tsejtesVAR
12/7/09
12:37 PM
Page 1
A perifériás T-sejtes lymphomák spektruma Hilary O’Leary és Kerry J. Savage Department of Medical Oncology, British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Kanada Levelezési cím: Kerry J. Savage, MD, Msc, Assistant Professor of Medicine, University of British Columbia, Medical Oncologist, British Columbia Cancer Agency, 600 West 10th Avenue, Vancouver, BC, Canada V5Z 4E6 Tel: +1 604 877 6000; e-mail:
[email protected] Current Opinion in Hematology 2009, 16:292–298 © 2009 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins
Célkitûzés Az alábbi közlemény szerzôi a perifériás T-sejtes lymphomák patobiológiájának és kórjóslatának megismerésében elért komoly elôrelépéseket foglalják össze, továbbá ismertetik a lymphoid daganatok World Health Organization klasszifikációjában megjelenô legújabb módosításokat. Újabb eredmények A nagy esetszámú, International Peripheral T-Cell Lymphoma Project elnevezésû kollaboratív vizsgálat rávilágított a szóban forgó, sokrétû betegségcsoport klinikopatológiai és földrajzi jellemzôire. A másképp nem specifikált perifériás T-sejtes lymphoma biológiai szempontból heterogén alcsoport. Számos vizsgálattal, többek között a molekuláris expressziós profilvizsgálattal prognosztikai, illetve biológiai szempontból jelentôsen eltérô alcsoportok különíthetôk el. Az angioimmunblastos T-sejtes lymphoma immunfenotípusos és molekuláris átfedéseket mutat a normális follikuláris helper T-sejtekkel, amelynek köszönhetôen információkat kaphatunk a kórkép kiindulási sejttípusára vonatkozóan. A szisztémás anaplasiás nagysejtes lymphoma az anaplasticus lymphoma kináz expresszió függvényében két csoportra osztható. Az anaplasticus lymphoma kináz-pozitív anaplasiás nagysejtes lymphoma prognózisa szignifikánsan kedvezôbb, mint az anaplasticus lymphoma kináz-negatív anaplasiás nagysejtes lymphomáé, és a molekuláris vizsgálatok szerint a két entitásra egyedi molekuláris mintázat jellemzô. Az anaplasticus lymphoma kináz-negatív anaplasiás nagysejtes lymphoma kórjóslata jobb (bár még nem kielégítô), mint a nem specifikált perifériás T-sejtes lymphomáé, és a biológiai, illetve molekuláris különbségek alapján e kórképek különálló entitásnak tekinthetôk. Összefoglalás A perifériás T-sejtes lymphoma altípusok sajátos patobiológiájának jobb megismerése révén lehetôvé válik a diagnózis finomítása és lehetséges prognosztikai markerek azonosítása, valamint a betegség patogenezisében szerepet játszó molekuláris mechanizmusok felfedezése és új terápiás célpontok kijelölése ebben a rossz kórjóslatú betegségcsoportban. Kulcsszavak ALK-negatív, ALK-pozitív anaplasiás nagysejtes lymphoma, angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma, másképp nem specifikált, patobiológia, perifériás T-sejtes lymphoma
Bevezetés A perifériás T-sejtes lymphomák (PTCL) közé az érett, más néven postthymicus T-sejtekbôl, illetve natural killer (természetes ölô, NK) sejtekbôl származó heterogén kórképek tartoznak, amelyek a non-Hodgkin lymphomák mintegy 12%-át képezik [1]. A PTCL megoszlása rasszbeli és földrajzi változatosságot mutat, amely sajátosság elsôsorban az Ázsiában és Közép-/DélAmerikában nagyobb számban elôforduló NK sejtes formákra igaz. Egy újabban közölt, 22 központból 1153 PTLC-s beteget felölelô nemzetközi vizsgálat (International Peripheral T-cell Lymphoma project [ITLP]) szerint egyes altípusoknál további földrajzi változékonyság figyelhetô meg (1. táblázat). Például az anaplasticus lymphoma kináz- (ALK-) pozitív anaplasiás nagysejtes lymphoma (ALK-poz ALCL) leggyakrabban Észak-Ame-
