SEMMELWEIS EGYETEM
GYÓGYSZERTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA
A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: tetrahidropiridin- és azocin-anellált gyűrűrendszerek előállítása Doktori (PhD) értekezés
Polonkáné Bálint Ágnes
Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora
Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Igazgató: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár
Budapest 2008
Szigorlati Bizottság: Elnök: Tagok:
Dr. Szőke Éva DSc Dr. Novák Lajos DSc Dr. Perjési Pál PhD
Hivatalos Bírálók: Dr. Riedl Zsuzsanna DSc Dr. Vasvári Árpádné CSc
2
A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: tetrahidropiridin- és azocin-anellált gyűrűrendszerek előállítása Polonkáné Bálint Ágnes Témavezető: Dr. Mátyus Péter egyetemi tanár, az MTA doktora Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Összefoglalás PhD munkámat prof. Mátyus Péter irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében végeztem, ahol a terc-amino effektus vizsgálatával kapcsolatos kutatómunkába kapcsolódtam be 2004 szeptemberében. A terc-amino effektus eredetileg (1972) orto-szubsztituált tercier anilinek termikus izomerizációval végbemenő gyűrűzárási reakcióit jelentette. A terc-amino effektusnak azt követően hat típusát írták le. Doktori munkám két egymással is kapcsolódó irányban folyt: vizsgáltam a terc-amino effektus 2. típusát növekvő gyűrűtagszámú terc-aminocsoportot és különböző (ciklusos és aciklusos) elektronszívó szubsztituenseket viselő orto-helyzetű vinilcsoportot tartalmazó anilinek körében, illetve tanulmányoztam e típus biaril rendszerekre történő kiterjeszthetőségét. Eredményeim az alábbiakban összegezhetők: i) A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata során azt találtuk, hogy az orto-helyzetben azepánés azokángyűrűt tartalmazó benzaldehidek aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületekkel történő reakciójában már szobahőmérsékleten, a várt vinilszármazékok helyett az azokból izomerizációval képződő tetrahidrokinolinokat kaptuk. A többi amino szubsztituens esetében az izomerizációt (gyűrűzárást) csak az első lépésben kapott vinilvegyületek melegítésével sikerült elérnünk. ii) A terc-amino effektus 2. típusának biaril rendszerekre történő kiterjesztéséhez a vinil- és tercaminocsoport a két aromás gyűrűn orto,orto’ elhelyezkedésű volt. Az izomerizációs reakciókhoz szükséges vinilvegyületeket a megfelelő biaril aldehidekből képeztük, melyeket Suzuki-reakcióval állítottunk elő. Az aldehidek kondenzációs reakciója azonban számos esetben a várt vinilvegyület helyett fenantridinium-származékokat eredményezett. A vinilvegyületek, illetve fenantridium-származékok termikus izomerizációjával többféle azocin-anellált gyűrűrendszert sikerült előállítanunk. Feltételezésünk szerint ez utóbbi gyűrűzárás egy [1,7]-hidridanion-transzferrel játszódik le. E reakciókban a fenantridinium-vegyületek és az azocinok képződése a terc-amino effektus két új típusát képviseli. Az izomerizációs reakciók fenilpiridazin analógok esetében többféle gyűrűrendszert eredményezhet. A biaril aldehidek, vinilvegyületek, fenantridinium-származékok és azocinok szerkezetét bizonyos esetekben − a spektroszkópiai mérések mellett − röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is alátámasztottuk, melyek révén érdekes nem-kötő kölcsönhatásokat is azonosítottunk. iii) Doktori munkám részben kapcsolódik antimaláriás hatású, illetve szemikarbazid-szenzitív aminoxidáz (SSAO) enzimre ható vegyületek kutatásához is. Az eddigi vizsgálatok szerint három, általam előállított azocinszármazék figyelemre méltó antiplazmódiás aktivitást mutatott, melyek indokolták és megalapozták rokonszármazékaik vizsgálatát.
3
Studies on and extensions of the tert-amino effect: Synthesis of tetrahydropyridine- and azocine-annelated ring systems Ágnes Polonka-Bálint Under the supervision of Professor Péter Mátyus, DSc Semmelweis University, Department of Organic Chemistry Summary The PhD work, led by Prof. Péter Mátyus, was carried out at the Department of Organic Chemistry, Semmelweis University. In the PhD work, novel applications of the tert-amino effect, achieved since September 2004, are described. The name of tert-amino effect was originally coined by Meth-Cohn and Suschitzky in 1972, to describe the thermal isomerization with a ring closure reaction of ortho substituted tertiary anilines. Six types of tert-amino effect have been described so far. In my studies two main lines were followed: the first one was related to type 2 tert-amino effect of anilines with tertiary amino groups incorporating a series of aza-rings, and containing various cyclic and acyclic electron withdrawing groups in the vinyl group. The possible extension of the type 2 tert-amino effect to biaryl ring systems was also investigated. The most important results could be summarized as follows. i) It was found that in the reactions of benzaldehydes having an azepane or azocane ring in ortho position with active methylene compounds at room temperature tetrahydroquinolines could be isolated instead of the expected vinyl derivatives, i.e. isomerization also occcurred. In cases of other aza rings, the isolation of vinyl compounds could be smoothly achieved, and their heating was necessary for ring closure. ii) In two series of biaryl compounds, vinyl and tertiary amino groups were attached to the two aromatic rings in ortho,ortho’ position for extension of type 2 tert-amino effect to biaryl ring systems. Vinyl compounds were synthesized from the corresponding biaryl aldehydes via Knoevenagel condensation reaction, which were in turn prepared by Suzuki reaction. In several cases, phenanthridinium derivatives, formed through ring closure, could be isolated instead of vinyl compounds in the condensation reactions. On the other hand, azocine annelated ring systems were obtained by the thermal isomerization of vinyl compounds. The mechanism of ring closure may involve a [1,7] hydride transfer. The ways of formation of phenanthridinium compounds and azocines, respectively, represent two new types of the tert-amino effect. Interestingly, phenylpyridazine analogues behaved differently and their thermal reactions led to the formations of unexpected ring systems, too. Structures of biaryl aldehydes, vinyl compounds, phenanthridinium derivatives and azocines were confirmed by single crystal X-ray diffraction method. Some interesting non-bonding interactions in aldehydes and vinyl compounds were also identified. iii) The antiplasmodial activity or effect on semicarbazide sensitive amino oxidase (SSAO) enzyme of some compounds synthesized as a part of the PhD work were investigated. Three compounds have been found to exhibit significant antiplasmodial activity, which form a rational basis for further studies.
4
TARTALOMJEGYZÉK 1. 2.
Bevezetés, célok.................................................................................................................... 6 Irodalmi rész ........................................................................................................................ 8 2.1. A terc-amino effektus ........................................................................................................8 2.1.1. A terc-amino effektus típusai..................................................................................................8 2.1.1.1. A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidrokinolin-származékok előállítására . ......................................................................................................................................... 12 2.1.1.2. A terc-amino effektus 2. típusa nagyobb gyűrűtagszámú terc-aminocsoporttal ................... 17 2.1.1.3. A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidropirido-piridazinok előállítására . 18
2.2.
terc-Amino- és karbonilcsoportot orto,orto’-, illetve peri-helyzetben tartalmazó bifenilek és naftalinszármazékok szerkezeti jellemzői.................................................23 2.3. A terc-amino effektus kiterjesztéséhez szükséges modellvegyületek ..........................26 2.3.1. A Suzuki reakció...................................................................................................................26 2.3.2. Bifenilszármazékok előállítása Suzuki reakcióval ................................................................30 2.3.3. Fenilpiridazinon-származékok előállítása Suzuki reakcióval ...............................................32 2.4. Biológiai kapcsolódási pontok bemutatása ...................................................................36 2.4.1. Antimaláriás hatású vegyületek ............................................................................................36 2.4.2. Szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSAO) szubsztrátum és inhibítor vegyületek... ............................................................................................................................................36 2.4.3. Tumorgátló hatású allokolhicinoidok....................................................................................37 3. Kísérleti rész....................................................................................................................... 39 3.1. A kísérletek összefoglalása .............................................................................................39 3.2. A kísérletek leírása..........................................................................................................46 3.2.1. Az alkalmazott vizsgálati módszerek....................................................................................46 3.2.2. Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése .................................................................50 3.2.2.1. 3.2.2.2. 3.2.2.3. 3.2.2.4.
Új tetrahidrokinolin-származékok előállítása és analitikai jellemzése.................................. 50 Új bifenil- és fenilpiridazinon-származékok előállítása és analitikai jellemzése .................. 58 Aminometil-fenilpiridazinonok előállítása ........................................................................... 76 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása ................................................................ 80
3.3. Diszkusszió.......................................................................................................................81 3.3.1. A terc-amino effektus ...........................................................................................................81 3.3.2. A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata: tetrahidrokinolin-származékok előállítása ..81 3.3.2.1. A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: Aldehidek.............................................................................................................................. 81 3.3.2.2. A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata: Vinilvegyületek és tetrahidrokinolinok előállítása .............................................................................................................................. 82 3.3.2.3. Azepán- és azokán-annelált tetrahidrokinolinok előállítása.................................................. 84
3.3.3. A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre.................................................................................................................86 3.3.3.1. A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: 1. Aldehidek.......................................................................................................................... 86 3.3.3.2. A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: 2. Vinilvegyületek................................................................................................................. 89 3.3.3.3. A terc-amino effektus kiterjesztése....................................................................................... 94
3.3.4. Aminometil-fenilpiridazinonok előállítása ...........................................................................99 3.3.5. 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása ..............................................................100
4. 5. 6. 7. 8.
Összefoglalás.................................................................................................................... 102 Függelék .......................................................................................................................... 104 Irodalomjegyzék............................................................................................................... 107 Saját közlemények jegyzéke............................................................................................. 125 Köszönetnyilvánítás ......................................................................................................... 128
5
1. BEVEZETÉS, CÉLOK PhD munkámat 2004 szeptemberében kezdtem prof. Mátyus Péter irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében. Doktori munkám elsődleges célja a terc-amino effektus új modellvegyületekkel történő tanulmányozása és új típusokra való kiterjesztése volt. A terc-amino effektus vizsgálata során előállított új vegyületek és származékaik szerkezetileg jól illeszkedtek a Szerves Vegytani Intézetben jelenleg is folyó három gyógyszerkutatási területhez: antimaláriás, szemikarbazidszenzitív amin-oxidáz enzim (SSAO) szubsztrátum és inhibitor, valamint tumorellenes hatású vegyületek kutatásához. Meth-Cohn és Suschitzky definíciója szerint a terc-amino effektus ortoszubsztituált tercier anilinek izomerizációs gyűrűzárási reakciója. Összesen hat típusát különböztetjük meg a képződő gyűrű tagszáma és a képződésük módja alapján. Az általunk is tanulmányozott 2. típust Reinhoudt és munkatársai írták le először ortohelyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek körében. E reakcióknak szükséges feltétele a terc-aminocsoport és elektronszívó szubsztituenseket tartalmazó vinilcsoport jelenléte. Munkánk egyik céljaként a terc-amino effektus 2. típusát kívántuk vizsgálni növekvő gyűrűtagszámú terc-amino csoportot és különböző (aciklusos és ciklusos) elektronszívó
szubsztituenst
tartalmazó
benzolszármazékok
körében,
új
tetrahidrokinolin-származékok előállításával (antimaláriás hatásirány). Munkánk másik céljaként a terc-amino effektus 2. típusának kiterjeszthetőségét vizsgáltuk: a vinil- és terc-aminocsoportot egy molekulán belül két külön benzolgyűrűn, vagy egy benzol- és egy piridazingyűrűn helyeztük el azocin-anellált származékok előállításához
(szintén
antimaláriás
hatásirány).
Az
előállítani
kívánt
azocinszármazékok közül néhányat a természetes eredetű, tumorgátló hatású allokolhicinhoz való szerkezeti hasónláságuk alapján ez irányba is kívántuk vizsgálni. További célom volt 2-benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása, és antiplazmódiás hatásának vizsgálata. Munkám célját képezte szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSAO) potenciális szubsztrátumaiként vagy inhibitoraiként számításba vehető aminometil-
6
származékok előálllítása a terc-amino effektus vizsgálatához szükséges piridazinobenzaldehidekből kiindulva.
EWG EWG
EWG EWG Ar
R
N R
1
R
N R
2
1
2
gyűrűzárás (terc-amino effektus) EWG
EWG
EWG
EWG R Ar
1
N
N R
2
R
R
1
2
Knoevenagel kondenzáció
EWG
CHO
CHO
+
R
EWG
N
N
Ar
R
EWG
+
1
2
R
R
1
EWG
2
Suzuki reakció CHO
Hlg
+
Ar
B(OH)2
N R
vagy CHO
1
2
B(OH) 2
+ Hlg
R
Ar N R
R
1
2
(EWG = elektronszívó csoport; Hlg = halogénatom; R1 és R2 alkilcsoportok)
1.1. ábra: A tervezett molekulák retroszintetikus analízise
7
2. IRODALMI RÉSZ 2.1. A TERC-AMINO EFFEKTUS 2.1.1. A terc-amino effektus típusai Doktori munkám során a terc-amino effektus 2. típusának anilinszármazékokon történő vizsgálatával, valamint bifenil- és fenilpiridazinon-származékokra történő kiterjesztésével foglalkoztam. Mátyus Péter irányításával hasonló jellegű kutatások jelenleg is folynak naftalin- és trifenil-gyűrűrendszerek körében.1 A „terc-amino effektus” elnevezést Meth-Cohn és Suschitzky alkalmazta először orto-szubsztituált tercier anilinek termikus gyűrűzárási reakciójára 1972-ben írt összefoglaló közleményükben.2 A ciklizáció során a tercier aminocsoportnak, az ortohelyzetű
telítetlen
szubsztituenssel
szemben
megnövekedett
reaktivitásának
köszönhetően, termikus izomerizáció játszódik le, ami végül egy kondenzált gyűrűrendszer kialakulásához vezet. Ilyen reakciót elsőként 1895-ben Pinnow írt le.3 Pinnow kísérletében orto-dimetilanilinből (1) ecetsavanhidriddel történő forralás során, meglepő módon, az acilezett termék (3) helyett 1,2-dimetilbenzimidazol (2) képződött (2.1. reakcióvázlat). A reakció feltételezett mechanizmusát a 2.2 reakcióvázlat mutatja be.
N N
N
Ac2O
2
NH2
N
1 3
NH
O
2.1. reakcióvázlat: 1,2-Dimetilbenzimidazol előállítása (Pinnow-reakció)
8
N
N
Ac2O
NH2
NH
1
N
Ac2O
N
O
3
4
+
N
OAc
O
N
OAc
+ N
N
5
O
2
6
2.2. reakcióvázlat: A Pinnow-reakció feltételezett mechanizmusa
A terc-amino effektusnak összesen hat típusát különböztetjük meg. Meth-Cohn 1996-ban foglalta össze a terc-amino effektus öt alaptípusát,4 majd Quintela egy további típust mutatott be.5 A hat alaptípust példákkal illusztrálva a 2.3 reakcióvázlaton mutatom be. 1. típus:
N Xα
α'
Y
Példa: +
N R
[1,6]
2
R
1
antara
N R
diszrot.
2
CH2R
-
R
R
1
N
2
H 1 CH2R
R
R
+
N R
diszrot.
2
-
R
R
CH2R
1
2. típus: N X
9
α' Yβ
N
2
1
R CH2 R
H
Példa: n
N H R
1
O
+
BuOH
R
N
N
Δ
R
O
1
-
X
1
R
O
1
X
X N
N R
CF3
R
CF3 R
1
O
O
-
R
O
1
H
F 3C H
R = H, CH3, vagy CH2OCH3 X = -, CH2 , R1 = H, CH3, OCH3
3. típus: α'
N
X Y
Példa: N
CHO
N
N
R
H
POCl3 Cl
+
N
Cl
-
+
N
R
-
N
N
R
N R
4. típus: N Y β X
Példa: N CON3
benzol Δ
+
N
N-
O
10
R
F 3C H
+
N R
R
H
F 3C
F 3C
H
X
X
X
R
5. típus: N
[O]
+
Y β
X
Példa:
X
X
X
+
N
N
[ox.]
N NH2
R X = -, CH2, (CH2)2
N
(HgII/EDTA)
O
6. típus:
O
N
X β'
X
Yβ
Példa:
2 1
X3 4
N 4a
X
X Br N
N
i
6
A
iii
5
1
O
CN
2
N
N O
N
ii
CN
N
NC
X3 N
CN
3a 4
X: CH2 A:B -
NPh O 2 1,2
S 1,6
N B
6
CN
5
CN
(i) amin, Et3N, N,N-dimetilformamid, forralás, 3 óra, 55-85% (ii) malononitril, toluol, 25 °C, 10 óra, 9095% (iii) DMSO, 140 °C, 1-2,5 óra, 65-86% 2.3. reakcióvázlat: A terc-amino effektus típusai és példák
A disszertációmban ismertetésre kerülő, bifenileken és fenilpiridazinonokon végzett gyűrűzárási reakciók a terc-amino effektus két új típusát képviselik.
11
2.1.1.1.
A
terc-amino
effektus
2.
típusának
alkalmazása
tetrahidrokinolin-
származékok előállítására A terc-amino effektus 2. típusú izomerizációja során a terc-aminocsoport αhelyzetű szénatomján lévő hidrogén vándorol az 5-helyzetű szénatomra ([1,5]hidrogénvándorlás). A vándorlás során a hidrogén a molekula azonos oldalán marad. A vándorlás eredménye egy dipoláris köztitermék (7). Végül az új C-C kötés a két, ellentétes töltésű C1 és C6 szénatomok között létesül tetrahidropiridin-gyűrűt képezve (2.4.
reakcióvázlat).6,7
hidrogénvándorlás,
ami
A
reakció
sebességmeghatározó
Reinhoudt
és
munkatársai
lépése
az
következtetései
[1,5]szerint
intramolekulárisan, szuprafaciálisan megy végbe, de nem szigmatróp átrendeződés. A hidrogénvándorlás
vizsgáltához
különböző
szubsztituenseket
helyeztek
el
az
aminocsoport nitrogénatomja melletti, illetve a vinilcsoport α-helyzetű szénatomján. A vándorlás szuprafaciális, nem szigmatróp jellegére a kiindulási vegyületek és a végtermékek 1H NOE spektrumaiból, röntgendiffrakciós vizsgálataiból és kinetikai mérésekből következtettek.7,8
NC
CN
NC
6
-
C
CN
NC
-
C
5
H
4 3
Ha N
2
CN H
Ha H Ha
Hb
+
H Hb
Hb
N
+
N
1
N
14c
7
15c
2.4. reakcióvázlat: A gyűrűzárás feltételezett mechanizmusa
NC
O
CN
H D D
D
D
D
9
CN CN D
N
N
D
8
H D
H D D
N
D
D
10
2.5. reakcióvázlat: A terc-amino effektus mechanizmusának vizsgálata
12
a
H
CN CN Hb
A reakció intramolekuláris jellegét 9 deuterált vinilvegyület izomerizációjával bizonyították (8, 9, 10), ugyanis a gyűrűzárások során nem történik deutériumvesztés (2.5. reakcióvázlat).7 Az 1H NMR-rel történt kinetikai vizsgálatok során kiderült, hogy 9 deuterált vinilvegyület lényegesen lassabban zárt gyűrűvé (n-butanol, forralás, 4 óra), mint a nem deuterált származék (15c) (n-butanol, forralás, 2 óra). A kinetikus izotópeffektus (kH/kD) értéke 3,0 ± 0,3 (91,2 oC, DMSO-d6) alátámasztotta, hogy a sebességmeghatározó lépésben az a szén-hidrogén kötés hasad fel, amit deutériumokkal helyettesítettek, tehát valóban hidrogén vándorol. A terc-amino effektus 2. típusát először Reinhoudt és munkatársai írták le ortohelyzetben − heteroatom helyett − vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek körében.9 A kutatócsoport eredményei különösen figyelemre méltóak az izomerizáció előre megjósolható sztereo- és regiokémiai sajátságainak vizsgálata miatt.6-8,10,11 E típus sztereokémiai vonatkozásait később mások is tanulmányozták.5b,12,13 Korábban azt feltételezték, hogy az izomerizáció csak heteroatomot tartalmazó X=Y csoportok (C=O, C=N, C=S, N=N, N=O) jelenlétében megy végbe. Reinhoudt és kutatócsoportja megállapította, hogy C=C csoport esetén is lejátszódik a gyűrűzárás, de a reakció elengedhetetlen feltétele, hogy a vinilszubsztituenshez közvetlenül két erősen elektronszívó csoport (pl. két cianocsoport) kapcsolódjék.14 A vizsgálatok alapanyagául szolgáló vinilvegyületeket (14a-g) orto-formil-N,N-dialkilanilinek (13) és aktív metiléncsoportot tartalmazó reagensek (malononitril, dietil-malonát, etil-2-cianoacetát) Knoevenagel kondenzációs reakciója révén nyerték (2.6. reakcióvázlat). A kiindulási aldehideket 2-fluorbenzaldehidből (11a) vagy 2-fluor-5-nitrobenzaldehidből (11b) alakították ki.9a,c A 14e származékot 14c vinilvegyület utólagos brómozásával állították elő. A két elektronszívó csoport jelenlétének fontosságát bizonyítandó, D’yachenko és munkatársai a β,β-dicianoetilén egyik cianocsoportját a kevésbé elektronszívó észtercsoporttal helyettesítették, mely eredményeképpen jelentősen csökkent a reakciósebesség, sőt, mikor csupán egy észtercsoportot helyeztek el a β-szénatomon (16), egyáltalán nem történt gyűrűzárás (2.7. reakcióvázlat).12 Az észtercsoportot tartalmazó vinilvegyületek csökkent reakciókészségének oka arra vezethető vissza, hogy az észtercsoportok jelenlétekor a vinilcsoport β-szénatomján kialakuló negatív töltés kevésbé delokalizálódik, így kevésbé lesz stabilis a köztitermék. A terminális βszénatomon cianocsoporttól eltérő szubsztituenseket is vizsgáltak.13,15
13
A gyűrűzárás reakciósebességét az elektronszívó csoporton túl a tercier aminocsoport jellege is befolyásolja. A gyűrűzárás szempontjából leginkább kedvező a pirrolidingyűrű jelenléte, kevésbé kedvező a piperidin, legkevésbé pedig a morfolin.16 Hattagú gyűrűk esetén ugyanis − a köztitermék geometriai viszonyai miatt − a nitrogén nemkötő elektronpárja kevésbé képes átlapolni az aromás gyűrű π-elektronrendszerével, így a nitrogén pozitív töltésének delokalizációja kevésbé tud megvalósulni. Ennek következtében a köztitermék stabilitása csökken. A morfolingyűrű esetén az oxigénatom elektronszívó tulajdonsága tovább rontja az átlapolás lehetőségét. Y
CHO
X
K2CO3
+ F
N
12 a: X = b: X = CH2 c: X = O EWG
2
EWG1CH2EWG2
CHO
DMF, forralás
N H
11 a: Y = H b: Y = NO2
Y
toluol, 25 °C vagy X benzol, forralás
13a,b,d,e
EWG
1 2
Y
n
EWG 1 EWG
Y
BuOH
forralás
N
N X
X
14a-g
15a-g
O
DMF, 25 °C
Br N
(14e)
O
EWG
2
EWG
1
N X
14c 13-15
13
X
Y
CH2 O
H H H NO2 Br H H
13 Reakcióidő (h)/ Hozam (%)
a
5/74
b c d e
4/8817 5,5/91 5/93
14-15 EWG
1
CO2Me CN CN CN CN CN CN
EWG
2
CO2Me CO2Et CN CN CN CN CN
a b c d e f g
14 Reakcióidő (h)/ Hozam (%) 18/76 8/97 2/81 1/97 24/99 1/89 1/90
15 Reakcióidő (h)/ Hozam (%) 22/67 6/69 2/82 20/57 4/84 2/78 35/84
2.6. reakcióvázlat: Orto- helyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek gyűrűzárása
14
O
O n
BuOH, forralás, 10 nap
O N
O N
vagy MeCN, ZnCl2 forralás, 3 nap
16
17
2.7. reakcióvázlat: Gyűrűzárás vizsgálata egy észtercsoport jelenléte esetén
A gyűrűzárási reakciót Reinhoudt és munkatársai egy nem aromás származékkal (18)
18
is elvégezték.7 Tapasztalataik szerint ez esetben is csökkent a reakciósebesség.
Míg 14c vegyület butanolban forralva két óra elteltével a gyűrűzárt termékké volt alakítható, addig a nem aromás analóg (18) esetén 48 órára volt szükség (2.8. reakcióvázlat). NC
CN n
N
CN CN
BuOH
forralás, 48 óra
18
N
19
2.8. reakcióvázlat: Gyűrűzárás 18 nem aromás származék esetén
A gyűrűzárási reakciót az oldószer polaritása is befolyásolja. A dipoláris, aprotikus dimetil-szulfoxidban kivitelezett reakciók gyorsabban mentek végbe, mint a toluolban
kivitelezettek.7
Ebből
arra
következtettek,
hogy
a
reakció
sebességmeghatározó lépése ([1,5]-hidrogénvándorlás) poláris átmeneti állapoton keresztül megy végbe (2.4. reakcióvázlat). A hőmérséklet szerepét 14c vegyület gyűrűzárási reakciójában vizsgálták: hét különböző hőmérsékleten végezték el az izomerizációs reakciót. Az aktiválási paraméterek meghatározása után arra következtettek, hogy a kapott értékek a szigmatróp [1,5]-hidrogénvándorlás esetén várható értékekkel összehasonlítva jóval alacsonyabbak voltak.7 A vinilcsoport terminális szénatomját is magába foglaló gyűrűs elektronszívó csoportok alkalmazása felgyorsítja az izomerizációs reakciót és spirociklusos vegyületek előállítását teszik lehetővé.19-23 Mátyus és munkatársai a szintén ortofluorbenzaldehid (11a) nukleofil szubsztitúciójával nyert 13a és 13e aldehideket N,Ndimetilbarbitursavval
szobahőmérsékleten,
15
etanolban
kondenzáltatva
20a,b
viniltermékeket kapták.22 Ezen vegyületek termikus izomerizációja révén jutottak 21a,b tetrahidrokinolin-származékokhoz (2.9. reakcióvázlat). A dicianovinil-származékokhoz képest ez esetben már enyhébb körülmények között lejátszódott a gyűrűzárás. O O
N H
i
N
O
O
N
ii
X
O
N X
X
13 e: X = morfolino a: X = pirrolidino
O
N
O
20 a: X = morfolino b: X = pirrolidino*
21 a: X = CH2O b: X = CH2
(i) N,N-dimetilbarbitursav, etanol, 25 °C, 15 perc: 20a-ra (68%), 10 perc: 21b-re (78%)* (ii) toluol, AlCl3, 70 °C, 3 óra: 21a-ra (48%) * ezen körülmények között 20b-t nem tudták tisztán izolálni, miután 21b szintén keletkezett 2.9. reakcióvázlat: N,N-dimetilbarbitursavat tartalmazó tetrahidrokinolin-származékok előállítása
Mátyus és munkatársai vizsgálták a mikrohullámú besugárzással kiváltott, tercamino effektus révén lejátszódó ciklizálási reakciókat is20,21 a reakcióidő rövidítése és a hozamok javítása céljából. A 14a,c,f,g vinilvegyületek gyűrűzárása során a várt, angulárisan kondenzált 15a,c,f,g tetrahidrokinolin-gyűrűrendszerek keletkeztek (2.10. reakcióvázlat). Az alkalmazott hőmérsékletet, reakcióidőt és hozamokat összehasonlítva a termikusan kivitelezett reakciók adataival (2.1. táblázat),20 a reakcióidő jelentősen csökkent a termikus reakciókéhoz képest, a hozamok azonban általában közel azonosak maradtak. Y
Y Y
μW N
Y N
X
14a,c,f,g a:Y = CO2Me, X = CH2 c: Y = CN, X = CH2 f: Y = CN, X = CH2CH2 g: Y = CN, X = CH2O
X
15a,c,f,g a: Y = CO2Me, X = CH2 c: Y = CN, X = CH2 f: Y = CN, X = CH2CH2 g: Y = CN, X = CH2O
2.10. reakcióvázlat: Mikrohullámú besugárzással kiváltott gyűrűzárási reakciók
16
14a 14c 14f 14g
Módszer Δ μW Δ μW Δ μW Δ μW
Oldószer n BuOH n BuOH n BuOH n BuOH n BuOH n BuOH n BuOH n BuOH
Hőmérséklet (°C) 117 220 117 200 117 200 117 220
Reakcióidő 22 óra 15 perc 2 óra 3 perc 2 óra 3 perc 35 óra 30 perc
Hozam (%) 67 73 82 84 78 80 84 96
2.1. táblázat: A termikus és mikrohullámú úton végrehajtott gyűrűzárási reakciók összehasonlító táblázata
2.1.1.2.
A terc-amino effektus 2. típusa nagyobb gyűrűtagszámú terc-aminocsoporttal A terc-amino effektus alkalmazhatóságát tetra- és pentaciklusos vegyületek14
(2.1. ábra) valamint diazocinok24 (2.11. reakcióvázlat) előállítására is kiterjesztették. A tetra- és pentaciklusok szintézise során orto-fluorbenzaldehidet a megfelelő bi- illetve triciklusos aminnal (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 2,3-dihidro-1H-izoindol, 1,2,3,4tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol) reagáltattak, majd a termékként kapott aldehidet malononitrillel kondenzáltatták.14 A vinilvegyületek gyűrűzárása révén 22-24 vegyületeket jó hozammal nyerték (2.1. ábra).
N
N
22
CN CN
N CN CN
23
24
NH CN CN
2.1. ábra: Tetra- és pentaciklusos vegyületek
Meth-Cohn és kutatócsoportja dibenz[b,f][1,5]diazocineket (29) állított elő paraszubsztituált tercier anilinek (25) POCl3 jelenlétében N-formil-N-szubsztituált arilamidokkal (26) kivitelezett Vilsmeier reakciója során (2.11. reakcióvázlat). A reakció mechanizmusaként egy hidrogénvándorlást követő C-C kötés létesítési lépést feltételeztek, mely a terc-aminocsoport α-szénatomja és a formanilid fenilcsoportja között jön létre.24
17
N
N
+ X
N 80 °C, 4 h
Y
25
X
N
26
29 R
+
N
N H
X Cl
[1,5]-szigmatróp vándorlás
R
N
R Y
27 25-29 a b c d e f g
R Me Me Me Me Me Me Et
Y MeO Me CHO Cl Cl Cl Me
-
N
28 X Me Me Me Me Cl MeO F
Cl
X
+
-
Y
POCl3
CHO
Y
29 Hozama (%) 44 74 52 57 49 26 65
2.11. reakcióvázlat: Dibenzdiazocinok előállítása
2.1.1.3.
A terc-amino effektus 2. típusának alkalmazása tetrahidropirido-piridazinok előállítására Három kutatócsoport foglalkozott a terc-amino effektus 2. típusának aza-
heterociklusokra történő kiterjesztésével. Quintela és társai piridinek és pirimidinek,5 Prajapati a pirazolok izomerizációs reakcióit vizsgálta,25 Mátyus és kutatócsoportja a piridazinok, illetve szubsztituált benzolok körét tanulmányozta,22,26 sztereokémiai vonatkozásokat is beleértve. Az első, terc-amino effektus révén képzett piridazinszármazékok előállítását Mátyus és munkatársai írták le 1994-ben.26 Az eljárás során 30 5-morfolinopiridazinonszármazékból − 31 aldehiden keresztül − két lépésben állították elő 32 vinilpiridazinonokat (2.12. reakcióvázlat).
