging
Het axiaal skelet is aangetast bij ongeveer 85% van de patiënten die sterven aan een Pca. Het al dan niet aanwezig zijn van botmetastasen heeft een grote impact op de prognose van de patiënt. Botscintigrafie is het onderzoek bij uitstek om botmetastasen op te sporen. Het Pca kan metastaseren naar elk orgaan, maar meest frequent worden de longen, de lever, de hersenen, de huid en distale lymfeklieren aangetast. Klinische onderzoeken, RX, echografie, CT- en MRI-scans kunnen worden aangewend, maar enkel indien er symptomen aanwezig zijn die wekedelen aantasting doen vermoeden. Van PSA is geweten dat een waarde van ≥ 100 ng/mL voor behandeling gepaard gaat met een positieve predictieve waarde van 100% voor metastasen.
2.2.6.2 Behandelingsopties zonder curatieve intentie Het doel van deze behandelingen is de tumorprogressie zo lang mogelijk te onderdrukken. Androgen deprivation Therapy (ADT, hormonale therapie) wordt eerst toegepast. ADT omvat ofwel een chirurgische orchidectomie ofwel een farmacologisch ingrijpen met luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonisten of LHRH antagonisten. Chemotherapie wordt in een laatste stadium aangewend bij patiënten die ondanks adequate hormale therapie een duidelijke ziekteprogressie hebben. Doxetaxel 75mg elke 3 weken in combinatie met prednison 5mg tweemaal per dag is momenteel de standaardtherapie. Bij patiënten met botmetastasen moet men overwegen om bisfosfonaten toe te dienen. De patiënt met uitgebreide metastasen (bot,…) en niet meer of onvoldoende reagerend op adequate therapie komt uiteindelijk in een palliatieve setting terecht.
2.2.6.3 De belangrijkste behandelingsopties met curatieve intentie 2.2.6.3.1
Active Surveillance (AS)
Active Surveillance wordt meer en meer toegepast wegens het diagnosticeren van Pca in een vroeger stadium, o.m. door de veelvuldige opportunistische screening (vooral met PSA, zie hoger). AS wordt toegepast als alternatief voor definitieve curatieve therapie bij patiënten met een levensverwachting van 10 jaar, met kleine tumormassa, een lage PSA en lage T-staging. Er bestaan verschillende
8
protocollen voor AS, met o.a. periodieke PSA bepalingen en RTo’s en herhaalde biopsieën. Er wordt overgegaan tot een vorm van definitieve therapie indien kankerprogressie optreed. 2.2.6.3.2
Radicale prostatectomie (RP)
Chirurgische interventie, als een vorm van definitieve en curatieve interventie, omvat ondermeer open radicale prostatectomie, laparoscopische radicale prostatectomie en robot-geassisteerde radicale prostatectomie (zie later). Bij radicale prostatectomie wordt de volledige prostaat verwijderd tussen de urethra en de blaas evenals de vesiculae seminales, waarbij genoeg omliggend weefsel wordt gereseceerd om een negatieve chirugische snijrand (SM = surgical margin, zie verder) te bekomen. Bij patiënten met een levensverwachting van meer dan 10 jaar is het de bedoeling de tumor volledig te verwijderen, de continentie te behouden en indien mogelijk de potentie te behouden. 2.2.6.3.3
Radiotherapie
De gouden standaard voor radiotherapie (RT) is de three-dimentional conformal radiotherapy (3DCRT). De behandeling bestaat meestal uit 5 dagen per week bestraling gedurende een periode van 4 tot 6 weken. Het doel van deze techniek is de prostaat aan een curatieve stralingsdosis blootstellen zonder dat men de omringende structuren (blaas, rectum, darmen) al teveel beschadigt. Intensitymodulated radiotherapy (IMRT) is een nieuwere vorm van RT waarbij men een hogere stralingsdosis (Gray) kan bekomen zonder extra stralingsbelasting voor de omringende structuren. RT kan ook gegeven worden volgend op een radicale prostatectomie indien er positieve SM’s (PSM’s) werden gevonden. 2.2.6.3.4
Brachytherapie en cryotherapie
Brachytherapie is een veilige en effectieve techniek voor de behandeling van low-risk Pca (cT1-cT2a). Bij deze techniek worden er naalden, zaadjes of draden tot in de prostaat gebracht, onder echografische geleiding, die fungeren als stralingsbron op korte afstand. De zaadjes blijven permanent aanwezig en geven een lagere stralingsdosis af i.v.m. de naalden of draden die gedurende korte perioden een hogere stralingsdosis afgeven. Cryotherapie wordt evenals brachytherapie gebruikt voor patiënten met low-risk Pca of bij patiënten bij wie chirurgie wordt afgeraden. Via cryoprobes die tot in de prostaat gebracht worden onder echografische geleiding wordt het weefsel blootgesteld aan zeer lage temperaturen waardoor celdood geïnduceerd wordt (cryoablatie).
2.3
Radicale prostatectomie (RP)
2.3.1 Welke patiënten komen in aanmerking voor RP? RP is een uitstekende behandelingsmogelijkheid bij geselecteerde patiënten met een gelokaliseerd Pca. De leeftijd, levensverwachting en eventuele comorbiditeiten spelen een rol bij het al dan niet
9
aanwenden van chirurgie. Het is belangrijk dat de patiënt goed op de hoogte wordt gesteld over andere mogelijke behandelingsopties.
2.3.1.1 Low-risk, gelokaliseerd Pca: cT1-T2a en Gleason score 2-6 en PSA <10 ng/ml Stage T1a wordt gedefinieerd als een toevallige histologische bevinding waarbij 5% of minder van het gereseceerde weefsel van de prostaat tumor bevat. Bij stage T2b wordt meer dan 5% tumor gevonden. De resecties vinden vaak plaats naar aanleiding van een transurethrale resectie van de prostaat (TURP). Een klinisch niet symptomatische tumor gevonden door naaldbiopsies n.a.v. verhoogde PSA waarden (cT1c) is vandaag het meest prevalente type van Pca. Samen met cT2a wordt bij deze patiënten RP aangeraden omdat een groot percentage van deze patiënten een tumorprogressie zullen hebben na 5 jaar.
2.3.1.2 Intermediate-risk, gelokaliseerd Pca: cT2b-T2c of Gleason score = 7 of PSA 10-20 ng/ml RP is een van de standaardtherapiën voor patiënten met intermediate-risk Pca en een levensverwachting van 10 jaar. De prognose is zeer goed wanneer de tumor zich beperkt tot de prostaat (dus zich niet extracapsulair bevindt) op de pathologische staging.
2.3.1.3 High-risk, gelokaliseerd Pca: cT3a of Gleason score = 8-10 of PSA > 20 ng/ml Patiënten met High-risk Pca die opteren voor RP hebben vaak nood aan secundaire therapiën (radiotherapie, hormoontherapie,…) en hebben een verhoogde kans op kankerprogressie met metastasering. Stage cT3a wordt beschreven als een tumor die het prostaatkapsel doorbroken heeft (dus ook extracapsulair gelegen is). De laatste jaren is duidelijk geworden dat RP ook een plaats heeft bij geselecteerde patiënten met deze tumoren. Omdat de literatuur hieromtrent nog niet eenduidig is en omdat vele chirurgen nog altijd weigerachtig staan om deze patiënten te opereren zullen we high-risk gelokaliseerd Pca als indicatie voor radicale prostatectomie niet in deze literatuurstudie opnemen. Very high-risk, gelokaliseerd Pca valt ook buiten het bestek van deze literatuurstudie.
2.3.2 Open radicale prostatectomie Reeds in de 19de eeuw werden er pogingen ondernomen om de prostaat te verwijderen. In 1867 beschreef Billroth de eerste prostatectomie (transpubisch). De perineale radicale prostatectomie beschreven door de Fransman Proust en kort daarna door de Amerikaan Hugh Hampton Young, in respectievelijk 1901 en 1904, luidde de periode van radicale prostatectomie, als behandelingsoptie voor Pca, in (20, 21). Terence Millin beschreef in een raport in de Lancet (1945) zijn retropubische techniek. Tot midden 20ste eeuw werden 9 verschillende chirurgische procedures beschreven (zie figuur 2) (21) . De meeste van deze procedures waren echter te invasief en gingen gepaard met een hoge mortaliteit en morbiditeit. Impotentie was vroeger de regel na radicale prostatectomie en ging
10
gepaard met een sterk verlies aan levenskwaliteit. Patiënten opteerden vroeger dan ook meer voor radiotherapie dan voor open radicale prostatectomie.
Figuur 2: Chirurgische toegangswegen tot de prostaat 1) Suprapubisch, 2) Retropubisch, 3) Transpubisch, 4) Infrapubisch, 5) Transurethraal, 6) Perineaal, 7) Transrectaal, 8) Ischiorectaal, 9) Sacraal (figuur overgenomen uit S. Sripasad, M. R. Feneley, P. M. Thompson. History of prostate cancer treatment. Surgical Oncology. 2009; 18:185-191 (21))
Voortbouwend op de techniek van Miller en dankzij een toenemende kennis van de anatomie en fysiologie van de prostaat is men erin geslaagd de mortaliteit en morbiditeit terug te dringen. Vooral dankzij het werk van de Amerikaan Patrick Walsh en de Nederlander Pieter Donker is men erin geslaagd de impotentie na de operatie tot een minimum te herleiden (21). De techniek die Walsh beschreef in 1979, voor minder bloedverlies, en in 1983, voor behoud van potentie, vormen vandaag nog steeds de basis voor de zenuwsparende radicale prostatectomie (21). De retropubische radicale prostatectomie (RRP) blijft vandaag nog steeds de gouden standaard binnen de chirurgische behandeling voor gelokaliseerd Pca. De perineale radicale prostatectomie blijft ook nog altijd een uitstekende optie in welgeselecteerde patiënten.
2.3.2.1 Korte uitleg over de zenuwsparende procedure Om te begrijpen wat een zenuwsparende operatie juist inhoud is het belangrijk dat we even dieper ingaan op de periprostatische anatomie, met name de localisatie van de periprostatische fasciae en de neurovasculaire bundel (NVB). De prostaat wordt omgeven door 3 verschillende fasciae: de endopelvische fascia (EF), de prostatische fascia (PF) en de fascia van Denonvillier (DF). De EF ligt het meest lateraal, tegen de musculus levator ani aan. De PF omgeeft de prostaat lateraal en bestaat uit een dunne laag van fibreus bindweefsel. De PF zal dorsaal gaan samenlopen met de DF. De DF ligt dorsaal van de prostaat en omgeeft tevens de vesicualae seminales. De DF fuseert lateraal met de EF en fascia van de musculus levator ani (22-25). Zoals men op figuur 3 kan zien, ontstaat er zo een soort driehoekige ruimte dorsolateraal van de prostaat. In deze ruimte bevind zich periprostatisch vet en neurovasculaire componenten, de zogenaamde neurovasculaire bundel (NVB) waarin zich de nervi cavernosi bevinden die van groot belang zijn voor het behoud van de potentie na een radicale
11
prostatectomie (22-25). In de literatuur wordt ook vermeld dat anterolateraal gelegen neurovasculaire structuren een bijdrage leveren bij het behoud van potentie (24).
Figuur 3: Periprostatische fasciae EF= Endopelvische Fascia, PF= Periprostatische Fascia, DF= fascia van Denonvillier, LA= M. Levator Ani, CN= Nervi Cavernosi (figuur overgenomen uit J. Cornu, V. Phé, G. Fournier, V. Delmas, P. Sebe. Fascia surrounding the prostate: Clinical and anatomical basis of the nerve-sparing radical prostatectomy. Surg Radiol Anat. 2010; 32: 663-667 (22)).
Momenteel zijn er verschillende technieken beschreven die een zenuwsparende radicale prostatectomie mogelijk maken. De belangrijkste zijn de intrafasciale en de interfasciale techniek. Onderscheid tussen de 2 wordt gemaakt aan de hand van de periprostatische fasciae. Interfasciale dissectie wordt verricht door dissectie lateraal van PF waarbij men mediaal blijft van de NVB. Intrafasciale dissectie kan omschreven worden als een meer zenuwsparende dissectie omdat men volledig mediaal van PF, dus tussen het prostaatkapsel en de PF, blijft (22). Tijdens een radicale prostatectomie, zelfs wanneer men met sterke vergroting opereert, is het moeilijk uit te maken of men nu mediaal dan wel lateraal van de PF zit (mondelinge overdracht tijdens RARP in AZ ST-JAN Brugge). Er wordt bij beide technieken betracht om de DF zoveel mogelijk te sparen en dus anterieur ervan te dissecteren. Het spreekt voor zich dat de mogelijkheid voor het al dan niet bilateraal vrijwaren van de NVB sterk afhangt van de uitgebreidheid van de tumor en of de tumor het prostaatkapsel al dan niet doorbroken heeft. De volledige resectie van de prostaat met daarbij de volledige tumor blijft zowel voor de patiënt als de chirurg het belangrijkste doel van de operatie. Wanneer men de NVB mee reseceert en dus lateraal van EF dissecteert spreekt men van een extrafasciale dissectie, waarbij de potentie mogelijks niet gevrijwaard blijft (24).
12
2.3.3 Minimaal invasieve radicale prostatectomie (MIRP) 2.3.3.1 Laparoscopische prostatectomie Begin jaren ’90 werd laparoscopie geïntroduceerd, als mogelijke behandeling voor Pca, door Schuessler et al (26). De initiële resultaten vielen tegen en de interesse voor deze procedure viel weg. In 1999 beschreven Guillonneau et al hun bevindingen van de laparoscopische radicale prostatectomie (LRP). Sindsdien begon de opmars van minimaal invasieve radicale prostatectomie (27). Het uiteindelijke doel van de minimaal invasieve aanpak is een vermindering van pijn, verminderde duur van hospitaalopname en een vluggere terugkeer naar de alledaagse activiteiten voor de patiënt, terwijl gelijkaardige oncologische en functionele resultaten bekomen worden als met RRP. In tegenstelling tot RRP, waar men via een redelijk grote incisie mediaal ter hoogte van de buikwand toegang krijgt tot de ruimte van Retzius en zo de operatie inzet, gebruikt men met laparoscopie 5 kleine incisies ter hoogte van de buikwand. Enkele voordelen van LRP zijn de verbeterde visualisatie en het feit dat men werkt onder een positieve druk, pneumoperitoneum, door CO2-insufflatie waardoor er minder capillaire bloedingen optreden en waardoor het chirurgisch werkveld overzichtelijker blijft. Nadelen ten opzichte van RRP zijn dan weer het 2-dimenstionale beeld en de verminderde manoeuvreerbaarheid van de werkinstrumenten en de tijd die men nodig heeft om de complexe ooghandcoördinatie onder de knie te krijgen. Vooral dit laatste heeft ervoor gezorgd dat LRP enkel nog uitgevoerd wordt door toegewijde chirurgen. Om enkele nadelen van de LRP te overkomen werd begin 2000 de Da Vinci® robot geïntroduceerd met een snelle opgang van robot-geassisteerde radicale prostatectomie (RARP) tot gevolg.
2.3.3.2 Robot-geassisteerde prostatectomie De huidige robot die wereldwijd wordt gebruikt bij RARP is de Da Vinci® robot van het bedrijf Intuitive Surgical. Intuitive Surgical verkreeg het monopolie op de afzetmarkt voor chirurgische robots sinds het in 2003 het bedrijf Computer Motion overnam. Nadat Intuitive Surgical in 1995 werd opgericht kwam de eerste Da Vinci® robot in 1999 op de markt. In 2003 voegde men een extra arm toe aan de robot, in 2006 kwam de Da Vinci®S systeem op de markt met high-definition beeldkwaliteit en in 2009 kwam de Da Vinci®Si uit waarbij het mogelijk is om met 2 chirurgen tegelijk te opereren via een duoconsole. De robot wordt niet enkele binnen de urologie gebruikt maar ook in andere chirurgische disciplines. Radicale prostatectomie blijft wel de belangrijkste indicatie voor het gebruik ervan. De robot bestaat uit 3 delen: de robotarmen waarop men verschillende soorten werkinstrumenten kan bevestigen, een console-unit voor de camera en het bedieningspaneel voor de chirurg (zie figuur 4). Het bedieningspaneel bestaat uit een balk waarop de chirurg steunt, twee handvaten en verschillende pedalen voor de bediening van de instrumenten en een binoculaire viewer waardoorheen de chirurg in 3D naar het werkveld kijkt.
13
Figuur 4: A: Console waarachter de chirurg opereert B: De binoculaire viewer waardoorheen de chirurg naar het werkveld kijkt (3D) C: De console met de robotarmen ( Figuur overgenomen uit Robotgeassisteerde
Horenblas S, van der Poel H,
laparoscopische
prostatectomie.
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie. 2009; 6(3): 124-130 (20)).
De voordelen van de robot zijn 3-dimensionaal beeld, de gepatenteerde EndroWrist® technologie, het wegfilteren van tremoren, de comfortabele ergonomie tijdens het opereren en het feit dat de leercurve minder lang is. Het 3D beeld in combinatie met vergroting van het beeld zou het makkelijker maken om de periprostatische structuren te indentificeren en preciezere resecties uit te voeren met dus mogelijks betere functionele en oncologische resultaten tot gevolg. De EndoWrist® technologie laat bewegingen toe in 7 verschillende assen (slechts 5 bij conventionele laparoscopie) van het instrumentarium en bovendien kan men pronatie- en supinatie-bewegingen uitvoeren tot over 180°. Dit maakt dat de chirurg een stuk intuitiever te werk kan gaan en maakt dat het leggen van knopen of anastomosen een stuk eenvoudiger loopt. Een nadeel van de robot is het verlies van tactiele feedback (wel aanwezig bij conventionele laparoscopie) en zijn dure aanschaf- en onderhoudsprijs (zie verder).
2.3.3.3 Contra-indicaties voor MIRP De algemene indicaties voor MIRP zijn dezelfde als voor open radicale prostatectomie, namelijk patiënten met een gelokaliseerd Low-risk tot intermediate-risk Pca (zie hoger). Absolute contraindicaties voor MIRP vormen ondermeer ongecontroleerde bloedingsdiathese en het niet kunnen toepassen van algemene anesthesie door ernstige cardio-pulmonaire comorbiditeit (RRP kan onder
14
spinale anesthesie gebeuren). Voorgaande abdominale chirurgie of radiotherapie, morbide obesiteit of een zeer grote prostaat zijn relatieve contra-indicaties voor MIRP (28).