rikában, míg az angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma (AILT) elsôsorban Európában fordul elô. A földrajzi különbségek háttere nem tisztázott [2••]. Régóta ismert, hogy a PTLC-ben szenvedô betegek gyógyulási hajlama kedvezôtlenebb, mint a B-sejtes lymphomában szenvedôké. Ugyanakkor a PTLC-csoportba igen heterogén betegségek tartoznak, amelyek eltérô kórjóslattal rendelkeznek (1. ábra). A Revised American European Lymphoma (REAL)/WHO klasszifikáció alapján a morfológiai, immunfenotípusos, genetikai és klinikai jellemzôk figyelembevételével értékelhetôk a perifériás T-sejtes lymphomák [3,4]. Az utóbbi évtizedben felhalmozott újabb ismeretek birtokában számos különálló, új és ideiglenes entitás elkülönítése vált lehetôvé, ezért szükségessé vált a WHO-klasszifikáció jelentôs módosítása is [5••] (2. táblázat). Az alábbi összefoglaló szerzôi azokat a legújabb eredményeket tekintik át, amelyeknek köszönhetôen job-
12/7/09
12:37 PM
Page 2
2 Lymphomák
30%-át teszi ki [2••]. A PTCL-NOS tulajdonképp egy kizárásos kategória, amelybe minden, „specifikált”-nak nem tekinthetô, érett T-sejtes daganat beletartozik. A betegek rendszerint elôrehaladott betegségstádiumban jelentkeznek, és az 5 éves túlélés a legtöbb vizsgálatban mindössze 20–30%-os [6••]. A korábban nodálisnak tartott folyamat ellenére gyakori az extranodális érintettség. Mivel felismerték, hogy a PTCL „leukaemiás”, „nodális” és „extranodális” formára bontása végsô fokon mesterséges felosztás, ezért a megújított WHO-klasszifikációból ezek a kategóriák kikerültek [5••] (2. táblázat). A PTCL-NOS morfológiai spektruma széles, és magába foglalja a histiocyta-gazdag lymphoepithelioid, más néven Lennert-lymphomát is. Típusos esetben a daganatos sejtek CD4+CD8– fenotípussal rendelkezô helper T-sejtek, a CD5- és a CD7-expresszió gyakran csökkent vagy hiányzik (gátló szabályozás) [7], és mindössze 30%-ban figyelhetô meg CD30-pozitivitás. Az ITLP projekt megfigyelései szerint, ha a transzformált sejtek aránya magas (>70%), agresszívabb kórlefolyás várható [8]. A heterogén PTCL-NOS altípuson belül számos próbálkozás történt biológiailag és prognosztikai szempontból is elkülöníthetô alcsoportok azonosítására. Ugyanakkor mind ez idáig mindössze néhány, kevéssé reprodukálható vizsgálatot végeztek, ezért a szóban forgó kategória további bontása eredménytelen maradt. Gyakoriak a komplex citogenetikai rendellenességek, és komparatív genetikai hibridizációval (CGH) szignifikáns, ismétlôdô genetikai eltéréseket találtak [9,10]: az esetek 25–30%-ában 5q és 9p hiányt. Újabban, egy follikuláris érintettséggel járó PTCL-NOS alcsoportban t(5;9)(q33;q22) transzlokációt mutattak ki [11], amelynek következménye a lép tirozinkináz (spleen tyrosine kinase – SYK) túlzott mértékû expressziója. A megfigyelés hatására megkezdték a SYK immunhisztokémiával történô vizsgálatát PTCL-ben. Érdekes módon, a PTCLNOS 94%-ban SYK-pozitívnak bizonyult (továbbá, jelentôs exp-
1. táblázat. A leggyakrabban elôforduló lymphoma-altípusok az egyes földrajzi régiókban az International Peripheral T-cell Lymphoma Project vizsgálata alapján Észak-Amerika (%)
Európa (%)
Ázsia (%)
34,4 16,0 16,0 7,8 5,1 2,0 5,8 3,0 5,4 1,3 2,3
34,3 28,7 6,4 9,4 4,3 1,0 9,1 2,3 0,8 0,5 3,3
22,4 17,9 3,2 2,6 22,4 25,0 1,9 1,2 0,7 1,3 2,4
PTCL-NOS AITL ALCL, ALK+ ALCL, ALK– NKTCL ATLL Enteropathiás típusú TCL Hepatosplenicus TCL Primer cutan ALCL SCPTCL Nem osztályozható TCL
AITL: angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma; ALCL: anaplasiás nagysejtes lymphoma; ALK–: anaplasticus kináz-negatív; ALK+: anaplasticus kinázpozitív; ATLL: felnôtt T-sejtes leukaemia/lymphoma; NKTCL: natural killer T-sejtes lymphoma; PTCL-NOS: másképp nem specifikált perifériás T-sejtes lymphoma; SCPTCL: subcutan panniculitis-szerû T-sejtes lymphoma; TCL: T-sejtes lymphoma. A [2••] hivatkozásból adaptálva.
ban ismerjük a PTCL kórélettanát és kórjóslatát, kiemelt hangsúllyal a legfontosabb altípusokra és a megújított WHO-klasszifikáció változásaira.