18
O R
N N
O
O
N N
i
N
N O
30
N
CHO
O ii
R
O
iii
N
X
O
iv
CN CN
N
32 N a: X = morfolino, R = CO2Et b: X = morfolino, R = CN c: X = pirrolidino, R = CN
O
33 a: R = CO2Et b: R = CN
N
X
31 a: X = morfolino b: X = pirrolidino c: X = dimetilamino
NC
N X
34 a: R = CH2O b: R = CH2 (i) POCl3, N,N-dimetilformamid, 70 °C (ii) CNCH2CO2Et, etanol, pirrolidin, AcOH, 25 °C vagy (CH2)2CN, etanol, 25 °C (iii) 2-4 M sósavoldat, 25 °C (iv) dimetil-szulfoxid, 150 °C (35% 34a-ra, 44% 34b-re) 2.12. reakcióvázlat: Tetrahidropirido[2,3-d]piridazinon- és dihidropirano[2,3-d]piridazinonszármazékok előállítása
Hatékonynak bizonyult az a felismerésük, hogy 31a morfolinovegyületet könnyen 31b vagy 31c aldehiddé alakítható a megfelelő amin hozzáadásával. A 32b,c dicianovinilek 150 °C-on, dimetil-szulfoxidban történő hosszas (44 és 39 óra) melegítése után, közepes hozammal (35%, 44%) kapták 34a,b gyűrűzárt termékeket. A reakciót megpróbálták butanolban forralva kivitelezni, de nem történt gyűrűzárás. Ugyanakkor 32a észter származékból dimetil-szulfoxidban való hosszas melegítés során sem képződött a várt termék, csak egy komplex reakcióelegy (amelynek összetételét nem vizsgálták). Ez esetben, szobahőmérsékleten, vizes sósavoldat jelenlétében könnyedén jutottak 33 laktonhoz, tehát a nukleofil szubsztitúció majd laktonképzés könnyebben lejátszódott, mint a gyűrűzárás a terc-amino effektus révén. Piridazinszármazékok körében is találkozhatunk a terminális szénatomot is gyűrűbe foglaló, elektronszívó szubsztituenst tartalmazó vinilanalógokkal. 2000-ben Intézetünkben ismerték fel, hogy a β-vinil szénatomot magába foglaló trioxopirimidingyűrű jelenléte felgyorsítja a tetrahidropiridinné (36) történő ciklizációt (2.13. reakcióvázlat).23 A 35a-e vinilvegyületeket 31 aldehidek N,N-dimetilbarbitursavval kivitelezett Knoevenagel kondenzációs reakciójával állították elő. A spirociklusos 36a-e
19
tetrahidropiridinek a megfelelő vinilprekurzorból (35a-e) könnyen képződtek. Összehasonlítva, 35a-c vinilvegyületek ciklizációja alacsonyabb hőmérsékleten, rövidebb idő alatt lejátszódott, mint 32b,c dicianovinilek esetén.
A
B
A O
O CHO
N N
O O
i
O
ii
R
A
N
N
A B
N
N
X
O
R
X
O
N X
R
31 a: R=H, X=morfolino b: R=H, X=pirrolidino d: R=Ph, X=morfolino e: R=Ph, X=pirrolidino
35
36
a: R=H, X=morfolino, A=NMe, B= C=O b: R=H, X=pirrolidino, A=NMe, = C=O c: R=H, X=morfolino, A=O, B= C(CH3)2 d: R=Ph, X=morfolino, A=NMe, B= C=O* e: R=Ph, X=pirrolidino, A=NMe, B= C=O
a: R=H, X=CH2O, A=NMe, B= C=O b: R=H, X=CH2, A=NMe, B= C=O c: R=H, X=CH2O, A=O, B= C(CH3)2 d: R=Ph, X=CH2O, A=NMe, B= C=O e: R=Ph, X=CH2, A=NMe, B= C=O
(i) N,N-dimetilbarbitursav vagy Meldrum-sav, toluol, AcOH, piperidin, 25 °C, vagy N,Ndimetilbarbitursav, etanol, 25 °C [45 perc: 35a (75%), 35b (87%), 4 óra: 35c (64%), 30 perc: 36d (88%), 1 óra: 35e (86%)] (ii) xilol, AlCl3, 150 °C [8 óra: 36a (45%), 36b (50%)] vagy N,N-dimetilformamid, 110 °C [5 óra: 36c (79%), 3 óra: 36e (40%)] * 35d-t nem tudták izolálni, 36d termék képződött egylombikos reakcióban 2.13. reakcióvázlat: N,N-dimetilbarbitursavat és Meldrum-savat tartalmazó tetrahidropirido[2,3d]piridazinon-származékok előállítása
A 35f,g vinilvegyületek, eltérően 35a-e származékoktól, nem gyűrűs aminocsoportot tartalmaznak (2.14. reakcióvázlat). A 35f,g vegyületek N,Ndimetilformamidban történő forralása során ez esetben is végbement a ciklizáció 36f,g piridazinszármazékokká. A reakció ez esetben is (hasonlóan a benzolanalógokhoz) intramolekulárisan
játszódott
le,
ezt
deuterált
származékok
(35g,
36g)
22
tanulmányozásával igazolták.
Mátyus és kutatócsoportja − a benzolszármazékokhoz hasonlóan − a piridazinok körén is végzett mikrohullámú besugárzással kiváltott gyűrűzárási reakciókat.20,21 Munkájuk során 32b, 35a,c vinilpiridazinonokat tanulmányozták. A gyűrűzárások ez esetben is a várt, angulárisan kondenzált 34a, 36a,c gyűrűrendszereket eredményezték (2.15. reakcióvázlat).
20
O N
N
O
O O
O
i
O
N
O
N
N N
O
N
N Ph
N
N Ph
35f
36f O
N
N
O
O O
O
i
D
N
N N
N N
N Ph
N Ph
CD3
O
N
O
D
DO
CD3
CD3
35g
36g
(i) N,N-dimetilformamid, 110 °C [4 óra: 36f (62%), 8 óra: 36g (50%)] 2.14. reakcióvázlat: Dimetilamino-piridazinonok és deuterált származékainak előállítása
O
NC
CN
O μW
N
CN CN
N N
N
N
N
O
O
32b A
34a B
A O
O O
O
μW
N N
A B A
N N
N
O
N
O O
O
35 a: A = NMe, B = C=O c: A = O, B = C(CH3)2
36 a: A = NMe, B = C=O c: A = O, B = C(CH3)2
2.15. reakcióvázlat: Piridazinonok mikrohullámú besugárzással kiváltott gyűrűzárása
Az alkalmazott hőmérsékletet, reakcióidőt és hozamokat a piridazinok esetén is összehasonlították a termikusan kivitelezett reakciók adataival (2.2. táblázat).20 Hasonlóan a tetrahidrokinolin-származékok előállításához, a reakcióidők jelentősen
21
lecsökkentek a termikus reakciókhoz képest, a hozamok azonban általában közel azonosak maradtak.
32b 35a 35c
Módszer Δ μW Δ μW Δ μW
Oldószer DMSO DMSO xilol n BuOH DMF DMF
Hőmérséklet (°C) 150 210 138 230 100 200
Reakcióidő 44 óra 42 perc 2 óra 5 perc 5 óra 30 perc
Hozam (%) 35 29 45 63 79 73
2.2. táblázat: A termikus és mikrohullámú úton végrehajtott gyűrűzárási reakciók összehasonlító táblázata
22
2.2. TERC-AMINO- ÉS KARBONILCSOPORTOT ORTO,ORTO’-, ILLETVE PERI-HELYZETBEN TARTALMAZÓ BIFENILEK ÉS NAFTALINSZÁRMAZÉKOK SZERKEZETI JELLEMZŐI
Doktori munkám során a terc-amino effektus 2. és két új típusának vizsgálatával foglalkoztam. Az egyik új típus esetén a nitrogén és az α-vinil szénatom között létesül kötés. Hasonló, elsősorban nemkötő kölcsönhatást, melyet röntgendiffrakciós mérésekkel alátámasztottak, már publikáltak, jóllehet e jelenséget egyszer sem hozták összefüggésbe a terc-amino effektussal. Mivel ez a kölcsönhatástípus véleményünk szerint a terc-amino effektushoz hasonló, az alábbiakban ezen irodalmi eredményeket is bemutatom. A
dimetil-aminocsoport
és
a
különböző,
karbonilcsoportot
tartalmazó
funkcióscsoportok között fellépő „1,5-kölcsönhatást” röntgendiffrakciós mérésekkel Wallis,
Schweizer,
Clayden,
Hodgson
és
munkatársaik
vizsgálták
37-40
naftalinszármazékokra (2.2. ábra).27 A 8-(dimetilamino)naftaldehid (37) esetén mért N…C=O távolság 2,489 Å volt, e távolság csökkent, mikor elektronszívó csoportokat helyeztek
el
a
molekulára.28
Az
így
nyert
{[8-(dimetilamino)-1-
naftil]metilidén}malononitril (38) vinil szénatomja és aminocsoportja között mért távolság 2,489 Å-ről 2,413 Å-re csökkent a két cianocsoport bevitelének következtében. Sőt, bizonyos esetekben (39, 40), a vinil szénatom és az aminocsoport között kötés létesülésével (1,651 Å és 1,640 Å sorrendben) ikerionos szerkezetek képződtek. A szerzők a ciklizációt nem hozták összefüggésbe a terc-amino effektussal. O’Leary és munkatársai két bifeniltípuson, a 2’-(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehiden (41) és a 2’(dimetilamino)bifenil-2,6-dikarbaldehiden (42a és 42b) röntgendiffrakciós mérésekkel vizsgálták a dimetilamino- és formilcsoport között fellépő nemkötő kölcsönhatást (N…C=O: 2,989 Å 41-re, 2,929 Å 42a-ra, 3,029 Å 42b-re).29 O’Leary az elektrofil szénatom és a nitrogénatom között fellépő jelenséget téren át ható elektronos kölcsönhatásként értelmezte. Jóllehet, 41 bifenil szerkezetéből adódóan az a következtetés vonható le, hogy az aldehid és aminocsoport ellentétes oldalon helyezkedik el, azonban a két csoport mégis azonos térrészen, egymáshoz igen közel található. A két benzolgyűrű egymással bezárt szöge (torziós szög) 41 és 42 esetén nagyon hasonló: a C…N kölcsönhatás miatt
23
mindkét esetben 58,1-62,4°. A dimetilamino-csoport piramidális szerkezetet vesz fel, az N-CH3…C2-C3 torziós szög 13,2-15,0°. A karbonilcsoport megközelítőleg a hozzá kapcsolódó benzolgyűrű síkjában, a másik benzolgyűrűtől eltávolodva helyezkedik el. O’Leary és társai felvették az általuk vizsgált bifenil karbaldehidek
13
C NMR
spektrumait nehézvízben, katalitikus mennyiségű deuterált sósav jelenlétében. Azt tapasztalták, hogy a karbonil szénatom jele (190,7 ppm) eltűnt, ugyanakkor 90,2 ppm értéknél nem várt új jel tűnt fel. A jel megjelenését nem hozták összefüggésbe egy esetleges gyűrűzárással. A disszertációmban bemutatásra kerülő 2’-pirrolidin-1ilbifenil-2-karbaldehid és 2’-(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid esetében deuterált trifluorecetsav jelenlétében, deuterált kloroformban végzett 1H és 13C NMR vizsgálatok során hasonló új jeleket figyeltünk meg. A megváltozott kémiai eltolódású jelek véleményünk szerint az aldehidek gyűrűzárása miatt léptek föl (3.19. reakcióvázlat). O
CN N
O
H
N
2,489 Ǻ
O
H +
N
CN
2,413 Ǻ
-
C
O
1,651 Ǻ
O
37 H +
38
1,640 Ǻ
O1
C9
NO2 -
COPh
C15
N N1
C2 C3
N1…C15 (Å) N1…C15-O1 (°) gyűrűk közti szög (°) N1-C2 (Å) ∑ kötésszögek N1-nél (°) C14-N1-C2-C3 (°) O1-C15-C8-C9 (°)
O
H
2,989 Ǻ
40
O1 C9 O C8 C15
O
C8
C
N
39
H
41
H
N N1
C2 C3
C14
41 2,9891 (16) 126,48 (9) 58,94 (6) 1,4220 (15) 341,8 (3) 14,89 (16) 6,16 (19)
2,929 Ǻ 3,029 Ǻ
C14
42 42a 2,929 (3) 123,8 (2) 58,1 (1) 1,402 (3) 342,5 (2) -13,3 (3) -10,3 (4)
42b 3,029 (3) 128,1 (2) 62,4 (1) 1,410 (3) 341,3 (2) 15,0 (3) -7,7 (4)
2.2. ábra: Naftalin- és bifenilszármazékok röntgendiffrakciós adatai
Wallis és munkatársai 90 °C-on kivitelezett NMR mérésekkel vizsgálták 40 vegyület
azepángyűrűvé
történő
ciklizálási
reakcióját
(2.16.
reakcióvázlat).30
Feltételezésük szerint első lépésben 40 ikerion gyűrűje felnyílik, melyben a
24
dimetilamino-csoport és az akceptor szubsztituens peri-helyzetben található. A képződött vinilvegyületből hidridanion-átadás révén alakul ki 43 azepánszármazék.
H +
N
NO2 -
C
H N
COPh
O 2N
NO2 +
COPh
N
-
C
O 2N
COPh N
40
43 2.16. reakcióvázlat: A 40 ikerion ciklizációja 43 azepánszármazékká
25
COPh
2.3. A TERC-AMINO EFFEKTUS KITERJESZTÉSÉHEZ SZÜKSÉGES MODELLVEGYÜLETEK
2.3.1. A Suzuki reakció Doktori munkám során a terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához orto,orto’-helyzetben terc-amino- és vinilcsoportot tartalmazó bifenil- és fenilpiridazinszármazékokat állítottam elő. A biaril rendszerek felépítésére kézenfekvő megoldásnak tűnt a könnyen, általában jó hozammal és szelektíven kivitelezhető Suzuki-reakció. További előnye a választott módszernek, hogy megvalósítható a kevésbé reakcióképes aril-kloridok felhasználásával is, ezért a fenilpiridazinonokat könnyen elő tudtuk állítani – a drága brómszármazék helyett − 4,5-diklór-2-metilpiridazin-3(2H)-onból. A palládium-katalizált Suzuki keresztkapcsolási reakció31 − melynek jelentősége napjainkban újra megnövekedett32 − hatékony módszere C-C kötés szelektív kialakításának aril-, 1-alkenil-boronvegyületek és halogenid-, triflátszármazékok között (2.17. reakcióvázlat). 'Pd' R
X
+
R' B(OH) 2 boronsav vagy R' B(OR'') 2 boronát vagy
bázis
R R'
R = aril, alkenil,alkinil, allil, benzil, alkil R' = aril, alkenil,alkinil, allil, benzil, alkil R'' = alkil X = halogén, pszeudohalogén
B(R'') ( R' borán ) 2
2.17. reakcióvázlat: Suzuki keresztkapcsolási reakció
A Suzuki keresztkapcsolási reakciókban alkalmazott arilboronsavak csökkent nukleofil karakterrel rendelkeznek. A reakció széles körben alkalmazható különböző funkcióscsoportokat tartalmazó vegyületek szintézisére. További előnyeik, hogy hővel, oxigénnel és nedvességgel szemben stabilisak, felhasználásuk nem igényel speciális feltételeket, a kapcsolási reakció velük viszonylag enyhe körülmények között, kis mennyiségű katalizátor felhasználásával kivitelezhető. A módszer további értékes
26
tulajdonsága, hogy a kiindulási boronsavak és származékaik nem toxikusak, és a képződő bórsav nem zavarja a tisztítási eljárásokat. A sikeres kapcsoláshoz elengedhetetlenül szükséges bázis jelenléte, mert csak így lesz elegendően nukleofil karakterű a fémorganikus partner. A bázisok vizes oldatban vagy szerves oldószerben szuszpendálva alkalmazhatóak. A szerves oldószerben kivitelezett reakció során az oldószer megfelelő oldékonyságot biztosít a keresztkapcsolással képződött végtermék részére (amely a vizes fázisban maradva esetlegesen bomlást szenvedhet). A reakció heterogén körülményeken kívül bizonyos esetekben homogén körülmények mellett is elvégezhető. Az arilboronsavak keresztkapcsolási reakciója víz33 vagy akár ionos oldószer34 jelenlétében is kivitelezhető enyhe reakciókörülmények mellett. A Suzuki reakcióban sokféle palládium(0) katalizátor alkalmazható, a legelterjedtebb a tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium(0) (Pd[PPh3]4).35 Továbbá, a Suzuki keresztkapcsolási reakció mikrohullámú körülmények között is megvalósítható.36 Látható, hogy sokféle reakciókörülményt dolgoztak ki a keresztkapcsolás elvégzésére. Az irodalomban legelterjedtebb (és általam is használt) módszer: tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0) katalizátor, vizes nátrium-karbonát oldat és 1,2dimetoxietán oldószer alkalmazása. Biarilvegyületek
előállítására
alkalmazott, 37
keresztkapcsolási reakció katalitikus körét
palládium-katalizált
Suzuki
egy példán illusztrálva a 2.3. ábrán
mutatom be. A halogén komponens ez esetben egy aril-bromid (Ar1-Br), a bórvegyület egy arilboronsav, a bázis vizes nátrium-hidroxid oldat, a palládium katalizátor az általában használatos tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium, az oldószer pedig 1,2dimetoxietán. A Suzuki reakció oxidatív addíciós, transzmetallációs és reduktív eliminációs lépéseken keresztül játszódik le. Az aril-halogenidek palládium(0) komplexhez történő oxidatív addíciója stabil palládium(II) komplexet képez. A katalitikus körfolyamatnak gyakran az oxidatív addíció a sebességmeghatározó lépése. A halogenidek reaktivitása az X-csoport szempontjából (összehasonlításként a triflátot is bemutatva) a jód>triflát>bróm>>klór>>>fluor, az R csoport szempontjából az allil, propargil>benzil, acil>alkenil, alkinil>aril>>alkil sorrendben csökken.
27
PPh3 Ph3P
Pd PPh3
-PPh3
Ph3P
Pd
+PPh3
PPh3
Pd
-
(18 e ) 1
2
1
Ar Br PPh3
reduktív elimináció
Pd(0)
oxidatív addíció
PPh3
PPh3
PPh3 (14 e-)
(16 e ) Ar Ar
PPh3
+PPh3
PPh3
-
1
PPh3 1
Ar Pd(II) PPh3 Ar
-PPh3
PPh3
Ar Pd(II) Br
2
PPh3 NaOH
NaBr PPh3
PPh3 1
Ar Pd(II) Ar
1
2
Ar Pd(II) OH PPh3
PPh3 Ar2B(OH)4-
Ar2B(OH)2 + -OH
transzmetalláció
2.3. ábra: Suzuki keresztkapcsolási reakció katalitikus köre biaril rendszerek kialakítására
Fitton és munkatársai aromás halogenidek Pd(0)[PPh3]2-ra történő oxidatív addícióját tanulmányozták.38 Összehasonlítva az egyes halogenideket, azt tapasztalták, hogy a jódbenzol már szobahőmérsékleten, a brómbenzol 80 °C-on reakcióba lépett, a klórbenzol azonban 135 °C-on sem reagált. Klórbenzol esetén csak akkor játszódott le a reakció Pd(0)[PPh3]2 katalizátor jelenlétében, ha a benzolgyűrűre elektronszívó szubsztituenseket vezettek be. Az oxidatív addíció jellegét tekintve hasonló az aromás nukleofil szubsztitúcióhoz, azonban ez esetben a második lépés a sebességmeghatározó (2.18. reakcióvázlat). A reakció lejátszódását ezért úgy segíthetjük elő, ha a Pd-komplex nukleofilitását növeljük vagy az aromás reaktáns π-rendszerének elektronsűrűségét csökkentjük. A Suzuki reakció következő lépésében, a transzmetalláció során, két fémorganikus komponens cserél ligandot. A reakció hajtóereje, hogy kötés létesül egy elektropozitívabb fém és egy elektronegatívabb ligand között. A reduktív elimináció során a szerves vegyületből újraképződik a kiindulási palládium(0) komplex. A reakciót
28
segíti, ha minél nagyobb (pl. fenil) és egymáshoz minél közelebbi ligandok helyezkednek el a palládiumon. Oxidatív addíció: Ph3P
X
X
PPh3 + Pd X
Ph3P
k1 +
Pd(II) PPh3
k2
-
Pd(0)(PPh3)2 k-1
Aromás nukleofil szubsztitúció: X
Y
X
Y
k1 Y-
+
k2
-
+
X-
k-1
2.18. reakcióvázlat: Az oxidatív addíció és az aromás nukleofil szubsztitúció
Megemlítjük, hogy az arilboronsavakkal végzett keresztkapcsolási reakciók alkalmazásával új szintézisutak nyílhatnak meg különböző kondenzált heterociklusos gyűrűrendszerek szintézisére.39 A „Suzuki-nitrén” szintézist röviden a 2.19. reakcióvázlaton mutatom be.40
X
Pd-katalizátor
védőcsoport
+ N
(HO)2B
N
NHR
eltávolítása
NHR
44
45
46
1.) diazotálás N
47
NH2
2.) azidképzés ArSN1
1.) nitrén képződés N
N3
-N2 2.) gyűrűzáródás
48 2.19. reakcióvázlat: A „Suzuki-nitrén” eljárás
29
N N
49
2.3.2. Bifenilszármazékok előállítása Suzuki reakcióval Bifenileket palládium katalizált Suzuki reakcióban Miyaura és Suzuki állítottak elő. Az aril-halogenidet (51) benzolban forralták, tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium és 2M nátrium-karbonát jelenlétében, így jutottak 52 bifenilekhez (2.20. reakcióvázlat).41 OH
Z +
B
X
i
Z
OH
50
51
52
(i) Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, benzol, forralás X I Br Cl Br Br Br Br
Z H H H 2-Me 4-Me 2-MeO 4-MeO
Hozam (%) 62 76 0 94 88 99 66
2.20. reakcióvázlat: Az 52 bifenilek előállítása
Nehezebben megvalósítható, aril-kloridokkal történő Suzuki reakciót például Hermann és Littke írt le. A benzolgyűrűn szubsztituált bifenilek (54) szintézise során Herrmann és kutatócsoportja a kiindulási aril-halidot xilolban forralta 55 palládium katalizátor, kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében.42 Littke különféle arilhalogenidek Suzuki reakciója során P(tBu)3-t43 ligandot alkalmazott.44 A reakciókat dioxánban,
trisz(dibenzilidénaceton)dipalládium
(Pd2[dba]3),
cézium-karbonát
jelenlétében végezte el, így jutott 54 bifenilekhez igen jó hozammal. A P(tBu)3 ligand kiváló hatékonyságát a terc-butilcsoport nagy térbeli kiterjedésével és elektronban gazdag természetével magyarázták. Később, ugyancsak Littke kutatócsoportja olyan aril-kloridokból történő Suzuki reakciót mutatott be, melyben szobahőmérsékleten, Cs2CO3-ot és/vagy KF-ot használva bázisként, Pd2[dba]3 vagy Pd(OAc)2 katalizátorral, P(tBu)3 vagy P(tBu)2(2-bifenil) liganddal, tetrahidrofuránban jó hozammal (69-90%) nyerték 54 bifenileket (2.21. reakcióvázlat).
30
Ph OH
R
I
N
R
Pd PCy3
Cl
+
B
i
N
OH
50
53
54
I
Ph
55
(i) 1 mol% Pd-kat. (55), K2CO3 vagy Cs2CO3, xilol, 130 °C [R = OCH3 (69%), H (87%), COCH3 (90%)] (i) 1,5 mol% Pd2[dba]3, P(tBu)3, Cs2CO3, dioxán, 80-90 °C [R = CH3 (86%)]; vagy 0,5 mol% Pd2[dba]3, P(tBu)3, Cs2CO3, KF, tetrahidrofurán, 25 °C; vagy 0,5-1,5 mol% Pd(OAc)2, P(tBu)2(2-bifenil), KF, tetrahidrofurán, 25 °C (69-90%) 2.21. reakcióvázlat: Suzuki kapcsolási reakció aril-kloridokkal
Aril-kloridból kiindulva (56) Wolfe sztérikusan zsúfolt biarilszármazékot (58) képzett, Pd(OAc)2, KF és 59, 60 ligandok jelenlétében, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten (2.22. reakcióvázlat).45
HO
Cl
B
OH i
+
56
57
P
P
59
60
58
(i) Pd(OAc)2, 59 vagy 60 ligand, KF, tetrahidrofurán, 25 °C (88-92%) 2.22. reakcióvázlat: Suzuki reakció sztérikusan zsúfolt aril-kloridokkal
Biarilok szintézisére diazónium sókból kiinduló eljárásokat is ismerünk. Dai és munkatársai 61 diazónium-vegyületek Suzuki reakcióját metanolban, Pd(OAc)2 és 64 ligand jelenlétében, szobahőmérsékleten hajtották végre (2.23. reakcióvázlat).46
+
OH
N
B
N
R' Cl
-
+
OH
i
R'
R''
N
N
R'' S
61
62
63
R’= metil, nitro, bróm; R’’= metil, metoxi, klór (i) Pd(OAc)2, 64 ligand, metanol, 25 °C (65-84%) 2.23. reakcióvázlat: Suzuki kapcsolási reakció diazónium-sókból
31
64
Az
alábbiakban
a
kísérleteim
során
általam
is
alkalmazott
2'-
(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid (41) Suzuki reakcióval történő előállítását mutatom be. A reakció kiindulási vegyülete az orto-N,N-dimetil-fenilboronsav (66), mely N,Ndimetilanilinből (65) lítiálással és az ezt követő trimetil-borátos reakcióval állítható elő (2.24. reakcióvázlat).47 Az így kapott boronsav (66) orto-brómbenzaldehiddel történő Suzuki kapcsolása révén a 2'-(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid (41) nyerhető.29 O B(OH) 2
i N
65
ii
H N
N
66
41
(i) 1. TMEDA (tetrametil-etiléndiamin)/éter, 2. nBuLi, 8 óra, 3. B(OCH3)3, -70 °C, 24 óra, Ar, 4. H2O, 1 óra (45%) (ii) orto-brómbenzaldehid, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar (85%) 2.24. reakcióvázlat: A 2'-(dimetilamino)bifenil-2-karbaldehid előállítása
2.3.3. Fenilpiridazinon-származékok előállítása Suzuki reakcióval Piridazinszármazékok szénatomon történő funkcionalizálása (pl. arilezés) a piridazingyűrű elektronhiányos karaktere miatt többnyire nehezen megvalósítható (a Suzuki reakcióval összevetve), az irodalom csupán néhány eljárást mutat be.48 Ezen módszereket alkalmazva, hosszú szintetikus úton, aciklusos prekurzorból kiindulva, hidrazinnal vagy szubsztituált hidrazinnal történő reakció révén juthatunk az arilpiridazin termékhez. B. U. W. Maes és G. Lemière kutatócsoportja az Antwerpeni Egyetemen halopiridazin
és
halopiridazin-3(2H)-on
származékok
palládium
katalízissel
megvalósított keresztkapcsolási reakcióit tanulmányozta. A Suzuki keresztkapcsolásos szintézisek során elsősorban a könnyen hozzáférhető, általában olcsó alapanyagokból előállítható
klórpiridazin-származékokat
alkalmazták,
a
reakció
szempontjából
előnyösebb, de meglehetősen drágább bróm-, jód-, triflátszármazékok helyett. A heterociklusos gyűrűn végrehajtott Suzuki reakció során a heteroatom aktiválja a C-X kötést, így elősegítve a keresztkapcsolási reakció első lépését, az oxidatív addíciót. Maes és munkatársai végeztek elsőként 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-onokon (67)
32
klasszikus Suzuki körülmények között kivitelezett keresztkapcsolási reakciót (2.25. reakcióvázlat),49 rajtuk kívül csupán pár kutatócsoport tanulmányozta a halopiridazinok és halopiridazinonok arilezését Pd katalizált reakcióban.50 A 4,5-diklórpiridazin-3(2H)on mindkét klóratomján lehetséges keresztkapcsolási reakciót kivitelezni, mindkét C-Cl kötés aktivált a nitrogénatom miatt. A C4-Cl kötés egy vinilklórimin, a C5-Cl kötés pedig egy vinil-karbamoilklorid része. Nem meglepő tehát, hogy csupán egy ekvivalens mennyiségű fenilboronsav jelenlétében a monoszubsztituált termékek (68, 69) mellett a diszubsztituált 70 származék is keletkezett. Ráadásul a három termék nehezen választható el flash oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen. O R
3
2N
5
1N
O
O 4 Cl
Cl
6
67 a: R = Me b: R = Ph
PhB(OH)2 Pd(PPh3)4 2M Na2CO3 toluol, forralás
R
R
Cl
N
+
N
N
R +
N
Cl
Ph
68
O Ph
Ph
N N
69
Ph
70
2.25. reakcióvázlat: 4,5-Diklórpiridazin-3(2H)-onok Suzuki reakciója
Ezen megfontolásból hatékonyan csak 4,5-diarilpiridazin-3(2H)-onok állíthatók elő 2-szubsztituált 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-onokból, feleslegben vett fenilboronsav jelenlétében (2.26. reakcióvázlat). O
O Cl
N N
Cl
67a
ArB(OH)2
N
Pd[PPh3]4 2M Na2CO3 toluol, forralás
N
Ar Ar
a b c
Ar Hozam (%) Ph 98 4-MeO-Ph 97 4-F-Ph 100
71
2.26. reakcióvázlat: 4,5-Diarilpiridazin-3(2H)-onok előállítása
A szelektivitási problémák áthidalására a metoxi csoport bevitele nyújtott megoldást (2.27. reakcióvázlat).49,51,52 A 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-on szelektíven szubsztituálható 4- és 5-helyzetben nátrium-metanoláttal az alkalmazott oldószer polaritásától függően.53
33
O NaOCH3 apoláris oldószer
O R
N N
67
R
OCH3
N N
Cl
Cl
72
Cl
O R
NaOCH3 poláris oldószer
R a Me b Ph c Bn
Cl
N N
OCH3
73 2.27. reakcióvázlat: Klór-metoxipiridazin-3(2H)-onok előállítása
Az elektronküldő metoxicsoport jelenléte ellenére 72, 73 klór-metoxipiridazin3(2H)-onok reakcióba lépnek a tetrakisz(trifenilfoszfin)palládiummal az oxidatív addíciós lépésben és arilboronsavval végzett Suzuki reakciójuk során − a szerzők közlése szerint − kvantitative 74, 75 termékeket adják (2.28. és 2.29. reakcióvázlat).49 Látszólag a reakció nem érzékeny sztérikus hatásokra: a 4-klór-5-metoxi-2metilpiridazin-3(2H)-on (73a) esetén a klóratom körül két csoport is található ortohelyzetben, mégis könnyen, többnyire kvantitative reagál szokásos körülmények között a szintén orto-szubsztituált fenilboronsavval (2-metil-fenilboronsav, 2,4-diklórfenilboronsav). Jóllehet, ez utóbbi boronsav esetén a szokásos 1,5 ekvivalens mennyiség helyett 2,5-szörös felesleget kellett alkalmazni. O
O OCH3
N N
Cl
72a
ArB(OH)2
N
Pd[PPh3]4 2M Na2CO3 toluol, forralás
N
OCH3 Ar
Ar Ph 4-MeO-Ph 4-F-Ph 3-CF3-Ph
a b c d
Hozam (%) 100 100 100 100
74
2.28. reakcióvázlat: A 72 aril-metoxipiridazin-3(2H)-onok előállítása
O
O Cl
N N
OCH3
73a
ArB(OH)2
N
Pd[PPh3]4 2M Na2CO3 toluol, forralás
N
Ar OCH3
75
a b c d e f g h
Ar Ph 4-MeO-Ph 4-MeS-Ph 4-F-Ph 3-CF3-Ph 3-MeO-Ph 2-Me-Ph 2,4-diCl-Ph
Hozam (%) 100 100 100 100 97 100 100 90
2.29. reakcióvázlat: A 75 aril-metoxipiridazin-3(2H)-onok előállítása
34
Az eddig felsorolt szintézismódszereket felhasználva állították elő Riedl, Hajós és munkatársaik a 76 és 79 piridazino-benzaldehideket, orto-formilfenilboronsav és 72a,c vagy 73a,c piridazinonok Suzuki reakciójával (2.30. és 2.31. reakcióvázlat).51 Az aldehideket metanolban forralva, tömény vizes ammónium-hidroxid jelenlétében 77 és 80 gyűrűzárt termékekhez jutottak. A 2-metilpiridazino[4,5-c]izokinolin-1(2H)-ont (80a), a fenti szintézisúttól eltérően én is előállítottam. A 2-helyzetű nitrogénen lévő benzilcsoportot Lewis-sav jelenlétében, toluolban forralva távolították el, így képezték a 78 és 81 gyűrűrendszereket. O
O R
N N
OCH3
R
OCH3 CHO
N
(2-CHO-Ph)B(OH)2
NH4OH
N Pd[PPh3]4 2M Na2CO3 DME forralás, 6 h a: 74% c: 84%
Cl
72 a: R = Me c: R = Bn
metanol forralás, 30 perc a: 91% c: 93%
76
O
O R
N
N N
N
HN
AlCl3
N
toluol 70 °C, 1 h 93%
77
78
2.30. reakcióvázlat: Piridazino[4,5-c]izokinolin-4(3H)-on (78) előállítása
O R
N N
Cl
O
(2-CHO-Ph)B(OH)2
R
Pd[PPh3]4 2M Na2CO3 DME forralás, 24 h a: 80% c: 85%
OCH3
73 a: R = Me c: R = Bn
NH4OH
N N
79
metanol CHO forralás, 30 perc OCH3 a: 95% c: 86%
O
O R
AlCl3
N N
toluol 70 °C, 1 h 80%
N
80
HN N
N
81
2.31. reakcióvázlat: Piridazino[4,5-c]izokinolin-1(2H)-on (81) előállítása
35
2.4. BIOLÓGIAI KAPCSOLÓDÁSI PONTOK BEMUTATÁSA 2.4.1. Antimaláriás hatású vegyületek A malária még napjainkban is az egyik legelterjedtebb parazita betegség a világon, fő okozója a Plasmodium falciparum.54 Az utóbbi évtizedekben használt antimaláriás gyógyszerek alkalmazását a velük szemben kialakuló rezisztencia és gyógyszerbiztonsági szempontok jelentősen behatárolják. Új, hatékony és nem költséges antimaláriás vegyületek kifejlesztésére van tehát szükség. Az Antwerpeni Egyetem Kémiai és Farmakológiai Tanszékével, valamint az MTA Kémiai Kutató Központtal több éve folyó együttműködés során azt találtuk, hogy egy természetes eredetű antimaláriás hatású vegyületnek, a neocryptolepinnek,55 az egyik általunk előállított analógja, az izoneocryptolepin,56 a chloroquine-rezisztens P. falciparum törzs ellen jelentős aktivitást fejt ki, ugyanakkor humán citotoxicitása csak lényegesen magasabb koncentrációban jelentkezik. Ebbe a kutatási területbe bekapcsolódva állítottam elő − a disszertációmban is szereplő − többféle, többszörösen anellált gyűrűrendszereket. 2.4.2. Szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz enzim (SSAO) szubsztrátum és inhibítor vegyületek A Szentágothai Tudáscentrum központi idegrendszerre ható új vegyületek kutatása című programban a Szerves Vegytani Intézet Mátyus Péter vezetésével szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz (SSAO) enzim szubsztrátumok és inhibitorok kutatásával vesz részt, mely molekulatervezést, szintézist, farmakológiai vizsgálatokat, vezérvegyület, adott esetben gyógyszerjelölt vegyület azonosítást foglal magában. Az SSAO, mint réztartalmú enzim nagy koncentrációban fordul elő a vérplazmában és a véredény-simaizomban. Az SSAO aktivitása különösen nagy cukorbetegségben, továbbá Alzheimer kórban és a stroke különböző formáiban.57 Az SSAO-val végbement deaminálási reakcióknál szívre toxikus hatást mutató vegyületek képződnek, mint a metil-glioxál és a formaldehid. Továbbá melléktermékként hidrogénperoxid is képződik. A fokozott SSAO aktivitás mellett fehérje-plakkok alakulhatnak ki
36
az érrendszer területén, növekedhet az oxidatív stressz, amely lehetővé teheti a vérfehérjék károsítását pl. keresztkötések létrejöttével. Doktori munkám során az SSAO enzim inhibítorokkal és szubsztrátumokkal kapcsolatos kutatómunkába bekapcsolódva piridazingyűrűt tartalmazó oximokat és aminometil-származékokat állítottam elő. 2.4.3. Tumorgátló hatású allokolhicinoidok A Szerves Vegytani Intézetben jelenleg is folyik potenciális tumorgátló vegyületek szintézise. A disszertációmban ismertetésre kerülő, szerkezetileg az allokolhicinoidokhoz hasonló dibenzazocin-származékok jól illeszkedtek e kutatási területbe. A (-)-(7S)-kolhicin (82)58 (2.4. ábra) az egyik legrégebbi természetes vegyület, a Colchicum autumnale-ban (őszi kikerics) nagy mennyiségben fellelhető alkaloid. A szervezetben a tubulin fehérjéhez kötődve megszakítja a mikrotubulus-függő folyamatokat a sejtben, így gátolja a sejtosztódási ciklust. A C-gyűrűben módosított, dibenzkolhicineket
allokolhicinnek
(83),
szintetikus
származékaikat
pedig
allokolhicinoidoknak (84-86) nevezzük.59 A természetes (-)-(7S)-kolhicin (82) alkaloidhoz
hasonlóan
tubulingátló
hatású,
a
szintetikusan
előállított
(-)-N-
acetilkolhinol-O-metil-éter (NCME) (87), ami szintén a kolhicin „allo” családjába tartozik (2.4. ábra).60 Az NCME (87) szerkezetéhez hasonló, azocingyűrűt (B-gyűrű) tartalmazó gyűrűrendszereket már publikáltak.61 Az általunk előállított dibenzazocinok és piridazin-analógok szerkezetileg ezen allokolhicinoidokhoz állnak közel.