2.3.3.4 Extra- of transperitoneaal? RRP wordt altijd extraperitoneaal verricht. LRP en RARP kunnen zowel transperitoneaal als extraperitoneaal verricht worden. Extraperitoneaal werken heeft het voordeel dat men ook patiënten met voorgaande abdominale chirurgie, waarbij meestal briden en vergroeiingen aanwezig zijn in het abdomen, kan opereren. Extraperitoneaal werken heeft ook als voordeel dat als er na de operatie een urinaire lek zou aanwezig zijn deze urine niet tot in de peritoneale ruimte zou kunnen lopen. Een nadeel is dan weer de kleinere werkruimte waarover de chirurg beschikt in vergelijking met transperitoneaal werken. De resultaten van beide technieken zijn gelijklopend en het hangt dus grotendeels van de voorkeur van de chirurg af welke techniek wordt toegepast (29, 30).
2.4
Evolutie van RARP en de economische implicaties
Sinds de introductie van de Da Vinci® robot in 2000 zijn er reeds 1482 robots geïnstalleerd wereldwijd (zie figuur 5) (31). Het aantal RARP’s die uitgevoerd worden zijn over de laatste jaren dan ook exponentieel toegenomen. België staat momenteel samen met de VS aan de leiding wat betreft het aantal robots per miljoen inwoners. Momenteel beschikt men in België over minstens 24 Da Vinci® robots. In België worden ongeveer 3200 radicale prostatectomiën uitgevoerd per jaar (cijfers Riziv). Vanaf 2005 werd een terugbetaling voorzien voor het gebruik van laparoscopisch materiaal (LM) tijdens conventionele en robot-geassisteerde laparoscopische radicale prostatectomie. Recent werd er beslist om een terugbetaling te voorzien voor een proefperiode van 3 jaar voor het robotmateriaal (RM) bovenop het LM (sinds 1/10/2009). We zagen de laatste jaren dan ook een sterke stijging van de gemiddelde kostprijs van RP (zie figuur 6). Met de toename van opportunische PSA screening en de vergrijzing van de bevolking indachtig zal de economische impact van Pca op het budget van de gezondheidszorg enkel maar toenemen. De overgang van open (invasieve) radicale prostatectomie naar minimaal invasieve radicale prostatectomie, met dan voornamelijk RARP, is een feit. We stellen hier dan ook de vraag of er genoeg evidence aanwezig is in de literatuur om RRP te vervangen door RARP als de nieuwe gouden standaard binnen de behandeling van gelokaliseerd Pca. Verder bekijken we wat de budgetimpact juist is van RARP en zullen we proberen nagaan of RARP wel kosteneffectief is.
15
figuur 5: Wereldwijde verdeling van de Da Vinci® robot (figuur overgenomen uit Vaessen C. Location of robotic surgical systems worldwide and in France. Journal of visceral surgery. 2011; 148(5):e5-e9. (31))
Figuur 6: Bovenstaande figuur geeft de gemiddelde kostprijs weer van een radicale prostatectomie in België gebaseerd op volgende Rizivnomenclatuur: 261800 = “Totale prostatectomie inclusief exeresis van het vesiculair blok met urethro-vesicaal hechten” (RP), 777125 = “Geheel van gebruiksmateriaal voor het uitvoeren van de verstrekking 261796-261800 via endoscopische robotgeassisteerde chirurgie” (RM), 694621 = “Geheel van gebruiksmateriaal en van implanteerbaar materiaal gebruikt tijdens de verstrekking 261796 - 261800 via endoscopische weg” (LM).
16
3 Materiaal en methode Deze literatuurstudie is gebaseerd op artikels die uit de database PubMed opgehaald zijn tussen augustus 2010 en maart 2012. Tevens werd ook literatuur opgezocht via Google en Google Scholar. Bij beide zoekmachines werden dezelfde zoekopdrachten (meestal MeSH-termen) gebruikt in verschillende combinaties: “robot assisted”, “robot surgery”, ‘robot assisted radical prostatectomy”, “laparoscopic prostatectomy”, “open radical prostatectomy”, “prostatectomy”, “cost effectiveness”, “cost analysis”, “Quality of life”, etc. Er werd gebruik gemaakt van de vpn (Ugent) connectie om gratis toegang te krijgen tot welbepaalde geneeskundige tijdschriften. Alleen artikels waarvan de titel en abstract relevant leken werden behouden. Er werd gekozen om enkel artikels geschreven in het Engels of Nederlands te behouden. Na selectie van de artikels werd via “related citation” (in PubMed) verder gezocht naar relevante literatuur. Er werd getracht de meest recente literatuur te gebruiken. De zoektocht naar artikels liep verder gedurende het schrijven aan dit literatuuronderzoek. Naast het lezen van artikels werden er ook enkele robot-geassisteerde radicale prostatectomieën bijgewoond. Er werd 1 RARP bijgewoond op 9 september 2011 in het Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis te Aalst onder leiding van dr. N. Lumen en nog eens 2 RARP’s op 15 november 2011 in het AZ-SintJan te Brugge onder leiding van dr. P. Van Oyen.
17
4 Resultaten 4.1
Perioperatieve resultaten
4.1.1 Operatieduur De operatieduur (OD) is niet alleen sterk afhankelijk van de techniek die aangewend wordt bij radicale prostatectomie maar binnen de studies die eenzelfde techniek beschreven verschilt de OD ook substantieel, respectievelijk 135 tot 289 minuten (min) voor RRP en 105 tot 371min voor RARP (3235) (zie tabel 1). De OD is sterk geassocieerd met stijgende kosten voor het ziekenhuis, met algemene perioperatieve complicaties, zoals diepe veneuze trombosen en longembolen, en zorgt er ook voor dat de patiënt wordt blootgesteld aan een hogere dosis anestheticum met welgekende nevenwerkingen en complicaties tot gevolg (36-38). In de meeste studies vond men beduidend langere OD’s voor RARP vergeleken met RRP. In de studie van Krambeck et al vond men een significant verschil in OD tussen 588 patiënten die een RRP ondergingen en 294 patiënten die een RARP ondergingen (39). De significantie verdween evenwel indien men de laatste 200 RRP’s vergeleek met de laatste 100 RARP’s. In een prospectieve studie van Ficarra et al vond men ook een statistisch significant verschil voor de OD voor 105 tegen 103 patiënten die RRP en RARP ondergingen (32). In de studie van Rocco et al vergeleek men 240 tegen 120 patiënten die respectievelijk RRP en RARP ondergingen (40). Het verschil in OD was significant verschillend maar dit werd toegewezen aan het feit dat men bij RARP extra tijd nodig had om de robot klaar te zetten en door het feit dat het de eerste 120 RARP’s waren van de chirurg. De recente studie van Di Pierro et al ondersteunt nogmaals het feit dat RARP gepaard gaat met een langere OD (41). De studie van Ou et al was de enige waar men geen significant verschil vond tussen deze twee technieken (42). Dit zou kunnen te wijten zijn aan het feit dat in de RRP groep er significant meer bilaterale lymfadenectomieën plaatsvonden (100% bij RRP vs 73% bij RARP). Bij RARP vonden dan weer meer zenuwsparende operaties plaats (53.3% vs 6.7 voor RRP). Van de studies die RARP vergeleken met conventionele laparoscopie werden sterk uiteenlopende resultaten gevonden met betrekking tot de OD. In de studie van Rozet et al werden 133 patiënten die LRP ondergingen vergeleken met 133 die RARP ondergingen (43). Er werd geen verschil in OD gevonden. Trabulsi et al vond een statistisch significant verschil voor de OD voor een chirurg die zijn 215 eerste RARP’s vergeleek met zijn 45 laatste LRP’s in het voordeel voor RARP (44). Park et al vond daarentegen een significant verschil in het voordeel van LRP, maar in deze studie ondergingen de RARP patiënten beduidend meer zenuwsparende operaties (87% tegenover 57% voor LPR) (35). In een retrospectieve studie van Yong et al vond men dat ondermeer het gewicht van de prostaat sterk gecorreleerd was met een verlengde OD bij RARP (45). Men beschouwde de operaties met de hoogste OD, hoogste 20% van totaal, als verlengde OD. Het mediaan gewicht van de prostaat in deze studie was 45,2 gram en men vond dat voor iedere gram die daar bij kwam er 4% meer kans was op een
18
verlengde OD. De toenemende chirurgische ervaring met RARP was negatief gecorreleerd met verlengde OD, wat er dus op wijst dat er een belangrijke leercurve aanwezig is. In de studie van Badani et al vergeleek men de eerste 200 RARP’s met de laatste 200 RARP’s uitgevoerd binnen hetzelfde medisch instituut (46). Uit de resultaten bleek dat er een statisch significant verschil was voor de OD, respectievelijk 160 min en 131 min voor de eerste en de laatste 200 RARP’s waaruit nogmaals blijkt dat de leercurve een rol speelt. De OD is een van de parameters die veel gebruikt wordt in studies die handelen over de leercurve. De leercurve kan beschouwd worden als een periode waarbij de chirurg een chirurgische ingreep trager en met meer moeilijkheden voltooid. De leercurve wordt uitgedrukt als het aantal ingrepen die de chirurg nodig heeft om voldoende technische ervaring op te doen om de operatie zonder al te veel complicaties te laten slagen. In de studie van Saito et al ging men de leercurve voor RRP na bij 5 ‘residents’ die aan hun eerste operaties begonnen (47). Men vond hier dat reeds na 20 operaties een significante daling van de OD werd bekomen, respectievelijk van 150 naar 120 min. In een studie van Gumus et al ging men bij een chirurg zonder voorgaande laparoscopische ervaring na op welke onderdelen van de RARP er het meest tijd gewonnen werd met toenemende ervaring (48). Er werden 120 patiënten geopereerd, deze groep werd ingedeeld in opeenvolgend 3 groepen van 40 patiënten. De gemiddelde OD in groep 1, 2 en 3 was achtereenvolgens 182, 168 en 139 min (P < 0.001). Men vond dat er op ondermeer de dissectie van de vesiculae seminales, de preservatie van de NVB en het maken van de vesico-urethrale anastomose het meeste tijd gewonnen werd. Tabel 1: Literatuuroverzicht van perioperatieve parameters bij radicale prostatectomie
Studie Rozet et al. (43)
Badani et al. (46) Patel et al. (34) Krambeck et al. (39)
Jaar 2007
Techniek RLP
N* 133
OD* 160
EBL* 512 (70-1800)
TR* 9.8
KT* 9 (7-31)
RARP
133
166
609 (1003000)
3 (P = 0.02)
9.2 (6-29)
2007
RARP
2766
154 (71-386)
142 (10-1350)
/
10 (4-36)
2008
RARP
1500
105
111
0
/
2009
RRP RARP
588 294
204 (162-268) 236 (204-285) (P < 0.001)
/
13.1 5.1 (P < 0.0001)
/
RRP RARP
105 103
135 185 (P < 0.001)
500 300 (P < 0.001)
14 1.9 (P < 0.01)
6 (5-12) 5 (4-12) (P < 0.001)
Rocco et al. (40)
2009
RRP
240
160 (90-240)
/
7 (4-35)
RARP
120
215 (165-450) (P < 0.001)
800 (1505000) 200 (50-5000) (P < 0.001) 912 314 (P < 0.001) /
60 13.3 (P < 0.001) 2.5
RRP RARP
30 30
213 205
Murphy et al. (49)
2009
RARP
400
186 (94-435)
/ (P = 0.004 RARP)
2009
2009
1.14 (035) /
t.v.v.
Ficarra et al. (32)
Ou et al. (42)
VH* 4.9 (320) 5.4 (326)
6 (4-30) (P < 0.001) /
8.2 (4-33)
7 (6-9) 6 (5-8) (P < 0.01) 6 (3-16) 3 (2-12) (P < 0.001) /
3.1 (112)
19
Lo et al. (33)
2010
RRP RARP
20 20
289 306
/
Trabulsi et al. (44)
2010
LRP
45
300 (210-480)
299 (50-5500)
65 5 (P < 0.001) 4
RARP
205
190 (120-330) (P < 0.01) 253 330 (P = 0.0205) 308 371 (P < 0.001) 175 (146-220)
259 (50-2500)
2
/
3 0
/
17 8 (P < 0.001) 2.63 (18) 1.6 (16) /
214 (50-600) 220 (50-700)
0 2
9 8
7 7
Di Pierro et al. (41)
2011
RRP RARP
75 75
Park et al. (35)
2011
LRP RARP
62 44
18 12 (P < 004) /
Yong et al. 2011 RARP 523 / / / / (45) Agarwal et al. 2011 RARP 3317 160 (143-190) 150 (100-200) 2.1 7 (7-10) 1 (50) Yip et al. (51) 2012 RARP 235 362 626 / 13 6 * N = aantal patiënten, OD = operatieduur (range) in minuten, EBL = “estimated bloodloss” (range) in ml, TR = transfusieratio in %, KT = katherisatietijd (range) in dagen, VH = verblijf in het hospitaal (range) in dagen
4.1.2 Bloedverlies en noodzaak tot transfusie RP is binnen de urologie de ingreep die leidt tot de meeste bloedtransfusies wegens het grote intra- en postoperatieve bloedverlies dat ermee gepaard kan gaan. Operatief bloedverlies kan de kosten van de procedure doen stijgen door de nood aan bloedtransfusies en de noodzaak om de patiënt beter op te volgen na de procedure. Bloedtransfusies kunnen gepaard gaan met overdracht van infectieuze agentia via het donorbloed, hoewel de kans hierop door het veelvuldig testen van het donorbloed erg klein geworden is (52, 53). Bloedverlies tijdens de operatie kan de visualisatie van het chirurgisch werkveld verminderen en door het toepassen van bijvoorbeeld electrocoagulatie kan men zo gevoelige structuren zoals de sfinctermusculatuur en de NVB beschadigen (54). Dit zou een effect kunnen hebben op de oncologische en functionele resultaten (55, 56). Zoals reeds eerder vermeld maakt men tijdens MIRP gebruik van CO2-insufflatie, men bekomt zo een pneumoperitoneum waarbij de druk rond de bloedvaten verhoogd is en er dus minder makkelijk bloedingen optreden. In de meeste studies die RRP met RARP vergeleken vond men consistent een significant lagere ‘estimated bloodloss’ (EBL) ten voordele van RARP (zie tabel 1) (32, 40, 42). RARP vertoont geen significante verschillen in vergelijking met LRP (35, 43, 44). In de studie van Farnham et al ging men bij 176 patiënten die RARP en 103 die RRP ondergingen na wat het EBL was en of er een significant verschil was in het aantal transfusies tussen beide groepen (54). Een transfusie gebeurde bij een haematocriet van minder dan 28% post-op. Men vond dat het EBL bij RARP significant lager was dan bij RRP, 191 tegen 664 ml (P < 0.05), maar er werd geen significant verschil gevonden tussen beide voor het aantal bloedtransfusies. In een grote prospectieve studie van Kordan et al waarbij 1244 patiënten RARP ondergingen en 414 RRP vond men zowel voor EBL als voor het aantal transfusies een significant verschil, 100 vs 450 ml (P < 0.001) en 0.8 vs 3.4 % (P = 0.002) ten voordele van RARP (57).
20
4.1.3 Verblijf in het hospitaal en katheterisatieduur Het verblijf in het hospitaal (VH) voor RP verschilt sterk van instelling tot instelling. In Amerika is het verblijf in het hospitaal veel korter dan in Europa, omdat de patiënten in Europa meestal in het hospitaal
blijven
tot
de
verblijfskatheter
verwijderd
is.
De
verbeterde
visualisatie
en
manoeuvreerbaarheid bij RARP zou de chirurg moeten in staat stellen om de anastomose tussen de blaas en de urethra preciezer te maken, bij RRP gebeurt dit vaak op de tast. Dit zou dan minder lekken tot gevolg hebben en hierdoor zou de verblijfskatheter die na de operatie wordt geplaatst minder lang moeten aanwezig blijven. Een verminderde VH wordt ook vaak aangehaald als een punt waarop men met RARP kosten kan besparen. In bijna alle in de tabel vermelde studies die RRP met RARP vergelijken vind men significante verschillen voor VH en CT allemaal in het voordeel van RARP (32, 33, 39, 40). In de studie van Nelson et al ging men bij 374 patiënten die RRP en 629 patiënten die RARP ondergingen na of er een verschil was in VH (58). Alle patiënten volgende hetzelfde zorgtraject (‘clinical pathway’) en het uiteindelijke doel was ontslag uit het ziekenhuis op dag 1 na de operatie. Men vond dat in de RARP groep de gemiddelde VH 1.17 dagen was en dat 97.5% van de patiënten het ziekenhuis hadden verlaten op dag 1. Deze resultaten verschilden nauwelijks van die van RRP groep waar de gemiddelde VH 1.23 dagen was en 94.3% het ziekenhuis hadden verlaten op dag 1. Het aantal heropnamen in het ziekenhuis voor complicaties bleek ook niet te verschillen tussen beide groepen. De studie toonde dus aan dat men voor VH gelijkaardige resultaten kan behalen voor RRP en RARP.
4.1.4 Pijn na RP Het minimaal invasieve aspect van laparascopie i.v.m. de open aanpak is bij vele operaties een voordeel. De kleinere incisies kunnen ervoor zorgen dat de patiënt na de operatie minder pijn heeft en bijgevolg minder analgetica hoeft te gebruiken. Analgeticagebruik gaat vaak gepaard met respiratoire problemen en met een verlengde ileus na de operatie. Aanhoudende pijn en een verlengde ileus na operatie zorgen in vele gevallen voor een verlengde VH en gaan dus gepaard met extra kosten voor het hospitaal. Verminderde pijn na het ziekenhuisontslag zou er kunnen voor zorgen dat de patiënt eerder het werk kan hervatten met een belangrijke impact op de maatschappelijke kost van RP. In een prospectieve studie van Webster et al ging men na wat het verschil was in postoperatieve pijn en analgeticagebruik na RRP vs RARP (59). Het analgeticagebruik werd uitgedrukt als Morfinesulfaat equivalent (MSe) en om de pijn tussen beide groepen te kunnen vergelijken werd de Likertpijnschaal gebruikt. Naar de pijn werd gevraagd op de dag van de operatie, op dag 1 en op dag 14 na de operatie. Er bevonden zich 154 patiënten in de RRP en 159 in de RARP groep. Het totale MSe voor RARP was significant lager dan voor RRP (P = 0.041), maar indien men corrigeerde voor VH dan werd geen significant verschil gevonden. Voor de pijn werd enkel een significant verschil gevonden op de dag van de operatie, 2.05 vs 2.60 voor RRP (P = 0.027). In een retrospectieve studie onderzocht men of er een verschil was in intraoperatief analgetica gebruik en ging men het analgeticagebruik en
21
de pijn na op de Post Anesthesia Care Unit (PACU) (37). Analgetica gebruik werd ook hier uitgedrukt als MSe en voor de pijn gebruikte men hier de Visual Analogue Scale (VAS). In deze studie werden 280 RRP’s vergeleken met 256 RARP’s. Men vond geen verschil in MSe intraoperatief. Op de PACU vond men een significant verschil in MSe gebruik, 15mg tegen 11mg voor RARP (P < 0.0001). De maximale pijn opgegeven door de RARP patiënten was 3.7 tegenover 5.6 voor RRP (P < 0.0001). In een recente studie van Kowalczyk et al ging men via Marketscan® na of men verschillen kon vinden in analgeticagebruik na ontslag uit het ziekenhuis tussen patiënten die MIRP of RRP ondergingen in de databases van verschillende gezondheidsverzekeraars in Amerika (60). Men vergeleek 8037 patiënten die RRP ondergingen tegen 2206 die RARP ondergingen. Analgeticagebruik werd beschreven als MSe. Totaal MSe gebruik voor MIRP verschilde niet van RRP.
