A ZUPREVO ÉS A DRAXXIN BORJAK LÉGZÔSZERVI BETEGSÉGE (BRD) ELLENI HATÉKONYSÁGÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA

SZARVASMARHA 2012. június 4.

A ZUPREVO® ÉS A DRAXXIN® BORJAK LÉGZÔSZERVI BETEGSÉGE (BRD) ELLENI HATÉKONYSÁGÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA Kerstin E. Müller1, Franziska Schmidt1, Nadja Rohdich2, Eva Zschiesche2 és Rainer Röpke2 1 Clinic for Ruminants and Swine, Faculty of Veterinary Medicine, Freie Universität Berlin [Kérôdzô- és Nagyállatklinika, Állatorvosi Kar, Berlini Szabadegyetem], Berlin, Németország 2 Intervet Innovation GmbH, a member of the MSD Animal Health Group [Intervet Innovációs Rt., az MSD Állategészségügyi Csoport tagja] Schwabenheim, Németország

ÖSSZEFOGLALÁS A borjakban elôforduló légzôszervi betegség (BRD) továbbra is súlyos problémát jelent a szarvasmarhatartásban világszerte. A BRD multifaktoriális kóroktana nagy kihívást jelent a szarvasmarhatartók és az állatorvosok számára egyaránt. A BRD megfelelô diagnosztikai vizsgálatokon alapuló hatékony kezelése kulcsfontosságú az állomány egészségének helyreállítása és fenntartása érdekében. Az MSD Animal Health a közelmúltban forgalomba hozatali engedélyt kapott a szarvasmarha légzôszervi betegségének kezelésére és megelôzésére alkalmazandó Zuprevo® nevû gyógyszerre. A gyógyszer hatóanyaga, a tildipirozin az elsô tribázikus, 16 tagú gyûrûvel rendelkezô makrolid, melyet a bôr alá történô befecskendezés helyérôl való gyors felszívódás, valamint a tüdôben és a hörgôfolyadékban elért, hosszú ideig megmaradó magas koncentrációk jellemeznek. E farmakokinetikai tulajdonságainak köszönhetôen a Zuprevo® különlegesen alkalmas a BRD kezelésére, amint azt egy légzôszervi betegségben szenvedô borjakkal végzett üzemi vizsgálat eredményei is igazolták. E vizsgálatban a Zuprevo® egy 21 napos megfigyelési idô során hatásosnak és biztonságosnak bizonyult a BRD kezelésére. A hatás kialakulása a Zuprevo® alkalmazásakor volt a leggyorsabb. Összességében: a Zuprevo® hatékonysági eredményei statisztikailag igazolható módon nem voltak gyengébbek a Draxxin® esetében kapottaknál.

A SZARVASMARHA LÉGZÔSZERVI BETEGSÉGKOMPLEXE – KÓROKTAN, DIAGNÓZIS ÉS KEZELÉS A szarvasmarha légzôszervi betegségkomplexe (BRDC) a légutak multifaktoriális eredetû megbetegedése, melyet a környezeti és a gazdaszervezettel kapcsolatos tényezôk és a kórokozók közötti komplex kölcsönhatások eredményeznek (U.S. National Library of Medicine®, az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtára). E tényezôk stresszorként hatva károsítják az immunrendszert és a gazdaszervezet más védekezô mechanizmusait, és ezáltal a fertôzô ágensek fokozott terjedéséhez vezetnek. Borjak esetében több olyan kockázati idôszakot azonosítottak, amikor az állatok különösen hajlamosak a légzôszervi betegségek kialakulására: az újszülött kort, a választás körüli idôszakot, valamint a maternális ellenanyagok eltûnése utáni periódust.