Másképp nem specifikált perifériás T-sejtes lymphoma A másképp nem specifikált perifériás T-sejtes lymphoma (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified – PTCL-NOS) a PTCL leggyakoribb altípusa, amely világszerte az esetek mintegy 1. ábra. A perifériás T-sejtes lymphomák összesített túlélése
Összesített túlélés (%)
tsejtesVAR
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13 14 15 16 17 18 19
Évek AITL: angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma; ALCL: anaplasiás nagysejtes lymphoma; ALK: anaplasticus lymphoma kináz; cutALCL: cutan anaplasiás nagysejtes lymphoma; ETTL: Enteropathiás típusú T-sejtes lymphoma; HSTCL: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma; NKTCL: natural killer T-sejtes lymphoma; PTCL-NOS: másképp nem specifikálható perifériás T-sejtes lymphoma; SCPTCL: subcutan pannicultis-szerû PTCL; cut ALCL; ALK poz ALCL; SCPTCL; ALK neg ALCL; – – – – NKTCL; AILT; PTCL-NOS; ETTL; HSCTL Engedéllyel átvéve a [6••] közleménybôl, illetve módosítva a [2••] közleménybôl
tsejtesVAR
12/7/09
12:37 PM
Page 3
Perifériás T-sejes lymphomák O’Leary és Savage 3
ressziót találtak más nodális PTCL-ben is), valamint a SYK tirozin foszforiláció révén bekövetkezô aktivációját is megfigyelték. Amellett, hogy a fenti eltérés funkcionális jelentôsége még nem tisztázott, azonban mivel egyes B-sejtes lymphomákban az orális SYK inhibitorok hatékonynak bizonyultak [12], ezért a SYK terápiás célpontot jelenthet PTCL-ben is. A génexpressziós profilvizsgálatot a heterogén PTCL-NOS molekuláris szintû jellemzésére, illetve az egyes alcsoportok egyedi genetikai mintázat alapján történô szétválasztására alkalmazták [13]. Egy másik, eltérô megközelítéssel végzett vizsgálatban a prognosztikai mintázatra koncentráltak: 35 PTCL-NOS-ban szenvedô betegnél két különbözô microarray platform alkalmazásával azt figyelték meg, hogy a proliferációban részt vevô gének, mint például a CCNA, a CCNB, a TOP2A és a PCNA nagyfokú expressziója kedvezôtlenebb kimeneteli trenddel társult a multivariancia-elemzés során (p=0,06) [14]. Piccaluga és munkatársai [15] egy másik, 28 PTCL-NOS-ban szenvedô betegre kiterjedô tanulmányban azt találták, hogy ezek a daganatok az aktivált perifériás T-lymphocytákhoz állnak legközelebb. A vizsgálatban számos, kórosan expresszálódó gént (például PDGFRa) azonosítottak, amely eredményt immunhisztokémiával is megerôsítettek, és érdekes terápiás célpontot jelenthetnek.
Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma Az angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma (AITL) egy jellegzetes patobiológiai jellemzôkkel rendelkezô, jól definiált és elkülönített PTCL -altípus [16]. A PTCL-NOS-hoz hasonlóan, a betegek rendszerint idôsebbek és elôrehaladott stádiumú betegségben szenvednek B tünetekkel és hepatosplenomegáliával [17••]. A kórképet eredetileg az immunrendszer szabályozási zavarának tekintették, amelyben gyakori eltérés a poliklonális gammopathia. A túlélés a PTCL-NOS-hoz hasonló [2••], azonban a betegek egy kisebb hányadánál kevésbé agresszív (indolens) lefolyás tapasztalható [17••]. Szövettanilag, AITL-ben a nyirokcsomó szerkezetét részlegesen az expandált CD21+ follikuláris dendritikus sejthálózatból és elágazódó venulákból álló parakortikális polimorf infiltráció foglalja el. A malignus T-sejtek a kicsitôl a közepes nagyságúig terjedô, halvány vagy világos citoplazmával rendelkezô lymphoid sejtek. Csaknem mindig kimutathatók Epstein– Barr vírus (EBV-) pozitív B-sejtek is, továbbá elôtérben állhat a B immunoblastok expanziója, de ritkán figyelhetô meg progresszió EBV+ diffúz nagy B-sejtes lymphomába [18]. Az AITL-re jellemzô daganatos sejtek CD4+CD8– T-sejtek, amelyek expresszálják a legtöbb pan-T-sejt antigént. Az elmúlt években több vizsgálatban is kimutatták, hogy az AITL normális, fiziológiás megfelelôje a follikuláris helper T-sejt (TFH) lehet [19–21]. Ez a T-sejt altípus normálisan a köpenyzóna és a germinális centrum világos (light) zónájának határán található. Újabban kimutatták, hogy az AITL sejtek az esetek 60–100%-ában jellegzetesen a normális TFH sejtek fenotípusát hordozzák, azaz CD4, CD10, BCL-6, CXCL13 és PD-1 (programmed death-1) antigéneket expresszálnak [20,22–24], amely a daganatos sejtek és a germinális központ közötti kölcsönhatásra utal. A két sejttípus közötti igen hasonló génexp-
ressziós mintázat alapján a molekuláris vizsgálatok is azt támasztják alá, hogy az AITL a TFH sejtekbôl indul ki [20]. Továbbá, a tumorsejt szempontjából nagymértékben dúsított szövetminták vizsgálata a génexpressziós mintázat szempontjából a reaktív sejtek dominanciáját igazolta a sejtmiliôben, azaz az AITL mintázat csaknem 90%-át a humorális immunválaszban részt vevô nem daganatos sejtek képezik [20].
Anaplasiás nagysejtes lymphoma Az anaplasiás nagysejtes lymphomát, mint egyöntetûen erôsen CD30-pozitív, nagy, anaplasticus lymphoid sejtekbôl álló, elsôsorban sinusoid terjedésû és kohéziós növekedést mutató daganatot eredetileg Stein és munkacsoportja írták le 1985-ben [25]. Az azóta eltelt idôben jelentôs elôrelépések történtek az ALCL további klasszifikációjában. Az immunfenotípusos és a genetikai vizsgálatok a diagnózist a T- vagy a nullsejtes fenotípusra szûkítették. A nullsejtes fenotípus a T-sejt-antigének elvesztését jelenti, ugyanakkor a klonális T-sejt-receptor átrendezôdése kimutatható [26,27]. A WHO-klasszifikáció 3. kiadásában a primer kután ALCL-t az immunfenotípus és a klinikai eltérések alapján elkülönítették a szisztémás ALCLtôl [3]. Késôbb egy jellegzetes kromoszóma-transzlokációt (t[2;5][p23;q35]) azonosítottak a szisztémás ALCL-lel összefüggésben. A transzlokáció következtében egy kiméra fehérjét kódoló fúziós gén, az NPM-ALK jön létre [28,29]. Az ALK fehérje elleni antitestek alkalmazásával a szisztémás ALCL esetek 60–85%-ában mutatható ki ALK-expresszió. Az ALK-pozitivitás gyakrabban figyelhetô meg gyermekeknél és fiatal felnôtteknél. Az eltérô klinikopatológiai jellemzôket figyelembe véve az ALK-pozitív (ALK-poz) ALCL a WHO-klasszifikáció 4. kiadásában már különálló entitásként szerepel [5••] (2. táblázat). Ezzel szemben, bár az ALK-negatív (ALK-neg) ALCL-hez nem köthetôk pontosan körülírt jellemzôk, mégis egyre több adat szól amellett, hogy elkülönítése indokolt a többi PTCLformától, amelynek eredményeképpen a megújított WHOklasszifikációban ideiglenes entitásként szerepel (2. táblázat).