37
O
O
3
O
2
A
O 1
O O
O O
O
O X
B 10
O
O
O
C
7
9
NH
N N N N
HN O O
82
83
84 O
O
O
O
O
O
O
C
Ac NH
O
O
O
O
N
A
O
HB
HN O
85
86
87
2.4. ábra: (-)-(7S)-Kolhicin (82), az allokolhicin (83), 84-86 allokolhicinoidok (X = O vagy S) és az
NCME (87)
38
3. KÍSÉRLETI RÉSZ 3.1. A KÍSÉRLETEK ÖSSZEFOGLALÁSA Doktori munkám során elsősorban a terc-amino effektus vizsgálatával és az ehhez szükséges vegyületek előállításával foglalkoztam. Bekapcsolódtam továbbá a Szerves Vegytani Intézetben folyó antimaláriás, SSAO-szubsztrátum és -gátló, és tumorellenes gyógyszerek kutatásába is. A 3.1.-3.11. reakcióvázlatokon összefoglalom a disszertációmban ismertetésre kerülő valamennyi molekula szintézisét. Elsőként a terc-amino effektus 2. típusának vizsgálatához szükséges benzolszármazékok (aldehidek, vinilvegyületek és tetrahidrokinolinok) szintézisét mutatom be (3.1-3.3. reakcióvázlat), beleértve az antimaláriás hatásra szánt azepán- és azokánszármazékokat is (3.4. reakcióvázlat). Ezt követően a terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges bifenil- és fenilpiridazin-származékok előállítását ismertetem (3.5.-3.9. reakcióvázlat). Végül ezen vegyületek átalakításával nyert potenciális SSAOszubsztrátum/gátló hatású aminok (3.10. reakcióvázlat) és az Antwerpeni Egyetemmel közreműködésben antimaláriás hatásra szánt ftalazinszármazék előállítását foglalom össze (3.11. reakcióvázlat).
iv g,h
CHO i
CHO
F
N R
11a
NC
CN
ii R
1
CN CN
iii
a,d,e,f,i
N
2
R
13a,d,e,f-i
R
1
b,c,f,g
2
88a-c,f,g
13: a: R1 + R2 = (CH2)3 d: R1 + R2 = (CH2)4 e: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 f: R1 + R2 = (CH2)2 g: R1 + R2 = (CH2)5 h: R1 + R2 = (CH2)6 i: R1 = Ph, R2 = CH3
88: a: R1 + R2 = (CH2)2 b: R1 + R2 = (CH2)3 c: R1 + R2 = (CH2)4 f: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 g: R1 = Ph, R2 = CH3
N R
R
1
2
89b-g
89: b: R1 + R2 = (CH2)3 c: R1 + R2 = (CH2)4 d: R1 + R2 = (CH2)5 e: R1 + R2 = (CH2)6 f: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 g: R1 = Ph, R2 = CH3
(i) amin, K2CO3, N,N-dimetilformamid, 160 °C, 4-9 óra; 13f esetén: azetidin, K2CO3, N,Ndimetilformamid, 160 °C, 2 óra autoklávban (ii) malononitril, etanol, 25 °C, 2-24 óra (iii) a) N,Ndimetilformamid, 110 °C (89b,c: 3 óra, 89f: 33 óra, 89g: 18 óra) (iv) malononitril, etanol, 25 °C, 2 óra 3.1. reakcióvázlat: A 89b-g tetrahidrokinolinok előállítása
39
O N
N
O CHO
O
O
i
ii
N
N O
N
N
13f
O
N
90a
91a
(i) N,N-dimetilbarbitursav, etanol, 25 °C, 24 óra (ii) N,N-dimetilformamid, 110 °C, 24 óra 3.2. reakcióvázlat: A 91a tetrahidrokinolinok előállítása
O
O O
CHO N R
13a,e
i R
1
ii
e
N
2
R
R 2
92f
1
f
N R
R
1
O
2
93b,f
i a
13: a: R1 + R2 = (CH2)3 e: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2
92, 93: b: R1 + R2 = (CH2)3 f: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2
(i) 1H-indén-1,3(2H)-dion, etanol, 25 °C, 7 óra (ii) N,N-dimetilformamid, 110 °C, 5 óra 3.3. reakcióvázlat: A 93b,f tetrahidrokinolinok előállítása
40
EWG CHO N R
EWG EWG EWG
i R
1
N
2
R
R
1
N
2
R
13g,h
R
1
2
93d,e, 94d,e, 95d,e
13: g: R1 + R2 = (CH2)5 h: R1 + R2 = (CH2)6
93-95: d: R1 + R2 = (CH2)5 e: R1 + R2 = (CH2)6
EWG
EWG
EWG
EWG
EWG
O
EWG
O
O N
94d,e
93d,e
O
95d,e
O N
O
O
O
O
(i) 1H-indén-1,3(2H)-dion (93d,e) / N,N-dimetilbarbitursav (94d,e) / Meldrum-sav (95d,e), etanol, 25 °C, 30 perc - 3 óra EWG = elektronszívó csoport 3.4. reakcióvázlat: A 93d,e, 94d,e, 95d,e tetrahidrokinolinok előállítása
A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges bifenil- és fenilpiridazin-vegyületek számozása során (97-től 120-ig) a 3.1. táblázatban látható jelölésrendszert használtam. R
1
R
N
1
N 2 R vagy R1 + R2 = (CH2)3 R1 + R2 = (CH2)4 R1 = H, R2 = CH3
R
a: b: c:
2
EWG
EWG
EWG
-
EWG
99a-c 111a-c
CN CN
104a,c 114a
CN
101c
O
100b 112a-c
EWG
EWG
-
CN
105a 115a
102a,c O
-
O
O
O N
103a-c
O N O
CN O
O
O
CN
N
106a
-
O N O
(minden további ábrára és táblázatra érvényes) EWG = elektronszívó csoport 3.1. táblázat: A bifenilek és fenilpiridazinonok számozására alkalmazott jelölésrendszer
41
Br
Br
i
NH2
N R
96
1
O
ii
2
H
97a,b B(OH) 2
iii N
65
R
iv
R
1
N R
2
41, 98a,b
N
66
EWG EWG R N R v
1
vii
2
EWG
99a-c, 100b
EWG
vi
R
N EWG -
EWG +
N R
R
vii
R
1
2
104a,c, 105a, 106a
1
2
101c, 102a,c, 103a-c (i) Br(CH2)xBr (x = 4 98a-ra, x = 5 98b-re), iPr2EtN, toluol, 110 °C, 15 óra (ii) orto-formilfenilboronsav, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, 29 h, Ar (iii) 41-re: 1. TMEDA/éter; 2. nBuLi, 8 óra; 3. B(OCH3)3, -70 °C, 24 óra, Ar; 4. H2O, 1 óra (iv) orto-brómbenzaldehid, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar (v) malononitril (99a-c, 101c)/1H-indén-1,3(2H)-dion (100b, 102a,c)/N,N-dimetilbarbitursav (103a-c), etanol, 25 °C, 24 óra (vi) 99c→101c: diklórmetánnal, 25 °C-on, szilikagélen történő tisztítás (vii) DMSO, 110 °C, Ar , 48 óra 3.5. reakcióvázlat: Bifenilek reakcióinak összefoglalása
42
O H
R
O
i
1
+
N
N R
-
R
2
41, 98a
R
1
2
107a,c
(i) CDCl3, egy csepp deuterált trifluorecetsav, 25 °C 3.6. reakcióvázlat: Bifenil-karbaldehidek gyűrűzárása i NC CN
CN i
CN
+ N
N
N
99a
104a
108
(i) μW, ömledék, 300 W, 100 °C, 30 perc, Ar 3.7. reakcióvázlat: A 99a vegyület mikrohullámú reakciója NC O
O Cl
N N
Cl
i
O Cl
N N
N R
67a
ii
R
CN
H O
1
2
R
1
iii
N N
109a-c
R
R
O
N
2
N
N
110a-c
1
R
2
N
111a-c, 112a-c (113a-c)
EWG iv
EWG
O
R
N
N N
R
1
vagy O
2
N N
114a, 115a
N
116
(i) bázis [pirrolidin (109a), piperidin (109b), N,N-dimetilamin/etanol (109c)], etanol/víz, 100 °C, 2 óra (ii) orto-formilfenilboronsav, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar, 15 óra (iii) malononitril (111)/N,N-dimetilbarbitursav (113), piperidin, etanol, 25 °C, 24 óra; 112-re: 1H-indén-1,3(2H)dion/dioxán, piperidin, etanol, 25 °C, 48 óra (iv) DMSO, 160 °C, Ar 3.8. reakcióvázlat: Piridazinonok reakcióinak összefoglaló reakcióvázlata
43
NC CN i O N
+
N
O
N
N
O
CN N
N
N
111b
116
N
117 O N O
N
O H O
R
O
ii
1
R
O
N
N R
N
2
R
N
1
2
N
N
110a-c
113a-c
O
iii N
O N
+
N
O N
N
116
N
O
O
N
118
(i) DMSO, 160 °C, Ar, 48 óra (ii) N,N-dimetilbarbitursav, piperidin, etanol, 25 °C, 24 óra (iii) DMSO, 160 °C, Ar, 24 óra 3.9. reakcióvázlat: A 111b, 113a-c vegyületek gyűrűzárási reakciói
O H O
R
1
N
i O
N
N N
R N
110a-c
2
N
R N
119a-c
2
NH2 HCl OH 1 R
ii R
O
1
N N
R
2
N
120a-c
(i) NH2OH . HCl, NaOAc, etanol, 25 °C, 30 perc (ii) H2-Pd/C, sósavoldat (2M), etanol, 25 °C, 13 óra 3.10. reakcióvázlat: Aminometil-származékok előállítása
44
O
O
O Cl
HN N
i
N N
Cl
67d
Cl
ii
N N
73c
121
O
O iii
O
O
iv
N
N N
N
O
OH
O S CF3
122
O
123
O
O v
vi
N
N N
N Br
124
125
(i) benzil-bromid, K2CO3, metanol, forralás, 14 óra (ii) fenilboronsav, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, toluol, forralás, Ar, 15 óra (iii) KOH/H2O, forralás, 15 óra (iv) Tf2O, diklórmetán, Et3N, -5 °C, 30 perc (v) 2bróm-fenilboronsav, Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, toluol, forralás, Ar, 5 óra (vi) μW, PdCl2[PPh3]2, NaOAc . 3 H2O, DMA, 180 °C, Ar, 10 perc 3.11. reakcióvázlat: A 125 vegyület előállítása Pd-katalizált direkt arilezési reakcióval
45
3.2. A KÍSÉRLETEK LEÍRÁSA 3.2.1. Az alkalmazott vizsgálati módszerek Az általam előállított valamennyi molekula szintézise során felhasznált reagensek és oldószerek kereskedelmi forgalomban kaphatóak (3.2.-3.6. táblázatok). A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata során előállított új vegyületeket az alábbi adatokkal jellemzem: szín, halmazállapot, retenciós faktor, olvadáspont, 1H NMR eltolódások, multiplicitások, csatolási állandók, integrált intenzitások,
13
C NMR
eltolódások, elemanalízis és/vagy nagyfelbontású tömegspektrometriai adatok. A terc-amino effektus kiterjesztése során előállított új vegyületeket az alábbi adatokkal jellemzem: szín, halmazállapot, retenciós faktor, olvadáspont, jellemző infravörös elnyelési sávok, 1H NMR eltolódások, multiplicitások, csatolási állandók; integrált intenzitások,
13
C NMR eltolódások, elemanalízis és/vagy nagyfelbontású
tömegspektrometriai adatok. A mérésekhez használt eszközöket, azok paramétereit az alábbiakban adom meg. A vékonyréteg kromatográfiához szilikagél 60 F254 (Merck) lemezt használtunk. Az olvadáspontok meghatározása Büchi-540 készülékkel történt. Az IR spektrumokat kálium-bromid pasztillák készítésével Perkin-Elmer 1600 FTIR berendezéssel vettük fel. Az NMR spektrumok felvétele szobahőmérsékleten történt Varian Mercury Plus (400 MHz) készülékkel, az oldószer 2H jelét használva lock-ként és tetrametilszilánt belső standardként (δTMS = 0 ppm). Az általam előállított vegyületek NMR mérései során az alábbi deuterált oldószereket alkalmaztuk: kloroform (CDCl3), dimetilszulfoxid (DMSO-d6), metanol (MeOD). A metanol és dimetil-szulfoxidban felvett spektrumokat az oldószerek jellemző eltolódásaihoz kalibráltuk (MeOD: 3.31 és 49.0 ppm, DMSO-d6: 2,50 és 39,5 ppm, 1H és oldószert
minden
esetben
szerkezetvizsgálat során 1H,
az 13
adott
13
C NMR eltolódások). Az alkalmazott
vegyület
jellemzésénél
adom
meg.
A
C, DEPT illetve kétdimenziós 1H,1H-COSY, 1H,13C-
HSQC, 1H,13C-HMBC méréseket végeztünk. Valamennyi mérés 25 °C-on történt. A kémiai eltolódás értékeket (δ) ppm-ben adom meg. A multiplicitás és jelalak megadására a spektroszkópiában általánosan használt jelöléseket alkalmaztam: s:
46
szingulett; d: dublett; t: triplett; m: multiplett és br: széles. Az NMR adatokat csak új vegyületek esetén adtam meg. Az általam előállított, irodalomban már ismert vegyületek esetén az általunk mért spektroszkópiai adatok összhangban voltak a szerkezetekkel vagy azonosak voltak a publikált adatokkal. A könnyebb átláthatóság és egyértelműség kedvéért a bifenilek és fenilpiridazinonok jellemzése során egy egyedi − logikailag minden vegyületre azonos, nem IUPAC szerinti − számozási rendszert alkalmaztam az NMR és röntgendiffrakciós adatok megadásakor. A számozást minden vegyület esetén a spektroszkópiai adatokat megelőzően tüntettem fel. A vegyületek tisztaságát Carlo Erba (1012 modell) készüléken meghatározott elemanalízis eredményekkel (C, H, N) jellemeztük. A nagyfelbontású tömegspektrumok felvétele fordított geometriájú, kettős fókuszálású, VG-ZAB-2SEQ típusú tömegspektrométerrel történt, a vegyületek feloldása után, DHB mátrixban. Az ionforrás: FAB (fast atom bombardment - gyors atom bombázásos ionizáció, Cs+ ágyúval, 30 kV ionenergiával, gyorsítás: 8 kV), a nagyfelbontásnál a felbontás R = 10000. A
99a
vegyület
mikrohullámú
besugárzással
végrehajtott
termikus
izomerizációját CEM-Discover MW készülékkel valósítottuk meg, 10 ml-es zárt küvettában, a hőmérséklet folyamatos ellenőrzése (infravörös detektálás) mellett. A röntgendiffrakciós mérésekhez szükséges egykristályokat hexános oldatból (98b), n-hexán - etil-acetát elegyből (99a), vagy metanolos oldatból (103c, 104a, 114a) lassú bepárlás révén nyertük. A méréseket Bruker Nonius gyártmányú MACH3 típusú négykörös
egykristály
röntgen
diffraktométeren
végeztük.
Az
adatgyűjtés
szobahőmérsékleten történt, Mo sugárforrás, lambda = 0,71073 Å és grafit monokromátor alkalmazásával. Az adatokat XCAD4 vagy PROFIT programokkal dolgoztuk fel. A szerkezeteket direkt módszerrel SIR programcsomaggal határoztuk meg, amit SHELX97 programmal finomítottunk. A krisztallográfiai számításokhoz PLATON, az ábrák készítéséhez WINGX, ORTEP és PovRay programokat használtuk. A röntgendiffrakciós mérések eredményeit (98b, 99a, 103c, 104a, 114a vegyületek) a függelékben adom meg (5.1. ábra, 5.1. táblázat). Az oszlopkromatográfiás tisztítások során Kieselgel 60 (Aldrich, 0,040-0,063 mm szemcseméretű) szilikagélt használtunk.
47
A kísérletek kivitelezéséhez alkalmazott kereskedelemben beszerezhető reagensek minőségére és forrására vonatkozó információt a 3.2.-3.6. táblázatokban foglalom össze.
Felhasznált reagens 2-fluorbenzaldehid azetidin pirrolidin piperidin azepán azokán morfolin N-metil-1-fenilmetánamine kálium-karbonát N,N-dimetil-formamid malononitril 1H-indén-1,3(2H)-dion N,N-dimetilbarbitursav Meldrum-sav etanol n-butanol
Forrás, minőség Aldrich 97% Merck 99% Fluka 99%, desztillált Aldrich 99,5%, desztillált Aldrich 99% Aldrich 98% Aldrich ≥99% Aldrich 97% Acidum-2 99,5% Aldrich 99,8% Aldrich 99% Fluka ≥97% Fluka ≥99% Aldrich 98% Reanal 99,9% Reanal 99,9%
3.2. táblázat: A benzolszármazékok előállításához felhasznált reagensek és minőségük
Felhasznált reagens 2-brómanilin 1,4-dibrómbután 1,5-dibrómpentán diizopropil-etilamin toluol 2-formilfenilboronsav tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium nátrium-karbonát dimetoxi-etán (DME) N,N-dimetilanilin tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) dietil-éter n-butil-lítium trimetil-borát 2-brómbenzaldehid
Forrás, minőség Alfa Aesar 98% Alfa Aesar 99% Alfa Aesar 98% Alfa Aesar 99% Molar 99,95% Alfa Aesar 97% Alfa Aesar 99,8% Acidum-2 99,5% Alfa Aesar 99+% Aldrich ≥99,5% Aldrich 99% Csepp Bt. 96%, desztillált, vízmentes Aldrich 2,0 M ciklohexánban Aldrich 98% Aldrich 98%
3.3. táblázat: Bifenil-2-karbaldehidek előállításához felhasznált reagensek és minőségük
48
Felhasznált reagens dimetil-szulfát metanol nátrium-hidroxid dimetilamin/etanol pirrolidin piperidin etanol 2-formilfenilboronsav tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium nátrium-karbonát dimetoxi-etán (DME)
Forrás, minőség Merck 99% Csepp Bt. 97%, desztillált, vízmentes Acidum-2 Fluka 33% (5,6 M) etanolban Fluka 99%, desztillált Aldrich 99,5%, desztillált Reanal 99,9% Alfa Aesar 97% Alfa Aesar 99,8% Acidum-2, 99,5% Alfa Aesar 99+%
3.4. táblázat: A 110a-c aldehidek előállításához felhasznált reagensek és minőségük
Felhasznált reagens malononitril N,N-dimetilbarbitursav 1H-indén-1,3(2H)-dion etanol diklórmetán piperidin dioxán
Forrás, minőség Aldrich 99% Fluka ≥99% Fluka ≥97% Reanal 99,9% Molar 99,9+%, vízmentes Aldrich 99,5%, desztillált Reanal 99,9%
3.5. táblázat: A kondenzációs reakciók során felhasznált reagensek és minőségük
Felhasznált reagens dimetil-szulfoxid (DMSO) kloroform deuterált trifluorecetsav
Forrás, minőség Merck 99,5% Merck 99,5% Merck 99,5%
3.6. táblázat: A gyűrűzárási reakciók során felhasznált reagensek és minőségük
49
3.2.2. Új vegyületek előállítása és analitikai jellemzése 3.2.2.1. Új tetrahidrokinolin-származékok előállítása és analitikai jellemzése A 13a,d,e,g-i,15b 88b,c,f8 vegyületeket az irodalmi eljárás alapján, 89b,c,f,15b 94d,e8 vegyületeket az irodalmi eljárást kissé módosítva (89b,c,f esetén N,Ndimetilformamidot, 94d,e esetén etanolt használtunk oldószerként) állítottuk elő. Az általunk mért spektroszkópiai adatok azonosak voltak a publikált adatokkal (13a,d,e,g és 94d,e).15b A 13h,i aldehidek62 és 88b,c,f,7,8,9a,21 89b,c,f7,8,9a,20,21 vegyületek mért spektroszkópiai adatai összhangban voltak a szerkezetükkel. Aldehidek (13f) előállítása A 2-fluorbenzaldehidet (2,482 g, 20 mmol, 2,10 ml) feloldottuk N,Ndimetilformamidban (10 ml), majd bemértük az azetidint (1,332 g, 23,34 mmol, 1,57 ml) és a kálium-karbonátot (3,226 g, 23,34 mmol). A reakcióelegyet autoklávban forraltuk 160 °C-os olajfürdőn két órán át. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: n-hexán - etil-acetát 4:1). A reakcióelegyet 20 g jégre öntöttük és kloroformot adtunk hozzá (50 ml). A két fázist elválasztottuk, a vizes fázist kloroformmal extraháltuk (2×20 ml), majd az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk (1×20 ml). A szerves fázist vízmentes MgSO4-on szárítottuk, bepároltuk. A barna olajos nyersterméket desztillációval (119 °C/5 Hgmm) tisztítottuk. 2-(Azetidin-1-il)benzaldehid (13f) CHO
81% fp.: 119 °C/5 Hgmm (sárga olaj); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,49; δH (CDCl3): 10,0 (s, 1H, CHO), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (ddd,
N
J = 8,5, 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (tm, J = 7,8 Hz, 1H), 6,49 (dm, J = 8,5 Hz,
1H), 4,12-4,03 (m, 4H), 2,47-2,34 (m, 2H); δC (CDCl3): 190,5, 153,1, 135,0, 133,4, 122,5, 117,7, 114,5, 55,8, 17,7. Elemanalízis: C10H11NO-ra (161,20) számított: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69. Mért: C, 74,20; H, 6,48; N, 9,07.
50
Vinilvegyületek (88a,g, 90a, 92f) előállítása A megfelelő aldehidet (13e,f,i) (25 mmol) feloldottuk vízmentes etanolban (20 ml), majd bemértük a malononitrilt (1,652 g, 25 mmol, 88a,g-re) vagy N,Ndimetilbarbitursavat (3,904 g, 25 mmol, 90a-ra) vagy 1H-indén-1,3(2H)-diont (3,654 g, 25 mmol 92f-re) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük a reakcióidő elteltéig (88a: 24 óra autoklávban, 88g: 2 óra, 90a: 24 óra , 92f: 7 óra). A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: n-hexán - etil-acetát 4:1). A reakcióelegyet lehűtöttük, majd a kivált kristályokat szűrtük, mostuk hideg etanollal (88a, 90a, 92f), vagy bepároltuk és flash oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: nhexán - etil-acetát 9:1 88g-re). [2-(Azetidin-1-il)benzilidén]propándinitril (88a) NC
CN
82%; op.: 100-101 °C (narancssárga kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,41; δH (CDCl3): 7,87 (dm, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (ddm, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H), 6,54 (dm, J =
N
8,6 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 4H), 2,53-2,41 (m, 2H); δC (CDCl3): 158,0, 153,6, 135,6, 129,9, 119,3, 117,5, 155,5, 114,6, 114,0, 78,6, 56,6, 18,3. Elemanalízis: C13H11N3-ra (209,25) számított: C, 74,62; H, 5,30; N, 20,08. Mért: C, 74,50; H, 4,97; N, 20,05. {2-[Benzil(metil)amino]benzilidén}propándinitril (88g) NC
CN
91% (narancssárga olaj); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,44; δH (CDCl3): 8,22 (s, 1H), 8,07 (dm, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (tm, J = 7,8
N
Hz, 1H ), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,21-7,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 2,75 (s, 3H); δC (CDCl3): 158,4, 155,4, 137,3, 135,6, 130,0, 129,4,
129,0, 128,5, 125,7, 123,8, 121,3, 114,9, 113,5, 81,8, 63,3, 43,2. Elemanalízis: C18H15N3-ra (273,33) számított: C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37. Mért: C, 79,00; H, 5,72; N, 15,56.
51
5-(2-Azetidin-1-ilbenzilidén)-1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion (90a) 91%; op.: 177-178 °C (bordó kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1):
O N
0,21; δH (CDCl3): 8,64 (s, 1H), 7,80 (dm, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m,
N
O
O
1H), 6,70-6,69 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07-4,00 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,44-2,33 (m, 2H); δC (CDCl3):163,7, 161,0, 157,9, 154,6, 152,2, 134,5, 133,0, 119,3, 117,7, 114,0, 113,2, 56,5, 29,5,
N
28,9, 18,3. Elemanalízis: C16H17N3O3-ra (299,32) számított: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04. Mért: C, 64,00; H, 5,74; N, 14,06. 2-[2-(Morfolin-4-il)benzilidén]-1H-indén-1,3(2H)-dion (92f) 77%; op.: 130-131 °C (narancssárga kristály); Rf (kloroform - etil-acetát 9:1): 0,62; δH (CDCl3): 8,55 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), O
O
8,08-7,95 (m, 2H), 7,90-7,76 (m, 2H), 7,52 (td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (tm, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (dm, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04-3,99 (m, 4H), 3,13-2,90 (m,4H); δC (CDCl3): 191,4, 189,8, 155,9, 144,0, 142,9, 140,9,
N O
135,9, 135,7, 134,7, 134,3, 128,4, 126,5, 123,9, 123,8, 123,0, 118,7,
67,7, 54,6. Elemanalízis: C20H17NO3-ra (319,35) számított: C, 75,22; H, 5,37; N, 4,39. Mért: C, 75,22; H, 5,22; N, 3,99. HRMS: Számított (C13H11N3+H+): 320,1287. Mért: 320,1278. Tetrahidropiridinek (89d,e,g, 91a, 93b,d,e,f, 94d,e, 95d,e) előállítása A 89g, 91a, 93f vegyületek előállítása: A vinilvegyületet (88g, 90a, 92f) (1,50 mmol) feloldottuk vízmentes N,Ndimetilformamidban (20 ml), majd 110 °C-os olajfürdőn melegítettük a reakcióidő elteltéig (89g: 18 óra, 91a: 24 óra, 93f: 5 óra). A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: n-hexán - etil-acetát 4:1 89g-re és 91a-ra; kloroform etil-acetát 9:1 93f-re). (Feldolgozást és tisztítást ld. a vegyületek spektroszkópiai adatainál.)
52
A 89d,e, 93b,d,e, 94e, 95e vegyületek előállítása (Knoevenagel kondenzáció): Az aldehidet (13g,h,e) (2 mmol) feloldottuk vízmentes etanolban (10 ml), bemértük a malononitrilt (132,1 mg, 2 mmol, 89d,e) vagy 1H-indén-1,3(2H)-diont (292,3 mg, 2 mmol, 93b,d,e) vagy N,N-dimetilbarbitursavat (312,3 mg, 2 mmol, 94d,e) vagy
Meldrum-savat
(288,3
mg,
2
mmol,
95d,e)
és
a
reakcióelegyet
szobahőmérsékleten kevertettük a reakcióidő végéig (89d, 93e: 2 óra, 89e, 94e, 95e: 3 óra, 93b: 7 óra, 93d: 1 óra). A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: n-hexán - etil-acetát 4:1). (Feldolgozást és tisztítást ld. a vegyületek spektroszkópiai adatainál.) 6a,7,8,9,10,11-Hexahidroazepin[1,2-a]kinolin-6,6(5H)-dikarbonitril (89d) CN CN
A
reakcióelegyet
bepároltuk,
majd
a
narancssárga
olajos
nyerstermékhez hexánt (15 ml) adtunk. A kivált kristályokat szűrtük, hexánnal mostuk.
N
62%; op.: 91-92 °C (halvány narancssárga kristály); Rf (n-hexán - etilacetát 4:1): 0,54; δH (CDCl3): 7,17 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 3,95 (ddd, J = 15,5, 5,0, 5,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,8, 3,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,29 (ddd, J = 15,5, 9,4, 4,8 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,50-1,85 (m, 3H), 1,44 (m, 1H); δC (CDCl3): 143,2, 129,9, 129,7, 118,5, 115,8, 115,6, 113,9, 113,3, 63,4, 50,6, 34,7, 34,4, 31,2, 28,6, 27,0, 26,4. Elemanalízis: C16H17N3-ra (251,33) számított: C, 76,46; H, 6,82; N, 16,72. Mért: C, 76,40; H, 6,85; N, 16,67. 7,8,9,10,11,12-Hexahidro-5H-azocin[1,2-a]kinolin-6,6(6aH)-dikarbonitril (89e) CN CN N
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: n-hexán - etil-acetát 15:1). A kapott olajos terméket éterben (10 ml) feloldottuk, bepároltuk, így narancssárga kristályokat nyertünk.
