Prognosztikai tényezők rheumatoid arthritisben

Prognosztikai tényezők rheumatoid arthritisben Doktori értekezés

Dr. Palkonyai Éva Semmelweis Egyetem Molekuláris orvostudományok (Multidiszciplináris orvostudományok) Doktori Iskola Elméleti és klinikai immunológia

Doktori Iskola Vezetője: Témavezető:

Prof. Dr. Mandl József egyetemi tanár Prof. Dr. Gergely Péter egyetemi tanár

Hivatalos bírálók:

Dr. Szekanecz Zoltán tanszékvezető egyetemi docens Dr. Stauder Adrienne, Ph.D.

Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Tringer László, egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Hodinka László, Ph.D. Dr. Túry Ferenc, Ph.D.

Budapest 2006. -1-

Tartalomjegyzék oldalszám Rövidítések jegyzéke

3

Bevezetés, a kutatás irodalmi előzményei

5

Munkahipotézisünk

20

Célkitűzések

21

Módszerek

22

A kutatás felépítése

22

Betegek és módszerek a kutatás 4 fő iránya szerint

28

1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők

28

2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű rheumatoid arthritis

33

3. Radiológiai vizsgálatok

34

4. Pszicho-szociális-gazdasági tényezők korai rheumatoid arthritisben

39

Eredmények

44

1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők

44

2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű rheumatoid arthritis

49

3. Radiológiai vizsgálatok

52

4. Pszicho-szociális-gazdasági tényezők korai rheumatoid arthritisben

54

Megbeszélés

61

1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők

61

2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű rheumatoid arthritis

66

3. Radiológiai vizsgálatok

68

4. Pszicho-szociális-gazdasági tényezők korai rheumatoid arthritisben

71

Következtetések

84

Összefoglalás

86

Summary

88

Irodalomjegyzék

90

Saját publikációk jegyzéke

105

Köszönetnyilvánítás

110

-2-

Rövidítések jegyzéke a-CCP

anti-ciklikus citrullinált peptid - antitestek

ACR

American College of Rheumatology

ANOVA

statisztikai módszer (variancia-analízis)

AORA

”adult-onset” RA - felnőttkori kezdetű RA

ATAB-skála

A-típusú személyiség vizsgálat

BDI

Beck Depression Inventory - Beck-féle depressziós kérdőív

COMP

Cartilage Oligomeric Matrix Protein - porcdegradációs termékek

CT

computer tomography-számítógépes-tomográfia

DAS

Disease Activity Score-betegség aktivitási index

DMARDs

disease modifying drugs - a betegség lefolyását módosító “bázisterápiás” szerek

DSM-III

Diagnostic Statistical Manual - pszichiátriai betegségek osztályozásának kézikönyve

DuzzIzSz

duzzadt ízületek száma

EPQ

Eysenck-féle személyiség vizsgálat

eRA

early RA - korai kezdetű RA

eRApts

korai RA-ban szenvedő betegek

HAQ

Health Assessment Questionnaire-funkcionális kérdőív

HLA

humán leukocita antigén

HPopul.

magyar populáció

IP

interphalangeális (ízület)

LOCF

“last observation carried forward” statisztikai módszer

LORA

“late-onset” RA - késői kezdetű RA

LS12

rövid Larsen-skála

LS40

eredeti Larsen-skála

MCP

metacarpophalangeális (ízület)

MM

Marks-Mathews féle szorongás kérdőív

MR

mágneses rezonancia vizsgálat

MTP

metatarsophalangeális (ízület) -3-

MTX

methotrexát

NS

nem szignifikáns

NyÉrzIzSz

nyomásérzékeny ízületek száma

OR

odds ratio

ORFI

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

OTKA

Országos Tudományos Kutatási Alap

PA

postero-anterior röntgenfelvétel

PIP

proximális interphalangeális (ízület)

PMR

polymyalgia rheumatica

RA

rheumatoid arthritis

RS3PE

remittáló oedemás szeronegatív szisztémás synovitis

S

szignifikáns

SAS

számítógépes statisztikai értékelés

SD

standard deviáció

SENS

Simple Erosion Narrowing Score, erózió-résszűkület egyszerű skálája

Signif.

szignifikancia

STAI-S, STAI-T

szorongást vizsgáló kérdőív

TNF-α

tumor nekrózis faktor-alfa

UH

ultrahang

VAS

vizuális analóg skála

VASPAIN

beteg megítélése a fájdalomról vizuális analóg skálán

VASPGA

beteg megítélése saját állapotáról vizuális analóg skálán

VE

vital exhaustion - vitális kimerültség

WHO

World Health Organization

-4-

Bevezetés Az 1980-as évek második felétől, a rheumatoid arthritis (RA) etiopathogenezisének vizsgálata, a betegség újabb terápiás lehetőségeinek kutatása előtérbe került. 1994-ben Prof. Gernot Kolarz (Baden bei Wien, Institut für Rheumatologie, Ausztria) kezdeményezésére és vezetésével nemzetközi, magyar-osztrák-szlovén kutatócsoport alakult a rheumatoid arthritis (RA) prognosztikai tényezőinek kutatása céljából. Gyakorló reumatológusként magam is naponta szembesültem az RA okozta súlyos egészségügyi és emberi problémákkal, így aztán készséggel vállaltam a kutatásban való részvételt. Két év előkészítés után 1996-ban kezdtük az első betegek beválasztását. Az alábbiakban ennek a 10 éves kutatómunkának fontosabb eredményeiről számolok be.