ALK-pozitív anaplasiás nagysejtes lymphoma Számos vizsgálat egyértelmû eredménye szerint az ALK-pozitív ALCL-re jóval kedvezôbb kórjóslat jellemzô, mint az ALK-negatív ALCL-re, illetve más PTCL-formákra [30–32,33•,34••], amely részben magyarázható a fiatalabb életkorral a diagnózis megállapítása idején. A jellegzetes génátrendezôdés a 2p23 kromoszómán található ALK gén és az 5. kromoszómán elhelyezkedô nucleophosmin (NPM) gén között jön létre. A keletkezô fúziós gén egy 80 kDa molekulatömegû NPM-ALK kiméra fehérjét kódol, amely az ALK tirozin-kináz konstitutív (szabályozatlan) aktiválásának köszönhetôen jelentôs daganatképzô (onkogén) aktivitással rendelkezik [35,36]. Az ALK fehérje fokozott expreszszióját eredményezô, kevésbé gyakori partner kromoszómákat is azonosítottak [5••]. Morfológiai szempontból számos megjelenési forma ismert, amelyek változó mértékben, de tartalmazzák a betegség excentrikus, patkó vagy vese alakú maggal rendelkezô patognomikus sejtjeit. Az erôsen pozitív CD30-expresszió mellett
tsejtesVAR
12/7/09
12:37 PM
Page 4
4 Lymphomák
2. táblázat. A perifériás T-sejtes lymphomák 2001. és 2008. évi klasszifikációjának összehasonlítása
Leukaemiás
WHO 2001
WHO 2008
T-sejtes PLL T-sejtes LGLL Agresszív NK sejtes leukaemia
T-sejtes PLL T-sejtes LGL Krónikus NK sejtes LPDb Agresszív NK sejtes leukaemia ATLL (HTLV1+) Gyermekkori szisztémás EBV-pozitív T-sejtes LPDb Nasalis típusú extranodális NK/T lymphoma Enteropathiával társult TCL Hepatosplenicus TCL Subcutan pannicultis-szerû TCL Mycosis fungoides Sezary-szindróma Primer cutan CD30+ LPD Primer cutan agresszív epidermotrophicus CD8+ TCLc Primer cutan kis/közepes CD4+ TCLc Primer cutan gd TCLb Angioimmunoblastos TCL ALK-pozitív ALCLb ALK-negatív ALCLc PTCL-NOS
ATLL (HTLV1+) Extranodális
Cutan
Nodális
Nem besorolható
Nasalis típusú extranodális NK/T lymphoma Enteropathiás típusú TCL Hepatosplenicus gd TCL Subcutan pannicultis-szerû TCL Mycosis fungoides Sezary-szindróma Primer cutan CD30+ T-sejtes LPD Cutan típusú ALCL Lymphomatoid papulosisa Borderline elváltozások Angioimmunoblastos TCL Szisztémás ALCL PTCL-U Blastos NK sejtes lymphoma
gd: gamma delta; ALCL: anaplasiás nagysejtes lymphoma; ALK: anaplasticus lymphoma kináz; ATLL: felnôttkori T-sejtes leukaemia/lymphoma; EBV+: Epstein-Barr vírus; HTLV1+: humán T lymphocytotrop vírus-1+; LGL: large (nagy) granuláris leukaemia; LGLL: large (nagy) granuláris lymphoid leukaemia; LPD: lymphoproliferativ betegség; NK: natural killer; PLL: prolymphocytás leukaemia; PTCL-NOS: másképp nem specifikálható perifériás T-sejtes lymphoma; PTCL-U: nem specifikálható perifériás T-sejtes lymphoma; TCL: T-sejtes lymphoma a Nem daganatos betegség. bÚj, elkülönített entitás. cIdeiglenes entitás. Az adatok a [3,5••] közleménybôl származnak
az ALK-pozitív ALCL-re rendszerint az EMA és citotoxikus markerek (TIA1, granzyme B és perforin) pozitivitása is jellemzô. A molekuláris vizsgálatok szélesítették ismereteinket az NPM-ALK fúziós fehérje lymphoma-képzôdést elôsegítô, onkogén szerepére vonatkozóan [35,37•]. In vitro vizsgálatok szerint a konstitutívan aktivált ALK kiméra fehérjék a sejtválasz felé esô (downstream) onkogén molekulákkal együtthatva váltják ki a sejttranszformációt, a proliferációt és a túlélést [37•]. Az újabb komparatív (összehasonlító) genomi hibridizációs (CGH) tanulmányok szerint ALK-pozitív ALCL-ben gyakran fordulnak elô további, szekunder kromoszóma-rendellenességek is, így a 4., a 11q és a 13q kromoszóma elvesztése, vagy a 7., a 17p és a 17q kromoszómarégiókat érintô többlet [35]. A génexpressziós vizsgálatok alapján a kórképnek az ALK-negatív ALCL-tôl eltérô, egyedi génexpressziós mintázata van, amelyben számos gén (például a BCL6, a CEBPB [CAAT/enhancer binding protein beta] és a SERPINA1) fokozott expressziója figyelhetô meg [38].