90%; op.: 118-120 °C (narancssárga kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 15:1): 0,24; δH (CDCl3): 7,20 (tm, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (dm, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 (dm, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,41 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,00-1,70 (m,
53
6H), 1,64-1,33 (m, 4H); δC (CDCl3): 142,3, 130,0, 129,7, 118,5, 116,1, 115,6, 114,3, 114,2, 63,6, 55,8, 33,6, 33,1, 30,1, 28,5, 28,1, 27,8, 27,2. Elemanalízis: C17H19N3-ra (265,35) számított: C, 76,95; H, 7,22; N, 15,84. Mért: C, 77,04; H, 7,29; N, 15,75. 1-Metil-2-fenil-1,4-dihidrokinolin-3,3(2H)-dikarbonitril (89g) A reakcióelegyet bepároltuk, majd etanolt öntöttünk rá. A kivált CN CN
kristályokat szűrtük, hideg etanollal mostuk. 66%; op.: 186-187 °C (halvány narancssárga kristály); Rf (n-hexán
N
- etil-acetát 4:1): 0,59; δH (CDCl3): 7,43-7,34 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,06 (dm, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,38 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H); δC (CDCl3): 144,1, 135,3, 130,5, 130,4, 130,0, 129,7, 128,6, 118,7, 115,6, 115,0, 114,5, 112,2, 67,6, 39,1, 36,1, 34,0. Elemanalízis: C18H15N3-ra (273,33) számított: C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37. Mért: C, 79,08; H, 5,51; N, 15,38. 1’,3’-Dimetil-2,2a-dihidro-1H,2’H,4H-spiro[azeto[1,2-a]kinolin-3,5’-pirimidin]2’,4’,6’(1’H,3’H)-trion (91a) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash O
O
N N
N
O
szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: n-hexán etil-acetát 1:1). 40%; op.: 152-153 °C (halványsárga kristály); Rf (n-hexán - etil-
acetát 1:1): 0,62; δH (CDCl3): 7,20 (tm, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (dm, J = 7,4 Hz, 1H), 6,71 (ddm, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,52 (dm, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,31 (dm, J = 15,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,03 (dm, J = 15,8 Hz, 1H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 1H); δC (CDCl3): 171,7, 168,2, 146,7, 129,0, 128,9, 118,6, 112,3, 67,2, 58,2, 54,1, 39,0, 29,9, 29,1, 21,3. Elemanalízis: C16H17N3O3-ra (299,32) számított: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04. Mért: C, 64,00; H, 5,54; N, 13,93.
54
1’,2’,3’,3a’-Tetrahidro-5’H-spiro[indén-2,4’-pirrolo[1,2-a]kinolin-]-1,3-dion (93b) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash O
N
szilikagélen O
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
kloroform - etil-acetát 9:1). 47%; op.: 129-130 °C (sárga kristály); Rf (kloroform - etil-acetát
9:1): 0,90; δH (CDCl3): 8,06-7,92 (m, 1H), 7,90-7,76 (m, 3H), 7,19 (tm, J = 7,1 Hz, 1H), 7,01 (dm, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69-6,53 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 10,5, 5,6 Hz, 1H), 3,67-3,50 (m, 1H), 3,40-3,19 (m, 1H), 3,30 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,171,75 (m, 3H), 1,38-1,15 (m, 1H); δC (CDCl3): 203,3, 200,3, 144,5, 143,1, 142,0, 136,6, 136,0, 129,2, 128,4, 123,7, 123,6, 118,5, 116,2, 111,3, 61,7, 52,0, 48,0, 34,9, 28,7, 24,4. HRMS: Számított (C20H17NO2+H+): 304,1338. Mért: 304,1329. 6a,7,8,9,10,11-Hexahidro-5H-spiro[azepino[1,2-a]kinolin-6,2’-indén]-1’,3’-dion (93d) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: n-hexán -
O
etil-acetát 9:1). A kapott olajos terméket forró hexánban (10 ml) N
O
feloldottuk, bepároltuk, így sárga kristályokat nyertünk. 56%; op.: 160-161 °C (sárga kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát
4:1): 0,20; δH (CDCl3): 8,00-7,91 (m, 2H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,13 (ddd, J = 8,3, 7,4 ,0,8 Hz, 1H), 7,04 (dm, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (ddm, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 3,76-3,67 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 11,1, 4,4 Hz, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,10 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,02-1,87 (m, 1H), 1,81-1,20 (m, 7H); δC (CDCl3): 201,6, 146,1, 142,5, 142,3, 136,2, 136,1, 129,7, 127,8, 123,9, 123,8, 119,4, 117,4, 113,4, 62,8, 54,8, 51,3, 31,2, 30,4, 30,0, 28,1, 27,2. Elemanalízis: C22H21NO2-ra (331,41) számított: C, 79,73; H, 6,39; N, 4,23. Mért: C, 79,47; H, 6,31; N, 4,05.
55
7,8,9,10,11,12-Hexahidro-5H,6aH-spiro[azocino[1,2-a]kinolin-6,2’-indén]-1’,3’dion (93e) A reakcióelegyet bepároltuk, majd a sárga olajos nyerstermékhez hexánt (15 ml) adtunk. A kivált kristályokat szűrtük, hexánnal
O
mostuk. O
N
92%; op.: 186-188 °C (sárga kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,62; δH (CDCl3): 7,99-7,89 (m, 2H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,16
(tm, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (dm, J = 7,4 Hz, 1H), 6,81 (dm, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,75 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 1,89-1,25 (m, 10H); δC (CDCl3): 202,0, 200,6, 145,0, 142,0, 141,8, 136,4, 136,0, 129,8, 127,9, 124,0, 123,9, 119,3, 117,3, 113,6, 61,7, 55,8, 54,3, 30,3, 29,0, 28,0, 27,9, 27,8, 26,5. HRMS: Számított (C23H23NO2+H+): 346,1807. Mért: 346,1796. 1’,2’,4’,4a’-Tetrahidro-6’H-spiro[indén-2,5’-[1,4]oxazino[4,3-a]kinolin]-1,3-dion (93f) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash szilikagélen
O
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
kloroform - etil-acetát 9:1). O
N O
59%; op.: 168-169 °C (narancssárga kristály); Rf (kloroform - etilacetát 9:1): 0,57; δH (CDCl3): 8,09-7,75 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,6,
8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,2, 8,0 Hz, 2H), 6,76 (tm, J = 7,6, Hz, 1H), 4,04-3,46 (m, 4H), 3,31 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,21-2,94 (m, 2H), 2,75 (d, J = 16,4 Hz, 1H); δC (CDCl3): 201,9, 199,5, 145,6, 142,6, 141,5, 137,0, 136,5, 129,9, 128,3, 124,1, 124,0, 120,9, 119,4, 113,1, 68,4, 67,5, 58,5, 53,0, 47,5, 33,8. Elemanalízis: C20H17NO3-ra (319,35) számított: C, 75,22; H, 5,37; N, 4,39. Mért: C, 74,87; H, 5,25; N, 4,27. HRMS: Számított (C20H17NO3+H+): 320,1287. Mért: 320,1277.
56
1’,3’-Dimetil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-2’H,5H,6aH-spiro[azocino[1,2-a]kinolin6,5’-pirimidin]-2’,4’,6’(1’H,3’H)-trion (94e) O N O
N
A reakcióelegyet bepároltuk, majd a sárga olajos nyerstermékhez hexánt (15 ml) adtunk. A kivált kristályokat szűrtük, hexánnal mostuk.
O
N
87%; op.: 201-203 °C (halványsárga kristály); Rf (n-hexán - etilacetát 4:1): 0,33; δH (CDCl3): 7,17-7,06 (m, 2H), 6,80-6,68 (m, 2H),
3,84-3,73 (m, 1H), 3,70 (dd, J = 10,8, 4,0 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,99 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 1,93-1,17 (m, 10H); δC (CDCl3): 170,6, 170,0, 152,5, 143,4, 129,5, 127,5, 121,1, 118,4, 113,8, 65,9, 55,1, 54,9, 30,0, 29,8, 29,4, 28,5, 27,8, 27,7, 27,1, 25,6. Elemanalízis: C20H25N3O3-ra (355,43) számított: C, 67,58; H, 7,09; N, 11,82. Mért: C, 67,63; H, 7,01; N, 11,78. 2’,2’-Dimetil-7,8,9,10,11,12-hexahidro-5H,6aH-spiro[azocino[1,2-a]kinolin-6,5’[1,3]dioxán]-4,6-dion (95e) A reakcióelegyet bepároltuk, majd az olajos nyerstermékhez hexánt O O
O
N
O
(15 ml) adtunk. A kivált kristályokat szűrtük, hexánnal mostuk. 80%; op.: 130-131 °C (fehér kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,29; δH (CDCl3): 7,13 (tm, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (dm, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (dm, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (tm, J = 7,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J
= 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 3,48 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 1,90-1,36 (m, 10H), 1,86 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); δC (CDCl3): 168,0, 167,8, 144,4, 129,4, 127,7, 120,3, 118,5, 114,7, 106,0, 64,6, 54,2, 52,3, 31,1, 29,8, 29,3, 29,2, 28,7, 27,7, 27,5, 26,4. Elemanalízis: C20H25NO4-ra (343,42) számított: C, 69,95; H, 7,34; N, 4,08. Mért: C, 70,00; H, 7,52; N, 4,10.
57
3.2.2.2. Új bifenil- és fenilpiridazinon-származékok előállítása és analitikai jellemzése A 97a és 97b vegyületeket az irodalmi eljárás módosításával,9a 4129, 6647, 67a63 109a-c64 vegyületeket az irodalmi eljárás alapján állítottuk elő. 1-(2-Brómfenil)pirrolidin (97a) és 1-(2-brómfenil)piperidin (97b) előállítása A 2-brómanilint (8,601 g, 50 mmol) feloldottuk vízmentes toluolban (60 ml), szobahőmérsékleten kevertettük, majd bemértük az 1,4-dibrómbutánt (19,432 g, 90 mmol) vagy 1,5-dibrómpentánt (20,695 g, 90 mmol), végül a diizopropil-etilamint (15,509 g, 120 mmol). Az elegyet 120 °C-os olajfürdőn visszafolyatással forraltuk 15 órán át. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: kloroform). A reakcióidő eltelte után az elegyet hagytuk szobahőmérsékletűre hűlni, majd a kivált sót szűrtük, mostuk toluollal (3×50 ml), a toluolos oldatot végül bepároltuk. A barna olajos nyersterméket vákuumdesztillálással tisztítottuk, így 1-(2brómfenil)-pirrolidint (80%, fp.: 102 °C/3 Hgmm, irodalmi fp.: 100 °C/0,8 Hgmm) vagy 1-(2-brómfenil)-piperidint (81%, fp.: 118 °C/3 Hgmm, irodalmi fp.:110-111 °C/0,2 Hgmm) kaptunk halványsárga olajos termékként. Az általunk mért spektroszkópiai adatok azonosak voltak a publikált adatokkal.9a Általános eljárás Suzuki reakcióra (98a,b, 110a-c) Az N,N-diszubsztituált orto-halovegyületet (97a,b, 109a-c) (10 mmol) feloldottuk dimetoxietánban (15 ml), bemértük a Pd[PPh3]4 katalizátort (577.8 mg, 0,50 mmol) és szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt tíz percen át kevertettük. Ezt követően bemértük a 2-formilfenilboronsavat (2,249 g, 15 mmol), a 2M Na2CO3 oldatot (10,6 ml), majd a reakcióelegyet 110 °C-os olajfürdőn visszafolyatással forraltuk a reakcióidő elteltéig (29 óra). A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: n-hexán - etil-acetát 4:1 98a,b-re; kloroform - aceton 9:1 110a-c-re). A reakcióelegyet ezután hagytuk szobahőmérsékletűre hűlni, jégre öntöttük (100 ml), Celiten szűrtük, etil-acetáttal mostuk (100 ml). A két fázist elválasztottuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal (98a,b) vagy kloroformmal (110a-c) (3×40 ml) mostuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután vízzel (1×20 ml) kiráztuk, majd vízmentes MgSO4on szárítottuk. A nyerstermékeket oszlopkromatográfiásan flash szilikagélen tisztítottuk
58
(eluens: n-hexán - etil-acetát 15:1 98a-ra, n-hexán - etil-acetát 9:1 98b-re; diizopropiléter - aceton 8:1 110a-c-re). 2'-Pirrolidin-1-ilbifenil-2-karbaldehid (98a) 90% (sárga olaj, két hét után, -20 °C-on történő tárolás során sárga
15 16 O 17 18
14 13 12 11 10
kristállyá válik, op.: 40-41 °C); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,47; νmax (KBr): 3054, 2968, 2924, 2852, 2752, 1688, 1594, 756 cm-1; δH
H2 6
1
3
N
(CDCl3): 9,69 (d, J = 0,8 Hz, 1H, H-18), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz,
4
9
7
5
1H, H-16), 7,62 (ddd, J = 7,7, 7,3, 1,4 Hz, 1H, H-14), 7,46-7.39 (m,
8
2H, H-13,15), 7,30 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,7 Hz, 1H, H-8), 7,21 (ddd, J = 7,4, 1,7, 0,3 Hz, 1H, H-10), 6,96 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, H-9), 6,93 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H, H-7), 2,76 (m, 4H, H-2,5), 1,66 (m, 4H, H-3,4); δC (CDCl3): 193,1 (C-18), 149,3 (C-6), 145,9 (C12), 134,5 (C-14), 134,1 (C-17), 132,6 (C-10), 131,2 (C-13), 129,7 (C-8), 128,0 (C-15), 127,8 (C-11), 127,2 (C-16), 120,5 (C-9), 116,0 (C-7), 50,9 (C-2,5), 25,5 (C-3,4). Elemanalízis: C17H17NO-ra (251,32) számított: C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57. Mért: C, 81,22; H, 6,93; N, 5,53. 2'-Piperidin-1-ilbifenil-2-karbaldehid (98b) 68%; op.: 101-103 °C (narancssárga kristály); Rf (n-hexán - etil-
16 15
17 O 18 19
14
H
13 12
2 7 1
acetát 4:1): 0,64; νmax (KBr): 3058, 2946, 2754, 1690, 1594, 762
N
11 10
8 9
6
cm-1; δH (CDCl3): 9,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H, H-19), 7,98 (dd, J =
3 4 5
7,8, 1,4 Hz, 1H, H-17), 7,66 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, H-15), 7,45 (tm, J = 7,5 Hz, 1H, H-16), 7,41-7,30 (m, 3H, H-9,11,14), 7,16
(td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, H-10), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H, H-8), 2,80-2,50 (m, 4H, H-2,6), 1,45-1,15 (m, 6H, H-3,4,5); δC (CDCl3): 193,0 (C-19), 152,7 (C-7), 143,7 (C13), 134,6 (C-15), 133,7 (C-18), 132,7 (C-12), 131,7 (C-11), 131,0 (C-14), 130,3 (C-9), 128,1 (C-16), 127,1 (C-17), 124,1 (C-10), 119,2 (C-8), 53,1 (C-2,6), 25,9 (C-3,5), 24,6 (C-4). Elemanalízis: C18H19NO-ra (265,35) számított: C, 81,47; H, 7,22; N, 5,28. Mért: C, 81,73; H, 7,31; N, 5,19.
59
2-(2-Metil-3-oxo-5-pirrolidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzaldehid (110a) Az oszlopkromatográfiás tisztítást követően a terméket etil-acetát -
15 14
16 O 17 18
13
O
12 11
n-hexán elegyből (7:3) átkristályosítottuk. 3
N
10 9N
65%; op.: 140-141 °C (sárga kristály); Rf (kloroform - aceton 9:1):
H2 6 1
0,29; νmax (KBr): 3066, 2962, 2766, 1694, 1608, 776 cm-1; δH
4
N
7
5
(CDCl3): 9,96 (d, J = 0,7 Hz, 1H, H-18), 7,95 (dm, J = 7,7 Hz, 1H,
8
H-16), 7,68 (s, 1H, H-7), 7,56 (td, J = 7,7 Hz, 1H, H-14), 7,45 (tm, J = 7,7 Hz, 1H, H15), 7,29 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-13), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,13-2,92 (m, 4H, H-2,5), 1,90-1,67 (m, 4H, H-3,4); δC (CDCl3): 192,9 (C-18), 161,7 (C-10), 146,0 (C-6), 139,1 (C-12), 136,3 (C-17), 133,5 (C-14), 133,4 (C-13), 129,8 (C-7), 128,8 (C-15), 128,2 (C16), 109,1 (C-11), 51,1 (C-2,5), 40,4 (NCH3), 26,1 (C-3,4). Elemanalízis: C16H17N3O2-re (283,33) számított: C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83. Mért: C, 67,73; H, 6,12; N, 14,86. 2-(2-Metil-3-oxo-5-piperidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzaldehid (110b) Az oszlopkromatográfiás tisztítást követően a terméket etil-acetát
16 17 O 18 19
15 14
O
H
13 12
11 10 N
2 7 1
- n-hexán elegyből (7:3) átkristályosítottuk.
N
N 9
8
6
61%; op.: 134-135 °C (sárga kristály); Rf (kloroform - aceton 9:1):
3 4 5
0,42 ; νmax (KBr): 3070, 2942, 2758, 1692, 1624, 1584, 784 cm-1; δH (CDCl3): 9,84 (s, 1H, H-19), 7,98 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-17),
7,72 (s, 1H, H-8), 7,64 (tm, J = 7,8 Hz, 1H, H-15), 7,46 (tm, J = 7,8 Hz, 1H, H-16), 7,41 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-14), 3,75 (s, 3H, NCH3), 3,04-2,84 (m, 4H, H-2,6), 1,581,29 (m, 6H, H-3,4,5); δC (CDCl3): 192,1 (C-19), 161,3 (C-11), 150,5 (C-7), 137,6 (C13), 134,3 (C-15), 134,2 (C-18), 131,9 (C-8), 131,7 (C-14), 128,9 (C-16), 128,5 (C-17), 116,6 (C-12), 50,8 (C-2,6), 40,6 (NCH3), 25,9 (C-3,5), 24,2 (C-4). Elemanalízis: C17H19N3O2-re (297,35) számított: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13. Mért: C, 68,65; H, 6,89; N, 14,07.
60
2-[5-(Dimetilamino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]benzaldehid (110c) Az oszlopkromatográfiás tisztítást követően a terméket etil-acetát -
13 14 O 15 16
12 11
2
68%; op.: 153-154 °C (sárga kristály); Rf (kloroform - aceton 9:1):
3
0,28; νmax (KBr): 3058, 2742, 1698, 1608, 1590, 758 cm-1; δH
H
10 9
O
n-hexán elegyből (7:3) átkristályosítottuk.
4 1
N
8 7N
5
N
(CDCl3): 9,90 (d, J = 0,7 Hz, 1H, H-16), 7,96 (dm, J = 7,6 Hz, 1H,
6
H-14), 7,74 (s, 1H, H-5), 7,60 (tm, J = 7,6 Hz, 1H, H-12), 7,46 (tm, J = 7,6 Hz, 1H, H13), 7,31 (dm, J = 7,6 Hz, 1H, H-11), 3,73 (s, 3H, NCH3), 2,69 (s, 6H, H-2,3); δC (CDCl3): 192,3 (C-16), 161,4 (C-8), 149,5 (C-4), 138,5 (C-10), 135,4 (C-15), 134,1 (C12), 132,3 (C-11), 130,5 (C-5), 128,9 (C-13), 128,7 (C-14), 112,6 (C-9), 42,3 (C-2,3), 40,5 (NCH3). Elemanalízis: C14H15N3O2-ra (257,29) számított: C, 65,35; H, 5,88; N, 16,33. Mért: C, 65,27; H, 5,90; N, 16,29. Általános eljárás Knoevenagel kondenzációs reakcióra (99a-c, 100b, 101c, 102a,c, 103a-c, 111a-c, 112a-c) Az aldehidet (98a,b, 110a-c) (4 mmol) feloldottuk vízmentes etanolban (15 ml), majd bemértük a malononitrilt (264,2 mg, 4 mmol, 99a-c, 111a-c, 101c-re) vagy 1Hindén-1,3(2H)-diont (584,6 mg, 4 mmol 100b, 102a,c-re) vagy 1H-indén-1,3(2H)-dion (584,6 mg, 4 mmol) 1,4-dioxános (15 ml) oldatát (112a-c-re), vagy N,Ndimetilbarbitursavat
(624,6
mg,
4
mmol
103a-c-re)
és
a
reakcióelegyet
szobahőmérsékleten kevertettük a reakcióidő végéig (24 óra, kivéve 101c: 2 óra, 112ac: 48 óra). A 102a-c és 103a-c piridazinonok esetében további pár csepp piperidint adtunk a reakcióelegyhez. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: n-hexán - etil-acetát 4:1 99a-c, 100b, 101c, 102a,c, 103a-c-re; kloroform aceton 9:1 111a-c, 112a-c-re). (Feldolgozást és tisztítást ld. a vegyületek spektroszkópiai adatainál.) [(2'-Pirrolidin-1-ilbifenil-2-il)metilidén]malononitril (99a) NC 16 17
14 13 12 11 10
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
20
15
6
19 18 2 1
N
21
CN
3
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
diklórmetán - n-hexán 9:1).
4
9
7
5
8
61
tisztítottuk
(eluens:
95%; op.: 84-85 °C (piros por); Rf (diklórmetán): 0,57; νmax (KBr): 3058, 3026, 2838, 2224, 1652, 1584, 762 cm-1; δH (CDCl3): 8,14 (dm, J = 8,1 Hz, 1H, H-16), 7,64 (tm, J = 7,5 Hz, 1H, H-14), 7,58 (s, 1H, H-18), 7,52 (dm, J = 7,5 Hz, 1H, H-13), 7,47 (ddm, J = 7,5, 8,1 Hz, 1H, H-15), 7,33 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,7 Hz, 1H, H-8), 7,10 (dm, J = 8,1 Hz, 1H, H-10), 6,98-6,91 (m, 2H, H-7,9), 2,84-2,70 (m, 4H, H-2,5), 1,86-1,62 (m, 4H, H3,4); δC (CDCl3): 162,4 (C-18), 149,1 (C-6), 145,9 (C-12), 134,7 (C-14), 132,8 (C-10), 131,5 (C-13), 130,4 (C-8), 129,9 (C-17), 128,5 (C-16), 128,3 (C-15), 127,6 (C-11), 120,3 (C-9), 116,1 (C-7), 114,3 és 113,0 (C-20,21), 81,9 (C-19), 51,0 (C-2,5), 25,8 (C3,4). Elemanalízis: C20H17N3-ra (299,37) számított: C, 80,24; H, 5,72; N, 14,04. Mért: C, 80,32; H, 5,66; N, 14,01. HRMS: Számított (C20H17N3+H+): 300,1501. Mért: 300,1489. [(2'-Piperidin-1-ilbifenil-2-il)metilidén]malononitril (99b) NC 17 18
15 14 13 12
7
11 10
A reakcióelegyből kivált csapadékot szűrtük, mostuk hideg
21
16
8
22
CN
20 19 2 3 1
N 6
68%; op.: 133 °C (sárga por); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,66; 4
5
9
etanollal. νmax (KBr): 3056, 2936, 2790, 2222, 1584, 764 cm-1; δH (CDCl3): 8,26 (dm, J = 7,9 Hz, 1H, H-17), 7,69 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, H-
15), 7,60 (s, 1H, H-19), 7,50 (ddm, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H, H-16), 7,46 (dm, J = 7,6 Hz, 1H, H-14), 7,40 (ddd, J = 8,0, 7,2, 2,0 Hz, 1H, H-9), 7,18 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H, H11), 7,14 (ddd, J = 7,2, 7,2, 1,1 Hz, 1H, H-10), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H, H-8), 2,78-2,70 (m, 2H, H-2 vagy H-6), 2,68-2,58 (m, 2H, H-2 vagy H-6), 1,47-1,30 (m, 6H, H-3,4,5); δC (CDCl3): 163,1 (C-19), 152,6 (C-7), 144,6 (C-13), 135,1 (C-15), 133,0 (C12), 132,2 (C-11), 131,6 (C-14), 130,9 (C-9), 129,3 (C-18), 128,5 (C-16), 128,4 (C-17), 123,9 (C-10), 119,6 (C-8), 115,0 és 113,7 (C-21,22), 81,5 (C-20), 53,1 (C-2,6), 26,5 (C3,5), 24,5 (C-4). Elemanalízis: C21H19N3-ra (313,40) számított: C, 80,48; H, 6,11; N, 13,41. Mért: C, 80,47; H, 6,10; N, 13,39. HRMS: Számított (C21H19N3+H+): 314,1657. Mért: 314,1643.
62
{[2'-(Dimetilamino)bifenil-2-il]metilidén}malononitril (99c) NC 14 15
12 11 10 9
84%; op.: 96-97 °C (fehér kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1):
19
17 16
CN
0,40; νmax (KBr): 2948, 2170, 2124, 1450, 766 cm-1; δH (CDCl3):
2
1
4
8
A reakcióelegyből kivált csapadékot szűrtük, mostuk hideg etanollal.
18
13
8,18 (dm, J = 8,0 Hz, 1H, H-14), 7,68 (tm, J = 7,6 Hz, 1H, H-12),
N 3
7
7,57 (s, 1H, H-16), 7,54-7,45 (m, 2H, H-11,13), 7,40 (ddd, J = 8,1
5 6
Hz, 7,3 Hz, 1,8 Hz, 1H, H-6), 7,21 (dd, J = 7,6 Hz, 1,8 Hz, 1H, H-8), 7,12 (ddd, J = 7,6 Hz, 7,3 Hz, 1,2 Hz, 1H, H-7), 7,07 (dd, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1H, H-5), 2,45 (s, 6H, H2,3); δC (CDCl3): 162,8 (C-16), 151,8 (C-4), 144,1 (C-10), 134,9 (C-12), 132,4 (C-8), 131,7 (C-9), 131,4 (C-13), 130,9 (C-6), 129,4 (C-15), 128,8 (C-14), 128,5 (C-11), 123,4 (C-7), 119,1 (C-5), 114,9 és 113,5 (C-18,19), 80,4 (C-17), 43,0 (C-2,3). Elemanalízis: C18H15N3-ra (273,33) számított: C, 79,10; H, 5,53; N, 15,37. Mért: C, 78,87; H, 5,37; N, 15,30. 2-{[2’-(Piperidin-1-il)bifenil-2-il]metilidén}indán-1,3-dion (100b) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
24 23 16
14
22
O 17 18
15
26 21 20 19
13 12
7
11 10
8
25
2
27 28
- etil-acetát 20:1). Az oszlopkromatográfiás tisztítást követően
O
a terméket etil-acetátból átkristályosítottuk.
3
1
N 6
szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: toluol
4 5
9
36%; op.: 144 °C (narancssárga kristály); Rf (toluol - etil-acetát 9:1): 0,22; νmax (KBr): 3058, 2938, 1722, 1680, 1584, 768, 732
cm-1; δH (CDCl3): 8,81 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-17), 8,03-7,88 (br m, 2H, H-23,26), 7,82 (s, 1H, H-19), 7,80-7,74 (m, 2H, H-24,25), 7,61 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H, H-15), 7,507,43 (m, 2H, H-14,16), 7,36 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,7 Hz, 1H, H-9), 7,23 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H, H-11), 7,11 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, H-10), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H, H-8), 2,82-2,68 (m, 2H, H-2 vagy H-6), és 2,68-2,54 (m, 2H, H-2 vagy H-6), 1,32-1,01 (m, 6H, H-3,4,5); δC (CDCl3): 191,7 és 189,9 (C-21,28), 152,6 (C-7), 148,3 (C-19), 145,5 (C-13), 135,6 (C-24,25), 134,4 (C-12), 133,7 (C-15), 133,2 (C-17), 132,4 (C-11), 130,9 (C-18), 130,8 (C-14), 130,2 (C-9), 127,6 (C-16), 127,1 (C-20), 123,7 (C-23,26), 123,6 (C-10), 119,4 (C-8), 53,1 (C-2,6), 26,2 (C-3,4,5). Elemanalízis: C27H23NO2-re (393,48) számított: C, 82,42; H, 5,89; N, 3,56. Mért: C, 82,02; H, 5,81; N, 3,57.
63
HRMS: Számított (C27H23NO2+H+): 394,1807. Mért: 394,1791. Diciano(5,5-dimetil-5,6-dihidrofenantridinium-6-il)metanid (101c) 13 12 11 10 9
+
történő oszlopkromatográfiás tisztítása során nyertük. 95%; op.: 91-93 °C (halványrózsaszín kristály); Rf (n-hexán - etil-
2
4 1N
8
101c vegyületet 99c vinilvegyület diklórmetánnal, flash szilikagélen
18 14 NC 15 17 - 19 16 C CN
acetát 4:1): 0,28; νmax (KBr): 3430, 2930, 2862, 2790, 2226, 2130,
3
7
5
1636, 1586, 1492, 946, 766, 618 cm-1; δH (DMSO-d6): 7,78 (dm, J =
6
7,8 Hz, 1H, H-11), 7,69 (dd, J = 7,6 Hz, 1,4 Hz, 1H, H-8), 7,65 (dm, J = 7,6 Hz, 1H, H14), 7,61 (td, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H, H-12), 7,56-7,46 (m, 3H, H-5,6,13), 7,42 (ddd, J = 7,6 Hz, 6,8 Hz, 1,7 Hz, 1H, H-7), 6,66 (s, 1H, H-16), 3,36 (s, 3H, NCH3), 2,89 (s, 3H, NCH3); δC (DMSO-d6): 144,9 (C-4), 135,1 (C-10), 131,9 (C-12), 131,1 (C-15), 130,5 (C-6), 130,3 (C-9), 129,6 (C-13), 129,2 (C-8), 128,3 (C-14), 127,9 (C-7), 127,5 (C-11), 124,3 (C-17), 120,0 (C-5), 119,9 (C-16), 119,6 (C-18,19), 45,7 (C-2,3). Elemanalízis: C18H15N3 . 0,2 H2O-ra (276,93) számított: C, 78,07; H, 5,61; N, 15,17. Mért: C, 78,47; H, 5,43; N, 14,93. HRMS: Számított (C18H15N3+H+): 274,1344. Mért: 274,1335. 1-Oxo-2-(6H-5λ5-spiro[fenantridin-5,1’-pirrolidin]-5-ilium-6-il)-1H-indén-3-olát (102a) 15
O 2021
14
16
13
17 19 18 12 11
10 9
+
6
1N 7
8
5
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
23
22
24 26 25 27
2
O 3
4
-
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
toluol - etanol - 25% NH3 oldat 5:1:0,1). 30%; op.: 63-65 °C (barna kristály); Rf (toluol - etanol - 25% NH3 oldat 5:1:0,1): 0,40; νmax (KBr): 3022, 2958, 1686, 1654, 1558, 724 cm-1; δH (CDCl3): 7,92 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-16),
7,73-7,61 (m, 4H, H-10,13,23,26), 7,57-7,47 (m, 3H, H-14,22,25), 7,44-7,31 (m, 3H, H8,9,15), 7,17 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-7), 6,66 (s, 1H, H-18), 3,90-3,30 (br m, 4H, H2,5), 2,10-1,78 (br m, 4H, H-3,4); δC (CDCl3): 192,0 (C-20,27), 144,3 (C-6), 140,6 (C21,26), 137,3 (C-12), 132,9 (C-22,25), 131,8 (C-17), 131,1 (C-14,16), 130,7 (C-11), 129,8 (C-13), 129,4 (C-8,15), 127,0 (C-9), 126,4 (C-10), 121,1 (C-23,24), 118,6 (C-7), 106,2 (C-19), 102,6 (C-18), 57,5 (C-2,5), 24,5 (C-3,4).
64
HRMS: Számított (C26H21NO2+H+): 380,1650. Mért: 380,1634. 2-(5,5-Dimetil-5,6-dihidrofenantridinium-6-il)-1-oxo-1H-indén-3-olát (102c) 13 12 11 10 9
szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: etil-
22 O 1819 14 23 15 17 24 16 25 +
41N
8
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
21
20
2
O
acetát - aceton - izopropanol 4:4:1).
-
18%; op.: 210-213 °C (sárga kristály); Rf (etil-acetát - aceton -
3
7
izopropanol 4:4:1): 0,23; νmax (KBr): 3034, 2928, 1614, 1564,
5 6
764, 752 cm-1; δH (CDCl3): 7,96 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, H-
8), 7,82 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-11), 7,64 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-14), 7,61 (tm, J = 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,57-7,47 (m, 5H, H-5,6,12,21,22), 7,47-7,39 (m, 3H, H-13,20,23), 6,07 (s, 1H, H-16), 3,30 (s, 6H, H-2,3); δC (CDCl3): 143,4 (C-4), 131,8 (C-10), 131,7 (C20,23), 131,0 (C-14), 131,0 (C-7), 130,6 (C-13), 130,5 (C-12), 130,4 (C-15), 130,1 (C9), 130,1 (C-6), 128,0 (C-8), 124,4 (C-11), 119,9 (C-21,22), 119,1 (C-5), 95,8 (C-17), 81,5 (C-16), 50,3 (C-2,3). HRMS: Számított (C24H19NO2+H+): 354,1494. Mért: 354,1468. 1,3-Dimetil-2,6-dioxo-5-(6H-5λ5-spiro[fenantridin-5,1’-pirrolidin]-5-ilium-6-il)1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-olát (103a) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket n-hexán 15 14
16 O 20 N
21
22
N 23
17 19 18
13 12 11
+ 6 1N
10 9
7 8
5
O
24
2
O 3 4
-
izopropanol 7:1 eleggyel mostuk, míg halványrózsaszín kristályokat kaptunk. 83%; op.: 140-143 °C (halványrózsaszín kristály); Rf (etil-acetát - aceton - izopropanol 4:4:1): 0,19; νmax (KBr): 3038, 2954,
1682, 1626, 762, 728 cm-1; δH (MeOD): 8,09 (dd, J = 7,7 1,2 Hz, 1H, H-10), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-13), 7,63 (td, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H, H-9), 7,56 (dm, J = 8,3 Hz, 1H, H7), 7,50-7,41 (m, 2H, H-8,14), 7,37 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H, H-15), 7,29 (dm, J = 7,6 Hz, 1H, H-16), 6,29 (s, 1H, H-18), 4,14-3,91 (m, 4H, H-2,5), 3,29 (s, 3H, NCH3)és 2,93 (s, 3H, NCH3), 2,27-2,13 (m, 4H, H-3,4); δC (MeOD): 167,3 és 164,1 (C-20,24), 154,7 (C-22), 141,5 (C-6), 133,8 (C-17), 132,8 (C-12), 132,0 (C-11), 131,4 (C-9), 130,1 (C15), 129,7 és 129,5 (C-8,14), 128,5 (C-16), 127,8 (C-10), 124,0 (C-13), 120,9 (C-7), 84,1 (C-19), 76,6 (C-18), 64,1 (C-2,5), 28,6 és 27,6 (2×NCH3), 23,7 (C-3,4).