4.1.5 Algemene complicaties Een van de manieren om een nieuwe technologie te evalueren is te kijken naar het aantal complicaties die er bij optreden. Complicaties kunnen ingedeeld worden in medische en chirurgische complicaties. Enkele medische complicaties die kunnen optreden na de operatie zijn: ileus, infecties, DVT, orchitis en epididymitis. Bij chirurgische complicaties vind men ondermeer: abdominale pijn, enterotomie, postoperatieve bloeding, slechte vesico-urethrale anastomose, urinelek, wondinfectie, urethrastenose en blaashalscontractuur. Een complicatie die enkel bij RARP kan optreden is het technisch falen van de Da Vinci® robot. Het is belangrijk dat deze complicaties in kaart worden gebracht want ze kunnen enerzijds een effect hebben op de gezondheid van de patiënt, zowel op korte als lange termijn, met dus een vermindering van het aantal QALY’s en anderzijds gaan ze gepaard met een hogere kost voor de maatschappij. Er werd reeds veel gerapporteerd over complicaties van RP in de literatuur, maar niet op een eenduidige manier. In recente studies die de complicaties na RP nagaan wordt dan ook steeds meer gebruik gemaakt van de Clavien-Dindo classificatie, aangepast in 2004 (zie figuur 7) (61). Graad 1 en 2 worden vaak samen gegroepeerd als mineure complicaties, graad 3 tot 4 als ernstige complicaties. In 2002 stelde Martin et al een aantal standaard criteria voor waaraan onderzoeken naar chirurgische complicaties moeten aan voldoen (62). In 2007 werden door Donat et al een aantal aanpassingen uitgevoerd specifiek gericht op urologische complicaties (63). In de literatuur zijn er momenteel weinig studies die voldoen aan deze criteria. Grade
Grade
I
Grade
II
Grade
III
Grade
IIIa
Definition
Any
deviation
from
the
normal
postoperative
course
without
the
need
for
pharmacological
treatment
or
surgical,
endoscopic,
and
radiological
interventions
Allowed
therapeutic
regiments
are:
drugs
as
antiemetics,
antipyretics,
analgetics,
diuretics,
electrolytes,
and
physiotherapy.
This
grade
also
includes
wound
infections
opened
at
the
bedside
Requiring
pharmacological
treatment
with
drugs
other
than
such
allowed
for
grade
I
complications
Blood
transfusions
and
total
parenteral
nutrition
are
also
included
22
Grade
IIIb
Grade
IV
Grade
IVa
Grade
IVb
Grade
V
Requiring
surgical,
endoscopic
or
radiological
intervention
Intervention
not
under
general
anesthesia
intervention
under
general
anesthesia
Life‐threatening
complication
(including
CNS
complications)
requiring
IC/ICU
management
Single
organ
dysfunction
(including
dialysis)
Multiorgan
dysfunction
Death
of
a
patient
Figuur 7: Clavien-Dindo classificatie voor chirurgische complicaties (figuur overgenomen uit Dindo D, Demartines N, Clavien P-A. Classification of Surgical Complications. Annals of Surgery. 2004;240(2):205-13 (61))
In de prospectieve vergelijkende studie van Ficarra et al ging men bij 105 en 103 patiënten die RRP en RARP ondergingen na welke complicaties er allemaal voorkwamen tot 30 dagen na de operatie (32). De Clavien-Dindo classificatie (CDC) werd gebruikt om de complicaties te ordenen. Bij beide groepen waren vooral postoperatieve bloedingen de meest voorkomende complicaties. Er werd geen significant verschil in aantal complicaties gevonden tussen beide groepen. Een interessante studie is de studie uitgevoerd door Carlsson et al (64). In deze prospectieve studie vergeleek men 485 tegen 1253 patiënten die RRP en RARP ondergingen. De gemiddelde opvolging voor de RRP patiënten was 30 maanden, voor de RARP’s 19 maanden. Dit verschil is te wijten aan het feit dat in het begin van de studieperiode RARP een minderheid vormde van de RP’s (2002 = 14%) vergeleken met het laatste jaar (2006 = 87%). Bij de perioperatieve complicaties vond men ondermeer een significant verschil voor het aantal peroperatieve rectale verwondingen (P < 0.05), 7 voor RRP tegen 1 voor RARP. Bij de vroege postoperatieve complicaties (< 30 dagen) vond men voor het aantal wondinfecties (P < 0.05), longembolen (P < 0.01) en het aantal pneumoniën (P < 0.001) significante verschillen t.v.v. RARP. Voor de late complicaties (30 dagen tot 15 maanden) vond men 22 patiënten uit de RRP groep die moesten behandeld worden voor een blaashalscontractuur tegen 3 uit de RARP groep (P < 0.001) en ook voor het aantal heringrepen voor postoperatieve incontinentie vond men een significant verschil voor RARP (P < 0.01). Indien men al de complicaties volgens de CDC uitzette vond men voor elke gradering, behalve voor sterftegevallen, een significante vermindering voor RARP (P < 0.001). In de studie van Di Pierre et al vond men enkel een significant verschil voor het aantal ernstige complicaties (CDC 4 en 5) t.v.v. RARP (P < 0.025) (41). Er werd één grote recente studie gevonden die tussen 2003 en 2009 prospectief alle complicaties van 2893 patiënten die RRP ondergingen rapporteerde binnen dezelfde instelling en die gebruik maakte van de Martin criteria voor het rapporteren van complicaties (65). De complicaties werden retrospectief onderzocht tot 30 dagen postoperatief en men gebruikte de CDC. Men vond 19% en 6.1% graad 1 en 2 complicaties en 5.5% ernstige complicaties (3 en 4) in de studiepopulatie. De meest voorkomende complicatie was urinaire lekkage van de vesicourethrale anastomose met verlengde katheterisatie tot gevolg (14.7%). Men onderzocht ook of er predisponerende factoren waren die leidden tot meer complicaties. Men vond ondermeer dat hogere leeftijd, BMI, groter volume van de
23
prostaat en het feit of er een voorafgaande lymfadenectomie werd toegepast gepaard gingen met een hoger complicatierisico. Een zenuwsparende ingreep en de ervaring van de chirurg waren omgekeerd gecorreleerd aan complicaties. In de studie van Agarwal et al ging men ook tewerk volgen de Martin criteria en gebruikte men de CDC (50). Hier werden complicaties van 3317 RARP patiënten onderzocht door retrospectief onderzoek. Voor graad 1 en 2 vond men 7.3% complicaties en voor graad 3 en 4 vond men 3.8% complicaties terug. De meest voorkomende vroegtijdige complicaties waren anemie waarvoor bloedtransfusie noodzakelijk was, xeroftalmie, ileus en urine lekkage van de anastomose. Laat optredende complicaties waren voornamelijk blaashalscontracturen en lymfocele vorming. Als voorbeschikkende factoren voor medische complicaties vond men hier preoperatieve PSA waarde en cardiovasculaire ziekten. De leeftijd, GORD en de Gleason score waren voorbeschikkende factoren voor chirurgische complicaties. In een recente studie van Trinh et al ging men via de Nationwide inpatient Sample (NIS) database (Amerika) na of er een verschil was voor complicaties tussen open RP (ORP) en RARP (66). Sinds 2008 kreeg RARP een aparte code in het NIS systeem en men ging zo dus het aantal RARP’s en ORP’s na. Van 2008 tot 2009 ondergingen 11889 mannen een RARP en 7389 een ORP, waaruit duidelijk blijkt dat RARP de meest toegepaste chirugische procedure geworden is in de behandeling van Pca in Amerika. Via welbepaalde nomenclatuur kon men de complicaties nagaan, maar stratificatie volgens CDC was hier niet mogelijk. Voor intraoperatieve complicaties vond men dat de ORP significant meer kans had op complicaties (1% tegen 0.4%, P < 0.001). Voor Postoperatieve complicaties vond men respectievelijk 11.1% voor ORP en 9.3% voor RARP (P < 0.001). Vooral cardiovasculaire en pulmonaire complicaties kwamen significant minder voor bij RARP. In een grote meta-analyse van Ficarra et al die verscheen in 2009 vond men een niet significante trend naar minder complicaties voor RARP vergeleken met RRP (67). Een complicatie die eigen is aan RARP is het technisch falen van de Da Vinci® robot. Indien dit opgemerkt wordt voor de operatie kan men de operatie uitstellen of overgaan tot een open of conventioneel laparascopische operatie. Indien de complicatie optreedt tijdens de operatie en niet kan verholpen worden, is de chirurg genoodzaakt om ofwel de operatie te staken of om de operatie verder te zetten, d.m.v. conversie naar open of conventioneel laparoscopisch radicale prostatectomie. Grote centra’s met meerdere Da Vinci® robots hebben soms de mogelijkheid om een andere robot te gebruiken. Het is belangrijk dat de patiënten op de hoogte gebracht worden over de kans op technisch falen van de robot (68, 69). In een multi-institutionele studie van Lavery et al ging men via vragenlijsten, die verstuurd werden naar verschillende centra met grote patiëntenreeksen van RARP’s, na hoeveel keer er technische complicaties optraden en wat de oorzaken waren (68). Men vond dat voor een totaal van 8240 RARP’s er 34 (0.4%) gevallen waren van technisch falen. Dit leidde tot 24 uitgestelde operaties en 10 conversies naar ofwel open (8) of laparoscopisch (2) radicale prostatectomie. De armen en het optische systeem van de robot waren de voornaamste oorzaken van technisch falen. In de studie van Kim et al onderzocht men het aantal gevallen van technisch falen van
24
de robot binnen een instituut (70). De robot werd wel voor verschillende indicaties gebruikt, niet enkel voor RARP. Er kwamen 24 gevallen (1.3%) voor. De robotarmen en systeemfouten waren de voornaamste oorzaak. Conversie naar open of laparoscopische radicale prostatectomie was noodzakelijk in 3 gevallen. In een recente prospectieve studie van Lebeau et al onderzocht men de complicaties bij 240 patiënten tussen 2005 en 2009 die RARP ondergingen (71). Men gebruikte hier de CDC. De algemene complicatieratio was 6.7%. De auteurs stelden een aanpassing voor van de CDC waarbij het falen van de robot ook opgenomen zou worden in de classificatie. Er werden in de studie 5 gevallen van technisch falen vastgesteld waardoor hun algemene complicatieratio volgens de aangepaste CDC 8.8% was. In de studie van Ou et al ging men na wat de weerslag was van de leercurve voor RARP op het aantal complicaties, voor een chirurg met voorgaande ervaring met RRP (72). De eerste 200 RARP’s werden onderzocht. Men deelde ze op in achtereenvolgens 4 groepen van 50. De algemene complicatieratio voor de eerste 3 groepen (eerste 150 patiënten) bedroeg 18%,12% en 18%. Bij de laatste groep bedroeg de complicatieratio 0% (geen complicaties). Men opperde dan ook dat 150 RARP’s nodig zijn om het aantal complicaties significant te doen dalen tijdens de leercurve. Tabel 2: Literatuuroverzicht van complicaties na RP volgens de Clavien-Dindo classificatie Studie
Jaar
techniek
Followup /
1*
2*
3*
4*
5*
Totaal
Rozet et al (43)
2007
LRP RARP
0.8 0.8
3.1 11.8
3 3.8
2.3 3
0
RARP
/
8
3.7
0.5
0.01
<0.01
9.1 19.4 (P = 0.01) 12.21
Badani et al (46) Fisher et al (73) Ficarra et al (32) Murphy et al (49) Carlsson et al (64)
2007 2008
RARP
/
11.4
6.2
7.1
1.4
0
26.1
2009
30 dagen
0.9 0.9
2009
RRP RARP RARP
0 4.8 5.25
0 0 0
0 0 0
10.4 9.5 15.75
2010
RRP RARP
12 maanden 30 maanden 19 maanden
9.5 3.8 10.5
7.4
24.3
11.5
1.4
0.2
44.8
0.5 (P < 0.001)
4.8 (P < 0.001)
4 (P < 0.001)
0.2 (P < 0.001)
0
9.5 (P < 0.001)
0
6.7
0.1
31.6
0 0
52 42 11.1
0
11.6
Lebeau et al 2010 RARP 30 dagen 2.5 2.1 1.7 0.4 (71) Löppenberg 2010 RRP 30 dagen 19.9 6.1 5.5 et al (65) Di Pierro et 2011 RRP / 24 28 al (41) RARP 35 7 (P < 0.025) Agarwal et 2011 RARP > 90 7.3 3.8 al (50) dagen Ahmed et al 2012 RARP 30 dagen 5.6 2.7 2.8 0.5 (74) * = Clavien-Dindo classificatie: graad 1 tot 5 (als % van de totale studiepopulatie)
25
4.2
Functionele resultaten
Het doel van RP is het volledig verwijderen van de tumor om zo goede overlevingskansen te verzekeren. Met de toenemende PSA screening worden steeds meer jongere mannen gediagnosticeerd met Pca met gunstigere tumorkarakteristieken (cT1-T2a Pca, zie hoger) en dus ook een langere levensverwachting. Naast het bekomen van uitstekende oncologische resultaten wordt het dan ook steeds belangrijker om ook zeer goede functionele resultaten te bekomen. Goede functionele resultaten worden beschouwd als het terug bekomen van continentie en potentie na RP, indien deze voordien aanwezig waren. Incontinentie en impotentie hebben een sterk negatieve invloed op de quality of life van de patiënt (75, 76). In de literatuur wordt het bekomen van goede oncologische resultaten samen met goede functionele resultaten beschreven als de trifecta uitkomst na RP. Onderzoeken hebben reeds uitgewezen dat veel patiënten vaak onrealistische verwachtingen hebben over de chirurgische behandeling, voornamelijk over RARP (77). Reclame en andere media zijn vaak verantwoordelijk voor het scheppen van deze onrealistische verwachtingen (78). Het is dan ook belangrijk dat de patiënten correct geïnformeerd worden over de kansen op volledig herstel van continentie en potentie. Chirurgie is lang niet meer de enige curatieve behandelingsoptie voor gelokaliseerd Pca (8, 9). Van low dose rate brachytherapy (LDR-BT) is uit een Cochrane-review duidelijk geworden dat ze gepaard gaat met minder urinaire incontinentie 6 maanden na de ingreep vergeleken met RP (79). De angst voor residuele tumor of een herval bij behandelingen als RT en brachytherapie zorgt ervoor dat vooral jongere patiënten nog steeds een chirurgische ingreep prefereren, ondanks de soms betere functionele resultaten voor LDR-BT en RT (80). Gedurende de voorbije decennia is de chirurgische behandeling voor gelokaliseerd Pca sterk veranderd, mede door de toenemende kennis van de anatomie van de prostaat en omliggende structuren met een gunstige invloed op de functionele resultaten. Vooral de identificatie van de fasciae en de NVB rond de prostaat heeft ertoe geleid dat men bepaalde dissectievlakken kon definiëren om zo op een gestandaardiseerde
mannier de prostaat te verwijderen met behoud van de buitenste
urethrale sfincter, de fasciae en de NVB (=zenuwsparende operatie), die belangrijke zenuwen bevat voor het behoud van erectie en continentie (24). In de literatuur worden verder talloze technieken en aanpassingen van technieken beschreven met het oog op betere functionele resultaten, zoals bijvoorbeeld de recent beschreven totale anatomische reconstructie techniek voor beter behoud van continentie (81). Zoals reeds eerder beschreven zou men bij RARP via de optische vergroting, 3D beeld en de intuïtieve manoeuvreerbaarheid mogelijks betere functionele resultaten kunnen bekomen dan met open en conventionele laparoscopische RP.
4.2.1 Inter- vs intrafasciale en uni- vs bilaterale zenuwsparende techniek Zoals reeds hoger vermeld kan men bij de zenuwsparende operatie zowel intra- als interfasciaal reseceren. Bij intrafasciale resectie blijft men volledig mediaal van de fasciae en probeert men zo zoveel mogelijk neurovasculaire structuren, die rond de fasciae gelegen zijn te sparen. Bij de inter-
26
fasciale techniek reseceert men de peri-prostatische fascia mee maar men blijft wel mediaal van NVB. In de studie van Potdevin et al ging men na of er grote verschillen waren met betrekking tot de continentie en potentie tussen beide zenuwsparende technieken (82). Er werden in totaal 147 patiënten onderzocht die een bilateraal zenuwsparende RARP ondergingen, 77 volgens interfasciale techniek en 70 volgens de intrafasciale techniek. Continent zijn werd gedefinieerd als het niet meer gebruiken van een incontinentieverband, potentie als het hebben van een erectie voldoende voor penetratie in 50% van de gevallen zonder bijkomend gebruik van Fosfodiesterase-5-inhibitoren ( PDE-5-I ). De tijd die nodig was om volledig continent te worden, was gemiddeld 87.1 dagen in de interfasciale groep tegen 38.5 dagen in de intrafasciale groep (P < 0.0001). Na 6 maanden was respectievelijk 93.5% van de interfasciale groep continent tegen 92.0% voor de andere (niet-significant). Voor de analyse van de potentie onderzocht men enkel de patiënten (81) die voor de operatie matig of volledige potent waren, score van ≥ 20 op de “American Urological Association Symptom Score and sexual health inventory for men (SHIM)” vragenlijst. Op 6 en 9 maanden vond men significante verschillen in het voordeel van de intrafasciale techniek, respectievelijk 43.8% vs 81.8% (P <0.0001) en 66.7% vs 90.9% (P < 0.01). Men vond wel dat er bij pT3 patiënten er significant minder positieve chirurgische snijranden voorkwamen bij pathologische controle van het resectiestuk in de interfasciale groep dan in intrafasciale groep (P < 0.05). In de studie Van Stolzenberg et al kwam men tot gelijkaardige bevindingen (83). In de studie van Greco et al ging men na of er een verschil was tussen uni- of bilaterale zenuwsparende LRP (84). Men onderzocht hier 457 patiënten, 250 ondergingen een bilaterale en 207 een unilaterale zenuwsparende ingreep. Alle patiënten ondergingen een intrafasciale zenuwsparende operatie en werden geopereerd door dezelfde chirurg met voldoende ervaring met LRP. Continentie werd geëvalueerd met de International Consultation of Incontinence Questionnaire – Urinary Incontinence short-form instrument (IQIQ-IU) en alle patiënten die geen incontinentieverband gebruikten, werden beschouwd als zijnde continent post-op. Potentie werd geëvalueerd met de International Index of Erectile Function (IIEF-5) vragenlijst, een score van > 17 werd gedefinieerd als zijnde potent. Men vond dat 3 maanden na de operatie 88% van de patiënten die een bilaterale ingreep ondergingen continent waren tegen 73.9% voor de unilaterale ingreep (P = 0.024). Na 12 maanden bleef er een significant verschil tussen beide groepen aanwezig, respectievelijk 97% tegen 88% t.v.v. de bilaterale zenuwsparende techniek (P = 0.047). Voor de potentie vond men 12 maanden na de ingreep dat 69% van patiënten die een bilateraal zenuwsparende ingreep ondergingen potent waren tegenover 43% van de unilaterale zenuwsparende groep (P = 0.037). De bilaterale ingreep brengt duidelijk gunstigere functionele resultaten teweeg dan de unilaterale ingreep. Men vond wel een trend naar meer positieve snijranden voor de bilaterale ingreep, 8.2% tegen 5.3% in pT2 tumoren (P = 0.054).