ALK-negatív anaplasiás nagysejtes lymphoma A WHO-klasszifikáció 4. változatában az ALK-negatív ALCL az ALK-pozitív ALCL-tôl és a PTCL-NOS-tól elkülönülô, önálló entitásként szerepel [5••]. Az ALK-negatív ALCL-ben szenvedô betegek a diagnózis megállapításakor rendszerint idôsebbek. Bár a klinikai megjelenés hasonlít az ALK-pozitív ALCL-hez, az extranodális betegség lokalizációi azonban eltérhetnek [34••]. Az ALK-negatív ALCL-t – részben az egyes vizsgálatokban sem egységes diagnosztikus kritériumok miatt is – nehéz definiálni. Továbbá, az ALK génátrendezôdéshez
hasonló specifikus onkogén rendellenesség nem mutatható ki. Az ALK-pozitív ALCL-hez hasonlóan, az ALK-negatív ALCLben is bôséges citoplazmával rendelkezô, kifejezett CD30pozitivitású, nagy lymphoid sejtek láthatók. Az ALK fehérje hiányán kívül nincs semmilyen reprodukálható eltérés, amelylyel az utóbbi formát elkülöníthetnénk az ALK-pozitív lymphomától. Egyes tanulmányok szerint egyes immunfenotípusos eltérések lehetnek jellemzôk, amennyiben a T-sejt-specifikus antigén-expresszió, különösen a CD2 és a CD3 gyakrabban fordul elô ALK-negatív betegségben, ugyanakkor az EMA és a citotoxikus markerek expressziója valószínûleg ritkább, mint ALK-pozitív betegségben [34••,32]. Az ALKnegatív ALCL-nek a klassszikus Hodgkin-kórtól való elkülönítéséhez PAX5- és EBV-negativitás szükséges [5••]. A PTCLNOS-tól való elkülönítés szintén nem könnyû feladat. Egyesek szerint, mivel az ALK-negatív ALCL esetében nem ismertek jellegzetes immunfenotípusos jellemzôk és a klinikai kimenetel sem tér el a PTCL-NOS-tól [39,40], ezért az leginkább a PTCL-NOS altípusának tekintendô. Ugyanakkor meggyôzô adatokat ismerünk arra nézve, hogy a két entitás különbözik. Az ALK-negatív ALCL definíció szerint mindig egyértelmûen és kifejezetten CD30+. Ezzel szemben, a PTCL-NOS esetében rendszerint a CD30– fenotípus jellemzô, és ha mégis CD30pozitív, akkor a festôdés sokkal gyengébb és heterogénebb. A PTCL-NOS esetekre az EMA-negativitás, és a T-sejt markerek (CD2, CD3, CD4) következetesebb expressziója jellemzô [34••]. Klinikai szempontból a PTCL-NOS gyakrabban jár csontvelô-infiltrációval és thrombocytopeniával [34••]. Továbbá, az ITLP kutatás eredményei szerint az ALK-negatív ALCL-ben szenvedô betegek prognózisa kedvezôbb, mint PTCL-NOS ese-
tsejtesVAR
12/7/09
12:37 PM
Page 5
Perifériás T-sejes lymphomák O’Leary és Savage 5
tén (5 éves összesített túlélés [OS] 49% illetve 32%, p=0,032; 5 éves kezelési kudarcmentes túlélés [failure-free survival – FFS] 36% illetve 20%, p=0,012) [34••] (1. ábra). A fenti túlélési adatok ALK-negatív ALCL-ben hasonlóak más munkacsoportok eredményeihez [30,32,33•,39,41]; a statisztikai különbség hiányát a kis betegszám és az eltérô definíciók magyarázhatják. Érdekes módon, ha az összehasonlítást a kifejezett CD30-expresszióval rendelkezô PTCL-NOS betegekre korlátozzuk, amely esetekben különösen nehéz az ALK-negatív ALCL-tôl való elkülönítés, a túlélési adatok különbsége megnô (PTCL-NOS CD30 >80% sejt, 5 éves FFS: 9%; 5 éves OS: 19%). Más vizsgálatokban is kimutattak molekuláris és biológiai különbségeket a szóban forgó szövettani szubtípusok között. A CGH mérések szerint a 9p, az 5q vagy a 12q kromoszómarégiók elvesztése mintegy 30%-ban fordul elô PTCL-NOS-ban, ugyanakkor igen ritkán figyelhetôk meg ALK-negatív ALCL-ben (0–5%) [10,33•]. Ezzel szemben az 1q kromoszómarégióra jellemzô többlet az ALK-negatív ALCL esetek akár 50%-ában is elôfordulhat, ugyanakkor sokkal ritkábban mutatható ki PTCL-NOS-ban. A T-sejt-receptor jelátvitel egyik kulcsmolekulája, a ZAP70 csaknem minden esetben expresszálódik PTCL-NOS-ban (92%), azonban ALCL-ben, a sejtfelszíni T-sejt-receptor b-expresszió hiányával egyezôen, ritkán jelenik meg (7%) [42].
