A progresszió megállításának jelentősége és lehetőségei rheumatoid arthritisben: a T2T stratégia aktuális vonatkozásai
Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet „Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén” 2016. április 14-15. Az előadás az AbbVie Kft. támogatásával jött létre és az előadó saját tudományos álláspontját tükrözi. Az AbbVie nem támogatja és nem kezdeményezi az előadásban említett készítmények azok alkalmazási előírásától eltérő indikációban és módon történő alkalmazását.
Ref.szám: HUHUR160110 Lezárás: 2016.04.14.
Az RA progresszív betegség Early RA
Intermediate
Late
Severity (arbitrary units)
Gyulladás Rokkantság Radiológiai elváltozások © ACR
0
5
10
15
20
Duration of Disease (years) Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886. Photo: Copyright © American College of Rheumatology.
25
30
A progresszió komponensei • • • • •
az ízületi károsodás fokozódása a rokkantság mértékének növekedése az életminőség hanyatlása a munkaképesség csökkenése a kísérőbetegségek súlyosbodása
Smolen JS, Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7. Smolen JS, Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509.
Az ACR ajánlása: korai progressziógátlás “Az ízületi károsodást megfékező és a funkcionális károsodást megelőző eredményes kezelés KORAI DIAGNÓZIST ÉS KORÁN ELINDÍTOTT BETEGSÉGMÓDOSÍTÓ KEZELÉST igényel. A kezelés célja a betegség fékentartása és a remisszió elérése. *American College of Rheumatology (ACR) = Amerikai Reumatológiai Kollégium Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines
A betegség kezdete
Korai
Kritikus ablak „Window of opportunity”
Kialakult
Végső stádium
A betegek 50–70%-ánál figyelhető meg radiológiailag detektálható ízületi károsodás, a kiindulástól számított 2 éven belül2
1.Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:341; 2. van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995:34(suppl 2):74–78;
ACR/EULAR klasszifikációs kritériumok 2010. RA lehetséges, ha az összes pontszám > 6 Ízületi érintettség (kiv: DIP, I. CMC, I. MCP) (0 – 5) • 1 nagyízület • 2 - 10 nagyízület • 1 - 3 kisízület (nagyízületek kizárva) • 4 - 10 kisízület (nagyízületek kizárva) • > 10 ízület (legalább 1 nagyízület) Szerológia (0 – 3) • Negatív RF és negatív anti-CCP • Alacsony títerű pozitív RF vagy anti-CCP • Magas títerű pozitív RF vagy anti-CCP Tünetek fennállása (0 – 1) • < 6 hét • > 6 hét Akut fázis fehérjék (0 - 1) • Normál CRP és We • Emelkedett CRP és We
Arthritis & Rheumatism 2010; 62: 2569–2581
0 1 2 3 5 0 2 3 0 1 0 1
A rheumatoid arthritis célirányos kezelésére kidolgozott első, 2010-es ajánlás algoritmusa
Elsődleges cél
Módosítsa a terápiát, ha az állapot megszűnik
A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát
Aktív RA
Fenntartott remisszió
Remisszió 1-3 havonta összetett méréssel értékelje a betegség aktivitását
3-6 havonta mérje fel a betegség aktivitását
Fenntartott alacsony betegségaktivitás
Alacsony betegségaktivitás
Alternatív cél
A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát
Módosítsa a terápiát, ha az állapot megszűnik
Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631–37.