65
HRMS: Számított (C23H23N3O3+H+): 390,1818. Mért: 390,1795. 1,3-Dimetil-2,6-dioxo-5-(6H-5λ5-spiro[fenantridin-5,1’-piperidin]-5-ilium-6-il)1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-olát (103b) 16 15
17 O 21 N 18 20 19
14 13 12
+
2
8
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: etilacetát - aceton - izopropanol 4:4:1). Az oszlopkromatográfiás
25 -
tisztítást követően a terméket n-hexánnal, majd éterrel mostuk.
3 4
6
10
23
N 24 O
7 1N
11
O
22
36%; op.: 63-64 °C (fehér kristály); Rf (etil-acetát): 0,23; νmax
5
9
(KBr): 3060, 2938, 1674, 1622, 1584, 750 cm-1; δH (CDCl3): 7,64 (dd, J= 7,7, 1,1 Hz, 1H, H-14), 7,62-7,55 (m, 2H, H-11,17), 7,49 (s, 1H, H-19), 7,46 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H, H-15), 7,41-7,29 (m, 4H, H-8,9,10,16), 3,50-3,15 (br m, 4H, H-2,6), 3,32 (s, 3H, NCH3), 3,12 (s, 3H, NCH3), 1,78-1,60 (br m, 4H, H-3,5), 1,60-1,50 (br m, 2H, H-4); δC (CDCl3): 164,7 és 162,2 (C-21,25), 153,1 (C-23), 146,8 (C-7), 137,1 (C-13), 133,0 (C12), 132,0 (C-18), 130,8 (C-15), 130,3 (C-11), 129,5 (C-17), 129,4 (C-9), 128,7 (C-16), 127,1 (C-10), 126,6 (C-14), 120,1 (C-8), 119,5 (C-19), 98,4 (C-20), 56,3 (C-2,6), 29,1 és 28,5 (2×NCH3), 24,6 (C-3,5), 23,6 (C-4). HRMS: Számított (C24H25N3O3+H+): 404,1974. Mért: 404,1951. 5-(5,5-Dimetil-5,6-dihidrofenantridinium-6-il)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6tetrahidropirimidin-4-olát (103c) 13 12
19 14 O 18 N 15 17 16
11 10 9
4
8 7
22
1 N+ 2 O 5
6
3
O 20 N 21
-
A reakcióelegyből kivált csapadékot szűrtük, mostuk hideg etanollal. 75%; op.: 224-226 °C (fehér kristály); Rf (etil-acetát): 0,23; νmax (KBr): 3062, 2902, 1672, 1600, 788 cm-1; δH (CDCl3): 7,98 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H, H-8), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H-11), 7,62
(tm, J = 7,6 Hz, 1H, H-7), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H, H-5), 7,52-7,40 (m, 4H, H6,12,13,14), 6,48 (s, 1H, H-16), 3,41 (s, 6H, H-2,3), 3,37 (s, 3H, NCH3), 3,29 (s, 3H, NCH3); δC (CDCl3): 166,9 és 163,9 (C-18,22), 154,3 (C-20), 143,6 (C-4), 131,4 (C-7), 130,7 (C-10,15), 130,5, 130,3, 130,0 és 129,8 (C-6,12,13,14), 129,9 (C-9), 127,6 (C-8), 123,7 (C-11), 118,4 (C-5), 79,6 (C-16), 78,6 (C-17), 51,1 (C-2,3), 28,8 és 28,1 (2×NCH3).
66
HRMS: Számított (C21H21N3O3+H+): 364,1661. Mért: 364,1639. [2-(2-Metil-3-oxo-5-pirrolidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzilidén]malononitril (111a) 16
14
O
NC
17
13 12 11
10 9N
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
20
15
6
21
19 18 2 1
N
CN
- aceton 99:1).
3
87%; op.: 67-68 °C (sárga hab); Rf (kloroform - aceton 9:1): 0,41;
4
N
5
7
szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: kloroform
νmax (KBr): 2950, 2870, 2226, 1590, 756 cm-1; δH (DMSO-d6): 8,26
8
(s, 1H, H-18), 8,03 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-16), 7,89 (s, 1H, H-7), 7,62 (tm, J = 7,7 Hz, 1H, H-14), 7,54 (tm, J = 7,7 Hz, 1H, H-15), 7,30 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-13), 3,56 (s, 3H, NCH3), 3,02-2,87 (m, 4H, H-2,5), 1,85-1,53 (m, 4H, H-3,4); δC (DMSO-d6): 162,4 (C-18), 159,6 (C-10), 145,2 (C-6), 138,6 (C-12), 132,7 (C-13), 132,4 (C-14), 132,1 (C17), 129,9 (C-7), 127,9 (C-15), 127,1 (C-16), 114,1 és 113,1 (C-20,21), 106,9 (C-11), 82,2 (C-19), 50,1 (C-2,5), 39,5 (NCH3), 24,9 (C-3,4). HRMS: Számított (C19H17N5O+H+): 332,1511. Mért: 332,1499. [2-(2-Metil-3-oxo-5-piperidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzilidén]malononitril (111b) 17
15
NC
13 12
11 10 N
22
CN
20 19 2 3 7 1 18
14
O
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
21
16
N
N 9
8
6
5
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
kloroform - aceton 99:1). 4
84%; op.: 154-156 °C (sárga hab); Rf (kloroform - aceton 9:1): 0,49; νmax (KBr): 2938, 2850, 2226, 1628, 758 cm-1; δH (CDCl3):
8,25 (dm, J = 8,0 Hz, 1H, H-17), 7,73 (s, 1H, H-8), 7,70 (s, 1H, H-19), 7,65 (tm, J = 7,8 Hz, 1H, H-15), 7,50 (ddm, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H, H-16), 7,44 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-14), 3,75 (s, 3H, NCH3), 3,00-2,85 (m, 4H, H-2,6), 1,58-1,34 (m, 6H, H-3,4,5); δC (CDCl3): 160,9 (C-19), 160,8 (C-11), 150,8 (C-7), 138,5 (C-13), 134,7 (C-15), 132,5 (C-14), 131,7 (C-8), 130,4 (C-18), 129,5 (C-16), 129,1 (C-17), 115,5 (C-12), 114,5 és 113,1 (C21,22), 84,0 (C-20), 50,8 (C-2,6), 40,8 (NCH3), 26,3 (C-3,5), 24,3 (C-4). Elemanalízis: C20H19N5O-ra (345,40) számított: C, 69,55; H, 5,54; N, 20,28. Mért: C, 69,24; H, 5,42; N, 20,15.
67
HRMS: Számított (C20H19N5O+H+): 346,1668. Mért: 346,1652. {2-[5-(Dimetilamino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]benzilidén} malononitril (111c) 13 12
15
11
O
10 9
8 7N
19
17 16
etanollal.
CN
96%; op.: 199-202 °C (sárga kristály); Rf (kloroform - aceton 9:1):
2
1
4
N
A reakcióelegyből kivált csapadékot szűrtük, mostuk hideg
18 14 NC
0,56; νmax (KBr): 3056, 3024, 2970, 2922, 2226, 1590, 750 cm-1; δH
N 3
5
(CDCl3): 8,22 (dm, J = 8,0 Hz, 1H, H-14), 7,76 (s, 1H, H-16), 7,74
6
(s, 1H, H-5), 7,61 (tm, J = 7,7 Hz, 1H, H-12), 7,50 (ddm, J = 8,0, 7,7 Hz, 1H, H-13), 7,38 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-11), 3,74 (s, 3H, NCH3), 2,68 (s, 6H, H-2,3); δC (CDCl3): 161,0 (C-16), 160,7 (C-8), 149,9 (C-4), 138,9 (C-10), 134,2 (C-12), 132,9 (C-11), 131,6 (C-15), 130,3 (C-5), 129,4 (C-13), 128,9 (C-14), 114,1 és 113,1 (C-18,19), 111,8 (C-9), 84,2 (C-17), 42,3 (C-2,3), 40,6 (NCH3). HRMS: Számított (C17H15N5O+H+): 306,1355. Mért: 306,1345. 2-{2-[2-Metil-3-oxo-5-(pirrolidin-1-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]benzilidén}indán1,3-dion (112a) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash 23 22
O
15
17
13
O
25
16 20
14
10 9N
19 18
12 11
24
21 26 27
O
2 6
3
1
N
4
N 8
7
5
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
kloroform - etil-acetát 4:3). 63%; op.: 211 °C (sárga hab); Rf (etil-acetát): 0,42 ; νmax (KBr): 3060, 2862, 1686, 1612, 1584, 858, 742 cm-1 ; δH (DMSO-d6): 8,62 (dm, J = 7,9 Hz, 1H, H-16), 8,02-7,93 (m, 4H, H-22,23,24,25), 7,86 (s, 1H, H-7), 7,65 (s, 1H, H-18),
7,55 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, H-14), 7,48 (tm, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, H-15), 7,33 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, H-13), 3,57 (s, 3H, NCH3), 2,96-2,83 (m, 4H, H-2,5), 1,68-1,46 (m, 4H, H-3,4); δC (DMSO-d6): 189,5 és 188,2 (C-20,27), 159,6 (C-10), 145,2 (C-6), 144,4 (C-18), 141,8 és 139,4 (C-21,26), 139,6 (C-12), 135,9 (C-23,24), 132,6 (C-17), 132,3 (C-13), 131,4 (C-14), 131,3 (C-16), 129,7 (C-7), 129,0 (C-19), 127,1 (C-15), 123,0 (C22,25), 108,0 (C-11), 50,2 (C-2,5), 39,1 (NCH3), 26,1 (C-3,4). HRMS: Számított (C25H21N3O3+H+): 412,1661. Mért: 412,1647.
68
2-{2-[2-Metil-3-oxo-5-(piperidin-1-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]benzilidén}indán1,3-dion (112b)
16
22
O
26 27 28
13 12
11 10 N
N
6
8
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
kloroform).
20 O 19 2 3 7 1 N 4 18
14
O
25
17 21
15
A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
24
23
65%; op.: 85 °C (sárga hab); Rf (kloroform - etil-acetát 2:3): 0,52; νmax (KBr): 3064, 2928, 1686, 1620, 1584, 740 cm-1; δH
5
(CDCl3): 8,93-8,88 (m, 1H, H-17), 8,04-7,99 (m, 1H, H-24
9
vagy 25), 7,99-7,94 (m, 1H, H-24 vagy 25), 7,85-7,79 (m, 2H, H-23,26), 7,81 (s, 1H, H19), 7,70 (s, 1H, H-8), 7,61 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, H-15), 7,52-7,46 (m, 2H, H-14,16), 3,76 (s, 3H, NCH3), 2,97-2,75 (m, 4H, H-2,6), 1,41-1,16 (m, 6H, H-3,4,5); δC (CDCl3): 191,0 és 189,4 (C-21,28), 161,4 (C-11), 150,6 (C-7), 147,1 (C-19), 143,2 és 140,7 (C22,27), 139,6 (C-13), 136,0 és 135,8 (C-23,26), 133,5 (C-15), 133,2 (C-17), 132,1 (C14), 132,0 (C-8), 131,3 (C-18), 129,3 (C-20), 128,6 (C-16), 124,1 és 123,9 (C-24,25), 117,3 (C-12), 50,5 (C-2,6), 40,7 (NCH3), 26,2 (C-3,5), 24,4 (C-4). HRMS: Számított (C26H23N3O3+H+): 426,1817. Mért: 426,1802. 2-{2-[5-(Dimetilamino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]benzilidén}-1Hindén-1,3(2H)-dion (112c) A reakcióelegyet bepároltuk, az olajos nyersterméket flash
21 20 13
23 17 16
15
11
O
19
O 14 18
12 10 9
8 7N
4 1
2
N
N 6
5
22
3
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk
(eluens:
24 25
kloroform).
O
63%; op.: 80 °C (sárga hab); Rf (kloroform - etil-acetát 2:3): 0,39; νmax (KBr): 3426, 3060, 2924, 2860, 1686, 1614, 1588, 740 cm-1; δH (CDCl3): 8,78-8,73 (m, 1H, H-14), 8,04-7,95 (m, 2H, H-20,23), 7,84-7,80 (m, 2H, H-21,22), 7,78 (s, 1H, H-16),
7,69 (s, 1H, H-5), 7,59-7,54 (m, 1H, H-12), 7,51-7,44 (m, 2H, H-11,13), 3,75 (s, 3H, NCH3), 2,58 (s, 6H, H-2,3); δC (CDCl3): 190,9 és 189,5 (C-18,25), 161,3 (C-8), 149,8 (C-4), 146,6 (C-16), 143,1 és 140,7 (C-19,24), 139,7 (C-10), 136,1 és 135,9 (C-21,22), 133,2 (C-14), 132,9 (C-12), 132,5 (C-11), 132,4 (C-15), 130,6 (C-5), 129,5 (C-17), 128,3 (C-13), 124,0 és 123,9 (C-20,23), 113,2 (C-9), 41,9 (C-2,3), 40,6 (NCH3). HRMS: Számított (C23H19N3O3+H+): 386,1504. Mért: 386,1503.
69
A 104a,c, 105a, 106a azocinszármazékok előállítása A vinil- vagy fenantridinium-származékot (1 mmol) feloldottuk vízmentes dimetil-szulfoxidban (5 ml) és 110 °C-os (104a, 105a, 106a) vagy 160 °C-os (104c) olajfürdőn kevertettük a reakcióidő elteltéig (104a: 8 óra, 104c: 72 óra, 105a, 106a: 30 perc) argonatmoszféra alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: diklórmetán - n-hexán 1:1 104a,c-re, etil-acetát 104c, 105a, 106a-ra). A
reakcióelegyet
hagytuk
szobahőmérsékletűre
hűlni,
befagyasztottuk,
végül
liofilizáltuk. A sötét kristályos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: diklórmetán - n-hexán 1:1 104a,c-re; toluol - etanol - 25% NH3 oldat 20:1:0,1 vagy etil-acetát 105a-re; etil-acetát 106a-ra). 6,7,8,8a-Tetrahidrodibenzo[e,g]pirrolo[1,2-a]azocin-9,9(10H)-dikarbonitril (104a) 15 14
94%; op.: 168-169 °C (fehér kristály); Rf (diklórmetán - n-hexán
16
20
17 18
13 10
12 11
CN CN
19
2 21 3
6 1
N
9 8
7
4
5
1:1): 0,44; νmax (KBr): 3058, 2950, 2862, 2246, 1592, 754 cm-1; δH (CDCl3): 7,49-7,35 (m, 3H, H-13,14,15), 7,34-7,24 (m, 2H, H8,16), 7,01 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H, H-10), 6,87-6,78 (m, 2H, H7,9), 4,27 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H, H-2), 3,98-3,88 (m, 1H, H-5x),
3,64 (d, J = 13,4 Hz, 1H, H-18x), 3,49-3,38 (m, 1H, H-5y), és 3,38 (d, J = 13,4 Hz, 1H, H-18y), 2,60-2,43 (m, 1H, H-4x), 2,37-2,13 (m, 2H, H-3), 2,08-1,93 (m, 1H, H-4y); δC (CDCl3): 146,2 (C-6), 144,8 (C-12), 136,2 (C-10), 131,5 (C-13), 130,2 (C-16), 130,0 (C-14), 129,9 (C-8), 129,6 (C-17), 128,6 (C-15), 125,2 (C-11), 119,1 (C-9), 116,6 és 114,9 (C-20,21), 116,2 (C-7), 61,8 (C-2), 53,3 (C-5), 40,9 (C-19), 40,1 (C-18), 30,8 (C3), 22,7 (C-4). Elemanalízis: C20H17N3-ra számított (299,37): C, 80,24; H, 5,72; N, 14,04. Mért: C, 80,12; H, 5,68; N, 13,97. HRMS: Számított (C20H17N3+H+): 300,1501. Mért: 300,1490. 5-Metil-5,8-dihidrodibenzo[b,d]azocin-7,7(6H)-dikarbonitril (104c) 13 12
23%; op.: 147-148 °C (sárga kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1):
14
18
15 16
11 8
10 9
CN CN
17 4
7 5
2
1
N
19
0,55; νmax (KBr): 3062, 3018, 2924, 2246, 1596, 1494, 752 cm-1; δH (CDCl3): 7,46-7,30 (m, 5H, H-6,11,12,13,14), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H, H-8), 6,96 (ddd, J = 7,6, 7,2, 1,2 Hz, 1H, H-7), 6,92 (dm, J
3
6
70
= 8,5 Hz, 1H, H-5), 4,11 (d, J = 15,1 Hz, 1H, H-2x), 3,59 (dd, J = 15,1, 0,9 Hz, 1H, H2y), 3,42 (d, J = 13,4 Hz, 1H, H-16x), 3,36 (d, J = 13,4 Hz, 1H, H-16y), 3,18 (s, 3H, H3); δC (CDCl3): 147,4 (C-4), 144,4 (C-10), 135,9 (C-8), 131,5 (C-11), 131,0 (C-14), 130,2 (C-6), 130,0 (C-12), 129,9 (C-15), 128,6 (C-13), 127,6 (C-9), 120,8 (C-7), 116,8 (C-5), 116,4 és 114,2 (C-18,19), 58,8 (C-2), 44,5 (C-3), 39,2 (C-16), 35,5 (C-17). HRMS: Számított (C18H15N3+H+): 274,1344. Mért: 274,1335. 6,7,8,8a-Tetrahidro-10H-spiro[dibenzo[e,g]pirrolo[1,2-a]azocin-9,2’-indén]-1’,3’dion (105a) 98%; op.: 100-115 °C (sárga kristály); Rf (etil-acetát): 0,87; 22 23 15
14 13 10
12 11
16
21
O 20
17 18 19 6 1
2
N
9 8
26 25 27
O
νmax (KBr): 3058, 2854, 1736, 1702, 1626, 1594, 760 cm-1; δH (CDCl3): 8,02-7,94 (m, 2H, H-22,25), 7,90-7,82 (m, 2H, H-23,24), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, H-13), 7,40 (td, J =
3 4
5
7
24
7,5, 1,5 Hz, 1H, H-14), 7,35-7,26 (m, 2H, H-8,15), 7,04 (dd,
J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, H-16), 7,00 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H, H-10), 6,81 (dm, J = 8,6 Hz, 1H, H-7), 6,75 (td, J = 7,4 Hz, 1H, H-9), 4,45 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H, H-2), 3,73-3,64 (m, 1H, H-5x), 3,55 (d, J = 13,6 Hz, 1H, H-18x), 3,35-3,27 (m, 1H, H-5y), 2,73 (d, J = 13,6 Hz, 1H, H-18y), 1,92-1,78 (m, 1H, H-3x), 1,78-1,66 (m, 1H, H-4x), 1,62-1,46 (m, 1H, H-4y), 1,41-1,31 (m, 1H, H-3y); δC (CDCl3): 204,3 és 201,2 (C-20,27), 146,8 (C-6), 145,2 (C-12), 142,9 és 142,6 (C-21,26), 136,4 (C-23,24), 135,9 (C-10), 133,7 (C-17), 131,2 (C-13,16), 129,4 és 126,7 (C-8,15), 128,4 (C-14), 125,9 (C-11), 123,5 (C-22,25), 117,1 (C-9), 115,1 (C-7), 61,1 (C-2), 56,4 (C-19), 51,8 (C-5), 37,5 (C-18), 30,4 (C-3), 23,3 (C-4). HRMS: Számított (C26H21NO2): 379,1572. Mért: 379,1549. 1’,3’-Dimetil-6,7,8,8a-tetrahidro-2’H,10H-spiro[dibenzo[e,g]pirrolo[1,2-a]azocin9,5’-pirimidin]-2’,4’,6’(1’H,3’H)-trion (106a) 15
Az oszlopkromatográfiás tisztítást követően az olajos terméket 16
14 13 10
12 11
N O 20
N
9 7 8
5
22
N 23
1718 19 6 1
O
21
2
24
O 3 4
n-hexánnal mostuk, így fehér kristályokat nyertünk. 28%; op.: 135-138 °C (fehér kristály); Rf (etil-acetát): 0,85; νmax (KBr): 3060, 2956, 1682, 1594, 752 cm-1; δH (CDCl3): 7,46 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H, H-13), 7,40 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H, H-14),
7,33-7,22 (m, 2H, H-8,15), 6,96 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-16), 6,93 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz,
71
1H, H-10), 6,78 (dm, J = 8,5 Hz, 1H, H-7), 6,74 (tm, J = 7,6 Hz, 1H, H-9), 4,51 (dd, J = 7,8, 4,3 Hz, 1H, H-2), 3,75 (d, J = 13,6 Hz, 1H, H-18x), 3,72-3,63 (m, 1H, H-5x), 3,38-3,29 (m, 1H, H-5y), 3,34 (s, 3H, NCH3), 3,32 (s, 3H, NCH3), 2,89 (d, J = 13,6 Hz, 1H, H-18y), 2,09-1,96 (m, 1H, H-3x), 1,52-1,42 (m, 1H, H-3y), 1,87-1,73 (m, 1H, H-4x), 1,72-1,59 (m, 1H, H-4y); δC (CDCl3): 170,9 és 169,5 (C-20,24), 152,0 (C-22), 146,6 (C6), 145,1 (C-12), 135,5 (C-10), 132,9 (C-17), 131,7 (C-16), 131,1 (C-13), 129,5 (C-8), 128,8 (C-14), 126,6 (C-15), 126,3 (C-11), 117,5 (C-9), 115,9 (C-7), 63,0 (C-2), 55,0 (C19), 52,9 (C-5), 41,6 (C-18), 31,2 (C-3), 29,6 és 29,1 (2×NCH3), 23,2 (C-4). HRMS: Számított (C23H23N3O3+H+): 390,1818. Mért: 390,1797. Bifenil-karbaldehidek (41, 98a) gyűrűzárási reakciója Az N,N-dimetilamino- (41) vagy pirrolidino- (98a) bifenil-2-karbaldehidet (50 mg) feloldottuk deuterált kloroformban (0,5 ml), majd egy NMR csőbe pipettáztuk. Szobahőmérsékleten mértük az elkészített deuterált oldatok
1
H és
13
C NMR
spektrumait, majd katalitikus mennyiségű (egy csepp) deuterált trifluorecetsavat cseppentettünk az oldatba és újra megmértük a 1H és 13C NMR spektrumaikat. (6H-5λ5-Spiro[fenantridin-5,1’-pirrolidin]-5-ilium)-6-olát (107a) Rf (toluol - metanol 4:1): 0,69 ; δH (CDCl3): 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5
15 16 1718
14 13 12 11
O
3
5 7
9
H-16), 7,65 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H, H-9), 7,61 (td, J = 7,6, 1,3 Hz,
2
1 + 6 N
10
Hz, 1H, H-10), 7,80 (dm, J = 7,8 Hz, 1H, H-13), 7,74 (vbr m, 1H,
-
4
1H, H-14), 7,57-7,49 (m, 2H, H-8,15), 7,46 (dm, J = 8,4 Hz, 1H, H-7), 6,20 (s, 1H, H-18), 4,70-3,44 (vbr m, 4H, H-2,5), 2,70-1,70
8
(vbr m, 4H, H-3,4); δC (CDCl3): 132,3 (C-9), 132,1 (C-14), 131,1 (C-15), 130,8 (C6,12,17), 130,7 (C-8), 128,5 (C-11), 128,1 (C-16), 127,5 (C-10), 124,6 (C-13), 121,5 (C-7), 91,9 (C-18), 58,8 és 56,1 (C-2,5), 23,5 és 22,3 (C-3,4). 5,5-Dimetil-5,6-dihidrofenantridinium-6-olát (107c) Rf (toluol - metanol 4:1): 0,27; δH (CDCl3): 7,90-7,81 (m, 2H, H-
13 14 1516 O-
12 11 10 9
1 + 4 N
8 7
5
2 3
8,14), 7,70 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-11), 7,69-7,42 (m, 5H, H5,6,7,12,13), 6,94 (s, 1H, H-16), 3,14 (s, 6H, H-2,3); δC (CDCl3): 141,9 (C-4), 132,0 (C-12), 131,6 (C-10), 131,2 (C-15), 131,0 (C-6),
6
72
130,8 (C-7), 130,6 (C-13), 128,8 (C-9), 128,1 (C-14), 127,7 (C-8), 125,3 (C-11), 120,4 (C-5), 109,4 (C-16), 46,3 (C-2,3). A 99a vegyület mikrohullámú reakciója A [(2'-pirrolidin-1-ilbifenil-2-il)metilidén]malononitrilt (99a) (500,0 mg, 1,67 mmol) bemértük egy 10 ml-es küvettába és 30 percen át mikrohullámú készülékben (300 W) kevertettük 100 °C-on argon alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: diklórmetán). A reakcióidő elteltével az ömledéket hagytuk
szobahőmérsékletűre
hűlni,
majd
szilikagélen
oszlopkromatográfiásan
tisztítottuk (eluens: n-hexán - etil-acetát 5:1). Két terméket tudtunk izolálni: a 6,7,8,8atetrahidrodibenzo[e,g]pirrolo[1,2-a]azocin-9,9(10H)-dikarbonitrilt
(104a,
23%)
és
fenantridint65 (108, 35%). Fenantridin (108) Az általunk mért spektroszkópiai adatok azonosak voltak a publikált adatokkal.65 N
35%; op.: 105 °C (drapp kristály); Rf (n-hexán - etil-acetát 4:1): 0,26. HRMS: Számított (C13H9N+H+): 180,0813. Mért: 180,0804.
A 114a, 115a, 116, 117 és 118 piridazinszármazékok előállítása A vinilvegyületet (1,70 mmol) feloldottuk vízmentes dimetil-szulfoxidban (7 ml), 160 °C-os olajfürdőn kevertettük a reakcióidő elteltéig (112a: 6 óra, 111a: 24 óra, 111b, 112b,c: 48 óra, 111c: 96 óra) argonatmoszféra alatt. A reakciót vékonyrétegkromatográfia segítségével követtük (eluens: etil-acetát). A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletűre
hűlni,
majd
fagyasztószekrényben
befagyasztottuk,
végül
liofilizáltuk. A sötét kristályos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: toluol - aceton 9:1 114a, 115a-ra, toluol - aceton 15:1 116, 117, 118-ra). A 118 piridazinszármazék esetén az alábbiak szerint jártunk el: A
2-(2-metil-3-oxo-5-piperidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzaldehidet
(110b) (892,1 mg, 3 mmol) feloldottuk vízmentes etanolban (40 ml), majd bemértük az
73
N,N-dimetilbarbitursavat (468,4 mg, 3 mmol), végül pár csepp piperidint és szobahőmérsékleten kevertettük 24 órán át. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: kloroform - aceton 9:1). A reakcióelegyet bepároltuk, feloldottuk vízmentes dimetil-szulfoxidban (7 ml) és 160 °C-os olajfürdőn kevertettük 24 órán át argonatmoszféra alatt. A reakciót vékonyréteg-kromatográfia segítségével követtük (eluens: etil-acetát). A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletűre hűlni, majd fagyasztószekrényben befagyasztottuk, végül liofilizáltuk. A sötét kristályos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (eluens: toluol - aceton 15:1). 2-Metil-1-oxo-2,6,7,8,8a,10-hexahidropiridazino[4,5-a]pirrolo[1,2-c][3]benzazocin9,9(1H)-dikarbonitril (114a) 15 14
A terméket izopropanolból átkristályosítottuk.
16 17 18
13
12 11
O 10 9N
6 1
38%; op.: 250 °C (fehér kristály); Rf (toluol - aceton 2:1): 0,46 ;
CN CN
19
N
N
20
2 21 3 4
7
5
νmax (KBr): 2950, 2908, 2862, 2246, 1592, 754 cm-1; δH (CDCl3): 7,68 (s, 1H, H-7), 7,64-7,58 (m, 1H, H-13), 7,48-7,34 (m, 3H, H14,15,16), 4,21 (dd, J = 7,9, 3,5 Hz, 1H, H-2), 4,07-3,95 (m, 1H,
8
H-5x), 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,69-3,59 (m, 1H, H-5y), 3,54 (d, J = 12,9 Hz, 1H, H-18x), 3,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H, H-18y), 2,58-2,41 (m, 1H, H-4x), 2,38-2,18 (m, 2H, H-3), 2,12-1,97 (m, 1H, H-4y); δC (CDCl3): 161,4 (C-10), 144,9 (C-6), 135,0 (C-12), 133,7 (C-13), 130,6 (C-16), 130,0 (C-7), 129,9 (C-15), 129,3 (C-17), 129,0 (C-14), 115,9 és 114,1 (C-20,21), 112,7 (C-11), 61,1 (C-2), 53,2 (C-5), 40,9 (NCH3), 40,3 (C-18), 40,2 (C-19), 30,4 (C-3), 23,0 (C-4). HRMS: Számított (C19H17N5O+H+): 332,1511. Mért: 332,1499. 2’-Metil-2’,6’,7’,8’,8a’,10’-hexahidro-1’H-spiro[indén-2,9’-piridazino[4,5a]pirrolo[1,2-c][3]benzazocin]-1,1’,3-trion (115a) 15 14 13
O
12 11
10 9N
16
O 20
17 18 19 6 1
N
N 8
22 21
7
5
26 27
2
O 3 4
67%; op.: 257-259 °C (sárga kristály); Rf (toluol - aceton
23 24 25
2:1): 0,35; νmax (KBr): 3060, 2930, 1700, 1590, 848, 756 cm1
; δH (DMSO-d6): 8,08-7,99 (m, 4H, H-22,23,24,25), 7,86 (s,
1H, H-7), 7,45-7,39 (m, 1H, H-13), 7,30-7,21 (m, 2H, H14,15), 7,12-7,07 (m, 1H, H-16), 4,18 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz,
74
1H, H-2), 3,70-3,60 (m, 1H, H-5x), 3,57 (s, 3H, NCH3), 3,54-3,45 (m, 1H, H-5y), 3,14 (d, J = 13,6 Hz, 1H, H-18x), 2,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H, H-18y), 1,84-1,60 (m, 2H, H3x,4x), 1,43-1,29 (m, 1H, H-4y), 1,21-1,11 (m, 1H, H-3y); δC (DMSO-d6): 202,8 és 199,1 (C-20,27), 156,0 (C-10), 143,9 (C-6), 141,5 és 141,0 (C-21,26), 136,7 és 136,4 (C23,24), 134,9 (C-12), 133,0 (C-17), 132,4 (C-13), 130,8 (C-16), 130,0 (C-7), 126,4 (C15), 125,9 (C-14), 123,5 és 122,9 (C-22,25), 109,5 (C-11), 59,3 (C-2), 53,7 (C-19), 51,0 (C-5), 39,4 (NCH3), 35,8 (C-18), 28,3 (C-3), 22,2 (C-4). HRMS: Számított (C25H21N3O3+H+): 412,1661. Mért: 412,1648. 2-Metilpiridazino[4,5-c]izokinolin-1(2H)-on (116) 111b → 116 (48 óra, 30%) + 117 (48 óra, 14%) 111c → 116 (96 óra, 39%) O
112b → 116 (48 óra, 33%)
N N
112c → 116 (48 óra, 34%)
N
110a → [113a] → 116 (24 óra, 12%) + 118 (24 óra, 7%) 110b → [113b] → 116 (24 óra, 8%) + 118 (24 óra, 4%) 110c → [113c] → 116 (24 óra, 37%) op.: 133 °C (narancssárga kristály). Az általunk mért spektroszkópiai adatok azonosak voltak a publikált adatokkal.51 HRMS: Számított (C12H9N3O+H+): 212,0824. Mért: 212,0815. 2-Metil-1-oxo-1,2-dihidrobenzo[f]ftalazin-5-karbonitril (117) 111b → 117 (48 óra, 14%) + 116 (48 óra, 30%)
11 12
10
13
9
O 6 5N
14
8 7
1 2
N 4
3
CN
op.: 181-182 °C (sárga kristály); Rf (toluol - aceton 2:1): 0,83; νmax (KBr): 3416, 2922, 2854, 2226, 1642, 754 cm-1; δH (CDCl3): 9,98 (dm, J = 8,6 Hz, 1H, H-9), 9,05 (s, 1H, H-14), 8,46 (s, 1H, H-3), 8,23 (dm, J = 8,0 Hz, 1H, H-12), 8,01 (ddm, J = 8,6, 8,0 Hz, 1H, H-10), 7,92 (tm,
J = 8,0 Hz, 1H, H-11), 3,86 (s, 3H, NCH3); δC (CDCl3): 158,5 (C-6), 142,3 (C-14), 133,0 (C-3), 132,2 (C-10), 132,1 (C-13), 130,4 (C-8), 129,8 (C-12), 129,6 (C-11), 127,9 (C-2), 127,5 (C-9), 122,3 (C-7), 116,0 (CN), 104,9 (C-1), 40,4 (NCH3). HRMS: Számított (C14H9N3O+H+): 236,0824. Mért: 236,0813.