27
4.2.2 Continentie Urinaire incontinentie is een belangrijke oorzaak van ongemak na RP. Bijna alle patiënten zullen na de operatie, onafhankelijk van de techniek, geconfronteerd worden met incontinentie. De meesten zullen echter na 12 maanden terug volledig continent zijn. Bij normale continentie beschikt men over een normaal blaasvolume en een competent urethraal sfinctercomplex. Dit complex bestaat bij de man uit een ringvormige interne urethrale sfincter bij de blaashals, uit de hoefijzervormige rhabdosfincter en uit longitudinaal en ringvormige georiënteerde gladde spiercellen van de membraneuze urethra (24, 85, 86). Tijdens de radicale prostatectomie wordt de interne sfincter beschadigd en is men dus volledig afhankelijk van de externe sfincter (rhabdosfincter + gladde spiercellen membraneuze urethra). Het zo goed mogelijk preserveren van deze structuren vormt dan ook de hoeksteen in het bekomen van goede continentieresultaten volgend op RP. In de literatuur worden verschillende definities gehanteerd om patiënten na RP als continent te omschrijven. Het gebruik van een incontinentieverband (IV) wordt in vele studies gebruikt als parameter voor continentie. Hiernaast werden reeds vele, al dan niet gevalideerde, vragenlijsten gecreëerd om de graad van continentie na te gaan; de ICIQ-UI, de Expanded Prostate Index Composite vragenlijst (EPIC) en International Continence Society vragenlijst (ICS) zijn voorbeelden van gevalideerde vragenlijsten. Ondanks het feit dat deze vragenlijsten beschikbaar zijn maakt men in vele studies nog steeds gebruik van patiënteninterviews, afgenomen door de chirurg zelf of andere gezondheidsmedewerkers, om de continentie te achterhalen. Het urodynamisch testen van de patiënten is de meest objectieve manier om de continentie na te gaan, maar door de kost en de invasiviteit van deze onderzoeken wordt dit niet toegepast (86). In de studie van Badani et al werden 2766 patiënten, die RARP ondergingen tussen 2000 en 2006 in hetzelfde ziekenhuis, 12 maanden na hun operatie via e-mail gecontacteerd omtrent hun urinaire status (46). Men ontving informatie van 1110 patiënten en vond dat 93% hiervan continent was. Men definieerde continentie als het gebruik van geen IV of 1 voor de veiligheid. Wanneer men een strengere definitie hanteerde, zijnde geen lekkage zelfs onder stresssituaties, vond men dat 82.1% continent was. In de studie van Murphy et al volgde men 400 RARP patiënten op tot 36 maanden na de operatie (49). Voor 395 van de 400 patiënten was er informatie beschikbaar. Men vond op 12 maanden dat 91.4% van de patiënten continent was, gedefinieerd als zijnde het gebruik van geen of één IV als veiligheid. Na 36 maanden was dit 94.7%, wat erop wijst dat de kans op bekomen van continentie blijft stijgen zelfs na 1 jaar tijd. In de studie van Xylinas et al vond men ook dat het continentiepercentage bleef stijgen na 12 maanden (87). Krambeck et al vergeleek de continentieresultaten tussen 252 en 496 patiënten die respectievelijk RARP en RRP ondergingen 12 maanden na de operatie (39). Het aantal incontinente patiënten voor de operatie verschilde niet tussen beide groepen. Men maakte gebruik van een niet gevalideerde vragenlijst en continentie werd aanzien als het hebben van geen urineverlies of het gebruiken van 1 IV voor de veiligheid. Men vond geen verschil tussen beide groepen, 91.8% van de RARP en 93.7% van
28
de RRP patiënten waren continent. In de studie van Ficarra et al ging men na of er een verschil was in continentie tussen 105 patiënten die RRP en 103 die RARP ondergingen op het moment dat de verblijfskatheter werd verwijderd en 12 maanden na de operatie (32). De personen werden als continent beschouwd indien hun IV 24 uur na de verwijdering van de katheter droog was. Voor de verdere opvolging werd gebruik gemaakt van de ICIQ-UI waarbij de patiënten die geen urineverlies of ongeveer 1 maal per week urineverlies rapporteerden als continent beschouwd werden. Na de verwijdering van de katheter was 41% van de RRP groep continent tegenover 69% voor RARP (P < 0.001) en op 12 maanden was 88% van de RRP groep continent tegenover 97% voor RARP (P = 0.01). Men vond dat patiënten die RARP ondergingen gemiddeld sneller continent werden, respectievelijk 75 dagen voor RRP tegen 25 dagen voor RARP (P < 0.001). In de studie van Rocco et al werden 120 RARP’s vergeleken met 240 RRP’s (40). Er werd een interview afgenomen op 3, 6 en 12 maanden na de operatie door een derde partij, continentie werd aanschouwd als het gebruik van geen IV of 1 voor de veiligheid. Men vond een sneller herstel van de continentie voor RARP tegenover RRP, respectievelijk 63%, 83% en 88% voor RRP tegen 70%, 93% en 97% voor RARP op 3, 6 en 12 maanden (P = 0.12, 0.011, 0.014). In de studie van Di Pierro et al werden 75 RRP patiënten prospectief vergeleken met 75 RARP patiënten (41). De continentie werd vergeleken op 3 en 12 maanden. Er werd gebruik gemaakt van een niet gevalideerde vragenlijst en continentie werd gedefinieerd als totale afwezigheid van urineverlies. Op 3 maanden was 83% van de RRP groep continent tegen 95% voor de RARP groep (P = 0.003), op 12 maanden werd geen significant verschil gezien (P =0.092). In de studie van OU et al vond men gelijkaardige resultaten, een snellere terugkeer van continentie t.v.v. RARP maar gelijklopende resultaten op 12 maanden (42). Hakimi et al vergeleek men de eerste 75 patiënten die RARP ondergingen met meer dan 12 maanden opvolging van 1 chirurg met 75 patiënten die LRP ondergingen door diezelfde chirurg op het einde van zijn leercurve met LRP (88). De continentie werd nagegaan op 3, 6 en 12 maanden en werd omschreven als het afwezig zijn van urineverlies en geen gebruik van een IV. Er werd geen statistisch verschil gevonden tussen beide groepen, maar er werd wel een trend vastgesteld naar snellere terugkeer van continentie t.v.v. RARP (P= 0.24, 0.28 en 0.56 op 3, 6 en 12 maanden). In de studie van Trabulsi et al ging men op dezelfde mannier te werk, 205 patiënten die door dezelfde chirurg een RARP ondergingen werden vergeleken met de laatste 45 LRP patiënten van die chirurg (44). De continentie werd nagegaan op 3, 6 en 12 maanden, door de chirurg zelf, en werd omschreven als het afwezig zijn van urineverlies of gebruik van een IV voor de veiligheid. Men vond op elk tijdstip een significant verschil in het voordeel van RARP, respectievelijk 62%, 71% en 82% voor LRP tegen 80%, 91% en 94% voor RARP op 3, 6 en 12 maanden (P= 0.022, 0.004, 0.044). In de studie van Park et al vond men een vroegere terugkeer van continentie in de RARP groep maar op 12 maanden werd geen verschil meer gezien (35). Willis et al vond daarentegen geen verschil tussen RARP en LRP met betrekking tot de continentie en ook in een recente gerandomiseerde prospectieve vergelijkende studie
29
uitgevoerd door Asimakopoulos et al vond men geen significante verschillen tussen beide groepen op 3, 6 en 12 maanden (89, 90). In de studie van Novara et al ging men bij 308 patiënten die RARP ondergingen na of er preoperatieve factoren aanwezig waren die een invloed hebben op de terugkeer van continentie (91). Alle patiënten waren continent voor de operatie en de ICIQ-UI werd gebruikt om continentie, gedefinieerd als geen urineverlies, na te gaan. Na 12 maanden was 90% van de patiënten continent. Men vond ondermeer een significant verschil in leeftijd tussen de patiënten die continent waren en de incontinente, respectievelijk ± 61.4 tegen 64.1 (P = 0.02). De Charlson Comorbidity Index (CCI) was ook een significante predictor (P = 0.007). Verrassend genoeg vond men geen correlatie tussen continentie en zenuwsparende operatie. In de studie van Ko et al vond men daarentegen wel dat een zenuwsparende operatie (uni- of bilateraal) een sterk significante impact had op de terugkeer van continentie 3 maanden na operatie met RARP en ook de leeftijd speelde hier een significantie rol (92). In de studie van Kim et al werden, tussen 2007 en 2010, 528 patiënten die RARP ondergingen vergeleken met 235 die RRP ondergingen door dezelfde chirurg (93). De EPIC vragenlijst werd gebruikt en continentie werd gedefinieerd als geen gebruik van een IV. Initieel vond men geen verschil tussen beide groepen, maar indien men de RARP’s onderverdeelde in opeenvolgend 4 groepen van 132 dan zag men dat na de eerste 132 RARP’s robotchirurgie gepaard ging met een vroegere terugkeer van de continentie, respectievelijk ± 1.6 maanden voor RARP tegen ± 4.3 voor RRP (P < 0.001). Naast deze leercurve vond men ook dat de leeftijd en de preoperatieve lengte van de membraneuze urethra significante factoren waren. Alle patiënten kregen voor de operatie een MRI van de prostaat, wanneer de membraneuze urethra een lengte had van meer ≥ 1.1 cm dan kon terugkeer van de continentie verwacht worden 3 maanden na de operatie (P = 0.004).
Tabel 3: literatuuroverzicht van continentie volgend op RP Studie
jaar
Follow-up
Techniek
Badani et al (46) Krambeck et al (39)
2007 2009
> 12 maanden 12 maanden
Ficarra et al (32)
2009
Na wegname catheter 12maanden
RARP RRP RARP RRP RARP RRP RARP
Aantal (N) 1110 496 252 105 103 105 103
LRP RARP RRP RARP RRP RARP RRP RARP RRP RARP RRP RARP
75 75 233 115 229 110 217 79 30 30 30 30
Hakimi et al (88)
2009
≥ 12 maanden
Rocco et al (40)
2009
3 maanden 6 maanden 12 maanden
OU et al (42)
2009
3 maanden 12 maanden
Definitie ‘continent’
Resultaten (%)
≤ 1 IV* ≤ 1 IV, NV**
93 87.9 86.7 41 69 (P < 0.001) 88 92 (P = 0.01)
Droog IV < 24uur, NV Geen urineverlies of urineverlies 1x per week (ICIQUI***) Geen urineverlies en geen IV, NV
≤ 1 IV, NV
Geen IV, NV
89.3 93.3 63 70 83 93 (P = 0.011) 88 97 (P = 0.014) 36.7 76.7 (P = 0.04) 96.6 100
30
Murphy et al (49)
2009
12 maanden 36 maanden 12 maanden 12 maanden 24maanden ± 60 maanden 3 maanden
RARP
395
≤ 1 IV, NV
91.4 94.7 Novara et al (91) 2010 RARP 308 Geen urineverlies, ICIQ-UI 90 Xylinas et al (87) 2011 RARP 500 Geen urineverlies en geen IV, 78 ICS**** 88 Antebi et al (94) 2011 RRP 831 Geen IV, IQIQ-UI 94.5 Di Pierro et al (41) 2011 RRP 75 83 RARP 75 Geen urineverlies, NV 95 (P = 0.0033) 12 maanden RRP 75 80 RARP 45 89 Willis et al (89) 2012 6 maanden LRP 117 55 RARP 76 Geen IV, EPIC***** 66 12maanden LRP 116 72 RARP 44 75 Khoder et al (95) 2012 3 maanden RRP 231 Geen IV, NV 60 12 maanden 86 ‘*’ IV = Incontinentieverband, ‘**’ NV = Niet gevalideerd; interview of niet gevalideerde vragenlijst, ‘***’ ICIQ-UI = International Consultation of Incontinence Questionnaire – Urinary Incontinence vragenlijst, ‘****’ ICS = International Continence Society vragenlijst, ‘*****’ EPIC = Expanded Prostate Index Composite vragenlijst
4.2.3 Potentie Naast incontinentie is impotentie een van de meest gevreesde bijwerkingen van RP en ook impotentie heeft een sterk negatieve invloed op de quality of life van de patiënt. De erectie kan omschreven worden als een vasculair fenomeen onder controle van het autonome zenuwstelsel (96). Er stroomt bloed binnen in de corpora carvernosa en tegelijkertijd wordt de veneuze afvloei verminderd, waardoor de corpora carvernosa zwellen en een erectie tot stand wordt gebracht. De autonome zenuwoverdracht verloopt via het pelviene ganglion en de pelviene plexus, dorsaal van de blaas gelokaliseerd, waar de parasympathicus en de orthosympathicus een netwerk vormen. Via talloze eindtakjes (nervi erigentes = nervi carvernosi) worden de corpora cavernosa dan geïnnerveerd. Errectie komt voornamelijk tot stand door de parasympatische output van de nervi cavernosi, waarbij verschillende neurotransmitters vrijkomen (o.a. stikstofmonoxide). De nervi carvenosi worden vergezeld van arteriën en venen en lopen voornamelijk posterolateraal van prostaat (= de NVB). In de literatuur werden ook meer anterieur gelegen neurovasculaire structuren beschreven die een rol zouden spelen bij de erectie. De pathofysiologie van erectiestoornissen na RP blijkt niet enkel te ontstaan door beschadiging van deze structuren, aangezien erectiestoornissen ook voorkomen bij de bilateraal zenuwsparende operaties. Vasculaire dysfunctie zou ook een belangrijke bijdrage leveren omdat het kan leiden tot weefselhypoxie en fibrose. Verder zouden structurele veranderingen in de corpora cavernosa, apoptosis en neuropraxie verantwoordelijk zijn voor impotentie (97, 98). Potentie is waarschijnlijk de meest subjectieve uitkomt na RP om te meten. Meer nog dan bij continentie is het dus belangrijk dat men gebruik maakt van gevalideerde vragenlijsten. Vele studies gebruiken momenteel de IIEF-5(-6) of SHIM vragenlijst, maar zelfs met gevalideerde vragenlijsten verschilt de definitie voor potentie tussen de studies substantieel zodat ze niet met elkaar kunnen worden vergeleken. Het behandelingsbeleid betreffende impotentie verschilt ook sterk van studie tot
31
studie. Zo worden bij sommige patiëntenreeksen PDE-5-I (vb. Sildenafil) aangeboden, al dan niet op vraag van de patiënt, na RP. Naast PDE-5-I worden soms ook intracorporele injecties (ICI, vb. alprodastil) en vacuüm toestellen (VAC) gebruikt om een erectie bij de patiënt te bewerkstelligen, deze laatste zijn wel veel duurder en worden meestal niet als eerste keus toegediend. De rationale voor het gebruik hiervan ligt in het feit dat men uit onderzoek heeft ontdekt dat verlies van erecties, zowel overdag als ’s nachts, leidt tot verminderde oxygenatie van de corpora cavernosa met peniele atrofie, dysfunctie van de venen en apoptose van de gladde spiercellen tot gevolg (98, 99). In de studie van Badani et al ging men na wat de potentie status was van 2766 patiënten die eerder RARP ondergingen (46). Informatie was beschikbaar voor 910 patiënten. Men gebruikte de SHIM vragenlijst. Van de 910 patiënten waren er 721 potent voor de operatie, gedefinieerd als een score van ≥ 17 op de SHIM. Van deze groep was 79.2% potent op 12 maanden, gedefinieerd als een score van ≥ 2 op vraag 2 van de SHIM. PDE-5-I werden door 44.2% van de patiënten gebruikt. VAC en ICI werden ook toegepast maar deze patiënten werden niet opgenomen in de analyse. In de studie van Patel et al volgde men 1100 patiënten die RARP ondergingen op (100). Van de 1100 patiënten ondergingen 404 een bilateraal zenuwsparende operatie, enkel informatie van deze patiënten werd gebruikt. Na de operatie kreeg men de aanbeveling om minimum 3 maal per week PDE-5-I te gebruiken tot men weer potent was. VAC werd ook aangeraden 1 maal per dag startend vanaf 6 weken post-op. Op 12 en 18 maanden was respectievelijk 91.5 en 96.6% potent, gedefinieerd als een score van ≥ 4 op vragen 2, 3 en 5 van de SHIM. Men vond dus dat de potentie bleef stijgen na 12 maanden. In de studie van Xylinas et al vond men dat op 24 maanden na de operatie 9% meer patiënten potent waren dan op 12 maanden, respectievelijk 63 tegen 54% (87). In voorgaande onderzoeken werd gesuggereerd dat herstel van potentie zelfs nog langer zou kunnen duren (101). In de studie van Krambeck et al ging men de potentie na op 12 maanden tussen 417 patiënten die RRP en 203 die RARP ondergingen (39). Men gebruikte een niet gevalideerde vragenlijst en patiënten werden als potent aanzien als ze een erectie konden krijgen voldoende voor penetratie, met of zonder gebruik van PDE-5-I. Men vond geen significant verschil tussen beide groepen, respectievelijk 62.8% tegen 70% voor de RARP groep. In de studie van Ficarra et al vergeleek men 41 patiënten die RRP ondergingen met 64 die RARP ondergingen (32). Beide groepen ondergingen een bilaterale zenuwsparende operatie. Alle patiënten kregen ICI’s met prostaglandine E1 en/of dagelijks PDE-5-I (3 dagelijks tadanafil) kort na de operatie. Potentie werd nagegaan op 12 maanden, gedefinieerd als een score van ≥ 17 op de IIEF-5. Men vond dat 49% van de RRP groep potent was tegen 64% voor de RARP groep op 12 maanden (P < 0.001). In de studie van Rocco et al werd RRP vergeleken met RARP op 3, 6 en 12 maanden na de operatie met betrekking tot de potentie (40). De potentie werd nagegaan via interview en werd gedefinieerd als het hebben van complete geslachtsgemeenschap, met of zonder PDE-5-I. Men vond op alle tijdstippen significant betere resultaten voor RARP (P = 0.006, 0.045, 0.003). In de studie van Di Pierro et al vergeleek men 49 patiënten die RRP ondergingen met 37 die RARP ondergingen (41). Alle patiënten waren potent voor de operatie, gedefinieerd als het