Nazális típusú extranodális natural killer/T-sejtes lymphoma A nazális típusú extranodális NK/T-sejtes lymphomák (NK/TCL) nagyfokú változatosságot mutatnak a betegre jellemzô rassz, illetve földrajzi lokalizáció tekintetében (1. táblázat). Az esetek többsége a Távol-Keleten fordul elô [5••]. A REAL-klasszifikáció szerint az angiocentrikus terjedést, az érrendszert érintô destrukciót és a necrosist mutató morfológia alapján az angiocentrikus lymphomák közé sorolandó. A terminológia a WHO-klasszifikáció 3. kiadásában felülvizsgálatra került, és figyelembe véve azt a körülményt, hogy bár ezek a lymphomák többségükben NK sejtes eredetûek (CD2+, CD56+, CD3e[citoplazmatikus]+, EBV+), mégis ritkán az EBV+CD56– citotoxikus T-sejt fenotípus klinikai és citológiai jellemzôit mutatják, ezért az „NK/T” megjelölés került alkalmazásra [43]. A „nazális típusú” jelölés arra utal, hogy az esetek többsége a nazális régióban vagy a környezô képletekben figyelhetô meg, ugyanakkor hasonló tumorok „extranazális” helyeken is (például a bôrben, a lágyrészekben, a gasztrointesztinális rendszerben és a herékben) megjelenhetnek [43]. Az ITLP kutatás adatbázisában az NK/TCL-ben szenvedô betegek adatainak elemzése azt mutatja, hogy az extranazális lokalizáció kedvezôtlenebb klinikai jellemzôkkel és rosszabb túléléssel társul, még viszonylag lokalizált betegség esetén is (medián extranazális OS: 0,36 év, illetve nazális OS: 1,36 év, p<0,001; lokalizált betegség: extranazális OS: 0,36 év, illetve nazális OS: 2,96 év, p<0,001) [44••]. Ha figyelembe vesszük azt is, hogy a rejtett nazális betegséget alkalmanként egyértelmû extranazális betegség esetén is felfedezzük [45], elképzelhetô, hogy egyes esetekben a rossz prognózis inkább az elôrehaladott kórfolyamatnak köszönhetô, mintsem a betegség eltérô biológiájának.
Ritka perifériás T-sejtes lymphoma altípusok A szubkután panniculitis-szerû T-sejtes lymphoma (SCPTCL) az ITLP kutatás adatbázisában az esetek mindössze 0,9%-át képviseli [2••]. Újabban kiderült, hogy a gamma delta (gd) fenotípusú daganatok prognózisa sokkal kedvezôtlenebb, mint az alfa béta (ab) fenotípusé. Az eddig közölt legnagyobb SCPTCL esetsorozat (betegszám: 83) szerint az ab T-sejtes fenotípust a kórjóslatban megfigyelt igen nagy különbség miatt el kell választani a gamma delta (gd) fenotípustól (5 éves OS ab: 82%, illetve gd: 11%) [46••]. A gyakrabban elôforduló ab SCPTCL rendszerint CD4–, CD8+, CD56–, BF1+ fenotípusú, és ritkán társul haemophagocytosis szindrómával (HPS) (17%), amely rosszabb prognózist jelent (5 éves OS: 91%, illetve 46%, p<0,001). Ezzel szemben, a gd SCPTCL gyakran jár epidermális érintettséggel és/vagy fekélyképzôdéssel, valamint CD4–, CD8–, CD56+/–, BF1 fenotípussal és gyakrabban HPS-el, ugyanakkor a betegek életkilátásai HPS nélkül is kedvezôtlenek. A gd altípust az új WHO-klasszifikációban a hasonlóan agresszív viselkedés miatt egy újabb, ritka PTCL-entitással, a primer kután gd T-sejtes lymphomával kombinálták. Az SCPTCL elnevezést ezért az ab fenotípusú esetekre kell alkalmazni [5••] (1. táblázat). A megújított WHO-klasszifikációban két további, ideiglenes primer cutan PTCL-entitást tüntettek fel: az egyik a különbözô – akár angiocentrikus – morfológiai megjelenésû, és gyakran agresszív kórlefolyást mutató primer cutan agreszszív epidermotróp CD8+ citotoxikus T-sejtes lymphoma, a másik pedig a primer cutan kis/közepes CD4+ T-sejtes lymphoma. Utóbbi rendszerint szoliter plakk vagy csomó formájában jelenik meg. Morfológiailag diffúz vagy noduláris infiltrátumokat képez a bôr rétegeiben, és kedvezô prognózisú: az 5 éves OS mintegy 80% [5••,8,47].
Következtetés A PTCL számos altípusában jelentôs elôrelépés tapasztalható a patobiológia megismerésében. Ugyanakkor a betegség ritkasága miatt a PTCL kezelése csak kisebb mértékben javult. A jövôben több központ együttmûködésével egyes specifikus molekuláris rendellenességek felderítésére kell koncentrálni, amely segítséget jelenthet a PTCL korszerû klasszifikációjában, valamint új terápiás célpontok azonosításában a kórjóslat javítása érdekében.