A húsmarhák és a húsborjak esetében a fentiek mellett még további kockázati idôszakok is vannak, például az állatok hizlalótelepre érkezése és a különbözô eredetû állatok összekeverése utáni elsô tíz nap, valamint minden olyan alkalom, amikor az állatokat átcsoportosítják. E kritikus idôszakok mellett számos egyéb tényezôt is azonosítottak, melyek ugyancsak hozzájárulnak a BRDC járványesetek kialakulásához. Ezek között vannak a gazdaszervezettel kapcsolatos faktorok (a szarvasmarha légutainak anatómiai és funkcionális gyengeségei, genetika), a makro- és mikroklíma egyes tényezôi (hômérséklet, páratartalom, légsebesség, mérgezô gázok, por), a tartástechnológiával kapcsolatos tényezôk (az újszülött borjak tartása, higiénia, takarmányozás, az állomány egészségi állapota), valamint egyes mikroorganizmusok jelenléte (1. ábra). A BRDC szempontjából legfonto05-2012-SZM-HUN-LIT-05-2014

Intervet Hungária Kft.*, az MSD Animal Health tagja, 1139 Budapest, Teve u. 1/A–C Telefon: +36 1 456 3090 Fax: +36 1 456 3099 E-mail: [email protected] Web: www.msd-animal-health.hu * a Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA leányvállalata

1

sabb szerepet játszó vírusok közé tartozik a szarvasmarha vírusos hasmenésének vírusa (BVDV), a szarvasmarha légúti óriássejtes (respiratory syncytial) vírusa (BRSV) és a szarvasmarha-herpesvírus 1-es típusa (BoHV-1) (Thiery, 2007). Baktériumok, például a Mannheimia haemolytica, a Pasteurella multocida, a Bibersteinia trehalosi, a Histophilus somni és az Arcanobacterium pyogenes, valamint mycoplasmák (M. bovis) ugyancsak jelentôs szerepet játszanak a kórkép elôidézésében (Griffin és munkatársai, 2010). A legtöbb mikroorganizmus a szarvasmarha felsô légutainak normál lakója. Bizonyos stratégiáknak köszönhetôen az utóbbi baktériumok képesek más baktériumokat elnyomva meggyengíteni a gazdaszervezet védekezô mechanizmusait. Több technika is van a szarvasmarha légzôszerveibôl történô mintavételre a BRDC kiváltásában résztvevô mikroorganizmusok kimutatása érdekében (Cooper és Brodersen, 2010). A kevésbé invazív technikák közé tartozik az orrtampon-, köpet-, légcsôtampon és vérminták vétele. A transtrachealis mosási, tracheobronchialis mosási, bronchoalveolaris mosási és tüdôbiopsziás mintavétel az invazívabb eljárások közé tartozik. A (trans)trachealis mosófolyadék vétele alkalmas eszköz a BRDC kiváltásában közremûködô baktériumok kimutatására, mivel igazolták, hogy az egészséges borjak alsó légutai sterilek (Fischer és munkatársai, 1987; Heckert és munkatársai, 1997) (2. ábra). A BRDC-ben szenvedô borjakat a klinikai tünetek alapján négy különbözô kategóriába lehet sorolni (Reinhold, 2001): az I. fokozatba (szubklinikai betegség) azok az élénk viselkedést mutató borjak tartoznak, melyeknél hallgatózással normális légzési hangok hallhatók; a II. fokozatba (kompenzált betegség) a légúti betegség tüneteit mutató, rövid ideig lázas és nem csökkent étvágyú borjakat sorolják; a III. fokozat (nem kompenzált betegség) a nehézlégzést, étvágytalanságot, fokozott vagy akár hörgôi légzési hangokat mutató borjakat foglalja magában; a IV. fokozatba (irreverzibilis megbetegedés) pedig azok a borjak tartoznak, amelyeknél súlyos nehézlégzés, étvágytalanság és hörgôi légzési hangok észlelhetôk, vagy akár a tüdômezô kiterjedt területei felett hiányoznak is a légzési hangok (1. táblázat). A négy súlyossági fokozat mindegyikéhez tartozik egy kezelési tanács (Reinhold, 2001): az I. fokozatba sorolt borjaknak nincs szüksége specifikus kezelésre, a II. fokozatú borjak antibakteriális kezelést igényelnek, míg a III. fokozat esetén antibiotikumok és gyulladáscsökkentô szerek (lehetôleg nem-szteroid gyulladáscsökkentô gyógyszerek) kombinációját kell adni. A IV. fokozatba (visszafordíthatatlan betegség) sorolt borjak esetében valószínûtlen a betegségbôl történô felgyógyulás, mivel ezekben az esetekben már a tüdô kiterjedt és irreverzibilis károsodása következett be, ezért az ilyen állatok esetében eutanáziára van szükség (1. táblázat).