75
1’,2,3’-Trimetil-2,6-dihidro-1H,2’H-spiro[benzo[f]ftalazin-5,5’-pirimidin]1,2’,4’,6’(1’H,3’H)-tetraon (118) 110a → [113a] → 118 (24 óra, 7%) + 116 (24 óra, 12%)
16 15
17 18 O
14
O
19 1
13 12
11 10 N
110b → [113b] → 118 (24 óra, 4%) + 116 (24 óra, 8%)
N 9
op.: 148-150 °C (sárga kristály); Rf (toluol - aceton 2:1): 0,30 ;
N 4
7
6 8O
20
2 3
N5 21
O
νmax (KBr): 2924, 2856, 1684, 1598, 802, 754 cm-1; δH (CDCl3): 8,98 (dm, J = 7,9 Hz, 1H, H-14), 7,40 (s, 1H, H-8), 7,39 (tm, J =
7,9 Hz, 1H, H-15), 7,33 (tm, J = 7,9 Hz, 1H, H-16), 7,07 (dm, J = 7,9 Hz, 1H, H-17), 3,86 (s, 3H, NCH3), 3,35 (s, 6H, H-20,21), 3,53 (s, 2H, H-19); δC (CDCl3): 168,9 (C2,6), 159,5 (C-11), 151,2 (C-4), 135,3 (C-8), 133,7 (C-7), 131,2 (C-16), 130,9 (C-18), 129,6 (C-14), 129,4 (C-13), 128,9 (C-15), 127,9 (C-17), 55,3 (C-1), 41,6 (NCH3), 41,5 (C-19), 30,1 (C-20,21). HRMS: Számított (C18H16N4O4+H+): 353,1250. Mért: 353,1238.
3.2.2.3. Aminometil-fenilpiridazinonok előállítása A kiindulási oximok előállítása (119a-c) Az aldehideket (110a-c) (4 mmol) feloldottuk etanolban (30 ml), majd jegesvizes fürdővel 5 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtöttük. Elkészítettük a hidroxilaminhidriklorid (361,3 mg, 5,2 mmol) és nátrium-acetát-3-víz (707,6 mg, 5,2 mmol) vizes (6 ml) oldatát, majd a behűtött etanolos aldehid oldatba csepegettük. A hűtés eltávolítása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 30 percen át. A 119a termék esetén a reakcióelegyet ismét 5 °C-ra hűtöttük és a kivált kristályokat szűrtük, etanol víz 15:1 eleggyel mostuk. A többi esetben (119b-c) a reakcióelegyet bepároltuk, a maradékhoz vizet (15 ml) és diklórmetánt (30 ml) öntöttünk. A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist diklórmetánnal (2×30 ml), majd az egyesített szerves fázist telített NaCl oldattal (1×10 ml) extraháltuk, Na2SO4-on szárítottuk, végül bepároltuk. A kristályos termékeket (119a-c) etanolból átkristályosítottuk.
76
2-(2-Metil-3-oxo-5-pirrolidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzaldehid oxim (119a) 97%; op.: 239 °C (fehér kristály); Rf (kloroform - aceton 4:1):
15 16
14
N 20 OH
17
13
O
19
18 2 6 1
12 11
N
7
870, 764 cm-1; δH (DMSO-d6): 11,20 (s, 1H, H-20), 7,82 (s, 1H, H-
3
N
10 9 N
0,40; νmax (KBr): 3286, 3052, 2974, 2938, 2864, 2728, 1608, 1438, 7), 7,81 (s, 1H, H-18), 7,79-7,73 (m, 1H, H-16), 7,38-7,29 (m, 2H,
4 5
H-14,15), 7,16-7,10 (m, 1H, H-13), 3,56 (s, 3H, NCH3), 3,02-2,88
8
(m, 4H, H-2,5), 1,76-1,57 (m, 4H, H-3,4); δC (DMSO-d6): 159,8 (C-10), 147,2 (C-18), 144,8 (C-6), 135,3 (C-12), 133,0 (C-17), 132,3 (C-13), 129,7 (C-7), 128,0 (C-14), 127,6 (C-15), 124,1 (C-16), 108,3 (C-11), 49,6 (C-2,5), 39,0 (NCH3), 24,8 (C-3,4). HRMS: Számított (C16H18N4O2+H+): 299,1508. Mért: 299,1496. 2-(2-Metil-3-oxo-5-piperidin-1-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)benzaldehid oxim (119b) 97%; op.: 184-185 °C (fehér kristály); Rf (kloroform - aceton
16 17 18
15 14
O
N 21 OH
19 2 7 1
13 12
11 10 N
20
N 9
8
6
750 cm-1; δH (DMSO-d6): 11,19 (s, 1H, H-21), 7,90 (s, 1H, H-8),
3 4
N
5
4:1): 0,32; νmax (KBr): 3256, 2944, 2840, 2702, 1594, 1432, 852, 7,82 (dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-17), 7,75 (s, 1H, H-19), 7,41 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H, H-15), 7,35 (tm, J = 7,7 Hz, 1H, H-16), 7,20
(dm, J = 7,7 Hz, 1H, H-14), 3,58 (s, 3H, NCH3), 2,98-2,81 (m, 4H, H-2,6), 1,43-1,34 (m, 2H, H-4), 1,33-1,23 (m, 4H, H-3,5); δC (DMSO-d6): 159,7 (C-11), 149,0 (C-7), 147,1 (C-19), 134,4 (C-13), 132,0 (C-8), 131,3 (C-18), 131,1 (C-14), 129,0 (C-15), 127,8 (C-16), 124,9 (C-17), 115,4 (C-12), 49,3 (C-2,6), 39,3 (NCH3), 25,1 (C-3,5), 23,3 (C-4). Elemanalízis: C17H20N4O2-re (312,37) számított: C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94. Mért: C, 65,39; H, 6,95; N, 17,93. HRMS: Számított (C17H20N4O2+H+): 313,1665. Mért: 313,1652.
77
2-[5-(Dimetilamino)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]benzaldehid oxim (119c) 96% op.: 202-203 °C (fehér kristály); Rf (kloroform - aceton 4:1):
13
11
8 7N
N 18 OH
16
10 9
O
17
14 15
12
4
N
1
2
848, 764 cm-1; δH (DMSO-d6): 11,18 (s, 1H, H-18), 7,90 (s, 1H, H5), 7,79 (s, 1H, H-16), 7,78 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H, H-14), 7,40-
N 3
5
0,15; νmax (KBr): 3242, 3062, 2984, 2918, 2732, 1588, 1484, 1432,
7,30 (m, 2H, H-12,13), 7,15-7,11 (m, 1H, H-11), 3,57 (s, 3H,
6
NCH3), 2,60 (s, 6H, H-2,3); δC (DMSO-d6): 159,7 (C-8), 148,3 (C-4), 147,1 (C-16), 135,1 (C-10), 132,4 (C-15), 131,5 (C-11), 130,5 (C-5), 128,6 (C-12), 127,6 (C-13), 124,7 (C-14), 111,3 (C-9), 41,3 (C-2,3), 39,1 (NCH3). Elemanalízis: C14H16N4O2-re (272,30) számított: C, 61,75; H, 5,92; N, 20,58. Mért: C, 61,52; H, 6,35; N, 20,50. HRMS: Számított (C14H16N4O2+H+): 273,1352. Mért: 273,1344. Aminok előállítása (120a-c) Az oximokat (113a-c) (2 mmol) feloldottuk vízmentes etanolban (70 ml), autoklávba helyeztük, majd bemértük a Pd/C katalizátort (3,8 mol%) és a sósavoldatot (2M, 3 ml). Az autoklávot lezártuk és hidrogénatmoszféra (10 bar) alatt 13 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet szűrtük, majd bepároltuk. A visszamaradt olajos nyerstermékhez vizet (20 ml) öntöttünk és diklórmetánnal extraháltuk (3×20 ml). Ezután a vizes fázist bepároltuk, a kristályos terméket izopropanolból átkristályosítottuk (a kristályok kiválását a hűtés során éter hozzáadásával segítettük). 4-[2-(Aminometil)fenil]-2-metil-5-pirrolidin-1-ilpiridazin-3(2H)-on hidroklorid (120a) 80% op.: 243-244 °C (fehér kristály); Rf (etil-acetát - etanol - 25%
15
13
O
19
16 17
14
18
12 11
10 9N
6
20
NH2 HCl
NH3 oldat 9:1:0,5): 0,21 ; νmax (KBr): 2946, 2870, 2714, 2654,
2
2600, 1590, 1482, 1434, 860, 776 cm-1; δH (DMSO-d6): 8,37 (br s,
3
1
N 4
N 8
7
5
3H, H-19,20), 7,94 (s, 1H, H-7), 7,58 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, H16), 7,42 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, H-15), 7,35 (td, J = 7,5, 1,5 Hz,
1H, H-14), 7,11 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz 1H, H-13), 3,97-3,75 (m, 2H, H-18), 3,61 (s, 3H,
78
NCH3), 3,04-2,82 (m, 4H, H-2,5), 1,82-1,69 és 1,65-1,52 (2×m, 2×2H, H-3,4); δC (DMSO-d6): 160,9 (C-10), 145,4 (C-6), 135,4 (C-12), 134,3 (C-17), 131,9 (C-13), 130,7 (C-7), 129,2 (C-16), 128,0 (C-15), 127,6 (C-14), 108,2 (C-11), 50,0 (C-2,5), 41,1 (C18), 39,4 (NCH3), 24,9 (C-3,4). Elemanalízis: C16H20N4O . 2/3 HCl . 2/3 H2O-ra (320,67) számított: C, 59,93; H, 6,92; N, 17,47. Mért: C, 59,81; H, 7,11; N, 17,37. HRMS: Számított (C16H20N4O+H+): 285,1715. Mért: 285,1702. 4-[2-(Aminometil)fenil]-2-metil-5-piperidin-1-ilpiridazin-3(2H)-on hidroklorid (120b) 84% op.: 219-220 °C (fehér kristály); Rf (etil-acetát - etanol -
16 15 14
O
13 12
21
20
17 18
NH2 HCl
19 2 7 1
3
6
5
N
11 10 N
N
8
25% NH3 oldat 9:1:0,5): 0,30 ; νmax (KBr): 2926, 2850, 2772, 2664, 2592, 2377, 1598, 1440, 896, 762 cm-1; δH (DMSO-d6):
4
8,43 (br s, 3H, H-20, H-21), 8,03 (s, 1H, H-8), 7,69-7,63 (m, 1H, H-17), 7,46-7,38 (m, 2H, H-15, H-16), 7,21-7,15 (m, 1H, H-14),
9
3,95-3,85 (m, 1H, H-19x), 3,80-3,70 (m, 1H, H-19y), 3,62 (s, 3H, NCH3), 2,97-2,83 (m, 4H, H-2, H-6), 1,46-1,22 (m, 6H, H-3, H-4, H-5); δC (DMSO-d6): 160,6 (C-11), 149,7 (C-7), 135,1 (C-13), 133,1 (C-18), 132,8 (C-8), 130,3 (C-14), 129,6 (C-17), 128,6 (C15), 128,2 (C-16), 114,7 (C-12), 49,6 (C-2, C-6), 40,7 (C-19), 39,6 (NCH3), 25,2 (C-3, C-5), 23,3 (C-4). Elemanalízis: C17H22N4O . 2/3 HCl . H2O-ra (340,71) számított: C, 59,93; H, 7,30; N, 16,44. Mért: C, 59,89; H, 7,38; N, 16,32. HRMS: Számított (C17H22N4O+H+): 299,1872. Mért: 299,1863. 4-[2-(Aminometil)fenil]-5-(dimetilamino)-2-metilpiridazin-3(2H)-on hidroklorid (120c) 89% op.: 230-231 °C (fehér kristály); Rf (etil-acetát - etanol -
13 14 15
12 11
O
10 9
8 7N
4
N 6
5
17
18
NH2
HCl
16 2 1
N
3
25% NH3 oldat 9:3:0,5): 0,28; νmax (KBr): 2958, 2854, 2719, 2614, 2510, 2684, 1586, 1488, 898, 760 cm-1; δH (DMSO-d6): 8,44 (br s, 3H, H-17,18), 8,02 (s, 1H, H-5), 7,64 (dm, J = 7,3 Hz, 1H, H-14), 7,44-7,36 (m, 2H, H-12,13), 7,10 (dm, J = 7,0 Hz, 1H,
H-11), 3,96-3,74 (m, 2H, H-16), 3,61 (s, 3H, NCH3), 2,61 (s, 6H, H-2,3); δC (DMSO-
79
d6): 160,7 (C-8), 148,9 (C-4), 135,5 (C-10), 133,7 (C-15), 131,3 (C-5), 131,0 (C-11), 129,5 (C-14), 128,2 (C-12), 128,0 (C-13), 110,9 (C-9), 41,6 (C-2,3), 40,9 (C-16), 39,5 (NCH3). Elemanalízis: C14H18N4O . 2/3 HCl . 2/3 H2O-re (294,64) számított: C, 57,07; H, 6,84; N, 19,02. Mért: C, 56,76; H, 6,78; N, 18,84. HRMS: Számított (C14H18N4O+H+): 259,1559. Mért: 259,1549.
3.2.2.4. 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on (125) előállítása Az irodalmi módszer alapján66 előállított 2-benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-ont (124) (251,4 mg, 0,60 mmol) és nátrium-acetát-3-vizet (200,0 mg, 1,47 mmol) bemértük egy 10 ml-es küvettába, majd argongáz bevezetése mellett bemértünk 1,0 ml (1 mol% katalizátor) törzsoldatot (6M törzsoldat elkészítése: 21,1 mg, 0,03 mmol PdCl2[PPh3]2 katalizátort feloldottunk 5 ml N,N-dimetilacetamidban argon alatt), végül kupakkal lefedtük. A reakcióelegyet mikrohullámú készülékbe helyeztük (100 W), és 180 °C-on melegítettük 10 percig.(módszer:) 67 A reakciót VRK segítségével ellenőriztük, eluens: diklórmetán. A barna gélszerű nyersterméket ezután fagyasztószekrénybe helyeztük, majd fagyasztás után liofilizáltuk. A sárga kristályos maradékot feloldottuk diklórmetánban (30 ml), az oldathoz vizet öntöttünk, a két fázist elválasztottuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk (1×30 ml), az egyesített szerves fázist vízmentes MgSO4-on
szárítottuk,
majd
bepároltuk.
A
sárga
kristályos
nyersterméket
oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítottuk (eluens: toluol), így sárga kristályos termékhez (69%) jutottunk. 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on (125) O N N
Az általunk mért spektroszkópiai adatok azonosak voltak a publikált adatokkal.66 69%; op.: 185 °C (sárga kristály); Rf (diklórmetán): 0,45. Elemanalízis: C13H9N-re (179,22) számított: C, 82,12; H,
4,79; N, 8,33. Mért: C, 81,91; H, 4,61; N, 8,25.
80
3.3. DISZKUSSZIÓ 3.3.1. A terc-amino effektus Doktori munkám során elsősorban a terc-amino effektus 2. típusának vizsgálatával és kiterjesztésével foglalkoztam. A terc-amino effektus eredetileg ortoszubsztituált tercier anilinek gyűrűzárási reakciója. A ciklizáció során a tercier aminocsoportnak, az orto-helyzetű telítetlen szubsztituenssel szemben megnövekedett reaktivitásának köszönhetően, termikus izomerizáció játszódik le, ami végül egy kondenzált gyűrűrendszer kialakulásához vezet. A terc-amino effektusnak összesen hat típusát különböztetjük meg a képződő gyűrű tagszáma és a képződés módja alapján.4,5 A terc-amino effektus 2. típusát Reinhoudt és munkatársai írták le először ortohelyzetben vinilszubsztituenst tartalmazó tercier anilinek körében.9 A gyűrűzárás feltétele, hogy a vinilcsoporton két elektronszívó szubsztituens legyen. Vizsgáltuk a terc-amino effektus 2. típusát különböző ciklusos és aciklusos aminocsoportot
és
különböző
elektronszívó
csoportot
tartalmazó
anilineken.
Megpróbáltuk továbbá a terc-amino effektus 2. típusát kiterjeszteni biaril rendszerekre. A doktori munkám során előállított vegyületek illeszkedtek a Szerves Vegytani Intézetben folyó három gyógyszerkutatási területhez: gyógyszermolekulák kutatása antimaláriás, SSAO-szubsztrátum és –gátló, illetve tumorellenes hatásra. 3.3.2. A
terc-amino
effektus
2.
típusának
vizsgálata:
tetrahidrokinolin-
származékok előállítása 3.3.2.1. A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: Aldehidek A terc-amino effektus 2. típusát anilinszármazékokon vizsgáltuk.22 A gyűrűzáráshoz szükséges vinilvegyületeket a megfelelő aldehidekből alakítottuk ki. A 13a,d,e,f-h aldehideket orto-fluorbenzaldehid (11a) és az amin (azetidin, pirrolidin, piperidin,
azepán,
azokán,
morfolin,
N-metil-1-fenilmetánamin) 15b
szubsztitúciója révén nyertük (2.12. reakcióvázlat).
81
nukleofil
CHO
HN R
R
1
CHO
2
K2CO3, DMF 160 °C
F
13: Reakcióidő, hozam: a: R1 + R2 = (CH2)3 5 óra, 66% 9 óra, 93% d: R1 + R2 = (CH2)4 e: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 5 óra, 58% 2 óra, 81%* f: R1 + R2 = (CH2)2 6 óra, 48% g: R1 + R2 = (CH2)5 h: R1 + R2 = (CH2)6 1 óra, 45% 4 óra, 68% i: R1 = Ph, R2 = CH3
N R
11a
R
1
2
13a,d,e,f-h
* a reakciót autoklávban végeztük el 3.12. reakcióvázlat: A 13a,d,e,f-h aldehidek előállítása
3.3.2.2. A
terc-amino
effektus
2.
típusának
vizsgálata:
Vinilvegyületek
és
tetrahidrokinolinok előállítása A terc-amino effektus 2. típusában az aminocsoport geometriájának hatását orto-helyzetben növekvő gyűrűtagszámú tercier aminocsoportot, regiokémiai hatását benzil(metil)amino-csoportot
tartalmazó
dicianovinil-származékok
izomerizációs
reakcióival vizsgáltuk. A 88a-c,f,g vinilvegyületeket az aldehidek (13a,d,e,f,i) malononitrillel történő Knoevenagel kondenzációs reakciója során általában rövid idő alatt jó hozammal nyertük, mindössze a 88a azetidinszármazék előállításánál volt szükség hosszabb reakcióidőre (24 óra) (3.13. reakcióvázlat). Azt találtuk, hogy az azepán- és azokángyűrűt tartalmazó aldehidekből (13g,h) már a kondenzáció enyhe körülményei között a gyűrűzárt termék (89d,e) képződött, vinilvegyületet nem tudtunk izolálni.22 Az izomerizációs reakciók vizsgálata során 88b-c,f,g vinilvegyületek N,Ndimetilformamidban történő melegítése során a várt tetrahidrokinolin-származékok keletkeztek, azonban 88a azetidinszármazék esetén még magas hőmérsékleten sem sikerült a gyűrűzárást véghez vinni. Korábbi tapasztalataink azt mutatták, hogy gyűrűs elektronszívó csoportok jelenléte
a
vinilvegyületen
megkönnyíti
az
izomerizációs
reakciót.23
Ezen
megfontolásból előállítottuk 90a azetidinvegyületet 2-(azetidin-1-il)benzaldehid (13f) és N,N-dimetilbarbitursav kondenzációs reakciójával (3.14. reakcióvázlat). A következő lépésben sikerült 90a vinilvegyületből 91a tetrahidrokinolin-származékot előállítanunk.
82
iii g,h
CHO N R
NC
CN
i
R
1
CN CN
ii
a,d,e,f,i
N
2
R
13a,d,e,f-i
R
1
b,c,f,g
2
N R
88a-c,f,g
R
1
2
89b-g
88: Reakcióidő, hozam: 24 óra, 82% a: R1 + R2 = (CH2)2 b: R1 + R2 = (CH2)3 2 óra, 81% c: R1 + R2 = (CH2)4 2 óra, 91% f: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 6 óra, 80% g: R1 = Ph, R2 = CH3 2 óra, 91%
13: a: R1 + R2 = (CH2)3 d: R1 + R2 = (CH2)4 e: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 f: R1 + R2 = (CH2)2 g: R1 + R2 = (CH2)5 h: R1 + R2 = (CH2)6 i: R1 = Ph, R2 = CH3
89: b: R1 + R2 = (CH2)3 c: R1 + R2 = (CH2)4 d: R1 + R2 = (CH2)5 e: R1 + R2 = (CH2)6 f: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2 g: R1 = Ph, R2 = CH3
3 óra, 80% 3 óra, 71% 2 óra, 62% 2 óra, 90% 33 óra, 72% 18 óra, 66%
(i) malononitril, etanol, 25 °C (ii) N,N-dimetilformamid, 110 °C (iii) malononitril, etanol, 25 °C, 2 óra 3.13. reakcióvázlat: A 89b-g tetrahidrokinolinok előállítása
O N
N
O N
O
N
O
N
N
N
110 °C, 24 óra
90a (91%)
O
N
DMF
O
etanol, 25 °C 24 óra
13f
O
O
CHO
N
O
91a (40%)
3.14. reakcióvázlat: A 91a tetrahidrokinolinok előállítása
A
továbbiakban
13a,e
származékokat
1H-indén-1,3(2H)-dionnal
kondenzáltattuk és vizsgáltuk e típusú elektronszívó szubsztituens izomerizációs reakcióra gyakorolt hatását (3.15. reakcióvázlat). A pirrolidinvegyület már a Knoevenagel kondenzációs lépésben gyűrűt zárt 93b tetrahidrokinolinná, míg a morfolinszármazékból a várt viniltermék (92f) keletkezett. A 93f terméket végül 92f vinilvegyület N,N-dimetilformamidban 5 órán történő forralása révén nyertük.
83
O
O O
CHO N R
i R
1
ii
e
N
2
13a,e
R
R 2
92f (77%)
1
f
N R
R
1
O
2
93b (47%), 93f (59%)
i
a 13: a: R1 + R2 = (CH2)3 e: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2
92, 93: b: R1 + R2 = (CH2)3 f: R1 + R2 = CH2-O-(CH2)2
(i) 1H-indén-1,3(2H)-dion, etanol, 25°C, 7 óra (ii) N,N-dimetilformamid, 110 °C, 5 óra 3.15. reakcióvázlat: A 93b,f tetrahidrokinolinok előállítása
3.3.2.3. Azepán- és azokán-annelált tetrahidrokinolinok előállítása Bekapcsolódva a Szerves Vegytani Intézetben folyó antiplazmódiás kutatási területbe, megvizsgáltuk az előzőekben előállított valamennyi vinil- és gyűrűzárt termék ilyen irányú hatását. Azt találtuk, hogy 89e azokánszármazék figyelemre méltó hatást mutatott. Ezért további, különböző elektronszívó csoportot tartalmazó azepán- és azokánszármazékokat állítottunk elő, és bocsátottuk őket biológiai vizsgálatra. Hasonlóan a dicianoanalógokhoz, a Knoevenagel kondenzációs reakció során közvetlenül a gyűrűzárt termékek képződtek, s ez esetben sem sikerült a vinilvegyületeket izolálni (3.16. reakcióvázlat). A termékek biológiai vizsgálata még folyamatban van.
84
O
O CHO N R
O
O
O
R
etanol, 25 °C
1
N
2
R
R
O
1
N
2
R
13g,h
R
1
2
93d (1 óra, 56%) 93e (2 óra, 92%) O N
O
N
O
N O
R
O
N
O
N
CHO N
O
N
O
R
etanol, 25 °C
1
N
2
R
R
O
1
N
2
R
13g,h
R
1
2
94d (30 perc, 72%) 94e (3 óra, 87%)
O
O
O
O
O
N R
O
O
O
CHO
O
O
O
R
1
etanol, 25 °C
N
2
R
13g,h
R 2
1
O
N R
R
1
2
95d (3 óra, 91%) 95e (3 óra, 80%)
13: g: R1 + R2 = (CH2)5 h: R1 + R2 = (CH2)6
93-95: d: R1 + R2 = (CH2)5 e: R1 + R2 = (CH2)6
3.16. reakcióvázlat: A 93d,e, 94d,e, 95d,e tetrahidrokinolinok előállítása antimaláriás hatásvizsgálatra
85
3.3.3. A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése bifenil- és fenilpiridazinon gyűrűrendszerekre 3.3.3.1. A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: 1. Aldehidek Disszertációm e fejezetében a terc-amino effektus biaril rendszerekre történő kiterjesztését mutatom be.68 A két alapvető fontosságú funkcióscsoportot, a vinil- és terc-aminocsoportot a két benzolgyűrűn, vagy egy benzol- és egy piridazingyűrűn helyeztük el orto,orto’-helyzetben. A vinilvegyületeket ez esetben is Knoevenagel kondenzációs reakcióval állítottuk elő. A kondenzációhoz szükséges kiindulási aldehideket Suzuki reakcióval nyertük. Az általunk előállított új vinilvegyületek és azocinszármazékok antiplazmódiás vizsgálatai során egy vegyület (105a) jelentős és szelektív, illetve egy másik vegyületnél (104a) kisebb hatást észleltek. Az Antwerpeni Egyetemmel
közreműködve
az
általunk
szintetizált
többszörösen
annellált
gyűrűrendszerekhez hasonló szerkezetű 2-benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-ont is előállítottuk antimaláriás hatásvizsgálat céljára. SSAO aktivitás vizsgálat céljából a biaril-aldehideket oximokon keresztül aminokká alakítottuk, melyek vizsgálata jelenleg is folyik. Az
általunk
előállítani
kívánt
orto,orto’-funkcionalizált
bifenilek
és
fenilpiridazinok szintézisét három lépésben oldottuk meg. A szintézisút első lépésben a tercier aminocsoportot (pirrolidino, piperidino, dimetilamino) és aldehidcsoportot orto,orto’-helyzetben tartalmazó bifenil-karbaldehideket és piridazino-benzaldehideket állítottuk
elő.
Ezen
gyűrűrendszerek
szintéziséhez
Pd-katalizált
Suzuki
keresztkapcsolási reakciót alkalmaztunk, mely során szén-szén kötést alakítottunk ki két orto-szubsztituált arilvegyület között, melyek egyikén a formilcsoportot, másikán a szekunder aminocsoportot helyeztük el. Az aldehidek előállítása két úton volt megvalósítható: orto-formilarilboronsav vagy orto-(szek-amino)arilboronsav felhasználásával. A szintézisutak kiválasztása során a reagensek hozzáférhetőségét és reaktivitását mérlegeltük. Míg 98a,b és 110a-c aldehidek előállítását a kereskedelmben beszerezhető orto-formilfenilboronsav és a könnyen előállítható 97a,b9a és 109a-c64 orto-haloarilaminok reakciójával nyertük,
86
addig 41 aldehidet a publikált eljárással, orto-(dimetilamino)fenilboronsav 6647 és ortobrómbenzaldehid reakciójával állítottuk elő (3.17. és 3.18. reakcióvázlat).29
Br
a: Br(CH2)4Br b: Br(CH2)5Br
Br
i
NH2
Pr2EtN, toluol, 110 °C, 15 ó
96
O
B(OH) 2
H
Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, R DME, 110 °C, Ar, 29 ó 1
N R
CHO
2
97a (80%) 97b (81%)
1.) TMEDA/éter 2.) nBuLi, 8 ó N
65
1
N R
2
98a (90%) 98b (68%)
B(OH)2
3.) B(OCH3)3, -70 °C, Ar, 24 ó 4.) H2O, 1 ó
R
CHO
O
Br
H
Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar, 48 ó
N
66 (37%)
N
41 (67%)
3.17. reakcióvázlat: A 41, 98a,b aldehidek előállítása
Mindkét típusú Suzuki reakció során, enyhe körülmények mellett, 1,2dimetoxietánban forralva, tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium katalizátor és 2M nátriumkarbonát oldat jelenlétében, jó hozammal kaptuk a kívánt aldehideket. A kiindulási 97a,b orto-haloarilaminokat orto-brómanilin (96) és 1,4-dibrómbután vagy 1,5dibrómpentán
reakciójával
jelenlétében. A piridazinok
69
nyertük,
toluolban
forralva,
diizopropil-etilamin
esetében a könnyebben hozzáférhető és meglehetősen
olcsóbb klórpiridazinonokat alkalmaztuk, noha a reakció várhatóan könnyebben játszódna le a brómszármazék esetén. A klórpiridazinonok azonban így is kellő mértékben reakcióképesnek bizonyultak a piridazinongyűrű elektronszívó tulajdonsága miatt.49,51,56,66 4,5-Dihalopiridazinonokból − a közeg polaritásától függően − 4-, illetve 5aminoszármazékok
állíthatók
elő.70
A
109a-c
piridazinonokat
4,5-diklór-2-
metilpiridazin-3(2H)-on (67a)63 megfelelő bázissal (a: pirrolidin, b: piperidin c: etanolos dimetilamin oldat) történő nukleofil szubsztitúciója révén nyertük,71 vizes etanolban történő forralással (3.18. reakcióvázlat). Az aldehidek szerkezetének felderítése céljából 98b bifenil-karbaldehid egykristály röntgendiffrakciós vizsgálatát is elvégeztük. Kiderült, hogy a nitrogén és a
87
karbonil szénatom a molekulán belül rendkívül közel helyezkednek el (2,835 Å) (3.1. ábra, Függelék),72 miképp azt O’Leary is tapasztalta a 41 aldehid (2,989 Å) esetén.29 Cl Cl
O N
a: pirrolidin b: piperidin c: N,N-dimetilamin/etanol
N
O
etanol/víz, 100 °C, 2 ó
N
R
Cl
N
67a
R
1
2
N
109a (77%) 109b (77%) 109c (77%) CHO
O
B(OH) 2
H O
Pd[PPh3]4, 2M Na2CO3, DME, 110 °C, Ar, 29 ó
R
1
N N
R
2
N
110a (65%) 110b (61%) 110c (68%) 3.18. reakcióvázlat: A 110a-c aldehidek előállítása
16 15
17 O 18 19
14
H
13 12
2 7 1
3
N
11 10
8
6
4 5
9
3.1. ábra: A 98b aldehid röntgendiffrakciós képe
A nitrogénatom és a karbonil szénatom között fellépő kölcsönhatást bizonyítandó, megkíséreltük 41 és 98a aldehidet enyhe körülmények mellett (NMR csőben, CDCl3 oldószerben, egy csepp CF3CO2D jelenlétében, 25 °C-on) gyűrűbe zárni (3.19. reakcióvázlat), így 107a,c ikerionos szerkezetekhez jutottunk. A 98b piperidinszármazék esetén azonos körülmények között elvégezve a kísérletet, nem tapasztaltunk gyűrűzárást.
88
O H
R
1
2
41, 98a
-
+
N
CDCl3, 25 °C NMR cső
N R
O
CF3CO2D
R
R
1
2
107a,c
3.19. reakcióvázlat: A 41 és 98a aldehidek gyűrűzárása
3.3.3.2. A terc-amino effektus kiterjesztésének vizsgálatához szükséges intermedierek előállítása: 2. Vinilvegyületek Az izomerizációs reakciók vizsgálatához szükséges vinilvegyületeket a korábbiakban előállított 41, 98a,b és 110a-c aldehidek Knoevenagel kondenzációs reakciójával terveztük előállítani. Három típusú, egy aciklusos és két ciklusos elektronszívó szubsztituenst tartalmazó vegyületkört szintetizáltunk. Vizsgálataink kiindulpontjául 99a-c dicianometilén-származékokat választottuk. A 99a-c és 111a-c vinilvegyületeket 41, 98a,b és 110a-c aldehidek malononitrillel, szobahőmérsékleten kivitelezett Knoevenagel kondenzációs reakciója során jó hozammal nyertük (3.20. reakcióvázlat). NC O
CN
H
R
1
etanol
CN
25 °C, 24 ó
+
N R
CN
R N
2
R
41, 98a,b
1
2
98a → 99a (95%) 98b → 99b (68%) 41 → 99c (84%) NC
O
CN CN
H O
R
R
piperidin
+ CN
N N
1
etanol, 25 °C, 24 ó
2
R
O
N N
N
110a-c
R
1
2
N
110a → 111a (87%) 110b → 111b (84%) 110c → 111c (96%)
3.20. reakcióvázlat: A 99a-c és 111a-c vinilvegyületek előállítása
89
Az orto,orto’-helyzetben szubsztituált vinilvegyületek geometriájának vizsgálata céljából röntgendiffrakciós vizsgálatokat végeztünk. A 99a vegyület egykristály röntgendiffrakciós analízise során kiderült,73 hogy a pirrolidino- és vinilcsoport a biaril rendszer ugyanazon oldalán helyezkedik el, sőt, a nitrogén és az α-vinil szénatom között meglepően rövid a távolság (2,878 Å N1-C18-ra) (3.2. ábra, Függelék). A röntgenmérések eredményei alapján valószínűsíthető, hogy egy nemkötő kölcsönhatás lép fel a tercier aminocsoport nitrogénatomja és az α-vinil szénatom között.