A 2013-as EULAR ajánlások a T2T legfőbb alapelveit integrálják Fázis I
MTX nem ellenjavallott
MTX, vagy csDMARD-ok kombinációjab
Fázis I kudarc: → fázis II
RA klinikai
+_ Nem
MTX ellenjavallott
diagnózisaa
Rövid távú glükokortikoid-kezelés, kiegészítésként
Cél elérése 6 hónapon belüld
+_
A gyulladás megszüntetése Célok kitűzése, terápiás eredmények áttekintése és megfelelő módosítása
SSA, vagy LEF monoterápiaként, vagy kombinációbanc
Igen
A terápia megváltoztatása, ha nem sikerült elérni a kitűzött célt
Folytatni
Fázis II
Kedvezőtlen prognosztikai tényezők jelen vannak pl. RF/ACPA – különösen, ha magas a szintjük; jelentős betegségaktivitás, korai ízületi károsodás
ABA = abatacept; ACPA = anti-citrullinált fehérje antitest; csDMARD = hagyományos, szintetikus betegségmódosító antireumatikum; LEF = leflunomid; MTX = metotrexát; SSA = szulfaszalazin; TCZ = tocilizumab TNFi = TNF-gátló
Biológiai gyógyszer TNFi, ABA, vagy TCZ hozzáadása
Fázis II kudarc: → fázis III
Nem
Nem
Kudarc: hatásosság hiánya és/vagy toxicitás az I. fázisban
Cél elérése 6 hónapon belüla
Cél elérése 6 hónapon belüla
Kedvezőtlen prognosztikai tényezők nincsenek jelen
Váltás másik csDMARD stratégiára: LEF, SSA, MTX monoterápiaként, vagy kombinációbanb (lehetőleg glükokortikoiddal, mint fent)
Igen
Folytatni
Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509.
A 2014-es, frissített T2T ajánlások •
A 2010-es ajánlások felülvizsgálata – Szakirodalmi evidenciák áttekintése, ez alapján módosított ajánlások megfogalmazása a korábbi szakértői vélemények sokkal erősebb bizonyítékokon alapulnak, mint 2010-ben – Reumatológusokból, nővérekből és betegekből álló testület (>40 fő) értékelte
• 4 ÁTFOGÓ ALAPELV + 10 AJÁNLÁS – 2. alapelv: a munkaképesség fenntartása, mint cél
Smolen JS et al Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15.
A T2T átfogó elvei 1. A döntések megosztása a betegekkel 2. Kezelési célok kitűzése az elérendő terápiás válaszra vonatkozóan: a maximálisan elérhető betegség-asszociált életminőség, a funkciók, szociális és munkahelyi részvétel biztosítása 3. A gyulladás szoros kontrollja 4. T2T a betegségaktivitás szoros kontrolljával ill. a terápia módosítása, ha nem sikerült elérni a kitűzött célt (alternatív cél: alacsony betegségaktivitás /low disease activity, LDA) Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7; Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509; http://acr.peachnewmedia.com/streaming/interfacev7.php?topic=83724&and=1&stream=1&id=3030997&semid=31645&provider=73&custid=24715
A 2010-es és 2014-es ajánlások összehasonlítása
Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15.
• Komorbiditás • Munkaképesség
CCI = Charlson komorbiditási index Kísérőbetegséggel összefüggő, súlyozott 1 éves mortalitási index Az egyes kísérő betegségek összesített pontszáma adja ki az összpontszámot 1 : myocardialis infarctus, congestiv szívelégtelenség, perifériás érbetegség, dementia, cerebrovascularis betegség, chr tüdőbetegség, szisztémás autoimmun kórkép, ulcusbetegség, chr májbetegség, diabetes. 2 : hemiplegia, középsúlyos vagy súlyos vesebetegség, diabetes szervkárosodással, tumor, leukemia, lymphoma. 3 : középsúlyos vagy súlyos májbetegség 6 : malignus tumor metastasissal, AIDS. J ChronicDis. 1987;40(5):373-83.
A kísérőbetegségek a beteségaktivitástól függetlenül súlyosbítják a rokkantságot 2.50 2.25 2.00
MDA/HDA: CDAI >10 (n=126)
HAQ HAQ pontszám
1.75 1.50
LDA: 2,8
1.25 1.00
Remisszió: CDAI ≤2,8 (n=74)
0.75 0.50 0.25 0.00
1.Group csoport 1 Group1
2.Group2 Group csoport 2
3.Group csoport 3 Group3
CCI életkorra CCI age CCI-age illesztve CCI = Charlson komorbiditási index; CDAI = klinikai betegségaktivitás index
4.Group csoport 4 Group4
A kísérőbetegségek a terápia intenzifikálásának az ellenjavallatát képezhetik!