2

EGY ÜZEMI VIZSGÁLAT ISMERTETÉSE A Zuprevo® (hatóanyaga a tildipirozin) hatásos a szarvasmarha természetes úton kialakult légzôszervi betegségének (BRD) kezelésében. A korábban elvégzett üzemi vizsgálatok során az elsôdleges hatékonysági végpontot értékelték a kezelés utáni 14. napig; az e vizsgálatokban tanulmányozott másodlagos hatékonysági paraméterek azonban arra utaltak, hogy a hatékonyságot egy 21 napos megfigyelési idô során kell meghatározni. Az itt közölt vizsgálatot az egyetlen 4 mg tildipirozin/ testtömegkilogrammos (ttkg) dózisban szubkután adott Zuprevo® üzemi körülmények között kifejtett BRD elleni hatékonyságának igazolása céljából terveztük meg, egy 21 napos megfigyelési idôt alkalmazva. A Zuprevo® hatékonyságát a Draxxin® nevû törzskönyvezett készítményéhez (hatóanyag: tulathromycin, 2,5 mg/testtömegkilogramm) hasonlítottuk. A vizsgálatot a Helyes Klinikai Gyakorlat, VICH GL9 (CVMP/ VICH/595/98-FINAL) elôírásainak megfelelôen végeztük. ANYAG ÉS MÓDSZER A vizsgálat a vizsgálók által nem ismert csoportbesorolású és pozitív kontrollos elrendezésû volt, és azt Németországban egyetlen vizsgálati helyszínen végezték. A vizsgálatba összesen 104 (11–56 napos) borjút vontak be, kísérleti csoportonként 52 állatot. A 0. napon a BRD következô tüneteit mutató állatokat vontuk be a vizsgálatba (2. táblázat): • Rektális hômérséklet ≥ 40 °C • Rendellenes légzés (légzési pontszám ≥ 1) • Rendellenes általános viselkedés (viselkedési pontszám ≥ 1). Az állatokat véletlenszerûen két kezelési csoportba soroltuk: Zuprevo®-val (4 mg tildipirozin/ttkg), illetve Draxxin®-nal (2,5 mg tulathromycin/ttkg) kezelt csoport. A kezelések egyetlen szubkután injekció formájában történtek. A klinikai vizsgálatok a 0. és a 10. nap között naponta, majd a 21. napon történtek. A 0. és a 2. nap között naponta háromszor (körülbelül 3 órás idôközökkel), a 3. és a 10. nap között pedig naponta egyszer végeztünk vizsgálatokat. A 11. és a 20. nap között az állatok általános egészségi állapotát naponta ellenôriztük. A BRD klinikai tüneteinek kiújulása esetén részletes vizsgálatokat végeztünk. A befecskendezési helyeket a kezelés elôtt, valamint a kezelés utáni 1., 2., 3., 10. és 21. napon megszemléléssel ellenôriztük. A 0. napon a transtrachealis mosás (TTL) technika alkalmazásával az összes állattól mintákat vettünk bakteriológiai vizsgálatra. A 0. és a 21. napon lemértük az állatok súlyát, és az összes állattól vett savópárminták vizsgálatával információkat gyûj-

