Biológiai terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben

Szisztémás autoimmun kórképek újabb kezelési lehetőségei II. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Klinikai Immunológiai Tanszék Klinikai Immunológia és Allergológia II. „Az immunológia és allergológia klinikuma” Szakvizsga előkészítő Tanfolyam 2016.02.24. Budapest

Biológiai terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben Sejtfelszíni markerek mint célpontok

Anti-CD4, anti-CD3, anti-CD20 (rituximab), anti-ICAM, CTLA-4-Ig (fúziós protein, abatacept-orencia inj.), anti-CD28

Citokin-ellenes kezelés

TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás

Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Plazmaferesis – immunoadsorpcio I.v. IG Autológ csontvelő átültetés Tolerancia indukció

Nagy dózisú gammaglobulin Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)

TNF-α • Pleiotrop citokin • Karmesteri szerep az RA patogenezisében • Szerepet játszik a szervezet védekező mechanizmusában • Gyulladásos válasz iniciálása és szövetkárosítás

A TNF termelődés biológiája, receptor interakció és szignalizáció

Tracy D et al.Pharmacol Therap, 117 (2008) 244-279

A TNF szerepe az RA, CD és Ps patofiziológiájában


A TNF antagonisták hatásmechanizmusa


Anti-TNF készítmények

Nishanthi T. és mtsai Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67

Anti-TNF készítmények jellemzői Szerkezet

Infliximab Mab

Adalimumab Mab

Golimumab Mab

Etanercept Certolizumab P75TNFR/Fc PEG, fúziós protein humanizált Fab fragment

Teljes human

Nem

Igen

Igen

Igen

Nem

Ligand

TNF

TNF

TNF

TNF<α3

TNF

Molekulasúly (ĸDa)

150

150

150

150

95

Fél életidő (napok)

8-10

10-14

12±3

3

14

Adagolási mód és gyakoriság

Iv. 0,2 és a 6. héten majd 8 hetente

Sc., 2 hetente

Sc., havonta

Sc., hetente

Sc., 2 hetente

Nishanthi T. és mtsai: Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67

TNF-gátlók alkalmazása

• Rheumatoid arthritis • Spondylitis ankylopoetica • Gyulladásos bélbetegségek • Psoriasis • Juvenilis idiopathiás arthritis • Autoimmun uveitis • Relabáló polychondritis aortitissel • Beçhet kór pulmonalis artériás aneurysmával

RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Biológiai készítmény

Az alkalmazás módja és dózis

Indikáció

Etanercept (Enbrel)

25 mg sc. 2 x weekly, 50 mg sc. weekly

Monoterápia, kombinált terápia

Adalimumab (Humira)

40 mg sc. minden 2 hétben


Infliximab (Remicade)

3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten

Kizárólag MTX-el kombinálva

Infliximab (Inflectra)

3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten


Certolizumab (Cimzia )

200 mg sc. minden 2 héten


Golimumab (Simponi)

50 mg sc. havonta


Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) útmutató a biológiai gyógyszerek használatára • Evidencia alapú gyakorlat •Technológiai értékelés (TAs) alapú útmutatók • Hatás, biztonságosság, költséghatékonyság

Immunogenitás Anti-globulin AT-K Gyógyszerhatás • Antitestek típusai:

Farmakokinetika

Advers reakciók

neutralizáló fúziós Fc-régió elleni Fc-neoepitop elleni

• Az antiglobulin komplexet képez a gyógyszerrel • Inaktiváció • Lassú kiürülés •Antiglobulin AT összefüggése a klinikai hatékonysággal? • Antiglobulin AT szint összefüggést mutat az advers eseményekkel (infúziós reakció) •A későn forgalomba került készítményekről nincs megbízható adat Terápia: Dózisemelés ? ISU th (MTX?)

Az anti-TNF rezisztencia okai

Primer

A betegség nem TNF dependens

Immunogenitás

További citokin útvonalak

Szekunder

„Menekülési útvonal” Anti-TNF rezisztencia

Observatios vizsgálatok eredményei szerint a második a-TNF szer elkezdése előtt javasolt lenne az anti-globulin AT-k vizsgálata Nishanthi T. és mtsai: Best Pract Res Clin Rheum 2011 Aug;25(4):549-67

Tapasztalatok a monoklonális antitestterápiákkal 1. 2. 3. 4. 5.