32
hebben van spontane erecties zonder gebruik van PDE-5-I. De potentie werd nagegaan op 3 en 12 maanden en werd dan gedefinieerd als het hebben van erecties met of zonder gebruik van PDE-5-I. Sildenafil werd aangeboden op vraag van de patiënt. Men vond op beide tijdstippen een significant verschil in het voordeel van RARP (P = 0.008, 0.009). In de studie van Hakimi et al ging men de potentie na bij 45 patiënten die LRP ondergingen door een chirurg op het einde van zijn leercurve voor LRP en zijn eerste 51 patiënten die RARP ondergingen waarvan de potentie resultaten tot 12 maanden na de operatie beschikbaar waren (88). Alle patiënten in de analyse waren potent voor de operatie en ondergingen een bilateraal zenuwsparende techniek. De potentie werd gedefinieerd als het kunnen behouden van een erectie, voldoende voor penetratie, met of zonder gebruik van PDE-5-I. Er werd geen verschil gevonden, na 12 maanden waren respectievelijk 71% en 76.5% van de LRP en RARP groep potent (P = 0.64). In de studie van Park et al vond men ook geen significant verschil met betrekking tot de potentie tussen LRP en RARP 6 maanden na de operatie (35). Enkel patiënten die voordien potent waren, gedefinieerd door een score van ≥ 17 op de IIEF-5, werden opgenomen in de analyse en ondergingen een uni- of bilaterale zenuwsparende operatie. Potentie na de operatie werd gedefinieerd als het hebben van spontane erecties voldoende voor penetratie, met of zonder PDE-5-I. Respectievelijk 54.5% van de RARP groep was potent tegen 47.6% voor de LRP groep (P = 0.65). Willis et al daarentegen vond dat RARP gepaard ging met een vroegere terugkeer van de potentie vergeleken met LRP (89). Men vergeleek 77 patiënten die LRP en 57 die RARP ondergingen. Beide groepen waren potent voor de operatie en ondergingen een bilateraal zenuwsparende ingreep. Potentie na de ingreep op 3, 6 en 12 maanden werd uitgezet als het percentage patiënten die terug zijn basisscore bereikt had, volgen de EPIC. Op 3 en 6 maanden vond men een significant verschil in het voordeel van RARP, respectievelijk 42.2% vs 59.8% (P < 0.001) en 51.3% vs 71.2% (P < 0.001). Op 12 maanden werd geen verschil meer gezien, 66.2% vs 73.7%. In de gerandomiseerde studie van Asimakompoulos et al vond men betere resultaten voor RARP op 12 maanden (90). Een groep van 128 patiënten met gelokaliseerd Pca werden gerandomiseerd in 2 groepen. Enkel patiënten waarvan de functionele resultaten 12 maanden na de operatie beschikbaar waren, werden opgenomen in de analyse Een groep van 60 patiënten die LRP onderging werd vergeleken met een groep van 52 die RARP onderging door dezelfde chirurg. De IIEF-6 vragenlijst werd per e-mail opgestuurd op 12 maanden en potentie werd gedefinieerd als een score van > 17 op de vragenlijst. Respectievelijk 63% van de RARP groep was potent tegen 38% van de LRP groep (P = 0.008). Over predictieve preoperatieve factoren die de potentie zouden beïnvloeden is uit vele onderzoeken duidelijk geworden dat de leeftijd en preoperatieve potentie van de patiënt veruit de belangrijkste zijn (93, 97, 100, 102). In de studie van Kim et al vergeleek men 235 patiënten die RRP ondergingen met 528 die RARP ondergingen door dezelfde chirurg (93). Men ging de potentie na op 6, 12 en 24 maanden, gebruikmakend van interviews, waarbij de potentie werd gedefinieerd als het hebben van erecties hard genoeg voor penetratie, met of zonder gebruik van PDE-5-I. Men vond op elk tijdstip
33
betere resultaten voor RARP, respectievelijk 33%, 57.1% en 83.8% vs 6.7%, 28% en 47.5% voor RARP en RRP (P < 0.001). Naast de techniek vond men als positieve predisponerende factoren jongere leeftijd en hoger preoperatief serum testosteron terug. Bij een preoperatief serum testosteron van ≥ 3.9 ng/ml kon een terugkeer van de potentie verwacht worden op 12 maanden (P < 0.001). Tabel 4: Literatuuroverzicht van de potentie volgend op RP Studie
Jaar
Follow-up
Techniek
Aantal
Definitie ‘potent’
Resultaten (%)
(N) Badani et al (46)
2007
> 12 maanden
RARP
721
Krambeck et al (39)
2009
12 maanden
RRP RARP
417 203
Ficarra et al (32)
2009
12 maanden
Hakimi et al (88)
2009
12 maanden
Rocco et al (40)
2009
3 maanden
RRP RARP LRP RARP RRP RARP RRP RARP RRP RARP RARP RARP
41 64 45 51 233 115 229 110 217 79 232 177
6 maanden 12 maanden Murphy et al (49) Patel et al (100)
2009 2010
12 maanden 12 maanden
Xylinas et al (87)
2011
18 maanden 12 maanden 24 maanden
RARP
87 500 500
Novara et al (102) Di Pierro et al (41)
2011
12 maanden
RARP
242
2011
3 maanden
RRP RARP RRP RARP LRP RARP
49 37 47 22 21 22
LRP RARP RRP
60 52 231
12 maanden Park et al (35)
2011
≥ 6 maanden
Asimakopoulos et al (90) Khoder et al (95)
2011
12 maanden
Score van ≥ 2 op vraag 2 van SHIM* Erecties hard genoeg voor penetratie in 50% van de gevallen zonder gebruik van PDE-5-I**, NV > 17 op de IIEF-5*** Score van ≥ 3 op vraag 2 en 3 van IIEF-5, met of zonder PDE-5-I
Complete geslachtsgemeenschap, met of zonder PDE-5-I, NV****
Score van ≥ 21, SHIM Score van ≥ 4 op vragen 2,3 en 5 van SHIM, met of zonder PDE-5-I De mogelijkheid om een erectie te krijgen hard genoeg voor penetratie, IIEF-5, met of zonder PDE-5-I Score van ≥ 18 op IIEF-6, met of zonder gebruik van PDE-5-I Erecties met of zonder PDE-5-I, NV Aanwezigheid van spontane erecties, of met behulp van PDE-5I, voldoende voor penetratie, NV Score van > 17 op de IIEF-6
79.2 62.8 70 49 81 (P < 0.01) 71.1 76.5 18 31 (P = 0.006) 31 43 (P = 0.045) 41 61 (P = 0.003) 62 91.5 96.6 54 63 60 25 68 (P = 0.0085) 26 55 (P = 0.0090) 54.5 47.6
38 63 (P = 0.008) Terugkeer naar preoperatieve IIEF2012 3 maanden 50 5 score 12 maanden 78 ‘*’ = Sexual Health Inventory for Men vragenlijst, ‘**’ = Fosfodiesterase-5-inhibitoren, ‘***’ = International Index of Erectile Function (5) vragenlijst , ‘****’ = Niet gevalideerde vragenlijst of interview
4.3
Oncologische resultaten
De belangrijkste uitkomst na RP blijft het bekomen van uitstekende oncologische resultaten. In bijna alle studies gebruikt men positieve chirurgische snijranden (PSM, ‘positive surgical margin’) als vroegtijdige pseudomerker voor de oncologische uitkomst van de patiënt. Een PSM zou sterk gecorreleerd zijn met biochemische heropflakkering van de PSA (BCR, ‘biochemical recurrence’), met locale heropflakkering van de tumor en het ontwikkelen van metastasen (103, 104). Daarbij komt dat de aanwezigheid van PSM’s voor de patiënt gepaard gaat met psychologische stress en angst voor
34
heropflakkering van de tumor verschillende jaren na RP vergeleken met patiënten zonder PSM’s (105). Verder kan men zeggen dat het aantal PSM’s na RP omgekeerd gecorreleerd is aan de ervaring van de chirurg. PSM’s worden dan ook vaak gebruikt in studies die de leercurve (LC) voor een bepaalde chirurgische techniek nagaan. Van RARP wordt geclaimd dat via zijn 3D beeld, optische vergroting en minder bloedverlies betere oncologische resultaten zouden bekomen worden.
4.3.1 PSM Na de resectie van de prostaat wordt de prostaat meestal meteen ingesmeerd met een type inkt. De prostaat wordt dan opgestuurd naar de klinisch patholoog. Daar wordt de prostaat gefixeerd (vaak met formaline) en vervolgens in schijfjes van 3 tot 5 mm gesneden. Een PSM wordt meestal gedefinieerd als het aanwezig zijn van tumorcellen tot aan de inktrand. Bijkomend wordt er ook een definitieve staging verricht, de pathologische staging met behulp van het TNM classificatie systeem. In de studie van Patel et al ging men bij 1500 patiënten die RARP ondergingen door dezelfde chirurg na wat het percentage aan PSM’s was (34). Men vond dat 78.3% van de patiënten een pT2 tumor had en men vond bij deze groep 4% PSM’s. Voor de pT3 en pT4 groep was dit respectievelijk 34% en 40%. De algemene PSM ratio was 9.3% voor de gehele groep. Men vond ook dat de PSM’s vooral op de laterale rand van de prostaat voorkwamen (36.7%) en dat een grotere prostaat gepaard ging men minder PSM’s. Marchetti et al vond ook dat de grote en gewicht van de prostaat omgekeerd geassocieerd was met PSM’s (P < 0.05) (106). Daarnaast vond men dat serum PSA, de Gleason Score en de pathologische staging significante predictoren waren voor PSM’s. Coelho en collega’s gingen de PSM’s na bij 876 patiënten die RARP ondergingen tussen 2008 en 2009 door dezelfde chirurg (107). De algemene PSM ratio was 11.5% in deze studie, 7% en 34% voor pT2 en pT3 tumoren. Men onderzocht of er predisponerende factoren aanwezig waren die een invloed zouden hebben op de PSM’s. Bij preoperatieve factoren bleek enkel de klinische staging, via TNM, een significante invloed te hebben (cT3 vs cT1c (P < 0.0001) en cT2 vs cT1c (P < 0.0001)). Voor intra- en postoperatieve factoren waren enkel pathologische staging en het percentage aan tumor in het resectiestuk significant geassocieerd met meer PSM’s (P < 0.0001, P = 0.022). Men vond ondermeer dat bij pT3 tumoren de kans op een PSM 3.8 maal hoger was dan bij pT2 tumoren. Met betrekking tot de lokalisatie van de PSM’s vond men dat een hoger BMI gepaard ging met een meer apicale lokalisatie (P = 0.012). In de studie van Zilberman et al vond daarentegen geen correlatie tussen BMI en lokalisatie van de PSM en ook met betrekking tot PSM ratio werd geen verschil gevonden tussen verschillende BMI groepen (108). In de meeste studies die RRP met RARP vergeleken werden geen significante verschillen gevonden met betrekking tot PSM ratio (zie tabel 5). Krambeck et al vonden geen verschil in PSM ratio tussen 294 patiënten die RRP ondergingen en 588 patiënten die RARP ondergingen (39). De PSM ratio’s waren respectievelijk 17% en 15.6% voor RRP en RARP. De locaties van de PSM’s waren ook gelijk tussen beide groepen. In de studie van Magheli et al vergeleek men 522 patiënten die een RARP
35
ondergingen tussen 2003 en 2008 met een overeenstemmende populatie van 522 RRP’s en met 522 LRP’s van hetzelfde medisch centrum (109). Enkel patiënten die geopereerd werden door een chirurg die voldoende ervaring had met de betreffende chirurgische techniek werden opgenomen in de studie, om zo de leercurve te omzeilen. De algemene PSM ratio per groep was 14.4%, 13% en 19.5% voor respectievelijk de RRP, LRP en RARP. Men vond dat de RARP groep significant meer PSM’s voorkwamen in vergelijking met RRP en LRP (P = 0.01). Bij stratificatie naar pT2 en pT3 tumoren, zag men voor pT3 significant meer PSM’s voor LRP en RARP in vergelijking met RRP, respectievelijk 32.1%, 43.8% en 48.5% voor RRP, LRP en RARP (P = 0.013). Wanneer men keek naar predictieve factoren bleek naast de Gleason Score en preoperatieve PSA de chirurgische techniek een independente factor te zijn (P = 0.016). Bij opvolging bleek echter dat na 3 jaar geen verschil merkbaar was tussen de 3 groepen op het vlak van het aantal patiënten dat nog in leven was zonder dat heropflakkering van PSA optrad (BCRFSR, Biochemical Recurrence-Free Survival Rate), respectievelijk 93%, 94% en 94% voor RRP, LRP en RARP. Di Pierro en collega’s vonden een significant verschil in PSM ratio tussen 75 patiënten die RRP en 75 patiënten die RARP ondergingen in het voordeel voor RARP (P = 0.0016) (41). Na stratificatie volgens pathologische staging bleek dit enkel voor pT2 tumoren significant (P = 0.0107). Ook in deze studie vond men bij opvolging na 1 jaar geen significantie verschillen terug voor BCRFSR, 87% voor RRP tegen 89% voor RARP. De studies die RARP met LRP vergeleken vonden geen significante verschillen tussen beide technieken met betrekking tot PSM ratio en korte termijn oncologische resultaten (zie tabel 5). In de studie van Trabulsi et al vond men wel een trend naar minder PSM’s bij pT2 tumoren, 18.1% in de LRP groep tegen 9.3% in de RARP groep (44). Kasraeian en collega’s vonden wel dat de locaties van de PSM verschilde tussen beide groepen (110). LRP ging gepaard met meer apicale PSM’s (P = 0.038) en bij RARP vond men meer posterolaterale PSM’s (P = 0.046). Tabel 5: Literatuuroverzicht van enkele oncologische resultaten volgend op RP Studie
Jaar
Techniek
Aantal (N)
Badani et al (46) Schroeck et al (111) Liss et al (112) Patel et al (34) Krambeck et al (39) Ficarra et al (32) Hakimi et al (88) Rocco et al (40) Murphy et al (49) Isbarn et al (113)
2007
RARP
1300
2008
2009
RRP RARP RARP RARP RRP RARP RRP RARP LRP RARP RRP RARP RARP
435 362 216 1500 294 588 105 103 75 75 240 120 400
2009
RRP
436
2008 2008 2009 2009 2009 2009
PSM (%) (pT1, pT2) * /
PSM (%) (pT3, pT4) /
Totaal (%)
Followup
BCRFSR (%) **
BCRR (%) ***
/
± 22 maanden 1.37 jaar 1.09 jaar / / 3 jaar
/
7.3
/
/
(/, 5.4) (/, 4) /
(33, /) (34, 40) /
(/, 12) (/, 12) (/, 12.7) (/, 10.9) 17 15 (/, 9.6)
/ / (25, /) (18, /) 42 34 (42.3, /)
28.0 29.3 14.8 9.3 17 15.6 30 34 13.7 12 25 22 19.2
/
12.4 8 / / /
/
/
18.6
/
/ / 92.2 92.4 /
/
12 maanden /
/ /
6.7 5.3 /
± 22 maanden ± 115 maanden
74
14.4
60
/
36
Coelho et al (107) Patel et al (100)
2010
RARP
876
(/, 7)
(34, /)
11.5
/
/
/
2010
RARP
404
(/, 7)
(42, /)
10.6
91.4
/
Kasraeian et al (110) Trabulsi et al (44) Barocas et al (114) Magheli et al (109)
2010
LRP RARP LRP RARP RRP RARP RRP LRP RARP
200 200 45 205 491 1413 522 522 522
(/, 8.3) (/, 11.2) (/, 20) (/, 9.8)
(21.4, /) (20.8, /) 40 38
18 maanden /
/
/
/
/
/
3 jaar
/
3 jaar
83.5 84 93 94 94
Di Pierro et al (41)
2011
RRP RARP
75 75
12 maanden
87 89
/ /
2010 2010 2011
(/, 6.6) (/, 6.7) (/, 9.3) (/, 24.1) (/, 8.3) (P = 0.0107) /
(32.1, /) (43.8, /) (48.5, /) (P = 0.013) 55.5 42.8
12 13.5 24 16 30.1 19.9 14.4 13 19.5 (P = 0.01) 32 16 (P = 0.0016) /
/
Antebi et al 2011 RRP 831 / 10 jaar 66 19 (na 52 (94) maanden) Asimakopoulos 2011 LRP 60 (/, 7.7) (25, /) 10 12 / 3 et al (90) RARP 52 (/, 7) (50, /) 15.4 maanden 8 Masterson et al 2012 RRP 357 (/, 11.7) (35.6, /) 18 60 71 / (115) RARP 669 (/, 9.9) (26.9; /) 14 maanden 73 ‘*’ = Positieve chirurgische snijranden, ‘**’ = ‘Biochemical Recurrence Free Survival Rate’ overleving zonder dat PSA een bepaalde waarde in het serum overschrijd, ‘***’ = ‘Biochemical Recurrence Rate’ PSA meetbaar in het serum: ≥ 0.2 ng/ml (of anders gedefinieerd)
4.3.2 Lange termijn resultaten Gezien RARP maar goed een decennium in gebruik is, is het nog wachten op de eerste mature prospectieve studies (10 tot 15 jaar) die de lange termijn oncologische resultaten van RARP zullen bekend maken. Van RRP weet men al langer dat het gepaard gaat met goede oncologische resultaten. In de retrospectieve studie van Isbarn et al werden 436 patiënten geïncludeerd die RRP ondergingen tussen 1992 en 1997 in hetzelfde hospitaal (113). PSA heropflakkering werd gedefinieerd door een PSA van > 0.1 ng/ml die bleef stijgen na de ingreep. Men vond dat 41.7%, 30.3%, 23.6% en 4.4% respectievelijk een pT2, pT3a, pT3b en pT4 tumor hadden. Voor de 10 jaar BCRFSR, ingedeeld volgens pT staging, vond men voor pT2, pT3a, pT3b en pT4 tumoren een ratio van 87%, 53%, 28% en 4%. Voor patiënten met een PSM was dit 24% in vergelijking met 68% zonder PSM (P < 0.001). Men ging ook de kanker-specifieke overlevingsratio (CSSR) na, voor pT2, pT3a, pT3b en pT4 tumoren vond men na 10 jaar ratio’s van 98%, 96%, 85% en 72%. Patiënten met een PSM hadden een CSSR van 81% vergeleken met 99% voor PSM negatieve patiënten (P < 0.001). De algemene CSSR was 94%. Masterson en collega’s gingen in een retrospectieve studie de BCRFSR na op middellange termijn (60 maanden) voor 357 RRP’s en 669 RARP’s, door dezelfde chirurg uitgevoerd, maar vonden geen verschil tussen beide groepen (P = 0.97) (115).