05-2012-SZM-HUN-LIT-05-2014


töttünk az esetleges egyidejû vírus- és mycoplasmafertôzésekre vonatkozóan. A haptoglobin-koncentrációkat a 0., 1., 2., 3., 10. és 21. napon vett vérsavómintákban fotometriás vizsgálattal határoztuk meg. A 0. és a 21. nap közötti idôszakban ellenôriztük és feljegyeztük az állatok takarmányfelvételét is. A kezelést akkor tekintettük sikertelennek, és az érintett állatokat akkor vontuk ki a vizsgálatból, ha azok megfeleltek a következô kritériumoknak: • A 2. és a 10. nap között: ≥ 40 °C-os rektális hômérséklete és (≥ 2-es légzési pontszám és ≥ 2-es viselkedési pontszám). • A 11. és a 20. nap között: ≥ 40 °C-os rektális hômérséklete vagy ≥ 2-es légzési pontszám vagy ≥1-es viselkedési pontszám. • A 21. napon: ≥ 40 °C-os rektális hômérséklete vagy ≥1-es légzési pontszám vagy ≥1-es viselkedési pontszám. Amennyiben a vizsgálat 0. és 21. napja között a BRD-vel összefüggô okokból (a kezelés sikertelensége, késôi sikertelenség) állatokat kellett kivonni a vizsgálatból, ezektôl az állatoktól a vizsgálatból való kivonás napján a TTL technikával ismét mintát vettünk bakteriológiai vizsgálatra. A vizsgálatot sikeresen befejezô 6 (3 Zuprevo®-val és 3 Draxxin®-nal kezelt) állaton a 21. napon kórbonctani vizsgálatot végeztünk. A tüdôszövetbôl mintát vettünk bakteriológiai vizsgálatra, és meghatároztuk a tüdôelváltozás-pontszámokat. Az elsôdleges hatékonysági kritérium a kezelés 21. napon meghatározott sikeraránya volt, melyet a 21. napon még a vizsgálatban maradt állatok százalékos aránya alapján határoztunk meg. EREDMÉNYEK A kezelés hosszú távú sikeraránya (a sikeres kezelés aránya a 21. napon) 72,1% (31/43) volt a Zuprevo® csoportban és 62,2% (28/45) a Draxxin® csoportban [a vizsgálati terv szerinti (PP) populációra vetítve]. A kezelés rövid távú sikeraránya (a kezelés 10. napon meghatározott idôközi sikeraránya) 83,7% (36/43) volt a Zuprevo®-val kezelt csoportban és 84,4% (38/45) a Draxxin®-nal kezelt csoportban (PP). A kezelés rövid távú (10. napi) sikerét követô hosszú távú (a 11–21. napon meghatározott) sikertelenségének (késôi sikertelenség) aránya a Zuprevo® csoportban 13,9% (5/36), a Draxxin® csoportban pedig 26,3% (10/38) volt. A Zuprevo® a 3 vizsgálati kritérium egyike tekintetében sem adott rosszabb eredményt, mint a Draxxin® (3. táblázat). A Zuprevo®-val kezelt csoportban nem történt elhullás, a Draxxin®-nal kezelt állatok közül ugyanakkor kettô elhullott [1 a vizsgálati terv szerinti (PP), 1 pedig a kezelési szándék szerinti (ITT) populációban].

A rektális hômérséklet (3. ábra), a légzési és a viselkedési pontszámok (4. ábra), valamint a légzésfrekvencia mindkét kezelési csoportban (PP) jelentôsen csökkent az 1. naptól kezdve. A napi súlygyarapodás vagy a tüdôpontszámok tekintetében nem volt szignifikáns különbség a csoportok között (PP). A kezelés elôtt a vizsgálatba vont állatok légzôszerveibôl a TTL módszerrel (ITT) a Mannheimia (M.) haemolytica (18,3%), a Pasteurella (P.) multocida (31,7%) és a Histophilus (H.) somni (1,0%) baktériumokat izoláltunk. A vizsgálatból való kivonás idején az izolátumok megoszlása a következô volt: 8,3% M. haemolytica, 33,3% P. multocida és 0,0% H. somni (ITT). Mycoplasma (M.) bovis-t nem sikerült izolálni; 4 állatnál azonban egyidejû M. bovis fertôzés állt fenn, amint azt a szerológiai áthangolódás kimutatta (ITT). Meghatároztuk a tildipirozin minimális gátló koncentrációit (MIC) (4. táblázat). A haptoglobinszintek mindkét kezelési csoportban a betegség állapotát tükrözték (be nem mutatott adatok). A vizsgálat idôtartama alatt a takarmányfelvétel tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A hatás kialakulásának ideje (vagyis a kezelés elsô hatásainak kialakulása, amint azt a <39,5 °C-os rektális hômérséklete és a viselkedési pontszám = 0 értéke jelezte) a Zuprevo®-val kezelt csoportban 26,8 óra, a Draxxin®-nal kezelt csoportban pedig 39,4 óra volt (PP) (5. táblázat). A befecskendezéskor a Zuprevo®-val kezelt csoportban az állatok 86,5%-a, a Draxxin®-nal kezelt csoportban pedig a borjak 65,4%-a nem mutatott fájdalomra utaló reakciót (ITT). A Zuprevo® csoportban a kezelt állatok 9,6%-ánál, a Draxxin® csoportban pedig azok 13,5%-ánál lehetett megfigyelni reakciókat a befecskendezés helyén (ITT). Összesen 16 esetben jelentettek nemkívánatos eseményt (egyidejû betegségek, pl. otitis, hasmenés, sántaság, omphalitis), 12 esetben a Zuprevo®-val és 4 esetben a Draxxin® -nal kezelt csoportban. Egy kivételével (melyet „ismeretlen eredetûnek” minôsítettek) nagy valószínûséggel e nemkívánatos események egyike sem függött öszsze a vizsgálati gyógyszerrel (ITT). KÖVETKEZTETÉSEK Az egyetlen 4 mg/testtömegkilogrammos dózisban szubkután adott Zuprevo® egy 21 napos megfigyelési idôszak során végzett vizsgálatok alapján hatásosnak és biztonságosnak bizonyult a szarvasmarha légzôszervi betegségének kezelésében. A hatás kialakulása a Zuprevo® esetében volt a leggyorsabb. Összességében: a Zuprevo® hatékonysági eredményei statisztikailag igazolható módon nem voltak gyengébbek a Draxxin® esetében kapottaknál. 05-2012-SZM-HUN-LIT-05-2014