20
15
NC 16 17
14 13 12 11 10
6
21
19 18 2 1
CN
3
N
4
9
7
5
8
3.2. ábra: A 99a vinilvegyület röntgendiffrakciós képe
A továbbiakban két, ciklusos aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületet, az 1H-indén-1,3(2H)-diont
és
N,N-dimetilbarbitursavat
reagáltattuk
a
bifenil-
karbaldehidekkel a megfelelő vinilszármazékok előállítása céljából, melyekben a β-vinil szénatom egy gyűrűrendszer része. O O H
O O
etanol
+
25 °C, 24 ó
N
N
O
98b
100b (36%) 3.21. reakcióvázlat: A 100b vinilvegyület előállítása
90
Korábbi tapasztalataink alapján várható volt, hogy az ilyen gyűrűbe foglalt βvinil szénatomot tartalmazó származékok későbbi izomerizációs reakciója a terc-amino effektus révén gyorsabban végbemegy.23 Azonban 41, 98a,b bifenil-karbaldehidek 1Hindén-1,3(2H)-dionnal
(ID)
és
N,N-dimetilbarbitursavval
(DMB)
etanolban,
szobahőmérsékleten kivitelezett reakciója során azt tapasztaltuk, hogy csupán egy esetben, 98b piperidinoszármazék 1H-indén-1,3(2H)-dionnal való reakciójában volt izolálható a várt vinilvegyület (100b) (3.21. reakcióvázlat). Az összes többi esetben, meglepő módon, 102a,c, 103a-c fenantridinium-származékok képződtek (3.22. reakcióvázlat). EWG EWG
O
EWG -
H
R
1
R
etanol, 25 °C, 24 ó
N R
ID vagy DMB N
2
R
EWG
1 +
N
2
R
98a-c
R
1
2
98a → 102a (30%) 98a → 103a (83%) 98b → 103b (36%) 98c → 102c (18%) 98c → 103c (75%)
O
O
+
N
O
-
+
N
102a
+
103a
O
-
O
N
O
O
N
O N
N N
-
102c
O
N
O
O
+
N
103b
O
N
-
+
N
103c
3.22. reakcióvázlat: Fenantridinium-származékok előállítása
91
O
-
Egy esetben mindkét típusú terméket sikerült előállítanunk: a korábban szűréssel izolált 99c vinilvegyület diklórmetánnal, szilikagélen történő további tisztítása során 101c ikerionos származékot kaptuk (3.23. reakcióvázlat). NC NC
CN
-
C
szilikagél
N
CN
+
N
diklórmetán, 25 °C, 2 ó
99c
101c (95%)
3.23. reakcióvázlat: A 101c fenantridinium-származék előállítása
A 102a,c és 103a-c vegyületek gyűrűs ikerionos szerkezete könnyen megkülönböztethető a vinilszármazékokétól: 1H és
13
C NMR spektrumukban jellemző
az α-vinil hidrogén és szénatom kémiai eltolódása a kiindulási vegyületben mért értékükhöz képest (ld. 5.2. NMR táblázat a Függelékben). A 103c vegyület szerkezetét röntgendiffrakciós mérésekkel is alátámasztottuk (3.3. ábra, Függelék).74
13 12
19 14 O 18 N 15 17 16
11
O 20 N 21
22 1 N+ 2 O 4
10 9 8 7
5
3
6
3.3. ábra: A 103c vinilvegyület röntgendiffrakciós képe
Az új hattagú gyűrűs szerkezetek kialakulása a terc-amino effektus egy új típusa révén magyarázható, mely során a vinilcsoport pozitívan polarizált α-szénatomja és a tercier aminocsoport nitrogénje között történik gyűrűzárás. A fenantridinium gyűrűjébe zárt
α-vinil
szénatomot
tartalmazó
indándion-
és
barbitursavszármazékok
malononitrilekhez viszonyított fokozott gyűrűzárási reaktivitása sztereoelektronikus tényezőkkel magyarázható: 102a,c és 103a-c vegyületekhez vezető reakciók aktiválási
92
szabadentalpiája kedvezőbb, az elektronszívó szubsztituenseket viselő vinilcsoport βszénatomján képződő negatív töltés jelentősebben tud delokalizálódni.
O O
O
H O
R
1
N N
R
2
O
piperidin +
O
dioxán, etanol 25 °C, 48 ó
R
O
N N
N
110a-c
R
1
2
N
110a → 112a (63%) 110b → 112b (65%) 110c → 112c (63%) 3.24. reakcióvázlat: A 112a-c vinilvegyületek előállítása
Ellentétben a bifenilek estén tapasztalt fenantridiniummá történő gyűrűzárási készséggel,
110a-c
aldehidek
1H-indén-1,3(2H)-dionnal
etanolban,
szobahőmérsékleten, piperidin katalizátor jelenlétében kivitelezett Knoevenagel kondenzációjában kizárólag 112a-c viniltermékek keletkeztek (3.24. reakcióvázlat). A jelenség jól magyarázható a piridazinongyűrű elektronszívó tulajdonságával, mely következtében csökken a terc-aminocsoport nitrogénatomjának nukleofilitása, így csökken az esély a gyűrűzárásra. A 110a-c aldehidek N,N-dimetilbarbitursavval történő kondenzációs reakcióját is elvégeztük, de a keletkező vinilvegyületet − bomlékonysága miatt − tiszta formában nem tudtuk izolálni. Ez esetekben a bepárolt nyerstermékeket használtuk a következő izomerizációs lépésben. A bifenilek esetén tapasztalt ikerionos szerkezetekké történő átalakuláshoz hasonló jelenséget Wallis és munkatársai28,30 is leírtak: diszubsztituált naftalin dimetilamino-csoportja és egy peri-helyzetben lévő akceptor szubsztituens között, de nem hozták összefüggésbe a gyűrűzárást a terc-amino effektussal. Figyelembe véve Wallis eredményeit és kutatócsoportunk naftalin illetve triaril rendszereken végzett vizsgálatait, feltételezhetjük, hogy 101c, 102a,c és 103a-c fenantridinium-vegyületek és a Wallis által tanulmányozott peri-kondenzált naftalinok képződése a terc-amino effektus egy új típusát képviselik.
93
3.3.3.3. A terc-amino effektus kiterjesztése Munkánk további célja szerint a bifenil- és fenantridinium-származékok a tercamino effektus révén dibenzazocinokká történő izomerizációs reakcióját vizsgáltuk. A 99a,c, 102a és 103a vegyületekből dimetil-szulfoxidban melegítve rendre 104a,c, 105a, 106a azocinszármazékok képződtek a terc-amino effektus egy új típusa révén (3.25. reakcióvázlat és 3.4. ábra). EWG EWG R
1
EWG
i
EWG
N R
R
N
2
R
99a,c
1
2
99a → 104a (8 ó, 94%) 99c → 104c (72 ó, 23%) 102a → 105a (30 p, 98%) 103a → 106a (30 p, 28%)
EWG EWG
EWG -
EWG +
N R
R
i R
1
1
N
2
R
2
102a, 103a (i) DMSO, 110 °C, Ar, 48 óra 3.25. reakcióvázlat: Fenantridinium- és vinilszármazékok dibenzazocinokká történő izomerizációs reakciói
94
O CN
CN
CN
N
CN
N
104a
O
N
O
O
N
N
104c
N
105a
O
106a
3.4.ábra: A 104a,c, 105a, 106a dibenzazocinok
A termékek a kiindulási vegyületektől jól megkülönböztethetőek voltak jellemző 1
H NMR és
13
C NMR kémiai eltolódásaik alapján (ld. 5.2. NMR táblázat a
Függelékben). A 104a azocin szerkezetét egykristály röntgendiffrakciós méréssel is alátámasztottuk (3.5.ábra).75 Az azocinokat antimaláriás hatásra is megvizsgálták, 104a és 105a érdekes aktivitást mutatott.
15
16
14 13 10
20
17 18
CN CN
19
12 11
6 1
N
2 21 3
9 8
7
5
4
3.5. ábra: A 104a vegyület röntgendiffrakciós képe
Az izomerizáció lehetséges mechanizmusát a 3.26. reakcióvázlat mutatja be. A gyűrűzárás
mechanizmusa
valószínűleg
kétlépéses.
Az
első,
és
egyben
sebességmeghatározó lépésben egy dipoláris intermedier képződik egy antarafaciális [1,7]-hidrogénvándorlás vagy (és ez a valószínűbb) egy hidridanion-átadás révén, majd ezt követően megtörténik a gyűrűzárás a vinilcsoport β-vinil szénatomja és a tercier aminocsoport α-szénatomja között. A gyűrűzárás során a fenantridinium-származékok feltehetőleg vinilvegyületekké alakulnak egyensúlyi reakcióban, melyek ezután a fenti két lépésben dibenzazocin gyűrűrendszerré izomerizálódnak.
95
EWG
EWG -
EWG H
a
H
C
b
R
1
H
H
a
EWG b
R
[1,7]-H vándorlás
1
Hidridanion átadás
+
N
N R
2
R
2
EWG -
C H
b
H
H
EWG
a
EWG
a
R
EWG
1
b
H 1 R
+
N
R
N
2
R
2
3.26. reakcióvázlat: Az izomerizáció feltételezett mechanizmusa
A gyűrűzárás gyorsítása és esetleges jobb hozam elérése céljából megkíséreltük 99a modell vinilvegyület izomerizációs reakcióját mikrohullámú körülmények között, oldószer nélkül elvégezni. Az eredmény meglepő volt: két gyűrűrendszer képződött, a várt 104a dibenzazocin (csupán 23% hozammal) és fenantridin (108) (35% hozammal) (3.27. reakcióvázlat). μW, ömledék 300 W, 100 °C, Ar, 30 p
NC CN
CN
μW, ömledék
CN
300 W, 100 °C, Ar, 30 p
N
+
N
N
99a
104a (23%)
108 (35%)
3.27. reakcióvázlat: A 99a mikrohullámú reakciója
Annak eldöntésére, hogy a fenantridin vajon közvetlenül a kiindulási vinilvegyületből vagy 104a dibenzazocinból képződött, megvizsgáltuk, hogyan viselkedik 104a a fentiekkel azonos mikrohullámú körülmények között. Tapasztalatunk szerint 104a stabil maradt, tehát nem intermedier a kiindulási anyag fenantridinné történő átalakulása során.
96
EWG EWG R
O
N N
R
EWG DMSO
1
EWG
O
160 °C, Ar
2
N
N
R
N
N
111a,c, 112a-c
R
vagy
O
1
2
N N
111a → 114a (24 ó, 38%) 112a → 115a (6 ó, 67%)
N
111c → 116 (96 ó, 39%) 112b → 116 (48 ó, 33%) 112c → 116 (48 ó, 34%)
O CN CN
O
O
N N
O
N
N N
N
114a
115a
3.28. reakcióvázlat: A 111a,c, 112a-c vinilvegyületek izomerizációs reakciói
A piridazinszármazékok 160 °C-on dimetil-szulfoxidban történő melegítése során a bifenilszármazékoktól eltérő viselkedést figyeltünk meg a kiindulási vinilvegyületek
szubsztituenseitől
függően
(3.28.
ábra).
A
111a
és
112a
pirrolidinocsoportot viselő vinilvegyületekből 114a és 115a, míg 111c és 112b,c piperido- vagy dimetilamino-származékokból 116 piridazinoizokinolin képződött. A 114a vegyület szerkezetét röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is alátámasztottuk (3.6. ábra, Függelék).76
15 14 13
O
16 17 18
6
N
CN
19
12 11
10 9N
20
CN
7
1
N
2 21 3 4
5
8
3.6. ábra: A 114a vegyület röntgendiffrakciós képe
97
Érdekesnek találtuk, hogy 111b reakciója során 116 piridazinoizokinolin mellett 117 benzoftalazinon is izolálható volt (3.29. reakcióvázlat). Hasonló jelenséget tapasztaltunk 110a-c aldehidek N,N-dimetilbarbitursavval képzett vinilvegyületeinek (113a-c nyerstermékek) reakciója során is, mikoris 116 piridazinoizokinolin mellett 118 spirovegyületet kaptuk (3.30. ábra). NC CN DMSO O N
O
160 °C, Ar, 48 ó
N
N N
N
111b
+
O
CN N
N
116 (30%)
N
117 (14%)
3.29. reakcióvázlat: A 116 és 117 előállítása 111b vinilvegyületből
O N O
O
N
DMB, piperidin H O
R
N N
R
1
O
etanol, 25 °C, 24 ó
R
O
2
N
N N
R
2
N
110a-c
113a-c
O
DMSO 160 °C, Ar, 48 ó
1
O
N
+
N O O
N
N
N
116
N N
O
118
110a → 116 (12%) + 118 (7%) 110b → 116 (8%) + 118 (4%) 110c → 116 (37%) 3.30.reakcióvázlat: A 116 és 118 származék előállítása 110a-c aldehidből
Munkám ezen szakaszában a terc-amino effektus két új típusát vizsgáltam: az orto-(orto-vinilaril)aril-terc-aminok nitrogén-szén vagy szén-szén kötés kialakításával fenantridinekké vagy diaril-kondenzált azocinokká történő átalakítását. Az azocinok kialakulása feltételezésünk szerint kétféle mechanizmus révén történhet, [1,7]-hidrogén-
98
vándorlással vagy hidridanion-transzferrel. Az általunk elvégzett röntgendiffrakciós vizsgálatok azt igazolják, hogy az orto-(orto-vinilaril)aril-terc-aminok terc-amino- és vinilcsoportja a biaril rendszer ugyanazon oldalán helyezkedik el, térben igen közel egymáshoz. A közöttük fellépő gyenge kölcsönhatás a terc-amino effektusra vezethető vissza. 3.3.4. Aminometil-fenilpiridazinonok előállítása A Szerves Vegytani Intézetben folyó SSAO enziminhibítorokkal kapcsolatos kutatómunkába bekapcsolódva állítottuk elő 120a-c aminokat 110a-c aldehidekből 119a-c oximokon keresztül (3.31. reakcióvázlat). A 119a-c oximok szintézisét 110a-c aldehidekből
hidroxilamin-hidroklorid
és
nátrium-acetát
jelenlétében,
szobahőmérsékleten etanolban kevertetve valósítottuk meg, kiváló hozammal.77 A következő lépésben 80-89% termeléssel, katalitikus (Pd/C) hidrogénezéssel állítottuk elő a kívánt 120a-c aminokat. O
N
H O
R
N N
R
1
NH2OH . HCl, NaOAc . 3 H2O etanol, 25 °C, 30 p
R
O
2
110a-c
1
N N
N
OH
R
2
N
110a → 119a (97%) 110b → 119b (97%) 110c → 119c (96%)
NH2 HCl
H2, Pd/C, 2M HCl-oldat
R
O
etanol, 25 °C, 13 ó
1
N N
R
2
N
119a → 120a (80%) 119b → 120b (84%) 119c → 120c (89%) 3.31. reakcióvázlat: A 119a-c oximok és 120a-c aminok előállítása
99
3.3.5. 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on előállítása Munkám során a terc-amino effektus révén három, érdekes antimaláriás aktivitást mutató származékot is előállítottam. Ezért bekapcsolódtam a Szerves Vegytani Intézetben jelenleg is folyó antimaláriás hatásirányba történő kutatómunkába. A 125 vegyületet antimaláriás hatásvizsgálat céljából az Atwerpeni Egyetemmel történt közreműködésben állítottam elő.78 Ennek során két Suzuki reakciót is alkalmaztam, mely szintén kapcsolódik korábbi munkáimhoz. Az antwerpeni kutatócsoport prof. B. U. W. Maes irányítása mellett 2003 óta vizsgálja a piridazingyűrűt tartalmazó policiklusok (például fenantridinek) fémkatalizált direkt arilezési reakcióban történő előállítási lehetőségeit.66 Korábbi tapasztalataik azt mutatták, hogy a 2-benzil-5-(2-brómfenil)-4-fenilpiridazin-3(2H)-on (124) 20 mol% PdCl2[PPh3]2 katalizátor és nátrium-actát-3-víz dimetoxietánban 130 °Con történő intramolekuláris arilezése nagyon lassan játszódott le: 16 óra elteltével is csupán 30% 2-benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)on (125) termék keletkezett, ami mellett további 39% kiindulási anyag volt izolálható. A teljes konverziót később sem sikerült elérni, még 64 óra elteltével is maradt 10% kiindulási anyag (3.32. reakcióvázlat). Bekapcsolódva ebbe a munkába, megkíséreltük 124 vegyület mikrohullámú körülmények között kivitelezett gyűrűzárását,78 amely 1 mol% katalizátor és a kiindulási vegyület teljes konverziója mellett 10 percen belül lejátszódott [1 mol% PdCl2[PPh3]2, NaOAc . 3 H2O, DMA, 180 °C (μW), 10 min]67 (3.32. reakcióvázlat). Ráadásul az izolált hozam is magasabb (69%) volt, mint a korábban vizsgált klasszikus körülmények között (56%). O
O
N
PdCl2[PPh3]2 NaOAc . 3 H2O
N
N
DMA, Ar
N
Br
124
125 Katalizátor (mol%): Hőmérséklet (°C): Reakcióidő: Hozam (%):
Δ 20 130 64 ó 56
μW 1 180 10 p 69
3.32. reakcióvázlat: A 124 vegyület termikus és mikrohullámú reakciójának összehasonlítása
100
A 124 piridazinszármazékot az irodalmi módszert követve öt lépésben állítottuk elő (3.33. ábra).66 A 4,5-diklórpiridazin-3(2H)-ont (67a) benzil-bromid és káliumkarbonát jelenlétében, metanolban forralva 2-benzil-4-klór-5-metoxipiridazin-3(2H)-ont (73c) kaptunk, melynek fenilboronsavval végzett Pd-katalizált Suzuki reakciójával 2benzil-5-metoxi-4-fenilpiridazin-3(2H)-onhoz (121) jutottunk. A metoxicsoport vizes kálium-hidroxiddal történő hidrolízisét követően a hidroxilcsoportot trifláttá alakítottuk, melyből az utolsó lépésben könnyen el tudtuk végezni 2-bróm-fenilboronsav jelenlétében a Suzuki reakciót, így kaptuk 2-benzil-5-(2-brómfenil)-4-fenilpiridazin3(2H)-ont (124). Végül 124 fentiekben leírt mikrohullámú körülmények között elvégzett, Pd-katalizált direkt arilezése révén a végtermék 2-benzildibenzo[f,h]ftalazin1(2H)ont (125) 69% hozammal tudtuk izolálni, szemben az előbbiekben megadott 56% hozammal.
B(OH) 2 Br
O
O Cl
HN N
Cl
K2CO3
N N
metanol, Δ, 14 ó
67a
Pd[PPh3]4 2M Na2CO3
Cl O
toluol, Δ, Ar, 5 ó
73c (47%) O
O
N
KOH/H2O
N
N
Δ, 15 ó
N
O
121 (92%)
OH
122 (93%) B(OH) 2 Br
O TfO2, Et3N
Pd[PPh3]4 2M Na2CO3
N N
CH2Cl2, -5 °C, 30 p
O
toluol, Δ, Ar, 5 ó
O S CF3
123 (99%) O
O
PdCl2[PPh3]2 NaOAc . 3 H2O
N
DMA, μW, 180 °C, Ar, 10 p
N
O N N
Br
124 (72%)
125 (69%)
3.33. reakcióvázlat: 2-Benzildibenzo[f,h]ftalazin-1(2H)-on (125) előállítása
101
4. ÖSSZEFOGLALÁS PhD munkámat prof. Mátyus Péter irányításával a Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézetében végeztem, ahol a terc-amino effektus vizsgálatával kapcsolatos kutatómunkába kapcsolódtam be 2004 szeptemberében. A terc-amino effektus eredetileg (1972) orto-szubsztituált tercier anilinek termikus izomerizációval végbemenő gyűrűzárási reakcióit jelentette. A terc-amino effektusnak azt követően hat típusát írták le. Doktori munkám két egymással is kapcsolódó irányban folyt: vizsgáltam
a
terc-amino
effektus
2.
típusát
növekvő
gyűrűtagszámú
terc-
aminocsoportot és különböző (ciklusos és aciklusos) elektronszívó szubsztituenseket viselő orto-helyzetű vinilcsoportot tartalmazó anilinek körében, illetve tanulmányoztam e típus biaril rendszerekre történő kiterjeszthetőségét. Eredményeim az alábbiakban összegezhetők: i) A terc-amino effektus 2. típusának vizsgálata során azt találtuk, hogy az ortohelyzetben azepán- és azokángyűrűt tartalmazó benzaldehidek aktív metiléncsoportot tartalmazó vegyületekkel történő reakciójában már szobahőmérsékleten, a várt vinilszármazékok helyett az azokból izomerizációval képződő tetrahidrokinolinokat kaptuk. A többi amino szubsztituens esetében az izomerizációt (gyűrűzárást) csak az első lépésben kapott vinilvegyületek melegítésével sikerült elérnünk. ii) A terc-amino effektus 2. típusának biaril rendszerekre történő kiterjesztéséhez a vinil- és terc-aminocsoport a két aromás gyűrűn orto,orto’ elhelyezkedésű volt. Az izomerizációs reakciókhoz szükséges vinilvegyületeket a megfelelő biaril aldehidekből képeztük, melyeket Suzuki-reakcióval állítottunk elő. Az aldehidek kondenzációs reakciója azonban számos esetben a várt vinilvegyület helyett fenantridiniumszármazékokat eredményezett. A vinilvegyületek, illetve fenantridium-származékok termikus
izomerizációjával
többféle
azocin-anellált
gyűrűrendszert
sikerült
előállítanunk. Feltételezésünk szerint ez utóbbi gyűrűzárás egy [1,7]-hidridaniontranszferrel játszódik le. E reakciókban a fenantridinium-vegyületek és az azocinok képződése a terc-amino effektus két új típusát képviseli. Az izomerizációs reakciók fenilpiridazin analógok esetében többféle gyűrűrendszert eredményezhet. A
biaril
szerkezetét
aldehidek, bizonyos
vinilvegyületek, esetekben
−
fenantridinium-származékok a
102
spektroszkópiai
mérések
és
azocinok mellett
−
röntgendiffrakciós vizsgálatokkal is alátámasztottuk, melyek révén érdekes nem-kötő kölcsönhatásokat is azonosítottunk. iii) Doktori munkám részben kapcsolódik antimaláriás hatású, illetve szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz (SSAO) enzimre ható vegyületek kutatásához is. Az eddigi vizsgálatok szerint három, általam előállított azocinszármazék figyelemre méltó antiplazmódiás aktivitást mutatott, melyek indokolták és megalapozták rokonszármazékaik vizsgálatát.
103
5. FÜGGELÉK RÖNTGENDIFFRAKCIÓS ADATOK Az adatokat Bruker-Nonius MACH3 négykörös egykristály diffraktométeren vagy térdetektoros Rigaku R-AXIS RAPID-S vagy multiwire detektoros BrukerSiemens GADDS diffraktométeren gyűjtöttük, Mo Kα illetve Cu Kα sugárzással. Az adatgyűjtésre és az elemi cella adataira illetve a finomításra vonatkozó adatokat az 5.1. táblázatban tüntetjük fel. A szerkezetet SIR-92 program79 segítségével határoztuk meg, amiket az F2 értékek felhasználásával SHELX-97 programmal80 finomítottuk. Az ábrákat WINGX-97 program81 segítségével készítettük. A hidrogén atomokat általában geometriai pozícióba helyeztük, kivéve az –OH és –NH hidrogéneket, ezek megtalálhatóak voltak a elektronsűrűség különbségi térképen. A nem hidrogén atomokat anizotróp módon finomítottuk. A krisztallográfiai számításokhoz a PLATON programot82 használtuk. Az 5.1. ábra a vizsgált vegyületeket és a röntgendiffrakciós mérések során alkalmazott számozásukat, az 5.1. táblázat a krisztallográfiai adatokat mutatja be.
15
H
13 12
2 7 1
N
11 10
8
12 11 4
6
16 17
13 3
6
10
21
19 18 2 1
CN
12
7
8 7
5
5
8
9
99a 15 14 13 10
17 18 12 11
19 6 1
N
9 8
7
103c 15
16
5
3
6
98b 20
CN
14 13
CN 2 21 3 4
O
16 17 18
12 11
10 9N
19 6 1
N
N
7
20
CN CN 2 21 3 4
5
8
104a
114a
5.1. ábra: A röntgendiffrakcióval vizsgált vegyületek
104
O 20 N 21
22 1 N+ 2 O 4
10 9
3
N
19 14 O 18 N 15 17 16
11
4
9
5
13
NC
14
17 O 18 19
14
20
15
16
Vegyület Összegképlet Molekulatömeg Kristályrendszer Tércsoport Elemi cella paraméterek a (Å) b (Å) c (Å) α ( o) Β (o) γ (o) V (Å3) Z A kristály mérete (mm)
105
Diffraktométer Sugárzás, λ (Å) A kristály színe és alakja Dcalc (g cm-3) Extinkció, μ / mm-1 Θmax (o) Bomlás (%) Észlelt reflexiók száma [I>2.00σ(I)] Független reflexiók száma Paraméterek száma Maradó hiba: R1(F) / wR2(F2) Jósági tényező Max./Min. csúcs a végső különbségi elektronsűrűség térképen / e Å –3
98b C18H19NO 265,34 Triklin P-1 (No. 2)
99a C20H17N3 299,37 Monoklin P 21/n (No. 14)
103c C21H21N3O3 363,41 Triklin P -1 (No. 2)
104a C20H17N3 299,37 Rombos P 212121(No. 19)
114a C39H38N10O3 694,79 Triklin P -1 (No. 2)
7,6658(10) 10,2087(10) 10,2369(10) 93,94(1) 91,21(1) 111,42(1) 743,09(14) 2 0,4 / 0,35 / 0,32 Bruker-Nonius MACH3 MoKα, 0,71073 Színtelen prizma 1,186 0,07 25,5 0 2133 3051 181 0,054 / 0,166 1,03
8,3804(15) 12,7601(12) 15,406(3) 90 91,933(7) 90 1646,5(5) 4 Rigaku R-AXIS Rapid MoKα, 0,71073 Színtelen blokk 1,208 0,07 27,5 0 3054 3757 232 0,039/0,119 1,11
8,5370(10) 9,2459(10) 11,6626(10) 110,97(1) 90,40(1) 91,67(1) 859,07(16) 2 0,3 / 0,2 / 0,15 Bruker-Nonius MACH3 MoKα, 0,71073 Színtelen prizma 1,405 0,1 25,5 3 2613 3187 248 0,048 / 0,168 1,09
8,3217(13) 10,1041(16) 18,083(3) 90 90 90 1520,5(4) 4 0,25/ 0,12 / 0,1 Bruker-Siemens GADDS CuKα, 1,5418 Színtelen prizma 1,308 0,061 63,1 0 10054 10054 209 0,036/0,113 1,10
9,728(3) 9,801(2) 18,048(3) 88,27(2) 84,60(1) 87,07(3) 1710,4(7) 2 0,4 / 0,25 / 0,15 Bruker-Nonius MACH3 MoKα, 0,71073 Színtelen prizma 1,349 0,09 25,3 25 4833 6808 475 0,078 / 0,214 1,03
0,16 / -0,20
0,19 / -0,14
0,31 / -0,33
0,18 / -0,19
0,34 / -0,33
R1 ( F ) = ∑ ( F0 − Fc ) /∑ ( F0
) ; wR
(
2 2 2 ⎡ 2 ( F ) = ⎢∑ w F0 − Fc ⎣
) / ∑ w( F ) ⎤⎥⎦ 2
2 0
5.1. táblázat: A 98b, 99a, 103a, 104a és 114a vegyületek röntgendiffrakciós adatai
2
1/ 2
NMR ADATOK TÁBLÁZATA
Oldószer
H
Oldószer
EWG
H
-
R
106
Oldószer
7,58 7,60 7,57 7,82 8,26 7,70 7,76 7,65 7,81 7,78
101c 102a 102c 103a 103b 103c
Oldószer
C
6,66 6,66 6,07 6,29 7,49 6,48
H
CDCl3 CDCl3 CDCl3 CDCl3 DMSO-d6 CDCl3 CDCl3 DMSO-d6 CDCl3 CDCl3
162,4 163,1 162,8 148,3 162,4 160,9 161,0 144,4 147,1 146,6
104a 104c 105a 106a 114a 115a
CDCl3 CDCl3 CDCl3 CDCl3 CDCl3 DMSO-d6
101c 102a 102c 103a 103b 103c
DMSO-d6 CDCl3 CDCl3 MeOD CDCl3 CDCl3
R
3,64 és 3,38 3,42 és 3,36 3,5 és 2,73 3,75 és 2,89 3,54 és 3,47 3,14 és 2,99
H
Oldószer
EWG
+
H
C
EWG EWG
1
R
N
2
119,9 102,6 81,5 76,6 119,5 79,6
1
2
δC (ppm)
-
C
R
99a 99b 99c 100b 111a 111b 111c 112a 112b 112c
R
N
EWG
EWG R
N
2
EWG
EWG
EWG
1
δC (ppm)
δC (ppm) H
DMSO-d6 CDCl3 CDCl3 MeOD CDCl3 CDCl3
R
H
Oldószer
EWG +
CDCl3 CDCl3 CDCl3 CDCl3 DMSO-d6 CDCl3 CDCl3 DMSO-d6 CDCl3 CDCl3
H
EWG
N
EWG
99a 99b 99c 100b 111a 111b 111c 112a 112b 112c
δH (ppm)
δH (ppm)
δH (ppm)
R
104a 104c 105a 106a 114a 115a
CDCl3 CDCl3 CDCl3 CDCl3 CDCl3 DMSO-d6
5.2. táblázat: A vinilszármazékok, a hat- és nyolctagú gyűrűs vegyületek jellemző NMR adatai
2
40,1 39,2 37,5 41,6 40,3 35,8
1
6. 1.
IRODALOMJEGYZÉK
a) Á. Földi, P. Mátyus nem publikált eredmények. b) P. Dunkel, P. Mátyus nem publikált eredmények.
2.
O. Meth-Cohn, H. Suschitzky: Heterocycles by ring closure of orthosubstituted t-anilines (The tert-amino effect). Adv. Heterocycl. Chem. 1972, 14, 211-278.
3.
J. Pinnow: Über derivate des dimethyl-p-toluidins. Ber. Deut. Chem. Ges. 1895, 28 (3), 3039-3045.
4.
O. Meth-Cohn: The tert-amino effect: heterocycles formed by ring closure of ortho-substituted t-anilines. Adv. Heterocycl. Chem. 1996, 65, 1-37.
5.
a) V. Ojea, C. Peinador, J. Vilar, J. M. Quintela: Formation of new heterotetracyclic
compounds
by
ring
closure
of
2-amino-3-
vinylpyridines. Synthesis 1993, 152-157. b) V. Ojea, I. Muinclo, M. C. Figueroa, J. M. Quintela: Thermal isomerization of 4-amino-3-vinylpyridines: synthesis of fused 1,6naphthyridines and unexpected new “tert-amino effect” cyclization to azepines. Synlett 1995, 622-624. c) J. M. Quintela: New aspects of the „tert-amino effect” on the synthesis of heterocycles. Rec. Res. Devel. Org. Chem. 2003, 7, 259-278. 6.
W. H. N. Nijhuis, W. Verboom, D. N. Reinhoudt: Self-reproduction of chirality in C-C bond formation via dipolar intermediates generated in situ by [1,5] hydrogen transfer.
107
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3136-3138. 7.
L. C. Groenen, W. Verboom, W. H. N. Nijhuis, D. N. Reinhoudt, G. J. van Hummel, D. Feil: The tertiary amino effect in heterocyclic synthesis: mechanistic and computational study of the formation of sixmembered rings. Tetrahedron 1988, 44, 4637-4644.
8.
W. H. N. Nijhuis, W. Verboom, A. A. El-Fadl, S. Harkema, D. N. Reinhoudt: Stereochemical aspects of the „tert-amino effect”. 1. Regioselectivity in the synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinolines and benzo[c]quinolizines. J. Org. Chem. 1989, 54, 199-209.