37
4.3.3 Leercurve Voor de leercurve gebruikt men nog veel surrogaat eindpunten, zoals de operatieduur, bloedverlies en het aantal complicaties na RP. Hiervan is nog niet bewezen dat ze een effect hebben op de functionele en oncologische resultaten en ze zijn dan ook van minder belang voor de patiënt. Gezien het feit dat PSM’s sterk geassocieerd zijn met PSA heropflakkering (BCR, Biochemical recurrence), wordt de leercurve meer en meer uitgedrukt aan de hand van PSM’s. In de internationale multi-institutionele studie van Secin et al ging men bij 8544 patiënten die LRP ondergingen, geopereerd door één van de 51 chirurgen, na wat het effect van de leercurve op de PSM ratio was (116). Men vond dat de PSM ratio’s verbeterden tot een plateau bereikt werd rond de 200 tot 250 ingrepen. Tussen chirurgen met slechts 10 LRP’s als ervaring vergeleken met diegenen met 250 LPR’s al ervaring vond men een absoluut risicoverschil van 4.8%, bij 250 vergeleken met 750 ingrepen was dit 0.9%. Wanneer men de gegevens van deze studie vergeleek met de dataset van een voorgaande muti-intistutionele studie over RRP vond men dat men bij RRP minder ingrepen moest verrichtten om een daling van de PSM te bewerkstelligen als bij LRP. Vickers en collega’s kwamen tot een gelijkaardige conclusie, maar in hun studie werd BCR als merker van de leercurve gebruikt (117). Verder vond men in deze studie dat voorgaande ervaring met RRP een negatieve invloed had op de LRP leercurve. Doumerc et al gingen de leercurve na voor 1 chirurg met voorgaande ervaring met RRP die zijn overstap maakte naar RARP (118). Men vond dat het aantal PSM’s verminderde met toenemende ervaring met RARP. Na ongeveer 150 ingrepen te hebben uitgevoerd kwam men tot een plateaufase. Voor pT2 tumoren werd voor de PSM een plateaufase bereikt na 140 ingrepen (~ 95 pT2 ingrepen), wat vergelijkbaar was met zijn leercurve voor RRP (~ 85 pT2 ingrepen). Voor pT3 tumoren bleek na 170 ingrepen nog geen plateaufase bereikt te zijn. In de studie van Liss et al daarentegen vond men bij de initiële 216 patiënten die RARP ondergingen door 1 chirurg maar een klein effect van de leercurve terug (112). De algemene PSM ratio was 14.8% en 5.4% voor pT2 tumoren. De ratio’s bleven constant tijdens de studieperiode. Hong et al stelden een andere uitkomst voor de leercurve voor; de oncologische ervarings curve (119). Deze werd gedefinieerd als het aantal RARP ingrepen dat een chirurg zou moeten uitvoeren om tot een punt te komen waarop enkel de pathologische staging een predictor is voor een PSM en waarbij dus de ervaring van de chirurg als predictieve factor wegvalt. Er werden 469 patiënten in de studie geïncludeerd die geopereerd werden door 1 chirurg. De algemene PSM ratio voor pT2 en pT3 tumoren was respectievelijk 20% en 40%. Preoperatieve PSA, pathologische staging en de ervaring van de chirurg waren allen predictieve factoren voor een PSM. Pathologische staging werd de enige predictieve factor voor een PSM bij pT2 tumoren wanneer de chirurg reeds 290 ingrepen had verricht. De PSM ratio voor en na de 290ste ingreep was 25% en 10% voor pT2 tumoren (P < 0.001). Men zag ook een daling van de PSM’s voor pT3 tumoren tijdens de studieperiode maar deze was niet significant. Hieruit bleek dat de leercurve wel eens langer zou kunnen zijn dan verwacht voor RARP.
38
4.4
Economische evaluatie
Nieuwe technologische innovaties binnen de gezondheidszorg zijn een belangrijke drijfveer voor stijgende kosten binnen het gezondheidszorgsysteem en worden al te vaak direct omarmd door zowel dokters als patiënten, zonder dat hierover voldoende evidence uit wetenschappelijk onderzoek aanwezig is (120). Men kijkt meestal niet eerst naar de financiële implicaties bij het leveren van medische zorg, langere overleving of verbeterde quality of life daarentegen worden meestal als eerste geëvalueerd (121). Elke nieuwe technologie zou moeten beoordeeld worden op basis van haar prestaties, kosteneffectiviteit en budgetimpact en niet alleen op basis van haar technologische aantrekkelijkheid (122). RARP is een schoolvoorbeeld van een nieuwe medische technologie die zijn toegang gevonden heeft naar het grote medische publiek met behulp van geclaimde voordelen en reclame.
4.4.1 Kosteneffectiviteit Om de kosteneffectiviteit te omschrijven maakt men meestal gebruik van de incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER). Hierbij heeft men een netto-kostenverschil nodig tussen de huidige (hier: RRP) en nieuwe (hier: RARP) technologie/ingreep. Hiernaast moet men het nettoverschil in effectiviteit meten tussen de 2 behandelingen, die vaak wordt uitgedrukt in QALY (Quality Adjusted Life Years). Wanneer men het netto-kostenverschil dan deelt door het netto-effectiviteitsverschil bekomt men de ICER (€/QALY) (123). In België ligt de maatschappelijke ‘willingness to pay’ grens rond de 25000 €/QALY. Dit is het maximum bedrag dat men wenst te betalen om 1 QALY bij te winnen. Er is momenteel maar zeer weinig literatuur voor handen betreffende de kosten-effectiviteit van RARP. In de studie van Huhwü et al ging men de ICER voor 1 jaar na voor RARP in vergelijking met RRP (124). In de studie werden 154 RRP patiënten vergeleken met 77 RARP patiënten. De kosten werden berekend vanuit maatschappelijk perspectief. Voor de effectiviteit maakte men gebruik van QALY en aantal succesvolle operaties. Een succesvolle operatie werd omschreven als een PSA waarde van ≤ 0.2 ng/ml, volledige urinaire continentie en potentie, met of zonder medicatie, 1 jaar na de operatie. Voor de berekening van aantal gewonnen QALY’s maakte men gebruik van de Short Form (36) gezondheidsvragenlijst (SF36), deze werd voor de operatie en 1 jaar later ingevuld door de patiënt. Er werd geen QALY gewonnen met RARP. Dit zou kunnen liggen aan het feit dat slechts 33.8% van de RARP groep de SF36 had ingevuld tegen 74.7% voor RRP groep. De gemiddelde directe kostprijs voor RARP en RRP was € 8369 (CI: 7742-9320) en € 3863 (CI: 3427-4478). Bij de RARP groep waren er na 1 jaar 34% succesvolle operatie vergeleken met 27% in de RRP groep. Men vond daarmee een ICER van € 64343 (4506 € / 7%) per succesvolle operatie. Een langere afbetalingstermijn voor de Da Vinci® robot, een hogere effectiviteit en een hogere caseload per jaar zouden de ICER verder doen dalen. In een Ierse health technology assessment (HTA) over robotchirurgie, probeerde men de ICER te bepalen (125). Men maakte gebruik van een zelf
39
uitgevoerde meta-analyse als basis voor deze ICER. De incrementele kost tussen RARP en RRP lag volgens de studie rond de 2486 € (CI: 1899 – 3314). Voor de berekening van de incrementele effectiviteit maakte men gebruik van de functionele resultaten (continentie en potentie) die men kon uitzetten in utility’s om zo het aantal QALY te berekenen. Men vond een gemiddelde ICER van 26647 €/QALY (95% CI: 14241 – 61220). De kans dat RARP kosteneffectief was bij een willingness to pay grens van 20000 en 30000 €/QALY was respectievelijk 20% en 63%.
Figuur: illustratie van de mogelijke ICER van een nieuwe technologie t.o.v. de huidige technologie. De situaties 1 en 3 duiden op een situatie waarin de nieuwe technologie kosteneffectief is tegenover de huidige. In situatie 2 is de nieuwe technologie effectiever maar de ICER ligt boven de maatschappelijk aanvaarde ‘willingness to pay’ grens (voor België = ± 25000 €/QALY) (126)
4.4.2 Budgetimpact In 2009 werd in België een akkoordverklaring opgesteld, door de Technische raad voor implantaten, voor een tegemoetkoming voor de verstrekking (nomenclatuur: 777114-777125) van robotgeassisteerde radicale prostatectomie voor een proefperiode van 3 jaar startend vanaf oktober 2009. De akkoordverklaring ging gepaard met bepaalde criteria waaraan deelnemende instellingen moesten voldoen. De uiteindelijk geselecteerde ziekenhuizen (totaal 19) moeten o.a. prospectief hun RARP patiënten opvolgen. Het uiteindelijke doel van deze proefperiode is tot een besluit te kunnen komen over een mogelijke definitieve terugbetaling en aanpassing van de nomenclatuur. Dit besluit zal gebaseerd zijn op het eindrapport dat eind 2012 zou moeten voorhanden zijn. In een Belgische HTA uit 2009 over robotchirurgie, die de basis vormde voor de akkoordverklaring, ging men de budgetimpact na indien in België een terugbetaling zou worden voorzien (122). Voor de
40
invoering van de akkoordverklaring vroegen vele ziekenhuizen aan de patiënten een nietterugbetaalbaar supplement van rond de 1200 € als tegemoetkoming voor de hogere kosten geassocieerd met robotchirurgie. De bedragen voor de budgetimpactberekening waren dan ook gebaseerd op een terugbetalingscenario van 50% tot 100% van dit bedrag (zie tabel 6). De tegemoetkoming voor de verstrekking 777114-777125 bedraagt momenteel 1065 €. Uit cijfers van het Riziv hebben we kunnen achterhalen dat in 2010 868 RARP procedures werden uitgevoerd door de geselecteerde ziekenhuizen. Dit kwam overeen met 30.2% van het totaal aantal RP’s uitgevoerd in België dat jaar en ging gepaard met een extra kost van € 918816. Aan de stijging van het aantal MIRP ingrepen (nomenclatuur: ‘694621’) te zien zal het totaal percentage van RARP’s wel hoger liggen, dit was respectievelijk 39% en 66% van het totaal aantal RP’s in 2006 en 2010. Dus wanneer een volledige terugbetaling zou worden voorzien na 2012 zal deze zeker een extra kost van meer dan 1 miljoen euro teweegbrengen wanneer het totaal aantal RP’s constant blijft of zal stijgen. Tabel 6: Budgetimpact bij eventuele terugbetaling robot-materiaal in België N = 3250 RP’s /jaar
% robot-geassisteerde
Tegemoetkoming per RARP € 600
€ 800
€ 1000
€ 1200
20%
€ 390000
€ 520000
€ 650000
€ 780000
30%
€ 585000
€ 780000
€ 975000
€ 1170000
40%
€ 780000
€ 1040000
€ 1300000
€ 1560000
50%
€ 975000
€ 1300000
€ 1625000
€ 1950000
60%
€ 1170000
€ 1560000
€ 1950000
€ 2340000
70%
€ 1365000
€ 1820000
€ 2275000
€ 2730000
20%
€ 420000
€ 560000
€ 700000
€ 840000
30%
€ 630000
€ 840000
€ 1050000
€ 1260000
40%
€ 840000
€ 1120000
€ 1400000
€ 1680000
50%
€ 1050000
€ 1400000
€ 1750000
€ 2100000
60%
€ 1260000
€ 1680000
€ 2100000
€ 2520000
70%
€ 1470000
€ 1960000
€ 2450000
€ 2940000
N = 3500 RP’s/jaar % robot-geassisteerde
4.4.3 Impact ziekenhuis De voornaamste reden waarom niet alle ziekenhuizen, die RP’s verrichten, een Da Vinci® robot hebben aangeschaft ligt hem in de dure aankoopprijs die rond de € 1700000 ligt (> € 2000000 voor de nieuwste Da Vinci®SI). Daarbij komt nog eens een jaarlijkse onderhoudsprijs van rond de 10% van de aankoopprijs. De robot maakt tevens gebruik van zogenaamde ‘reposable instruments’. Dit zijn de werkinstrumenten van de Da Vinci® robot die zo gemaakt zijn dat ze maar 10 maal kunnen gebruikt worden en er is slechts één verdeler op de markt. De reposables kosten ongeveer € 1900 per operatie. In de HTA van Camberlin et al schatte men de totale kost voor chirurgisch materiaal rond de € 2870
41
(122). Indien men de totale kost per ingreep berekende voor een ziekenhuis dat enkel om en bij de 100 ingrepen per jaar zou verrichten en de afbetaling van de robot over 7 jaar zou spreiden dan vond men dat dit rond de € 6420 zou liggen. Enkel de afbetalingskosten, onderhoudskosten en het chirurgisch materiaal zijn in de prijs meegerekend. In een vergelijkende studie van Bolenz et al ging men de het verschil in kostprijs na tussen RRP, LRP en RARP (38). Men vergeleek enkel de directe kosten, zoals de kosten gerelateerd aan anesthesie, radiologie, de operatiezaal, het chirurgische materiaal, medicatie, laboratoriumonderzoeken en de kosten voor een kamer. Hiervoor vergeleek men 161 RRP, 220 LRP en 262 RARP patiënten. Men vond een gemiddelde kost van $ 6752, 5687 en 4437 voor respectievelijk RARP, LRP en RRP (P < 0.001). Het grootste verschil lag hem in het chirurgisch materiaal ($ 2015, 725 en 185 voor RARP, LRP en RRP, P < 0.001) en het gebruik van de operatiezaal ($ 2798, 2453 en 1611, P < 0.001). Wanneer men de kost voor de aanschaf en onderhoud van de robot meerekende, bekwam men een additionele kost van $ 2698, wanneer men rekende op een afbetalingstermijn van 7 jaar voor 126 ingrepen per jaar. RARP ging in deze studie dus gepaard met een extra kost van $ 3763 en $ 5013 in vergelijking met LRP en RRP. Joseph en collega’s gingen retrospectief de operatiekosten na voor RRP, LRP en RARP binnen hun instelling (127). Men vond dat RRP, LRP en RARP gepaard gingen met een kostprijs van $ 1870, 3876 en 5410. De reposables waren ook hier verantwoordelijk voor de hogere kostprijs bij RARP. Mouraviev et al vonden in hun studie daarentegen geen verschil in totale directe kosten tussen RRP en RARP, respectievelijk $ 5273 en $ 5386 (128). Laboratoriumkosten en kosten aan verplegend personeel waren significant lager in deze studie voor RARP. Men bespaarde ook geld door de kortere verblijfsduur en verminderde bloedtransfusies. De kost voor de aankoop en onderhoud van robot werden wel niet in rekening gebracht. Tabel 7: Additionele kost per RARP ingreep m.b.t. de afbetaling en het onderhoud van de robot voor een ziekenhuis Afbetalingstermijn voor de robot N*
5 jaar
7 jaar
100
€ 4760
€ 3886
150
€ 3173
€ 2590
200
€ 2380
€ 1943
300
€ 1587
€ 1295
‘*’ = Aantal ingrepen uitgevoerd met de robot (zowel RARP als andere) cijfers gebaseerd op een aankoopprijs van € 1700000 en een onderhoudskost van € 170000/jaar (geen onderhoudskost in het eerste jaar)
Belangrijk is ook dat men rekening houdt met het feit dat de aanschaf van een Da Vinci robot vaak een prestigezaak is voor een hospitaal. Ziekenhuizen pakken er daar dan ook graag mee uit op hun websites. Marketing is buiten de geclaimde voordelen dus een van de belangrijkste argumenten voor de aanschaf van een robot:“De robot toont aan dat ons ziekenhuis en onze artsen koplopers zijn op
42
gebied van technologie”(122). Om te kunnen blijven concurreren met elkaar en om aan de wensen van de chirurgen en patiënten te kunnen voldoen zijn vele ziekenhuizen ook vaak verplicht om mee op de kar te springen (120, 129).