3

Irodalom: 1.

Cooper, V.L., Brodersen, B.W. (2010): Respiratory Disease Diagnosis of Cattle. The Vet. Clin. North Am. 26(2): 409–416.

2.

Fischer, W., Amtsberg, G., Luitjens, B. (1987): Vergleichende Untersuchungen zur Keimbesiedlung der Nasen- und Tracheobronchialschleimhaut bei bronchopneumonisch erkrankten Kälbern und Jungrindern. Tierärztl. Umsch. 42(6): 476–480.

3.

Griffin, D. Chengappa, M.M., Kuszak, J., McVey, D. (2010): Bacterial Pathogens of the Bovine Respiratory Disease Complex. The Vet. Clin. North Am. 26(2): 381–394.

4.

Heckert, H.-P., Rohn, M., Hofmann W. (1997): Diagnostische Probenentnahmen bei infektiösen Atemwegserkrankungen der Rinder. Der Praktische Tierarzt 78(12): 1056–1065.

5.

Reinhold, P. (2001): Untersuchungen zur Bestimmung pulmonaler Funktionen beim Rind. Habilitationsschrift Freie Universität Berlin.

6.

Thiry, E. (2007): Clinical Virology of Ruminants. Wolters-Kluwer, France pp. 19–54.

TÁBLÁZATOK ÉS ÁBRÁK

• makro- és mikroklíma

• tartástechnológia • az újszülött borjak gondozása • túlzsúfoltság • takarmányozás (elválasztás) a kolosztrális védelem hiánya • higiénia

• gazdaszervezet • genetika • immunrendszer • általános kondíció

• mikroorganizmusok

1. ábra: A szarvasmarha légzôszervi betegségének kóroktana

2. ábra: A transtrachealis mosással (TTL) történô mintavételi technika

2. 4

A vizsgálat napja 3. ábra: A rektális hômérsékleti értékek alakulása [a vizsgálati terv szerinti (PP) populációra vetítve]

4

0. 8

A vizsgálat napja 4. ábra: A viselkedési pontszámok alakulása [a vizsgálati terv szerinti (PP) populációra vetítve]

05-2012-SZM-HUN-LIT-05-2014


9. nap

10. nap

8. nap

7. nap

6. nap

5. nap

3. nap

2. nap, 3. időpont

2. nap, 2. időpont

2. nap, 1. időpont

1. nap, 3. időpont

1. nap, 1. időpont

0. 0

4. nap

0. 4

1. nap, 2. időpont

9. nap

10. nap

8. nap

7. nap

6. nap

5. nap

4. nap

3. nap

2. nap, 3. időpont

2. nap, 2. időpont

2. nap, 1. időpont

1. nap, 3. időpont

1. nap, 1. időpont

1. nap, 2. időpont

0. nap, 3. időpont

38,0

0. nap, 2. időpont

38,5

1. 2

0. nap, 3. időpont

39,0

Zuprevo® Draxxin®

1. 6

0. nap, 2. időpont

39,5

2. 0

0. nap, 1. időpont

40,0

Átlagos viselkedési pontszám

Zuprevo® Draxxin®

40,5

0. nap, 1. időpont

Rektális hőmérséklet, °C

41,0

1. táblázat: A szarvasmarha légzôszervi betegségének súlyossági osztályozása a klinikai tünetek és a kezelési javaslat alapján (Reinhold, 2001)