A betegek 20-30%-a rezisztens Kihagyásuk relapszust okoz Nem per os, hanem injekciós készítmények Költséges Rövid távú mellékhatások (vírusfertőzés, TBC reaktiváció) 6. Hosszú távú mellékhatások ? 7. Nem etiopathogenetikai kezelés, nem hoz gyógyulást 8. További lehetőségek az innate immunitás által nyújtott targetek szelektívebb és specifikusabb gátlása

Súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága az egyes biológiai készítmények esetén Biológiai készítmények

Lefolyás

Súlyos infekciók gyakorisága

Szívelégtelenségben ellenjavallt

Adalimumab

Gyors

4.3 / 100 betegév vs 3.0 / 100 betegév a placebo és aktív (kezelt kontroll csoportban)

Igena

Certolizumab pegol

Gyors

6.0 / 100 betegév vs 2.0 / 100 betegév (placebo)

Igena

Etanercept

Gyors

6.3% a kezelt RA-s betegekben(48 hónapos kezelési idő)

Nemb

Golimumab

Gyors

5 / 100 betegév vs 6 / 100 betegév kontrollokhoz hasonlítva (1 éves adat)

Igena

Infliximab

Gyors

Nincs megbízható adat

Igena

Rituximab

Lassú

Kb. 4 / 100 betegév

Igenc

Abatacept

Lassú

2.87 / 100 betegév; 1.8% vs 1.0% a placebo csoporthoz képest

Nem

Tocilizumab (8 mg/kg)

Gyors

5.3 / 100 betegév vs 3.9 / 100 betegév a placebo + DMARD csoporthoz képest

Nem

Forrás: SmPC, aNYHA III-IV, bNem kontraindikált, de a gyártó nem ajánlja, cNYHA IV. Kiely P. D. W. és mtsai: Rheumatology (Oxford)2012 Jan;51(1):24-31

Biológiai terápia indukálta tüdőérintettség immun-inflammatórikus kórképekben

Interstitialis pneumonia (IP) Szokványos IP Nem-specifikus IP Organizáló pneumonia Diffúz alveolaris károsodás Lymphoid IP Sarcoid-szerű betegség Pulmonalis infiltrátumok Hilusi adenopatiák Mediastinalis adenopatiák Granulomatosus pleuralis érintettség

Pulmonalis vasculitis ANCA + alveolaris vérzés Necrotizáló pulmonalis csomók Pulmonalis lymphocitás vasculitis Egyéb légzőszervi folyamatok Rhinitis, sinusitis, köhögés Súlyos bronchospasmus Hypersensitív pneumonitis ARDS

Ramos-Casals M. és mtsai: Am J Med 2011;124(5):386-94.

Daganatképződés • RA-ban fokozott a hajlam a limfoma kialakulására • RA + a-TNF kezelés: nem emelte a rizikót • Egyértelműen nő a nem melanoma típusú bőrdaganatok gyakorisága • Fokozódik a melanoma malignum recidíva BSRBR:

14.000 beteg (2001-2010) 294 tumor 177

117 DMARDs

a-TNF kezelés

Incidencia: 25.3 / 1000

38.3 / 1000

Incidencia arány 0,58 (95% CI:0,23 – 1,43)

Tapasztalatok a monoklonális antitestterápiákkal 1. 2. 3. 4. 5.

A betegek 20-30%-a rezisztens Kihagyásuk relapszust okoz Nem per os, hanem injekciós készítmények Költséges Rövid távú mellékhatások (vírusfertőzés, TBC reaktiváció) 6. Hosszú távú mellékhatások ? 7. Nem etiopathogenetikai kezelés, nem hoz gyógyulást 8. További lehetőségek az innate immunitás által nyújtott targetek szelektívebb és specifikusabb gátlása

B-sejt gátlók 1. Rituximab Humanizált monoklonális antitest a B-sejteken expresszálódó CD20 ellen 2. Belimumab (Benlysta) B-sejt aktiváló faktor (BAFF) elleni monoklonális antitest

Interleukin-6 receptor gátlás Tocilizumab: Humanizált IL-6 receptor elleni antitest

T-sejt kostimuláció gátlás Abatacept: A CTLA-4 felszíni limfocita marker és IgG módosított Fc-fragmentuma összekapcsolásával képzett fúziós fehérje. Gátolja a CD28/CD86 kostimulációt, így a limfociták aktiválódását.

IL-1 célzott terápia

J. Leukoc. Biol. 90;37-47, 2011

RA kezelés a mai biológiai terápia palettáján Rituximab (MabThera)

2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges

Abatacept (Orencia)

8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg (60- MTX-el vagy 100 kg), 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána anélkül havonta. Sc 125mg/hét iv. telítéssel vagy nélkül

Tocilizumab (RoActemra)

8mg/kg iv. havonta. Sc 162mg/hét


Anakinra (Kineret)

100mg/nap sc.

MTX-el vagy anélkül

Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan

MTX-el vagy anélkül

Összefoglalás  A célzott terápiák szignifikánsan javították az immuninflammatórikus betegségek progresszióját  A betegek életminősége javult  Hiányoznak a standard laboratóriumi tesztek az antiglobulin antitestek kimutatására  Szükséges a kezelés optimalizálása és individualizálása

Biológiai terápiás lehetőségek rheumatoid arthritisben

Recommend Documents