5 Discussie Uit deze literatuurstudie is gebleken dat RARP een veilige en efficiënte optie is voor de behandeling van klinisch gelokaliseerd Pca. De meeste onderzoeken geven gelijkaardige, tot betere resultaten weer voor RARP vergeleken met RRP en LRP. Men moet wel letten op het feit dat de meeste van deze resultaten gebaseerd zijn op studies met een lage level of evidence. Er werd maar 1 gerandomiseerde, vergelijkende studie gevonden (90). De meeste auteurs concluderen dan ook dat gerandomiseerde, vergelijkende onderzoeken nodig zijn om hun bevindingen hard te maken. In een onderzoek van Kang et al ging men de level of evidence na voor de gepubliceerde literatuur over RARP tussen 2001 en 2008 (130). Men vond hierbij dat 2.7%, 24% en 73% van de toen gepubliceerde literatuur een level of evidence van respectievelijk 2, 3 en 4 had. De auteurs vroegen zich dan ook af of de validiteit van sommige conclusies over de equivalente dan wel superieure effectiviteit van RARP tegenover RRP wel gerechtvaardigd is. Anderen gingen dan in de tegenaanval door te stellen dat vele grote RRP studies dezelfde beperkingen hebben en dus ook een lage level of evidence hebben (131). Door het feit dat maar weinig patiënten zullen geneigd zijn om deel te nemen aan een onderzoek waarbij men gerandomiseerd wordt voor een welbepaalde chirurgische ingreep zijn binnen de context van radicale protatectomie RCT’s zo goed als uitgesloten (131, 132). Bovendien speelt de leercurve en vaardigheid van de chirurg een zeer belangrijke rol bij de resultaten en hierdoor kan men moeilijk randomiseren (cfr. 4.3.3 Leercurve). Bijkomende evidence over mogelijke effectiviteitsverschillen tussen RARP, RRP en LRP zal dus hoofdzakelijk gebaseerd zijn op grote case series en niet-gerandomiseerde observationele studies. Wanneer we kijken naar de perioperatieve resultaten valt duidelijk op dat RARP gepaard gaat met minder bloedverlies en minder bloedtransfusies in vergelijking met RRP. Tussen RARP en LRP werden geen verschillen gevonden. Dit is in lijn met eerder gepubliceerde reviews en meta-analyses (67, 133). De operatieduur (OD) blijkt in vele studies significant langer te zijn voor RARP in vergelijking met RRP (32, 39-41). De grote variatie in OD die gerapporteerd wordt tussen verschillende studies is grotendeels te wijten zijn aan het feit dat verschillende definities worden gehanteerd. Zo vond men in de studie van Krambeck et al een OD van 236 min voor RARP vergeleken met 105 min in de studie van Patel et al (34, 39). In deze laatste werd de tijdsduur tussen de eerste huidincisie en het moment waarop de chirurg de fasciae sloot als OD aanzien terwijl in de eerste OD beschreven werd als de tijdsduur tussen de intubatie en extubatie van de patiënt. Een eenduidige definitie voor de OD zou het makkelijker maken om toekomstige studies met elkaar te kunnen vergelijken. Verder zagen we dat de leercurve een significante impact heeft op de OD (48). Wat de katheterisatieduur (KT) en verblijf in het hospitaal (VH) betreft lijkt RARP de verwachtingen
43
in te lossen. In de meeste vergelijkende studies vond men een significant kortere KT en VH. Nelson en collega’s toonden wel aan dat zelfs met RRP op de eerste dag na de operatie een ontslag uit het ziekenhuis kan bekomen worden zonder dat hierbij bijkomende complicaties optreden (58). RARP zou op de dag van de operatie gepaard gaan met minder pijn in vergelijking met RRP (37, 59). Betreffende de algemene complicaties volgend op RP werden 3 vergelijkende studies gevonden die gebruik maakten van Clavien-Dindo classificatie (CDC) en die RARP met RRP vergeleken (32, 41, 64). Hieruit bleek vooral uit een grote prospectieve studie van Carlson et al dat bij RARP significant minder complicaties optraden dan bij RRP (64). We moeten hierbij wel vermelden dat de RRP groep uit de studie ouder was (63 jaar vs 62 voor RARP, P < 0.001), een hogere preoperatieve PSA waarde had (7.4 ng/ml vs 6.6 ng/ml, P < 0.001) en er meer cT3 tumoren in deze groep voorkwamen (10.4% vs 5.6%, P < 0.001). Bij de functionele resultaten vonden we voor RARP significant betere resultaten terug dan voor RRP. Patiënten die RARP ondergingen werden op kortere tijd terug continent dan patiënten die RRP ondergingen. In sommige studies bleef er zelfs een significant verschil zichtbaar 12 maanden na de operatie (32, 40). Maar ook hier moeten we bemerkingen toevoegen. Zo was er in de studie van Ficarra et al een significant leeftijdsverschil merkbaar tussen de RARP en RRP groep (65 vs 61 jaar voor RARP, P < 0.001) en onderging men in RARP groep meer bilateraal zenuwsparende ingrepen (62% vs 39% voor RRP) (32). In de studies die RARP vergeleken met LRP waren de resultaten meer uiteenlopend. Trabulsi et al vonden wel betere resultaten voor RARP, zowel op 3, 6 en 12 maanden, maar opvallend bij deze studie was dat er bij 11% van LRP groep een conversie naar open chirurgie noodzakelijk was, tegen 0.5% bij RARP (P < 0.001). De potentie resultaten waren in de vergelijkende studies bijna unaniem beter voor RARP in vergelijking met RRP. RARP ging niet alleen gepaard met een snellere terugkeer van de potentie, maar de potentie bleef zelfs na 12 maanden follow-up significant beter voor RARP. Ondanks dat vele van deze studies hun methodologische beperkingen hebben lijkt het aannemelijk te stellen dat RARP superieur is ten opzichte van RRP voor de potentie. In de studies die RARP vergeleken met LRP vond men veelal een vroegere terugkeer naar potentie bij RARP. De grootste beperkingen over de studies die functionele resultaten vergeleken is dat deze in de meeste gevallen geen gebruik maakten van gevalideerde vragenlijsten, dat ze verschillende definities hanteren en soms zelfs gebruik maken van interviews om informatie te verkrijgen. Bijkomende onderzoeken zouden de betere resultaten na RARP verder kunnen objectiveren. De belangrijkste uitkomst na RP blijft de oncologische uitkomst. Wat de oncologische resultaten betreft moeten we voor RARP nog even wachten op de eerste grote studies met een lange termijn follow-up (10 jaar of meer). Van RRP is geweten dat men gunstige oncologische resultaten kan bekomen (95, 113). Het blijft natuurlijk belangrijk dat bijkomende studies hieromtrent worden gepubliceerd, gezien het feit dat de meeste patiënten in deze onderzoeken werden behandeld in de periode voor de veelvuldige PSA screening met dus eerder slechtere tumorkarakteristieken tot gevolg en bijkomend is ook de techniek van de RRP meer op punt gesteld. Momenteel maakt men gebruik
44
van de PSM als surrogaatmerker voor de lange termijn oncologische resultaten. Zowel in vergelijking met RRP als LRP werden met RARP geen significante verschillen omgemerkt. Ficarra et al in hun systematische review vonden daarentegen wel een significant verschil tussen RRP en RARP, waarbij men met RARP minder PSM’s zag (67). De studies die middellange termijnresultaten publiceerden toonden geen verschil aan tussen de verschillende technieken (39, 109, 115). Verder vonden we dat de leercurve voor RARP minder lang is vergeleken met LRP, indien de leercurve wordt uitgezet volgens het aantal PSM’s. De meeste economische evaluaties vonden dat RARP hogere kosten met zich meebracht. De vraag stelt zich natuurlijk of deze kosten te rechtvaardigen zijn. Momenteel is er echter nog te weinig onderzoek voor handen om daarover conclusies te trekken. In een Ierse HTA vonden we terug dat de kosteneffectiviteit, uitgedrukt als een ICER, van RARP rond de 26647 €/QALY zou liggen, maar in het slechtste geval zou deze ook meer dan 60000 €/QALY kunnen bedragen (125). Momenteel heeft Intuitive Surgical nog het monopolie op robotchirurgie, maar weldra zullen er wel nieuwe spelers op de markt komen waardoor men de prijzen zal moeten drukken. Wat de budgetimpact voor de gezondheidszorg in België betreft kunnen we stellen dat indien een terugbetaling wordt voorzien na 2012 voor het robotmateriaal van rond de € 1000 dit zeker zal leiden tot een extra kost van meer dan € 1000000. Verder blijkt vooral de hoge aankoopprijs en onderhoudsprijs samen met het dure instrumentarium ervoor te zorgen dat niet alle ziekenhuizen een robot aanschaffen. Algemeen kunnen we besluiten dat RARP steeds meer aan populariteit wint. In Amerika worden de meeste ingrepen nu verricht met een robot en ook in België en enkele andere landen in Europa zal dit weldra het geval zijn. Naast minder bloedverlies en minder transfusies blijkt dat men met RARP minder complicaties en gunstigere functionele resultaten kan bekomen i.v.m. RRP. RRP blijft vooralsnog de gouden standaard binnen de behandeling van gelokaliseerd Pca, maar zal waarschijnlijk binnenkort vervangen worden door RARP wanneer de eerste studies betreffende de lange termijn oncologische resultaten van RARP voorhanden zullen zijn. Als laatste willen we nog meegeven dat de belangrijkste factoren voor het slagen van elke operatie de vaardigheid en persistentie van de chirurg zijn, eerder dan de manier waarop men opereert: “The difference between Tiger Woods and the local club champion is not in the putter, the irons, or the woods, it is in skill and consistency” (134).
45
6 Referentielijst 1.
Marx F, Karenberg A. History of the Term Prostate. The Prostate. 2009;69(2):208-13.
2.
Hammerich K, Ayala G, Wheeler T, Huland H, Hricak H, Scardino P, et al. Prostate Cancer. Hricak H, editor. Cambridge: Cambridge University Press; 2008.
3.
Verbaeys A, Everaert K, Hoebeke P, Van Laecke E. Urologie. Gent: Academia Press Gent; 2010-2011.
4.
Patel A, Chapple C. Anatomy of the lower urinary tract. Surgery 2008;26(4):127-32.
5.
Selman S. The McNeal Prostate: A Review. Urology. 2011;78(6):1224-8.
6.
Timms B. Prostate development: a historical perspective. Differentiation. 2008;76(6):565-77.
7.
Amin M, Khalid A, Tazeen N, Yasoob M. Zonal Anatomy of Prostate. ANNALS. 2010;16(3):138-42.
8.
Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Treatment of Clinically Localised Disease. European Urology. 2011;59(1):61-71.
9.
Heidenreich A, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology. 2011.
10.
Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev V, Schmid H, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. European Urology. 2008;53(1):68-80.
11.
Nelson W, De Marzo A, Isaacs W. Mechanism of disease: Prostate Cancer. the New England Journal of Medicine. 2003;349(7):366-81.
12.
Bangma C, Roemeling S, Schröder F. Overdiagnosis and overtreatment of early detected prostate cancer. World Journal of Urology. 2007;25(1):3-9.
13.
Maitland N. Pathobiology of the human prostate. Trends in Urology, Gynaecology & Sexual Health. 2008;13(4):12-9.
14.
Noburu Konishi K, Eiwa I and Mitsutoshi N. Molecular pathology of prostate cancer. Pathology International. 2005;55:531-9.
15.
Schultz C, Meier M, Schmid H-P. Nutrition, dietary supplements and adenocarcinoma of the prostate. Maturitas. 2011;70(4):339-42.
16.
Gerald L. Andriole EDC, Robert L. Grubb, et al., PCLO Project Team. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. N Engl J Med. 2009;360:1310-9.
17.
Fritz H. Schröder JH, Monique J. Roobol, et al ., ERSPC Investigators. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomised European Study. N Engl J Med. 2009;360:1320-8.
18.
Lumen N, Fonteyne V, De Meerleert G, Ost P, Villeirs G, Mottrie A, et al. Population screening for prostate cancer: An overview of available studies and meta-analysis. International Journal of Urology. 2012;19(2):100-8.
19.
Mambourg F, Devriese S, Leys M, Vinck I, Lona M, Neyt M, Ramaekers D. Health Technology Assessment: prostate-specific-antigen (PSA) voor prostaatkankerscreening. KCE Reports 31A. 2006.
20.
S. Horenblas. Robotgeassisteerde laparoscopische prostatectomie. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie. 2009;6(3):124-30.
21.
Sriprasad S, Feneley MR, Thompson PM. History of prostate cancer treatment. Surgical Oncology. 2009;18(3):185-91.
46
22.
Cornu J-N, Phé V, Fournier G, Delmas V, Sèbe P. Fascia surrounding the prostate: clinical and anatomical basis of the nerve-sparing radical prostatectomy. Surgical and Radiologic Anatomy. 2010;32(7):663-7.
23.
B. Raychaudhuri DC. Pelvic fasciae in urology. Ann R Coll Surg Engl 2008;90:633-7.
24.
Walz J, Burnett AL, Costello AJ, Eastham JA, Graefen M, Guillonneau B, et al. A Critical Analysis of the Current Knowledge of Surgical Anatomy Related to Optimization of Cancer Control and Preservation of Continence and Erection in Candidates for Radical Prostatectomy. European Urology. 2010;57(2):179-92.
25.
J. Walz MG, H. Huland. Basic principles of anatomy for optimal surgical treatment of prostate cancer. World Journal of Urology. 2007;25(1):31-8.
26.
Schuessler W, Schulam P, Clayman R, Kavoussi L. Laparoscopic radical prostatectomy: initial shortterm experience. Urology. 1997;50:854-7.
27.
Guillonneau B, Cathelineau X, Barret E, Rozet F, Vallancien G. Laparoscopic radical prostatectomy: technical and early oncological assessment of 40 operations. European Urology. 1999;36:14-20.
28.
Bivalacqua TJ, Pierorazio PM, Su L-M. Open, laparoscopic and robotic radical prostatectomy: Optimizing the surgical approach. Surgical Oncology. 2009;18(3):233-41.
29.
Brown J, Rodin D, Lee B, Dahl D. Transperitoneal versus extraperitoneal approach to laparoscopic radical prostatectomy: an assessment of 156 cases. Urology. 2005;65(2):320-4.
30.
Atug F, Castle EP, Woods M, Srivastav SK, Thomas R, Davis R. Transperitoneal versus extraperitoneal robotic-assisted radical prostatectomy: Is one better than the other? Urology. 2006;68(5):1077-81.
31.
Vaessen C. Location of robotic surgical systems worldwide and in France. Journal of Visceral Surgery. 2011;148(5):e9-e11.
32.
Ficarra V, Novara G, Fracalanza S, D’Elia C, Secco S, Iafrate M, et al. A prospective, non-randomized trial comparing robot-assisted laparoscopic and retropubic radical prostatectomy in one European institution. BJU International. 2009;104(4):534-9.
33.
Lo K, NG C, Lam C, Hou S, To K, Yip S. Short-term outcome of patients with robot-assisted versus open radical prostatectomy: for localised carcinoma of prostate. Hong Kong Med J. 2010;16(1):31-5.
34.
Patel VR, Palmer KJ, Coughlin G, Samavedi S. Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy: Perioperative Outcomes of 1500 Cases. Journal of Endourology. 2008;22(10):2299-306.
35.
Park WJ, Lee HW, Kim W, Jeong BC, Jeon SS, Lee HM, et al. Comparative Assessment of a Single Surgeon’s Series of Laparoscopic Radical Prostatectomy- Conventional Versus Robot-Assisted. Journal of Endourology. 2011;25(4):597-602.
36.
Secin FP, Jiborn T, Bjartell AS, Fournier G, Salomon L, Abbou CC, et al. Multi-institutional Study of Symptomatic Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism in Prostate Cancer Patients Undergoing Laparoscopic or Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy. European Urology. 2008;53(1):134-45.
37.
D'Alonzo RC, Gan TJ, Moul JW, Albala DM, Polascik TJ, Robertson CN, et al. A retrospective comparison of anesthetic management of robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy versus radical retropubic prostatectomy. Journal of Clinical Anesthesia. 2009;21(5):322-8.
47
38.
Bolenz C, Gupta A, Hotze T, Ho R, Cadeddu JA, Roehrborn CG, et al. Cost Comparison of Robotic, Laparoscopic, and Open Radical Prostatectomy for Prostate Cancer. European Urology. 2010;57(3):453-8.
39.
Krambeck AE, DiMarco DS, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Myers RP, Blute ML, et al. Radical prostatectomy for prostatic adenocarcinoma: a matched comparison of open retropubic and robotassisted techniques. BJU International. 2009;103(4):448-53.
40.
Rocco B, Matei D-V, Melegari S, Ospina JC, Mazzoleni F, Errico G, et al. Robotic vs open prostatectomy in a laparoscopically naive centre: a matched-pair analysis. BJU International. 2009;104(7):991-5.
41.
Di Pierro GB, Baumeister P, Stucki P, Beatrice J, Danuser H, Mattei A. A Prospective Trial Comparing Consecutive Series of Open Retropubic and Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy in a Centre with a Limited Caseload. European Urology. 2011;59(1):1-6.
42.
Ou YC, Yang CR, Wang J, Cheng CL, Patel V. Comparison of Robotic-assisted versusRetropubic Radical Prostatectomy Performed by a Single Surgeon. Anticancer Research. 2009;29(5):1637-42.
43.
Rozet F, Jaffe J, Braud G, Harmon J, Cathelineau X, Barret E, et al. A Direct Comparison of Robotic Assisted Versus Pure Laparoscopic Radical Prostatectomy: A Single Institution Experience. The Journal of Urology. 2007;178(2):478-82.
44.
Trabulsi EJ, Zola JC, Gomella LG, Lallas CD. Transition from pure laparoscopic to robotic-assisted radical prostatectomy: A single surgeon institutional evolution. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2010;28(1):81-5.
45.
Yong DZ, Tsivian M, Zilberman DE, Ferrandino MN, Mouraviev V, Albala DM. Predictors of prolonged operative time during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU International. 2011;107(2):280-2.
46.
Badani KK, Kaul S, Menon M. Evolution of robotic radical prostatectomy: assessment after 2766 procedures. Cancer. 2007;110(9):1951-8.
47.
Saito F, Dall'Oglio M, Ebaid G, Bruschini H, Chade D, Srougi M. Learning curve for radical retropubic prostatectomy. International Braz J Urol. 2011;37(1):68-78.
48.
Gumus E, Boylu U, Turan T, Onol FF. The Learning Curve of Robot-Assisted Radical Prostatectomy. Journal of Endourology. 2011;25(10):1633-7.
49.
Murphy DG, Kerger M, Crowe H, Peters JS, Costello AJ. Operative Details and Oncological and Functional Outcome of Robotic-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy: 400 Cases with a Minimum of 12 Months Follow-up. European Urology. 2009;55(6):1358-67.
50.
Agarwal PK, Sammon J, Bhandari A, Dabaja A, Diaz M, Dusik-Fenton S, et al. Safety Profile of RobotAssisted Radical Prostatectomy: A Standardized Report of Complications in 3317 Patients. European Urology. 2011;59(5):684-98.
51.
Yip KHS, Yee C-h, Ng C-f, Lam N-y, Ho K-l, Ma W-k, et al. Robot-Assisted Radical Prostatectomy in Hong Kong: A Review of 235 Cases. Journal of Endourology. 2012.
52.
Zou S, Stramer SL, Dodd RY. Donor Testing and Risk: Current Prevalence, Incidence, and Residual Risk of Transfusion-Transmissible Agents in US Allogeneic Donations. Transfusion Medicine Reviews. 2011:1-10.
48
53.
Allain J-P, Stramer SL, Carneiro-Proietti ABF, Martins ML, Lopes da Silva SN, Ribeiro M, et al. Transfusion-transmitted infectious diseases. Biologicals. 2009;37(2):71-7.
54.
Farnham SB, Webster TM, Herrell SD, Smith JA. Intraoperative blood loss and transfusion requirements for robotic-assisted radical prostatectomy versus radical retropubic prostatectomy. Urology. 2006;67(2):360-3.
55.
Lloyd JC, Bañez LL, Aronson WJ, Terris MK, Presti Jr JC, Amling CL, et al. Estimated blood loss as a predictor of PSA recurrence after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. BJU International. 2010;105(3):347-51.
56.