Fokozat

Leírás

Kezelés

I

Szubklinikai (élénk viselkedés, normális légzési hangok)

Nincs kezelés

II

Kompenzált (légúti betegség tünetei, normális étvágy, rövid lázas idôszak)

Antibiotikumok*

III

Nem kompenzált (nehézlégzés, étvágytalanság, fokozott vagy hörgôi légzési hangok)

Antibiotikumok és NSAID-ok*

IV

Visszafordíthatatlan (súlyos nehézlégzés, teljes étvágytalanság, hörgôi vagy akár hiányzó légzési hangok)

Eutanázia

*hörgôi váladékoldók adása, ha javallt

2. táblázat: A vizsgálat ütemterve

Vizsgálati nap

Minta

A befecskendezési hely értékelése

TTL és vérsavóminta vétele1

Igen3

Cselekvés Klinikai vizsgálat Bevonás Súlymérés Kezelési csoportokba sorolás

0. nap

„A” csoport Zuprevo® kezelés: 4 mg tildipirozin/ttkg

„B” csoport Draxxin® kezelés 2,5 mg tulathromycin/ttkg

Klinikai vizsgálat 2× 1–2. nap

Klinikai vizsgálat 3× Klinikai vizsgálat 3×

Vérsavó: 1. és 2. nap2

Igen3

3–10. nap

Klinikai vizsgálat naponta egyszer (ütemezett)

Vérsavó: 3. és 10. nap2

3. és 10. nap

11–20. nap

Az általános egészségi állapot megfigyelése, szükség szerint vizsgálat (nem ütemezett vizsgálat)

2–21. nap

BRD miatti kivonás

TTL

Klinikai vizsgálat, súlymérés 21. nap

Vizsgálat esetén

3 állat boncolása4

Vérsavóminta vétele1 Tüdôszövet

3 állat boncolása4

Az állatkísérletes fázis vége

Igen

Vérsavóminták vétele az ellenanyagok és a haptoglobin szintjének meghatározására 2 Vérsavóminták vétele a haptoglobin meghatározására 3 Naponta egyszer 4 A vizsgálatot „sikeresen kezeltként” befejezô állatok 1

3. táblázat: Hatékonysági eredmények.

Paraméter

Zuprevo®

Draxxin®

Hosszú távú kezelési siker a 21. napon (a kezelés sikere a 21. napon)

72,1%* (31/43)

62,2% (28/45)

Rövid távú kezelési siker a 10. napon (idôközi siker a 10. napon)

83,7%* (36/43)

84,4% (38/45)

Hosszú távú sikertelenség (11–21. nap) a rövid távú (10. napi) sikert követôen (késôi sikertelenség, 11–21. nap)

13,9%* (5/36)

26,3% (10/38)

* statisztikailag igazolhatóan nem rosszabb, mint a Draxxin® esetében kapott eredmény

4. táblázat: A tildipirozin minimális gátló koncentrációi (MIC értékei)

Paraméter

A tildipirozin MIC értéke (μg/mL) M. haemolytica (N=21)

P. multocida (N=42)

H. somni (N=1)

Minimum MIC

0,25

0,25

2

Maximum MIC

0,5

2

2

5. táblázat: A hatás kialakulásának ideje [a vizsgálati terv szerinti (PP) populációra vetítve]

Paraméter

A hatás kialakulásának ideje (óra)* Átlag

Szórás

Minimum

Maximum

Zuprevo® (N=31)

26,8

18,9

5,8

96,0

Draxxin (N=28)

39,4

42,8

10,8

216,0

®

* a kezelés elsô hatásainak kialakulása, amint azt a <39,5 °C-os rektális hômérséklete és a viselkedési pontszám = 0 jelezte 05-2012-SZM-HUN-LIT-05-2014


5

A ZUPREVO ÉS A DRAXXIN BORJAK LÉGZÔSZERVI BETEGSÉGE (BRD) ELLENI HATÉKONYSÁGÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÁSA

Recommend Documents