Hivatkozások A különösen fontos közleményeket a következôképpen jelöltük meg: •
Megkülönböztetett érdeklôdésre tarthat számot
••
Kiemelkedôen figyelemreméltó
1.
The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood 1997; 89:3909–3918.
2. ••
International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008; 26:4124–4130. Nagy esetszámú kollaboratív vizsgálat, amelybe 22 észak-amerikai, európai és ázsiai központból 1314 NK/T-sejtes lymphomában szenvedô beteget vontak be. A vizsgálatban az egyes PTCL altípusok megoszlását tanulmányozták az egyes földrajzi régiókban, valamint értékelték a klinikopatológiai jellemzôket és a kimenetelt.
tsejtesVAR
12/7/09
12:37 PM
Page 6
6 Lymphomák
3.
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. World Health Organization Classification of Tumours. In Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., editors. Pathology and genetics of tumours of hematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
4.
Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84:1361–1392.
5. ••
Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008. A lymphoproliferativ betegségek megújított WHO-klasszifikációja összefoglalja a 2001-ben publikált 3. kiadás óta a különbözô entitások patobiológiájára vonatkozóan megjelent legújabb eredményeket. 6. Savage KJ. Prognosis and primary therapy in peripheral T-cell lymphomas. Hema•• tology 2008/1/1; 2008(1):280–288. A PTCL-ben releváns klinikai és biológiai prognosztikai faktorok megismerésére vonatkozó legújabb eredmények részletes összefoglalója. A közlemény foglalkozik az új kemoterápiás kombinációkat és célzott kezeléseket értékelô, jelenleg zajló klinikai vizsgálatokkal is.
26. Stein H, Foss HD, Durkop H, et al. CD30(?) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 2000; 96:3681–3695. 27. Bruggemann M, White H, Gaulard P, et al. Powerful strategy for polymerase chain reaction-based clonality assessment in T-cell malignancies. Report of the BIOMED-2 Concerted Action BHM4 CT98-3936. Leukemia 2007; 21:215–221. 28. Mason DY, Bastard C, Rimokh R, et al. CD30-positive large cell lymphomas (‘Ki-1 lymphoma’) are associated with a chromosomal translocation involving 5q35. Br J Haematol 1990; 74:161–168. 29. Morris SW, KirsteinMN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma. Science 1994; 263:1281–1284. 30. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al. Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood 1999; 93:3913–3921. 31. Falini B, Bigerna B, Fizzotti M, et al. ALK expression defines a distinct group of T/null lymphomas (‘ALK lymphomas’) with a wide morphological spectrum. Am J Pathol 1998; 153:875–886.
7.
Went P, Agostinelli C, Gallamini A, et al. Marker expression in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. J Clin Oncol 2006; 24:2472–2479.
32. Suzuki R, Kagami Y, Takeuchi K, et al. Prognostic significance of CD56 expression for ALK-positive and ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma of T/null cell phenotype. Blood 2000; 96:2993–3000.
8.
Weisenburger DD, Vose J, Armitage JO, et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a clinicopathologic study of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project, Lugano, June 04–07, 2008.
9.
Thorns C, Bastian B, Pinkel D, et al. Chromosomal aberrations in angioimmunoblastic T-cell lymphomaand peripheral T-cell lymphoma unspecified: amatrixbased CGH approach. Genes Chromosomes Cancer 2007; 46:37–44.
33. Salaverria I, Bea S, Lopez-Guillermo A, et al. Genomic profiling reveals different • genetic aberrations in systemic ALK-positive and ALKnegative anaplastic large cell lymphomas. Br J Haematol 2008; 140:516–526. A vizsgálat igazolta, hogy az ALK-pozitív és ALK-negatív ALCL különbözô szekunder kromoszóma-rendellenességekkel társul, amely a kórképek eltérô genetikai eredetét támasztja alá.
10. Zettl A, Rudiger T, Konrad M, et al. Genomic profiling of peripheral T-cell lymphoma, unspecified, and anaplastic large T-cell lymphoma delineates novel recurrent chromosomal alterations. Am J Pathol 2004; 164:1837–1848. 11. Streubel B, Vinatzer U, Willheim M, et al. Novel t(5;9)(q33;q22) fuses ITK to SYK in unspecified peripheral T-cell lymphoma. Leukemia 2006; 20:313–318. 12. Friedberg JW, Sharman J, Shaefer-Cutillo J, et al. Fostamatinib disodium (FosD), an oral inhibitor of Syk, is well tolerated and has significant clinical activity in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and chronic lymphocytic leukemia (SLL/CLL) [abstract]. Blood 2005; 112:3. 13. Ballester B, Ramuz O, Gisselbrecht C, et al. Gene expression profiling identifies molecular subgroups among nodal peripheral T-cell lymphomas. Oncogene 2006; 25:1560–1570. 14. Cuadros M, Dave SS, Jaffe ES, et al. Identification of a proliferation signature related to survival in nodal peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol 2007; 25:3321–3329. 15. Piccaluga PP, Agostinelli C, Califano A, et al. Gene expression analysis of peripheral T-cell lymphoma, unspecified, reveals distinct profiles and new potential therapeutic targets. J Clin Invest 2007; 117:823–834. 16. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, et al. Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 2002; 13:140–149. 17. Mourad N, Mounier N, Briere J, et al. Clinical, biologic, and pathologic features •• in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) trials. Blood 2008; 111:4463–4470. A vizsgálat az AITL morfológiai heterogenitását, a társuló follikuláris T helper sejtes fenotípust és az intenzív kemoterápia ellenére is kedvezôtlen prognózist mutatja be, jóllehet a betegek egyharmada 7 év elteltével életben volt.
34. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma •• is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2008; 111:5496–5504. A nagy esetszámú kollaboratív vizsgálat az ALK-negatív, ALK-pozitív ALCL és a PTCL-NOS különbözô klinikopatológiai jellemzôit foglalja össze. A szerzôk kimutatták azt is, hogy az ALK-pozitív ALCL 5 éves kezelési kudarcmentes és összesített túlélése kedvezôbb, mint az ALK-negatív ALCL-é, ugyanakkor ez utóbbi prognózisa jobb, mint a PTCL-NOS-ban szenvedô betegeké. 35. Amin HM, Lai R. Pathobiology of ALK? anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2007; 110:2259–2267. 36. Pulford K, Lamant L, Espinos E, et al. The emerging normal and diseaserelated roles of anaplastic lymphoma kinase. Cell Mol Life Sci 2004; 61:2939–2953. 37. Chiarle R, Voena C, Ambrogio C, et al. The anaplastic lymphoma kinase in • the pathogenesis of cancer. Nat Rev Cancer 2008; 8:11–23. Az ALK túlzott expressziójának onkogén potenciáljával, valamint az ALCL terápiás célpontjainak felderítésében elért eredményekkel foglalkozó igen részletes összefoglaló közlemény. 38. Lamant L, de Reynies A, Duplantier MM, et al. Gene-expression profiling of systemic anaplastic large-cell lymphoma reveals differences based on ALK status and two distinct morphologic ALK+ subtypes. Blood 2007; 109:2156–2164. 39. ten Berge RL, de Bruin PC, Oudejans JJ, et al. ALK-negative anaplastic largecell lymphoma demonstrates similar poor prognosis to peripheral T-cell lymphoma, unspecified. Histopathology 2003; 43:462–469. 40. Medeiros LJ, Elenitoba-Johnson KS. Anaplastic large cell lymphoma. Am J Clin Pathol 2007; 127:707–722. 41. Shiota M, Nakamura S, Ichinohasama R, et al. Anaplastic large cell lymphomas expressing the novel chimeric protein p80NPM/ALK: a distinct clinicopathologic entity. Blood 1995; 86:1954–1960.
18. Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J, et al. Histologic evolution of angioimmunoblastic T-cell lymphoma in consecutive biopsies: clinical correlation and insights into natural history and disease progression. Am J Surg Pathol 2007; 31:1077–1088.
42. Bonzheim I, Geissinger E, Roth S, et al. Anaplastic large cell lymphomas lack the expression of T-cell receptor molecules or molecules of proximal T-cell receptor signaling. Blood 2004; 104:3358–3360.
19. Krenacs L, Schaerli P, Kis G, Bagdi E. Phenotype of neoplastic cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma is consistent with activated follicular B helper T-cells. Blood 2006; 108:1110–1111.
43. Banks PM, Warnke RA, Jones D, et al. Mature T-cell and NK-cell neoplasms. In World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of hemopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008.
20. de Leval L, Rickman DS, Thielen C, et al. The gene expression profile of nodal peripheral T-cell lymphoma demonstrates a molecular link between angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and follicular helper T (TFH) cells. Blood 2007; 109:4952–4963. 21. Dupuis J, Emile J, Mounier N, et al. Prognostic significance of Epstein-Barr virus in nodal peripheral T-cell lymphoma, unspecified: a Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) study. Blood 2006; 108:4163–4169. 22. Attygalle A, Al-Jehani R, Diss TC, et al. Neoplastic T-cells in angioimmunoblastic T-cell lymphoma express CD10. Blood 2002; 99:627–633. 23. Dorfman DM, Brown JA, Shahsafaei A, Freeman GJ. Programmed death-1 (PD-1) is a marker of germinal center-associated T-cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2006; 30:802–810. 24. Grogg KL, Attygalle AD, Macon WR, et al. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a neoplasm of germinal-center T-helper cells? Blood 2005; 106:1501–1502. 25.
Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. The expression of the Hodgkin’s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 1985; 66:848–858.
44. Au W, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, et al. Clinical differences between •• nasal and extranasal NK/T-cell lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2009; 113:3931–3937. A retrospektív összefoglaló rámutat az extranazális NK/T-sejtes lymphoma kedvezôtlen tulajdonságaira és rosszabb prognózisára. 45. Yeh KH, Lien HC, Hsu SM, Cheng AL. Quiescent nasal T/NK-cell lymphoma manifested as primary central nervous system lymphoma. Am J Hematol 1999; 60:161–163. 46. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell •• lymphoma: definition, classification, and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008; 111:838–845. A retrospektív összefoglaló egyértelmûvé teszi, hogy a subcutan panniculitis-szerû T-sejtes lymphomák alfa/béta és gamma/delta T-sejtes fenotípusa eltérô klinikai entitás, amelyek közül az utóbbi lényegesen kedvezôtlenebb kórjóslattal társul. 47. Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ Hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15:1097–1108.