Radner H, és mtsai. Ann Rheum Dis 2010; 69: 536–41.
Remisszió és munkatermelékenység 350, a rutin klinikai gyakorlatban kezelt, rheumatoid arthritiszes beteg adatainak elemzése.
•
A betegeket a következők szerint csoportosították: – Remisszió – LDA – HDA/MDA
HDA = nagyfokú betegségaktivitás; MDA = mérsékelt betegségaktivitás; WPAI = munkatermelékenység és aktivitás károsodása
Munkavégzés során felmért WPAI (%)
Csökkent aktivitásúak (%)
•
Radner H, és mtsai. Arthritis Res Ther 2014; 16: R56
A T2T stratégia alkalmazása hosszú ideje fennálló RA-ban: valós körülmények között kezelt betegkohorsz T2T Rutin klinikai gyakorlat
2,0 1,5
**
1,0 0,5 0
*
*
DAS28 <2,6 DAS28 <2,6 pontszámú betegek (%)
HAQ pontszám középértéke
Funkció 50 40 30
* **
*
*
20 10 0
*p<0,05; **p<0,01 T2T = GDT, célirányos terápia;
Gullick NJ, és mtsai. Rheumatology 2012; 51:759–61.
Tudunk-e még ezen fejleszteni?
Az OPTIMA study szerint DAS28 remisszió esetén zajlik radiológiai progresszió, az ACR–EULAR remisszió esetén nem.
Az mTSS átlagos változása a kiindulástól
Az mTSS átlagos változása a kiindulástól a 26. hétig stabil DAS28 célértékeket (LDA-t vagy remissziót), illetve SDAI remissziót elérőknél 1,2
DAS28 válasz önmagában
1,0
ACR–EULAR remisszió
SDAI ≤3,3
0,8
0,67
0,6
* 0,47
0,4
0,36
*
*
0,19
0,2 0,0
-0,07 -0,08 ADA + MTX PBO + MTX DAS28 (CRP) <2,6 vagy SDAI ≤3,3
–0,2
n:
128
56
71
remisszió ADA = adalimumab; CRP = C-reaktív protein; DAS28 = betegségaktivitás 28 ízületben; LDA = csekély betegségaktivitás; mTSS = módosított Sharp-összpontszám; PBO = placebo; SDAI = egyszerűsített betegségaktivitás index
30
-0,07 -0,08 ADA + MTX PBO + MTX DAS28 (CRP) <3,2 vagy SDAI ≤ 11 63
56
I *p<0,05 DAS28 válasz vs. SDAI ≤3,3
24
30
LDA
Kavanaugh A, és mtsai. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis: 26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013; 72: 64–71.
Klinikai remisszió, UH képalkotás, és tények a power Doppler (PD) eljárásról
• A képalkotó eljárások (UH, MRI) közvetlenül láthatóvá teszik a synovitist. • A PD-UH különösen érzékenyen ábrázolja az aktív gyulladást.1 • A DMARD-okkal elért remisszió során tovább súlyosbodik az ízületek szerke-zeti károsodása.2,3 • A PD-UH vizsgálattal kimutatott elváltozások a későbbi károsodást jelzik előre.4–6 • PD-UH vizsgálattal a klinikai remisszió ideje alatt is kimutatható aktív gyulla-dás.4,5,7,8 • Az új remissziós kritériumok kidolgozása jelentős előrelépés, azonban nem oldja meg a klinikai remisszió alatt is progrediáló szerkezeti károsodás prob-lémáját.