Djavan B, Agalliu I, Laze J, Sadri H, Kazzazi A, Lepor H. Blood loss during radical prostatectomy: impact on clinical, oncological and functional outcomes and complication rates. BJU International. 2012
57.
Kordan Y, Barocas DA, Altamar HO, Clark PE, Chang SS, Davis R, et al. Comparison of transfusion requirements between open and robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU International. 2010;106(7):1036-40.
58.
Nelson B, Kaufman M, Broughton G, Cookson MS, Chang SS, Herrell SD, et al. Comparison of Length of Hospital Stay Between Radical Retropubic Prostatectomy and Robotic Assisted Laparoscopic Prostatectomy. The Journal of Urology. 2007;177(3):929-31.
59.
Webster TM, Herrell SD, Chang SS, Cookson MS, Baumgartner RG, Anderson LW, et al. Robotic Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy Versus Retropubic Radical Prostatectomy: A Prospective Assessment of Postoperative Pain. The Journal of Urology. 2005;174(3):912-4.
60.
Kowalczyk KJ, Weinburg AC, Gu X, Yu H-y, Lipsitz SR, Williams SB, et al. Comparison of Outpatient Narcotic Prescribing Patterns After Minimally Invasive Versus Retropubic and Perineal Radical Prostatectomy. The Journal of Urology. 2011;186(5):1843-8.
61.
Dindo D, Demartines N, Clavien P-A. Classification of Surgical Complications. Annals of Surgery. 2004;240(2):205-13.
62.
Martin RC, Brennan MF, Jaques DP. Quality of Complication Reporting in the Surgical Literature. Annals of Surgery. 2002;235(6):803-13.
63.
Donat SM. Standards for Surgical Complication Reporting in Urologic Oncology: Time for a Change. Urology. 2007;69(2):221-5.
64.
Carlsson S, Nilsson AE, Schumacher MC, Jonsson MN, Volz DS, Steineck G, et al. Surgery-related Complications in 1253 Robot-assisted and 485 Open Retropubic Radical Prostatectomies at the Karolinska University Hospital, Sweden. Urology. 2010;75(5):1092-7.
65.
Löppenberg B, Noldus J, Holz A, Palisaar RJ. Reporting Complications After Open Radical Retropubic Prostatectomy Using the Martin Criteria. The Journal of Urology. 2010;184(3):944-8.
66.
Trinh Q-D, Sammon J, Sun M, Ravi P, Ghani KR, Bianchi M, et al. Perioperative Outcomes of RobotAssisted Radical Prostatectomy Compared With Open Radical Prostatectomy: Results From the Nationwide Inpatient Sample. European Urology. 2012;61(4):679-85.
67.
Ficarra V, Novara G, Artibani W, Cestari A, Galfano A, Graefen M, et al. Retropubic, Laparoscopic, and Robot-Assisted Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Cumulative Analysis of Comparative Studies. European Urology. 2009;55(5):1037-63.
49
68.
Lavery HJ, Thaly R, Albala D, Ahlering T, Shalhav A, Lee D, et al. Robotic Equipment Malfunction During Robotic Prostatectomy: A Multi-institutional Study. Journal of Endourology. 2008;22(9):21658.
69.
Kaushik D, High R, Clark CJ, Lagrange CA. Malfunction of the da Vinci Robotic System During Robot-Assisted Laparoscopic Prostatectomy - An International Survey. Journal of Endourology. 2010;24:571-75.
70.
Kim WT, Ham WS, Jeong W, Song HJ, Rha KH, Choi YD. Failure and Malfunction of da Vinci Surgical Systems During Various Robotic Surgeries: Experience From Six Departments at a Single Institute. Urology. 2009;74(6):1234-7.
71.
Lebeau T, Rouprêt M, Ferhi K, Chartier-Kastler E, Richard F, Bitker M-O, et al. Assessing the complications of laparoscopic robot-assisted surgery: the case of radical prostatectomy. Surgical Endoscopy. 2010;25(2):536-42.
72.
Ou Y-C, Yang C-R, Wang J, Yang C-K, Cheng C-L, Patel VR, et al. The learning curve for reducing complications of robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy by a single surgeon. BJU International. 2011;108(3):420-5.
73.
Fischer B, Engel N, Fehr J-L, John H. Complications of robotic assisted radical prostatectomy. World Journal of Urology. 2008;26(6):595-602.
74.
Ahmed F, Rhee J, Sutherland D, Benjamin C, Engel J, Frazier H. Surgical Complications After RobotAssisted Laparoscopic Radical Prostatectomy: The Initial 1000 Cases Stratified by the Clavien Classification System. Journal of Endourology. 2012;26(2):135-9.
75.
Buckley BS, Lapitan MCM, Glazener CM. The effect of urinary incontinence on health utility and health-related quality of life in men following prostate surgery. Neurourology and Urodynamics. 2012.
76.
Sanda M, Dunn R, Michalski J, Sandler H, Northhouse L, Hembroff L. Quality of Life and Satisfaction with Outcome among Prostate-Cancer Survivors. N Engl J Med. 2008;358(12):1250-61.
77.
Schroeck FR, Krupski TL, Stewart SB, Bañez LL, Gerber L, Albala DM, et al. Pretreatment Expectations of Patients Undergoing Robotic Assisted Laparoscopic or Open Retropubic Radical Prostatectomy. The Journal of Urology. 2012;187(3):894-8.
78.
Mulhall JP, Rojaz-Cruz C, Müller A. An analysis of sexual health information on radical prostatectomy websites. BJU International. 2010;105(1):68-72.
79.
Peinemann F, Grouven U, Hemkens L, Bartel C, Borchers H, Pinkawa M, et al. Low-dose rate brachytherapy for men with localized prostate cancer (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2011;6(7).
80.
Cozzarini C. Low-dose-rate Brachytherapy, Radical Prostatectomy, or External-beam Radiation Therapy for Localised Prostate Carcinoma: The Growing Dilemma. European Urology. 2011;60(5):894-6.
81.
Srivastava A, Grover S, Sooriakumaran P, Joneja J, Tewari AK. Robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: a critical analysis of its impact on urinary continence. Current Opinion in Urology. 2011;21(3):185-94.
50
82.
Potdevin L, Ercolani M, Jeong J, Kim IY. Functional and Oncologic Outcomes Comparing Interfascial and Intrafascial Nerve Sparing in Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomies. Journal of Endourology. 2009;23(9):1479-84.
83.
Stolzenburg J-U, Kallidonis P, Minh D, Dietel A, Häfner T, Rabenalt R, et al. A Comparison of Outcomes for Interfascial and Intrafascial Nerve-sparing Radical Prostatectomy. Urology. 2010;76(3):743-8.
84.
Greco F, Hoda MR, Wagner S, Reichelt O, Inferrera A, Magno C, et al. Bilateral vs unilateral l aparoscopic intrafascial nerve-sparing radical prostatectomy: evaluation of surgical and functional outcomes in 457 patients. BJU International. 2011;108(4):583-7.
85.
Walz J, Graefen M, Huland H. Surgical anatomy of the prostate in the era of radical robotic prostatectomy. Current Opinion in Urology. 2011;21(3):173-8.
86.
Loughlin KR, Prasad MM. Post-Prostatectomy Urinary Incontinence: A Confluence of 3 Factors. The Journal of Urology. 2010;183(3):871-7.
87.
Xylinas E, Durand X, Ploussard G, Campeggi A, Allory Y, Vordos D, et al. Evaluation of combined oncologic and functional outcomes after robotic-assisted laparoscopic extraperitoneal radical prostatectomy: Trifecta rate of achieving continence, potency and cancer control. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2011.
88.
Hakimi AA, Blitstein J, Feder M, Shapiro E, Ghavamian R. Direct Comparison of Surgical and Functional Outcomes of Robotic-Assisted Versus Pure Laparoscopic Radical Prostatectomy: SingleSurgeon Experience. Urology. 2009;73(1):119-23.
89.
Willis DL, Gonzalgo ML, Brotzman M, Feng Z, Trock B, Su L-M. Comparison of outcomes between pure laparoscopic vs robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: a study of comparative effectiveness based upon validated quality of life outcomes. BJU International. 2011;109(6):898-905.
90.
Asimakopoulos AD, Pereira Fraga CT, Annino F, Pasqualetti P, Calado AA, Mugnier C. Randomized Comparison between Laparoscopic and Robot-Assisted Nerve-Sparing Radical Prostatectomy. The Journal of Sexual Medicine. 2011;8(5):1503-12.
91.
Novara G, Ficarra V, D'Elia C, Secco S, Cioffi A, Cavalleri S, et al. Evaluating Urinary Continence and Preoperative Predictors of Urinary Continence After Robot Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy. The Journal of Urology. 2010;184(3):1028-33.
92.
Ko YH, Coelho RF, Chauhan S, Sivaraman A, Schatloff O, Cheon J, et al. Factors Affecting Return of Continence 3 Months After Robot-Assisted Radical Prostatectomy: Analysis From a Large, Prospective Data by a Single Surgeon. The Journal of Urology. 2012;187(1):190-5.
93.
Kim SC, Song C, Kim W, Kang T, Park J, Jeong IG, et al. Factors Determining Functional Outcomes After Radical Prostatectomy: Robot-Assisted Versus Retropubic. European Urology. 2011;60(3):413-9.
94.
Antebi E, Eldefrawy A, Katkoori D, Soloway C, Manoharan M, Soloway M. Oncological and Functional Outcomes Following Open Radical Prostatectomy: How Patients May Achieve the "trifecta". International Braz J Urol. 2011;37(3):320-27.
95.
Khoder WY, Schlenker B, Waidelich R, Buchner A, Kellhammer N, Stief CG, et al. Open Complete Intrafascial Nerve-sparing Retropubic Radical Prostatectomy: Technique and Initial Experience. Urology. 2012;79(3):717-21.
51
96.
Awad A, Alsaid B, Bessede T, Droupy S, Benoît G. Evolution in the concept of erection anatomy. Surgical and Radiologic Anatomy. 2010;33(4):301-12.
97.
Kilminster S, Müller S, Menon M, Joseph JV, Ralph DJ, Patel HRH. Predicting erectile function outcome in men after radical prostatectomy for prostate cancer. BJU International. 2012:no-no.
98.
Magheli A, Burnett AL. Erectile dysfunction following prostatectomy: prevention and treatment. Nature Reviews Urology. 2009;6(8):415-27.
99.
DeFADE BP, Carson III CC, Kennely MJ. Postprostatectomy erectile dysfunction: The role of penile rehabilitation. REVIEUWS IN UROLOGY. 2011;13(1):6-13.
100.
Patel VR, Coelho RF, Chauhan S, Orvieto MA, Palmer KJ, Rocco B, et al. Continence, potency and oncological outcomes after robotic-assisted radical prostatectomy: early trifecta results of a highvolume surgeon. BJU International. 2010;106(5):696-702.
101.
Miller D, Sanda M, Dunn R, Montie J, Pimentel H, Sandler H, et al. Long-Term Outcomes Among Localized Prostate Cancer Survivors: Health-Related Quality-of-Life Changes After Radical Prostatectomy, External Radiation, and Brachytherapy. Journal of Clinical Oncology. 2004;23(12):2772-80.
102.
Novara G, Ficarra V, D’Elia C, Secco S, Cavalleri S, Artibani W. Trifecta outcomes after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU International. 2011;107(1):100-4.
103.
Corcoran NM, Hovens CM, Metcalfe C, Hong MKH, Pedersen J, Casey RG, et al. Positive surgical margins are a risk factor for significant biochemical recurrence only in intermediate-risk disease. BJU International. 2012
104.
Ploussard G, Agamy MA, Alenda O, Allory Y, Mouracade P, Vordos D, et al. Impact of positive surgical margins on prostate-specific antigen failure after radical prostatectomy in adjuvant treatmentnaïve patients. BJU International. 2011;107(11):1748-54.
105.
Hong YM, Hu JC, Paciorek AT, Knight SJ, Carroll PR. Impact of radical prostatectomy positive surgical margins on fear of cancer recurrence: Results from CaPSURE™. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2010;28(3):268-73.
106.
Marchetti PE, Shikanov S, Razmaria AA, Zagaja GP, Shalhav AL. Impact of Prostate Weight on Probability of Positive Surgical Margins in Patients With Low-risk Prostate Cancer After Roboticassisted Laparoscopic Radical Prostatectomy. Urology. 2011;77(3):677-81.
107.
Coelho RF, Chauhan S, Orvieto MA, Palmer KJ, Rocco B, Patel VR. Predictive Factors for Positive Surgical Margins and Their Locations After Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy. European Urology. 2010;57(6):1022-9.
108.
Zilberman DE, Tsivian M, Yong D, Ferrandino MN, Albala DM. Does body mass index have an impact on the rate and location of positive surgical margins following robot assisted radical prostatectomy? Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2011.
109.
Magheli A, Gonzalgo ML, Su L-M, Guzzo TJ, Netto G, Humphreys EB, et al. Impact of surgical technique (open vs laparoscopic vs robotic-assisted) on pathological and biochemical outcomes following radical prostatectomy: an analysis using propensity score matching. BJU International. 2011;107(12):1956-62.
52
110.
Kasraeian A, Barret E, Chan J, Sanchez-Salas R, Validire P, Cathelineau X, et al. Comparison of the rate, location and size of positive surgical margins after laparoscopic and robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU International. 2010;108(1):1174 - 8.
111.
Schroeck FR, Sun L, Freedland SJ, Albala DM, Mouraviev V, Polascik TJ, et al. Comparison of prostate-specific antigen recurrence-free survival in a contemporary cohort of patients undergoing either radical retropubic or robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU International. 2008;102(1):28-32.
112.
Liss M, Osann K, Ornstein D. Positive surgical margins during robotic radical prostatectomy: a contemporary analysis of risk factors. BJU International. 2008;102(5):603-8.
113.
Isbarn H, Wanner M, Salomon G, Steuber T, Schlomm T, Köllermann J, et al. Long-term data on the survival of patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy in the prostate-specific antigen era. BJU International. 2009;106(1):37-43.
114.
Barocas DA, Salem S, Kordan Y, Herrell SD, Chang SS, Clark PE, et al. Robotic Assisted Laparoscopic Prostatectomy Versus Radical Retropubic Prostatectomy for Clinically Localized Prostate Cancer: Comparison of Short-Term Biochemical Recurrence-Free Survival. The Journal of Urology. 2010;183(3):990-6.
115.
Masterson TA, Cheng L, Boris RS, Koch MO. Open vs. robotic-assisted radical prostatectomy: A single surgeon and pathologist comparison of pathologic and oncologic outcomes. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2012.
116.
Secin FP, Savage C, Abbou C, de La Taille A, Salomon L, Rassweiler J, et al. The Learning Curve for Laparoscopic Radical Prostatectomy: An International Multicenter Study. The Journal of Urology. 2010;184(6):2291-6.
117.
Vickers AJ, Savage C, Hruza M, Tuerk I, Koenig P, Martinez Pineiro L, et al. The surgical learning curve for laparoscopic radical prostatectomy: a retrospective cohort studie. Lancet Oncol. 2009;10:47580.
118.
Doumerc N, Yuen C, Savdie R, Rahman MB, Rasiah KK, Pe Benito R, et al. Should experienced open prostatic surgeons convert to robotic surgery? The real learning curve for one surgeon over 3 years. BJU International. 2010;106(3):378-84.
119.
Hong YM, Sutherland D, Linder B, Engel J. ‘‘Learning Curve’’ May Not Be Enough - Assessing the Oncological Experience Curve for Robotic Radical Prostatectomy. Journal of Endourology. 2010;24(3):473-7.
120.
Barbash G, Glied S. New Technology and Health Care Costs — The Case of Robot-Assisted Surgery. N Engl J Med. 2010;363(8):701-04.
121.
Lotan Y. Economics of robotics in urology. Current Opinion in Urology. 2010;20(1):92-7.
122.
Camberlin C, Senn A, Leys M, De Laet C. Robotgeassisteerde chirurgie: health technology assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). 2009;KCE reports 104A (D/2009/10.273/97).
123.
Cleemput I, Neyt M, Thiry N, De Laet C, Leys M. Drempelwaarden voor kosteneffectiviteit in de gezondheidszorg. Health Technology Assessment (HTA). 2008;Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE)(KCE reports 100A (D/2008/10.273/94)).
53
124.
Hohwü L, Borre M, Ehlers L, Venborg Pedersen K. A short-term cost-effectiveness study comparing robot-assisted laparoscopic and open retropubic radical prostatectomy. Journal of Medical Economics. 2011:403-9.
125.
O'Sullivan S, Sinnott S-J, Ahern A, et al, the Expert Advisory Group (EAG). Health technology assessment of robot-assisted surgery in selected surgical procedures. Dublin: Health Technology Assessment Directorate. 2011.
126.
Annemans L. Kosten-effectiviteit in: Gezondheidseconomie voor niet-economen. Academia Press. 2009:16-9.
127.
Joseph JV, Leonhardt A, Patel HRH. The cost of radical prostatectomy: retrospective comparison of open, laparoscopic, and robot-assisted approaches. Journal of Robotic Surgery. 2008;2(1):21-4.
128.
Mouraviev V, Nosnik I, Sun L, Robertson CN, Walther P, Albala D, et al. Financial Comparative Analysis of Minimally Invasive Surgery to Open Surgery for Localized Prostate Cancer: A SingleInstitution Experience. Urology. 2007;69(2):311-4.
129.
Lotan Y, Bolenz C, Gupta A, Hotze T, Ho R, Cadeddu JA, et al. The effect of the approach to radical prostatectomy on the profitability of hospitals and surgeons. BJU International. 2010;105(11):1531-5.
130.
Kang DC, Hardee MJ, Fesperman SF, Stoffs TL, Dahm P. Low Quality of Evidence for Robot-Assisted Laparoscopic Prostatectomy: Results of a Systematic Review of the Published Literature. European Urology. 2010;57(6):930-7.
131.
Patel VR. Low Quality of Evidence for Robot-Assisted Laparoscopic Prostatectomy: What About the Evidence for Open? European Urology. 2010;57(6):941-2.
132.
Tseng TY, Breau RH, Fesperman SF, Vieweg J, Dahm P. Evaluating the evidence: the methodological and reporting quality of comparative observational studies of surgical interventions in urological publications. BJU International. 2009;103(8):1026-31.
133.
Ficarra V, Cavalleri S, Novara G, Aragona M, Artibani W. Evidence from Robot-Assisted Laparoscopic Radical Prostatectomy: A Systematic Review. European Urology. 2007;51(1):45-56.
134.
Nelson JB. Debate: Open radical prostatectomy vs. laparoscopic vs. robotic. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2007;25(6):490-3.
54
7 Bijlagen
Bijlage 1: TNM-classificatie voor Pca (Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009: pp. 243-248)
55