9.
a) W. Verboom, D. N. Reinhoudt, R. Visser, S. Harkema: „tert-Amino effect” in heterocyclic synthesis. Formation of N-heterocycles by ringclosure reactions of substituted 2-vinyl-N,N-dialkylanilines. J. Org. Chem. 1984, 49, 269-276. b) W. C. Dijksman, W. Verboom, R. J. M. Egberink, D. N. Reinhoudt: Synthesis of mitomycin C analogues. 1. Introduction of the urethane function at C-10 of the pyrrolo[1,2-a]indole skeleton. J. Org. Chem. 1985, 50, 3791-3797. c) W. N. J. Nijhuis, W. Verboom, D. N. Reinhoudt: A novel two-step synthesis of hexahydropyrazino[1,2-α]-quinolines. Synthesis 1987, 641-644.
10.
W. H. N. Nijhuis, W. Verboom, A. Abu El-Fadl, G. J. van Hummel, D. N. Reinhoudt: Stereochemical aspects of the "tert-amino effect". 2. Enantio- and diastereoselectivity in the synthesis of quinolines, pyrrolo[1,2-a]quinolines, and [1,4]oxazino[4,3-a]quinolines. J. Org. Chem. 1989, 54, 209-216.
108
11.
W. H. N. Nijhuis, W. Verboom, D. N. Reinhoudt: Self-reproduction of chirality in C-C bond formation via dipolar intermediates generated in situ by [1,5] hydrogen transfer. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3136-3137.
12.
E. V. D’yachenko, T. V. Glukhareva, L. V. Dyudya, O. V. Eltsov, Y. Yu. Morzherin: The tert-amino effect in heterocyclic chemistry. Synthesis of spiro heterocycles. Molecules 2005, 10, 1101-1108.
13.
A. V. Tverdokhlebov, A. P. Gorulya, A. A. Tolmachev, A. N. Kostyuk, A. N. Chernega, E. B. Rusanov: A novel tert-amino effect based approach to 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-spirocycloalkanes. Tetrahedron 2006, 62, 9146-9152.
14.
W. Verboom, D. N. Reinhoudt: Tert-amino effect in heterocyclic synthesis. Ring closure reactions of N,N-dialkyl-1,3-dien-1-amines. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1990, 109, 311-324.
15
a) E. Kelderman, H. G. Noorlander-Bunt, J. van Eerden, W. Verboom, D. N. Reinhoudt: Stereochemical aspects of the "tert-amino effect.” Controlled cycloreversion of pyrrolo[1,2-a]quinoline derivatives and enantioselective introduction of two new optically active centers. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1991, 110, 115-123. b) E. V. D’yachenko, T. V. Glukhareva, E. F. Nikolaenko, A. V. Tkachev, Y. Y. Morzherin: tert-Amino effect in heterocyclic chemistry. Synthesis of hydrogenated spiro derivatives of quinolines. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2004, 53, 1240-1247. c) A. V. Tverdokhlebov, A. P. Gorulya, A. A. Tolmachev, A. N. Kostyuk, A. N. Chernega, E. B. Rusanov: The tert-amino effect in the synthesis
of
hetaryl-
and
arylsulfonyl-substituted
109
pyrrolo-
and
pyrido[1,2-a]quinoline
derivatives
and
their
pyrazolo
annulated
analogues. Synthesis 2005, 13, 2161-2170. 16.
F. Effenberger, P. Fischer, W. Schoeller, W-D. Stohrer: The donor strength of dialkylamino functions − A systematic study of δH/hmo πelectron density correlations in aminobenzenes. Tetrahedron 1978, 34, 2409-2417.
17.
D. B. Mobbs, H. Suschitzky: Synthetic uses of polyphosphoric acid. Part III. A ready synthesis of aromatic aldazines and ketazines. J. Chem. Soc. (C) 1971, 175-178.
18.
H. Kurihara, H. Mishima: A convenient synthesis of 2-aminopyridine-3carbonitriles. J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 1077-1079.
19.
a) L. Károlyházy, G. Regdon, O. Éliás, G. Beke, T. Tábi, K. Hódi, I. Erős, P. Mátyus: Thermochemical study on the ring closure reaction of 5-morpholino-4-vinylpyridazinones by tert-amino effect. J. Mol. Struct. (Theochem) 2003, 666-667, 667-680. b) B. Dajka-Halász, Á. A. Földi, K. Ludányi, P. Mátyus: Study of tertamino effect: the role of substituents in isomerization of 5-amino-4vinyl-3(2H)-pyridazinones. ARKIVOC 2008, 3, 102-126.
20.
N. Kaval, W. Dehaen, P. Mátyus, E. Van der Eyken: Convenient and rapid microwave-assisted synthesis of pyrido-fused ring systems applying the tert-amino effect. Green Chem. 2004, 6, 125-127.
110
21.
N. Kaval, B. Halász-Dajka, G. V. Thanh, W. Dehaen, J. Van der Eyken, P. Mátyus, A. Loupy, E. Van der Eyken: An efficient microwaveassisted solvent-free synthesis of pyrido-fused ring systems applying the tert-amino effect. Tetrahedron 2005, 61, 9052-9057.
22.
P. Mátyus, O. Éliás, P. Tapolcsányi, Á. Polonka-Bálint, B. Halász-Dajka: Ring-closure
reactions
of
ortho-vinyl-tert-anilines
and
(di)aza-
heterocyclic analogues via the tert-amino effect: Recent developments. Synthesis 2006, 2625-2639. 23.
a) A. Schwartz, Gy. Beke, Z. Kovári, Z. Böcskey, Ö. Farkas, P. Mátyus: Applications of tert-amino effect and a nitrone-olefin 1,3-dipolar cycloaddition reaction: synthesis of novel angularly annelated diazino heterocycles. J. Mol. Struct.(Theochem) 2000, 528, 49-57. b) G. Beke, A. Gergely, G. Szász, A. Szentesi, J. Nyitrai, O. Barabás, V. Harmath, P. Mátyus: Synthesis and stereochemistry of dispiro substituted pyridazines: application of ellipticity-absorbance ratio spectra for proving enantiomeric relationship by HPLC-CD/UV detection. Chirality 2002, 14, 365-371.
24.
a) O. Meth-Cohn, D. L. Taylor: Vilsmeier formylation of parasubstituted
tert-anilines
results
in
dibenzo[1,5]diazocines
or
quinazolinium salts: a remarkable example of the „t-amino effect”. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1463-1464. b) Y. Cheng, O. Meth-Cohn, D. Taylor: Vilsmeier formylation of tertanilines: dibenzo[b,f][1,5]diazocines and quinazolinium salts via the „tamino effect”. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 1257-1262.
111
25.
D. Prajapati, K. J. Borah: The tert-amino effect in heterocyclic chemistry: synthesis of new fused pyrazolinoquinolizine and 1,4oxazinopyrazoline derivatives. Beilstein J. Org. Chem. 2007, 3, No. 43.
26.
P. Mátyus, K. Fuji, K. Tanaka: Efficient and facile syntheses of [4,5]annelated pyridazines from 4-pyridazinecarbaldehydes. Heterocycles 1994, 37, 171-174.
27.
a) W. B. Schweizer, G. Procter, M. Kaftory, J. D. Dunitz: Structural studies of 1,8-disubstituted naphthalenes as probes for nucleophileelectrophile interactions. Helv. Chim. Acta 1978, 61, 2783-2808. b) D. R. Hodgson, A. J. Kirby, N. Feeder: The case of the missing acetylene. The mechanism of an intramolecular SN(V) reaction and a new route to 1-methylbenzo[d,e]quinolines. J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1999, 949-954. c) J. Clayden, C: McCarthy, M. Helliwell: Bonded peri-interactions govern the rate of racemisation of atropisomeric 8-substituted 1naphthamides. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1999, 20, 2059-2060. d) P. C. Bell, M. Drameh, N. Hanly, J. D. Wallis: Interaction between a dimethylamino group and an electron-deficient alkene in ethyl (E)-2cyano-3-(8-dimethyl-amino-1-naphthyl)propenoate. Acta Cryst. 2000, C56, 670-671.
28.
J. O’Leary, P. C. Bell, J. D. Wallis, W. B. Schweizer: Attractive and repulsive effects in the interactions between electron-rich and electrondeficient groups in peri-substituted naphthalenes. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2001, 133-139.
112
29.
J. O’Leary, J. D. Wallis, M. L. Wood: 1,6 Interactions between dimethylamino and aldehyde groups in two biphenyl derivatives. Acta Cryst. 2001, C57, 851-853.
30.
J. O’Leary, X. Formosa, W. Skranc, J. D. Wallis: Structural studies of peri-interactions and bond formation between electron-rich atomic centres and N-phenylcarboxamides or nitroalkenyl groups. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 3273-3283.
31.
N. Miyaura, A. Suzuki: Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.
32.
a) S. Kotha, K: Lahiri, D. Kashinath: Recent applications of the SuzukiMiyaura cross-coupling reaction in organic synthesis. Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695. b) Timári G.: Keresztkapcsolási reakciók gyógyszerkémiai alkalmazásai. Magyar Kémiai Folyóirat 2005, 111, 177-184. c) I. J. S. Fairlamb: Palladium catalysis in synthesis: where next? Tetrahedron 2005, 61, 9661-9662.
33.
a) L. Botella, C. Nájera: Cross-coupling reactions with boronic acids in water catalysed by oxime-derived palladacycles. J. Organomet. Chem. 2002, 663, 46-57. b) M. Lysén, K. Köhler: Pd/C-catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling of aryl chlorides in water. Synfacts 2006, 4, 409.
34.
a) J. Dupont, R. F. de Souza, P. A. Z. Suarez: Ionoc liquid (Molten salt) phase organometallic catalysis. Chem. Rev. 2002, 102, 3667-3691.
113
b) B. Xin, Y. Zhang, L. Liu, Y. Wang: Water-promted Suzuki reaction in room temperature ionic liquids. Synlett 2005, 19, 2963-2967. 35.
F. A. Cotton: Inorg. Synth. Vol. XIII. Mc Graw-Hill Book Company, New York 1972, 121-124.
36.
C. O. Kappe: Controlled microwave heating in modern organic synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250-6284.
37.
a) B. U. W. Maes, J. Kosmrlj, G. L. F. Lemière: Palladium-catalyzed reactions on chloropyridazines. J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 535-542. b) A. F. Littke, G. C. Fu: Palladium-catalyzed coupling reactions of aryl chlorides. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211.
38.
P.
Fitton,
E.
A.
Rick:
The
addition
of
aryl
halides
to
tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0). J. Organomet. Chem. 1971, 28, 287-291. 39.
P. Mátyus, B. U. W. Maes, Z. Riedl, G. Hajós, G. L. F. Lemière, P. Tapolcsányi, K. Monsieurs, O. Éliás, R. A. Dommisse, G. Krajsovszky: New pathways towards pyridazino-fused ring systems. Synlett 2004, 7, 1123-1139.
40.
a) S. Gronowitz, G. Timári: On the synthesis of thieno[3,2-c]quinoline N-oxide and thieno[3,2-c]isoquinoline N-oxide. The NMR spectra of the six isomeric thieno-fused quinoline and isoquinoline N-oxides. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1127-1129.
114
b) S. Gronowitz, G. Timári: A new method for the synthesis of 4-oxo4,5-dihydrofuro[3,2-c]quinoline. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1159-1160. 41.
N. Miyaura, T. Yanagi, A. Suzuki: The palladium-catalyzed crosscoupling reaction of phenylboronic acid with haloarenes in the presence of bases. Synth. Commun. 1981, 11, 513-519.
42.
a) W. A. Herrmann, C.-P. Reisinger, M. Spiegler: Chelating Nheterocyclic carbene ligands in palladium-catalyzed Heck-type reactions. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93-96. b) T. Weskamp, V. P. W. Böhm, W. A. Herrmann: Combining Nheterocyclic carbenes and phosphines: improved palladium(II) catalysts for aryl coupling reactions. J. Organomet. Chem. 1999, 585, 348-352.
43.
M. R. Netherton, G. C. Fu: Air-stable trialkylphosphonium salts: simple, practical, and versatile replacements for air-sensitive trialkylphosphines, applications in stoichiometric and catalytic processes. Org. Lett. 2001, 3, 4295-4298.
44.
a) A. F. Littke, G. C. Fu: A convenient and general method for Pdcatalyzed Suzuki cross-couplings of aryl chlorides and arylboronic acids. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 3387-3388. b) A. F. Littke, C. Dai, G. C. Fu: Versatile catalysts for the Suzuki crosscoupling of arylboronic acids with aryl and vinyl halides and triflates under mild conditions. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028.
45.
J. P. Wolfe, R. A. Singer, B. H. Yang, S. L. Buchwald: Highly active palladium catalysts for Suzuki coupling reactions.
115
J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550-9561. 46.
M. Dai, B. Liang, C. Wang, J. Chen, Z. Yang: Synthesis of a novel C-2symmetric thiourea and its application in the Pd-catalyzed cross-coupling reactions with arenediazonium salts under aerobic conditions. Org. Lett. 2004, 6, 221-224.
47.
M. Lauer, G. Wulff: Arylboronic acids with intramolecular B–N interaction: convenient synthesis through ortho-lithiation of substituted benzylamines. J. Organomet. Chem. 1983, 256, 1-9.
48.
a) A. Pollak, B. Stanovnik, M. Tišler: Synthesis of pyridazine derivatives. XII. Friedel-Crafts reaction with 3,6-dichloropyridazine. J. Org. Chem. 1966, 31, 4297-4298. b) W. J. Coates, A. McKillop: Reinvestigation and extension of the aluminum chloride induced reactions of resorcinol and hydroquinone with 3,6-dichloropyridazine. J. Org. Chem. 1990, 55, 5418-5420.
49.
B. U. W. Maes, O. R’kyek, J. Košmrlj, G. L. F. Lumière, E. Esmans, J. Rozenski, R. A. Domisse, A. Haemers: Suzuki reactions on chloropyridazinones: an easy approach towards arylated 3(2H)pyridazinones. Tetrahedron 2001, 57, 1323-1330.
50.
a) A. Turck, N. Plé, L. Mojovic, G. Quéguiner: Diazines VII. Nouvelle voie de synthèse d’un antidèpresseur en sèrie pyridazinique, la minaprine, utilisant les réactions de métallation de ortho dirigée et de couplage croisé de Suzuki. Bull. Soc. Chim. Fr. 1993, 130, 488-492.
116
b) F. Trécourt, A Turck, N. Plé, A. Paris, G. Quéguiner: A new route to 5,6-diarylpyridazin-3-ones
by
metalation
and
cross-coupling
of
pyridazines. J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 1057-1062. c) T. L. Draper, T. L. Bailey: Synthesis of unsymmetrical 3,6disubstituted pyridazines. A palladium-catalyzed approach from 3iodopyridazines. J. Org. Chem. 1995, 60, 748-750. d) I. Parrot, Y. Rival, C. G. Wermuth: Synthesis of substituted 3-amino6-arylpyridazines via Suzuki reaction. Synthesis 1999, 1163-1168. e) I. Estévez, A. Coelho, E. Ravina: Pyridazines XVII: An efficient palladium-catalyzed cross-coupling reaction for the synthesis of 5substituted 6-phenyl-(2H)-pyridazin-3-ones. Synthesis 1999, 1666-1670. f) Y. Gong, H. W. Pauls: A convenient synthesis of heteroaryl benzoic acids via Suzuki reaction. Synlett 2000, 6, 829-831. 51.
Zs. Riedl, B. U. W. Maes, K. Monsieurs, G. L. F. Lemière, P. Mátyus, Gy. Hajós: Synthesis of new pyridazino[4,5-c] isoquinolinones by Suzuki cross-coupling reaction. Tetrahedron 2002, 58, 5645-5650.
52.
O. R’ykyek, B. U. W. Maes, T. H. M. Jonckers, G. L. F. Lemière, R. A. Domisse: New enediyene derivatives: synthesis of symmetrically and unsymmetrically disubstituted 4,5-dialkynyl-3(2H)-pyridazinones. Tetrahedron 2001, 57, 10009-10016.
53.
a) G. B. Barlin, P. J. Lakshminarayanan: Tautomerism in N-heterocycles. Part 3. 3,4,5-Trimercaptopyridazine. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1977, 1038-1044.
117
b) J. W. Lyga: The reaction of 2-substituted-4,5-dichloro-3(2H)pyridazinones with alkoxides and alkylthiolates. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1757-1760. c) S-D. Cho, W-Y. Choi, Y-J. Yoon: Concurrent alkylationmethoxylation of 4,5-dihalopyridazin-6-ones and synthesis of 5-halo-4hydroxypyridazin-6-ones. J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1579-1582. 54.
R. W. Snow, C. A. Guerra, A. M. Noor, H. Y. Myint, S. I. Hay: The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria. Nature 2005, 434, 214-217.
55.
F. Pognan, J-M. Saucier, C. Paoletti, L. Kaczmarek, P. Nantka-Namirski, M. Mordarski, W. Peczynska-Czoch: A carboline derivative as a novel mammalian DNA topoisomerase II targeting agent. Biochem. Pharm. 1992, 44, 2149-2155.
56.
Z. Riedl, K. Monseiurs, G. Krajsovszky, P. Dunkel, B. U. W. Maes, P. Tapolcsányi, O. Egyed, S. Boros, P. Mátyus, L. Pieters, G. L. F. Lemiére, G. Hajós: Synthesis of novel 1-methyl-1H-pyridazino[3,4b]indoles. Tetrahedron 2006, 62, 121-129.
57.
a) P. Mátyus, B. Dajka-Halász, Á. Földi, N. Haider, D. Barlocco, K. Magyar: Semicarbazide-sensitive amine oxidase: current status and perspectives. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1285-1298. b) P. Dunkel, A. Gelain, D. Barlocco, N. Haider, K. Gyires, B. Sperlágh, K. Magyar, E. Maccioni, A. Fadda, P. Mátyus: Semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein 1: Recent developments concerning substrates and inhibitors of a promising therapeutic target.
118
Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1827-1839. 58.
a) A. Brossi: Bioactive alkaloids. 4. Results of recent investigations with colchicine and physostigmine. J. Med. Chem. 1990, 33, 2311-2319. b) S. B. Hastie: Interactions of colchicine with tubulin. Pharm. Ther. 1991, 51, 377-401. c) M. G. Banwell: Cyclopropyl compounds as chemical building blocks: Total syntheses of the alkaloids (-)-colchicine, imerubrine and grandirubrine. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 539-542.
59.
a) C. Pascal, J. Dubois, D. Guénard, L. Tchertanov, S. Thoret, F. Guéritte: Antimitotic agents interacting with tubulin: synthesis and structure-activity relationships of novel ortho bridged biphenyls of the rhazinilam type. Tetrahedron 1998, 54, 14737-14756. b) R. Brecht, G. Seitz, D. Guénard, S. Thoret: Novel allocolchicinoids with an eight membered B-ring design, synthesis and inhibition of tubulin assembly. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 557-562. c) Baudoin, M. Cesario, D: Guénard, F. Géritte: Application of the palladium-catalyzed borylation/Suzuki coupling (BSC) reaction to the synthesis of biologically active biaryl lactams. J. Org. Chem. 2002, 67, 1199-1207. d) A. V. Vorogushin, A. V. Predeus, W. D. Wulff, H.-J Hansen: DielsAlder reaction-aromatization approach toward functionalized ring C allocolchicinoids.
Enantioselective
Allocolchicine. J. Org. Chem. 2003, 68, 5826-5831.
119
total
synthesis
of
(-)-7S-
60.
a) A. Brossi, O. Boyé, A. Muzaffar, H. J. C. Yeh, V. Toome, B. Wegrzynski, C. George: aS, 7S-Absolute configuration of natural (-)colchinine and allcongeners. FEBS. Lett. 1990, 262, 5-7. b) G-J. Kang, Z. Getahun, A. Muzaffar, A. Brossi, E. Hamel: NAcetylcolchinol O-methyl ether and thiocolchicine, potent analogs of colchicine modified in the C ring. J. Biol. Chem. 1990, 265, 10255-10259. c) R. Brecht, F. Haenel, G. Seitz: Dihydrocolchicine 8,12-endoperoxide: a
novel
starting
material
for
convenient
syntheses
of
the
allocolchicinoids N-acetylkolhinol O-methyl ether and androbiphenyline. Liebigs Ann./Recueil 1997, 2275-2279. d) Q. Shi, K. Chen, S. L. Morris-Natschke, K-H. Lee: Recent progress in the development of tubulin inhibitors as antimitotic antitumor agents. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 219-248. 61.
a) K. Tomioka, Y. Kubota, H. Kawasaki, K. Koga: Design, synthesis, and antitumor activity of steganacin aza-analogues. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2949-2952. b) U. Berg, H. Bladh, C. Svensson, M. Wallin: The first colchicine analogue with an eight membered B-ring. Structure, optical resolution and inhibition of microtubule assembly. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2771-2774. c)
M.
J.
Mphahlele:
rearrangement
of
Azidotrimethylsilane-mediated
Schmidt
2-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methylsulfonyl-4-
quinolones: non-regioselectivity of carbon migration. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3477-3482. d) S. Bergemann, R. Brecht, F. Büttner, D. Guénard, R. Gust, G. Seitz, M. T. Stubbs, S. Thoret: Novel B-ring modified allocolchicinoids of the NCME
series:
design,
synthesis,
antimicrotubule
cytotoxicity. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1269-1281.
120
activity
and
62.
a) CAS szám: 1036511-28-0 (13h). b) CAS szám: 1020957-75-8 (13i).
63.
a) Dury K.: Neue Wege in der Chemie der Pyridazinone. Angew. Chem. 1965, 7, 282-290. b) T. Terai, H. Azuma, R. Hattori: 3-Methyl-4,5-dihalo-6-nitro-3(2H)pyridazinone. Jap. Patent 42001300, 1967.; Chem. Abstr. 1967, 66, 65497z. c) R. Kropp, F. Reicheneder, A. Amann, H. Giertz: 4-Amino pyridazinium compounds having pharmacalogical properties. Ger. Patent 2003461, 1971.; Chem. Abstr. 1971, 75, 98584q.
64.
V. Konecny, S. Kovac, S. Varkonda: Synthesis, spectral properties, and pesticidal activity of 4-amino(alkylamino, dialkylamino)-5-chloro-2substituted-3-oxo-2H-pyridazines
and
5-amino(alkylamino,
dialkylamino)-4-chloro-2-substituted-3-oxo-2H-pyridazines. Collect. Czech. Chem. Comm. 1985, 50, 492-502. 65.
E. C. Creencia, T. Horaguchi: Thermal decomposition reactions of Nalkylated 2-aminobiphenyls to carbazole and phenanthridine. J. Heterocycl. Chem. 2006, 43, 1441-1446.
66.
P. Tapolcsányi, B. U. W. Maes, K. Monsieurs, G. L. F. Lemière, Z. Riedl, G. Hajós, B. Van den Driessche, R. A. Dommisse, P. Mátyus: Synthesis of the dibenzo[f,h]phthalazine and dibenzo[f,h]cinnoline skeleton via a ‘Suzuki–Pd-catalyzed intramolecular arylation’ and a ‘Suzuki–Pschorr’ approach. Tetrahedron 2003, 59, 5919-5926.
67.
S. Hostyn, B. U.W. Maes, G. Van Baelen, A. Gulevskaya, C. Meyers, K. Smits: Synthesis of 7H-indolo[2,3-c]quinolines: study of the Pd-
121
catalyzed intramolecular arylation of 3-(2-bromophenylamino)quinolines under microwave irradiation. Tetrahedron 2006, 62, 4676-4684. 68.
Á. Polonka-Bálint, C. Saraceno, K. Ludányi, A. Bényei, P. Mátyus: Novel extensions of the tert-amino effect: formation of phenanthridines and diarene-fused azocines from ortho-ortho’-functionalized biaryls. Synlett 2008, 18, 2846-2850.
69.
a) P. Kolar, M. Tisler: Recent advances in the chemistry of pyridazines. Adv. Heterocycl. Chem. 2000, 75, 167-241. b) P. Tapolcsányi, P. Mátyus: Recent developments in the chemistry of 4,5-dihalo-3(2H)-pyridazinones. Targets in Heterocyclic Systems, Chemistry and Properties 2002, 6, 369398. Editors: O. A. Attanasi, D. Spinelli, Italian Society of Chemistry.
70.
a) K. H. Pilgram, G. E. Pollard: 4(and 5)-cyclopropylamino-5(and 4)halo-3(2H)pyridazinones. Formation and characterization of isomers. J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 1039-1043. b) O. Éliás, L. Károlyházy, G. Stájer, F. Fülöp, K. Czakó, V. Harmath, O. Barabás, K. Keserű, P. Mátyus: Theoretical and experimental studies on ring closure reactions of 4(5)-chloro-5(4)-hydroxyalkylamino-6-nitro3(2H)-pyridazinones. J. Mol. Struct. (Theochem) 2001, 545, 75-96.
71.
P. Mátyus, K. Czakó, Á. Behr, I. Varga, B. Podányi, M. von Armin, P. Várkonyi: Kinetic and theoretic aspects of regiochemistry in the reaction of 4,5-dihalo-3(2H)-pyridazinones with benzylamines. Heterocycles 1993, 36, 785-798.
72.
A röntgendiffrakciós adatok elérhetőek a Cambridge Data Bank-ban: 692718 98b-re.
122
73.
A röntgendiffrakciós adatok elérhetőek a Cambridge Data Bank-ban: 692719 99a-ra.
74.
A röntgendiffrakciós adatok elérhetőek a Cambridge Data Bank-ban: 692720 103c-re.
75.
A röntgendiffrakciós adatok elérhetőek a Cambridge Data Bank-ban: 692721 104a-ra.
76.
A röntgendiffrakciós adatok elérhetőek a Cambridge Data Bank-ban: 692722 114a-ra.
77.
S. Senda, K. Hirota, T. Asao: Pyrimidine derivatives and related compounds. XXX. Synthesis and some reactions of 5,6-diciano-1,3dimethyluracil. Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 3208-3211.
78.
P. Franck, S. Hostyn, B. Dajka-Halász, Á. Polonka-Bálint, K. Monsieurs, P. Mátyus, B. U. W. Maes: Pd-catalyzed intramolecular direct arylations at high temperature. Tetrahedron 2008, 64, 6030-6037.
79.
A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, A. Guagliardi: Completion and refinement of crystal structures with SIR92. J. Appl. Cryst. 1993, 26, 343-350.
80.
G. M. Sheldrick, SHELXL-97, Universität Göttingen, Germany 1997.
81.
L. J. Farrugia, WINGX-97 system, University of Glasgow, U.K. 1996.
123
82.
A. L. Spek: PLATON: An integrated tool for the analysis of the results of single crystal structure determination. Acta Crystallogr. 1993, A46, C-34.
124
7.
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE
Az értekezés témájában megjelent közlemények: 1.
P. Mátyus, O. Éliás, P. Tapolcsányi, Á. Polonka-Bálint, B. Halász-Dajka: Ring closure reactions of ortho-vinyl-tert-anilines and (di)azaheterocyclic analogues via the tert-amino effect: recent developments. Synthesis 2006, 16, 2625-2639. (IF 2,333)
2.
P. Franck, S. Hostyn, B. Dajka-Halász, Á. Polonka-Bálint, K. Monsieurs, P. Mátyus, B. U. W. Maes: Pd-catalyzed intramolecular direct arylations at high temperature. Tetrahedron 2008, 26, 6030-3037. (IF 2,869) (2007)
3.
Á. Polonka-Bálint, C. Saraceno, K. Ludányi, A. Bényei, P. Mátyus: Novel extensions of the tert-amino effect: formation of phenanthridines and diarene-fused azocines from ortho-ortho’-functionalized biaryls. Synlett 2008, 18, 2846-2850. (IF 2,763) (2007)
Egyéb közlemények: 1.
G. Keglevich, H. Szelke, Á. Bálint, T. Imre, K. Ludányi, Z. Nagy, M. Hanusz, K. Simon, V. Harmat, L. Tőke: Fragmentation-related phosphinylations using 2-aryl-2-phosphabicyclo[2.2.2]oct-5-ene- and octa-5,7-diene-2-oxides. Heteroatom Chem. 2003, 14, 443-451. (IF 0,825).
2.
H. Szelke, Á. Bálint, E. Király, K. Ludányi, J. Kovács, G. Keglevich: 2Ethyl-2-phosphabicyclo[2.2.2]oct-7-ene derivatives; Synthesis and use in fragmentation-related phosphorylations. Heteroatom Chem. 2005, 16, 196-199. (IF 0,915)
125
Az értekezéshez kapcsolódó előadások és poszterek: 1.
Á. Polonka-Bálint, C. Saraceno, S. Boros, M. Czugler, P. Mátyus: A novel type of the tert-amino effect: Application for the synthesis of fused macrocyclic compounds. Pharmacy: smart molecules for therapy c. konferencia (MTA), Budapest, 2005. okt. 12-14. (P)
2.
Polonkáné Bálint Á., Saraceno C., Czugler M., Mátyus P.: Új potenciálisan daganatgátló azokán típusú vegyületek új, hatékony előállítása. Farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus Továbbképző Szimpózium, Mátraháza, 2006. Április 20-22. (P1) (P)
3.
Á. Polonka-Bálint, C. Saraceno, M. Czugler, P. Mátyus: Syntheses of dibenzazocines and a pyridazino-fused benzazocine by application of a new type of tert-amino effect. European School of Medicinal Chemistry (XXVI Advanced Course of Medicinal Chemistry and „E. Duranti” National Seminar for PhD Students), Urbino, 2006. július 2-7. (P, E)
4.
Á. Polonka-Bálint, P. Dunkel, P. Mátyus: Új típusú azocin és azecin gyűrűrendszerek előállítása új úton: a terc-amino effektus kiterjesztése. Clauder Ottó Emlékverseny, Budapest, 2007. április 12-13. (E)
Egyéb előadások és poszterek: 1.
Keglevich Gy., Forintos H., Szelke H., Chuluunbaatar T., Kovács J., Tamás A., Vaskó Á. Gy., Bat-Amgalan N., Sipos M., Bálint Á., Farkas R., Balázsdi Sz. N.: Potenciálisan biológiailag aktív P-heterociklusok szintézise. Ipari Nyílt Napok (BME), Budapest, 2002. febr. 28. (P)
2.
Szelke H., Keglevich Gy., Kovács J., Tamás A., Bálint Á.: Fragmentation related phosphorylation of nucleophiles using bridged P-
126
heterocycles. 9th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Tátralomnic, 2002. jún. 16-20., O1 (E) 3.
Szelke H., Bálint Á., Balázsdi Sz. N., Imre T., Ludányi K., Tőke L., Keglevich Gy.: Áthidalt foszforheterociklusok és felhasználásuk foszforilezésben.
MTA
Terpenoidkémiai
és
Elemorganikus
Munkabizottság Ülése, Budapest (BME), 2002. szept. 27. (E) 4.
Szelke H., Keglevich Gy., Bálint Á., Balázsdi Sz. N., Kerényi A., Márton A., Marosi Gy., Imre T., Ludányi K., Nagy Z.: Új foszfabiciklo[2.2.2]oktének hasznosítása
és
a
szintézise, reakciók
foszforilezésekben
mechanizmusának
való
vizsgálata.
Vegyészkonferencia, MKE, Hajdúszoboszló, 2003. jún. 26-28., P1O5 (P) 5.
Keglevich Gy., Szelke H., Kovács J., Bálint Á., Király E., Tőke L.: Fine tuning of the fragmentation ability of 2-phosphabicyclo[2.2.2]oct-7-ene 2-oxides. 16th International Conference on Phosphorus Chemistry, Birmingham, 2004. júl. 4-9., O25 (E)
(E):
előadás
(P):
poszter
127
8.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Hálás köszönetemet fejezem ki prof. Mátyus Péter intézetigazgató egyetemi tanárnak, hogy doktori munkámat irányította és hasznos szakmai tanácsaival segítette. Továbbá szeretném megköszönni a disszertációm elkészítéséhez nyújtott segítségét. Köszönöm az Országos Tudományos Kutatási Alapprogram (OTKA; K73389), az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT-508/2006) és a Semmelweis Egyetem Doktori Iskolájának munkám elvégzéséhez nyújtott anyagi támogatását. Köszönetet mondok Caterina Saracenonak és Deme Ruthnak a preparatív munkában nyújtott segítségükért. Megköszönöm továbbá a disszertáció témájához kapcsolódó valamennyi közlemény társszerzőjének segítségét. Köszönettel tartozom Dr. Gáti Tamásnak és Boros Sándornak az NMR spektrumok felvételéért és kiértékeléséért. Köszönetet mondok Dr. Tétényi Péternek az infravörös, Dr. Ludányi Krisztinának a tömegspektrometriai, Dr. Túrós Györgynek a HPLC spektrumok elkészítéséért. Szeretném megköszönni Dr. Bényei Attilának és prof. Czugler Mátyásnak a röntgendiffrakciós mérésekben nyújtott segítségüket. Az elemanalízisek mérését Puhrné Forgó Ágnesnek és Karácsony Józsefnénak köszönöm meg. A disszertációban szereplő új vegyületek IUPAC elnevezésében nyújtott segítségért Dr. Nagy Józsefnek tartozom köszönettel. Továbbá szeretném megköszönni valamennyi Kollégámnak, hogy segítettek doktori munkám során, végül köszönöm a családom támogatását és kitartását.
128