1. Koski JM, és mtsai. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1590–95. 2. Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2008; 58: 2958–67. 3. Molennar ET, és mtsai. Arthritis Rheum 2004; 50: 36–42. 4. Scire CA, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1092–7.
5. Peluso G, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: 172–5. 6. Saleem B, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: 792–8. 7. Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761–73. 8. Balsa A, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 683–90.
A bDMARD elhagyása utáni relapszus valószínűségének meghatározása • bDMARD kezelést kapó, remisszióban lévő RA-s betegekben ultrahanggal kimutatható synovitis zajlik • Ez előre jelezheti a biológiai th elhagyását követő relapszust
1.. Iwamoto T, és mtsai. Arthritis Care Res 2014; 66: 1576–81.
Az átfogó betegségkontroll és hatásai, az alkalmazott terápia kényelme
Átfogó betegségkontroll (CDC = Comprehensive Disease Control) összefüggései a betegek által jelentett kimenetekkel (PRO=Patient reported outcome) DE019: tartósan fennálló RA, MTX refrakter PREMIER: korai RA, MTX-naív OPTIMA: nagyon korai RA, MTX -naív
Emery et al, Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74
Átfogó betegségkontroll és PRO-k 26. hét
*†p<0.0001
Emery P. Et al. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74
Átfogó betegségkontroll és PRO-k 52. hét
*†p<0.0001
Emery P. Et al. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74
Az adalimumab (HUMIRA) citrátmentes formulája
A fejlesztés célja a kedvezőbb terápiás tapasztalat biztosítása! Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.
Adalimumab: a jelenlegi versus a citrátmentes formula összetétele Jelenlegi formula HUMIRA® 40mg/0,8 ml • adalimumab • • • • • • • • •
mannitol poliszorbát 80 víz (oldószer) citromsav-monohidrát nátrium-citrát dinátrium-foszfát-dihidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.
Az új formula HUMIRA® 40mg/0,4 ml • adalimumab
Hatóanyag változatlan
• mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer ) • Nem tartalmaz citrátot • 50%-kal kisebb térfogat • 84%-kal kisebb fájdalom az injekció beadásakor • 80 mg-os telítő dózis kiszerelés készíthető Jelenlegi formula
Új formula
Adalimumab citrátmentes formula: fájdalom az injekció beadásának helyén közvetlenül a befecskendezés után M11-964 és M12-783 összevont elemzése Fájdalom az injekció beadásának helyén
Átl. VAS érték (0-10 cm)
(közvetlenül a befecskendezés után)
Kezelés
3.7 1.2*
N
Átlag ± SD
Jelenlegi készítmény
122
3,7 ± 2,46
Új készítmény
122
1,2 ± 1,82
Ez megfelel 84%-os medián fájdalom csökkentésnek
Különbség (CI)
*P-érték
–2,48 (–2,97, –2,00)
<0,001
Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.
Összefoglalás • T2T stratégia alkalmazása elősegítette a korszerű reumatológiai gyakorlat fejlődését: – – – – –
a betegek részvétele a célok kitűzésében és elérésében terápiamódosítás, ha nem sikerült elérni a szigorú kritériumok alapján kitűzött célokat a T2T alkalmazása minden kimeneti mutatóra kedvezően hat a betegfüggő tényezőket (pl. kísérő betegségek, munkaképesség) is figyelembe kell venni. korai stádiumú és előrehaladott betegségben egyaránt eredményes
• A remisszió (alternatív célként az alacsony betegségaktivitás) előnyei – – – –
kisebb fokú ízületi károsodás jobb fizikai funkció nagyobb munkatermelékenység kevesebb kísérőbetegség
• A teljes körű betegségkontroll (CDC = klinikai és radiológiai) adalimumabbal – kedvezőbb, a betegek által jelentett kimenetelekkel (PRO) jár együtt • Az RA kezelésére alkalmazott gyógyszerek fejlesztésénél a betegek kényelmi szempontjait is érdemes figyelembe venni
