A T sejtes immunválasz egy evolúciós szempontból váratlan helyzetben:
Szervtranszplantáció
Autotranszplantáció: saját szövet átültetése, pl. autológ bőrtranszplantáció, autológ őssejt-transzplantáció. Kísérletes megfelője: transzplantáció beltenyésztett állatok között. Logikai megfelője: transzplantáció egypetéjű ikrek között. Allotranszplantáció: szövetátültetés genetikailag különböző egyedek között, pl. allogén vesetranszplantáció, szívátültetés. Xenotranszplantáció: szövetátültetés idegen fajok között.
Kozma és Demjén
MHC különbség esetén különösen erős immunválasz lép fel. Ebből származik a név: Major Histocompatibility Complex Oka az, hogy a tímuszban csak a saját MHC molekulák indukálhatnak negatív szelekciót, idegen MHC molekulákkal a T sejtek 1-10%-a képes reagálni. MLC, MLR
A donor antigéneket recipiens antigénprezentáló sejtek is bemutatják - “minor” hisztokompatibilitási antigének
Heterozigóta egér MHC-repertoárja Testi sejteken a teljes MHC-I repertoár, antigénprezentáló sejteken emellé a teljes MHC-II repertoár egyszerre fejeződik ki Az embernek nem kettő, hanem 3 MHC-II génpárja van, így a heterozigótamég emberi APC 4 MHC-II heterodimert hordoz
1950 - az első sikeres vesetranszplantációk, immunszuppresszió nélkül, főleg egypetéjű ikrek közt
1954 – az első sikeres élő donoros allogén vesetranszplantáció
1964 – az immunszuppresszió rutinná válik szetreoidok, alkilálók…
1967 az első szívtranszplantáció
1983 ciklosporin
Transzplantáció Donorok szelekciója – ha lehet teljes MHC egyeztetéssel, donor-bankok felhasználásával. Szervátültetés - technikailag nem kivételesen bonyolult műtétek. Immunszuppresszió - legtöbbször kombinált kezelés, pl. szeteroidok és T sejt-ellenes ellenanyagok a műtétet követően, majd cyclosporin A fenntartó kezelés egy életen át. A végső cél az immunológiai tolerancia kialakítása. Az immunológiai tolerancia gyakran alakul ki csontvelőtranszplantációt követően, egyéb esetekben ritka. Persze veszélyes róla meggyőződni...
Szerv
A transzplantátum 5 éves túlélése
USA, 1999, a műtétek száma
vese
80-90%
13429
máj
45-50%
4698
szív
70%
2243
tüdő
30-40%
934
szaruhártya
70%
40000
csontvelő
80%
23500
Immunszuppresszió: •kortikoszteroidok (prednizon) •T sejtes ellenyagok (OKT3) •Cyclophosphamide •Cyclosporin A (Sandimmune) – a legfontosabb Tolypocladium inflatum (Norvégia)
•FK506 (Tacrolimus) Streptomyces tsukabaensis (Japán)
•Rapamicin Streptomyces hygroscopicus (Húsvét szigetek)
Graft-versus-host betegség (GVHD) Akkor lép fel, ha egy immunológiailag válaszképtelen (pl immunszupprimált, besugárzott) egyedbe allogén immunsejteket viszünk be. Elsősorban csontvelőtranszplantációnál fordul elő (ahol a csontvelőbe visszajutott érett T sejtek okozzák a bajt), de előfordul májtranszplantációnál és vértranszfúziónál is (ma emiatt irradiálják a vérkészítményeket).
Az allotranszplantáció különleges esete az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantáció Öröklött vérképzőrendszeri betegségek, Leukémiák/limfomák gyógyítására használják. Itt az immunreakció kétirányú: Graft-Versus-Host Disease (GVHD) is fellép – de létezik a GVL (Graft-vs-Leukémia) hatás is.
A csontvelő (és őssejt) transzplantáció adhatja a humán génterápia alapját. A jövőben az allogén transzplantációt várhatóan kiszorítja az autológ transzplantáció
Példa a szervtranszplantációra: SCID és RAG-/- egér: nincs Ig és TcR génátrendződés Nude egér: Defektív tímusz epitélium, nincs T sejt érés
XENOTRANSZPLANTÁCIÓ Szervátültetés különböző fajok között A lehetséges donorok: sertés - kevés etikai probléma, olcsó kevés közös patogén pávián, rhesus - drágább, súlyos etikai problémák közös patogének csimpánz - nem jöhet szóba ritka - lassan szaporodik – nagyon súlyos etikai problémák sok közös patogénünk van (HIV…)
Sikeres kísérletes xenotranszplantáció – humán bőr immundeficiens egéren
A xenotranszplantáció fő akadálya a hiperakut rejekció Oka a komplementrendszer „spontán” aktivációja - a humántól eltérő glikozilációs mintázat - a fajspecifikus komplement-gátló fehérjék hiánya glikoziláló enzimek kiütése DAF, MIRL transzgén bevitele A klasszikus T sejtes immunválasz is probléma 2 mikroglobulin kiütése
Xenograft donorok előállítása genetikai manipulációval – Sok közülük már patogénmentes sertés formájában is létezik.
A fajok közti vírusátvitel kockázata miatt valószínűleg soha nem fogják alkalmazni