A kutatás irodalmi előzményei Az RA sokszor életfogytig tartó krónikus betegség, amelynek következménye szinte törvényszerűen az ízület progresszív károsodása és enyhébb-súlyosabb fogyatékosság, az életminőség romlása. Az RA a betegséglefolyás és a végső kimenetel szempontjából széles skálát képez, a betegek egy részében igen agresszív. Súlyos fogyatékossághoz vezet, ízületi és szervi manifesztációkkal, szinte feltartóztathatatlanul progrediál. Egyes adatok szerint prognózisa általánosságban összehasonlítható az olyan súlyos betegségekkel mint amilyen a Hodgkin kór, vagy a 3 ágat érintő koronária betegség (1). Az RA-ban szenvedő betegek a populációs adatok alapján a várhatónál mintegy 10 évvel rövidebb ideig élnek (2). A gyógyszeres terápia, beleértve a kortikoszteroidokat és a betegségmódosító bázisterápiás szereket (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs), azt célozza, hogy gátoljuk az ízületek károsodását, a következményes működészavart és csökkentsük a mortalitást (3, 4). Több longitudinális tanulmány azonban nem tudta azt igazolni, hogy a klasszikus DMARDs-kezelés eléggé hatékony. 10 éves betegséglefolyás után a mortalitást és a fogyatékosságot nem sikerült szignifikánsan befolyásolni (5, 6). Egy 5 évig folytatott -5-

nyomonkövetés hasonló eredményt adott (7), a terápia eredményeit csak az első években lehetett bizonyítani. Ezért a 90-es évek közepétől egyre agresszívebb terápia került előtérbe. Az új adatok alapján, ha a hosszútávú kimenetelre figyelünk, ezt az agresszív kezelést vállalnunk kell. A reumatológus-szakma keserű helyzetfelismerését jól kifejezi az egyik úttörő tanulmány címe: "Rheumatoid arthritis: elszomorító távlati kilátások, a rövidtávú klinikai vizsgálatok (látszólagos) sikeressége ellenére" (8). A gyógyszerek kiválasztását, a gyógyszer-adagok megválasztását általában a betegség aktivitása határozza meg, és segíthetnek azok a prognosztikus tényezők, amelyek képesek a kimenetel előrejelzésére. Mivel valószínűleg csak a betegek kisebb hányadában, a valóban gyors progressziójú, "malignus" esetekben mellőzhetetlen az agresszív kezelés, fontos volna olyan előrejelző tényezőket találni, amelyek segítségével ki tudnánk választani a veszélyeztetett betegeket. Hazai szerzők is hangsúlyozzák az RA heterogén jellegét: a kimenetel szempontjából az enyhe, jóindulatú formáktól a súlyos, destruáló folyamatig terjedhet a skála (9). Egy friss hazai monográfia szerint a kórlefolyást és a súlyosságot tekintve az enyhébb lefolyású esetek mintegy 20, a közepesen súlyos esetek 70, a súlyos lefolyású esetek (gyors progresszió, kezelés mellett is kialakuló súlyos ízületi deformitások) az esetek 10%-át teszik ki. (10). Prognosztikai tényezők Egy betegség prognózisát úgy definiálhatnánk, hogy az a várható kimenetel előrejelzése (6). A kimenetelt számos tényező határozza meg: a beteg, a betegség, a környezet és az alkalmazott terápia. Az irodalomban vizsgálataink kezdetén kevés adatot találtunk prognosztikai tényezők prospektív longitudinális vizsgálatáról (7, 11, 12, 13, 14, 15, 16). A közép-európai térségben korábban ilyen vizsgálat egyáltalán nem történt, az első magyar adatok 2000-ben jelentek meg (9). Több tanulmány bizonyította, hogy prognosztikai tényezők alkalmasak arra, hogy előre jelezzék a radiológiailag kimutatható károsodást, ízületi destrukciót. (15, 17, 18), a funkciózavart (19, 20), illetve a halálozást (21, 22, 23, 24). -6-

A HAQ-index által tükrözött funkciózavar közvetlenül asszociálódik a radiológiai károsodással, a munkaképtelenséggel, endoprothesis-műtétek szükségességével, a mortalitással (15). Van Zeben (16) a különböző kimeneteli mutatók és prognosztikai faktorok közötti kapcsolatot igazolta és megállapította, hogy az RA kimenetelét előre jelezhetik olyan paraméterek, amelyeket a napi gyakorlatban alkalmazunk. Az utóbbi években több tanulmány foglalkozott az RA korai eseteivel (13, 25). A klinikai megjelenés, lefolyás, laboratóriumi eredmények, a betegség prognózisa terén különbségeket találtak a késői kezdetű RA (LORA) illetve korai kezdetű RA (EORA) között (26). Kutatásunk elsődleges célja az volt, hogy olyan prognosztikai tényezőket igazoljunk, amelyek a betegség korai szakában kimutathatóak, és szorosan kapcsolódnak az RA kedvezőtlen lefolyású, rossz prognózisú alakjaihoz. Már a betegség kezdetén fontos ezeket

az

előrejelző

tényezőket

fellelni,

hogy

a

reumatológusok

korán

megfogalmazhassák betegük egyéni prognózisát. Ez hasznos azért is, mert ezen tényezők segítségével sorolhatjuk be a betegeket megfelelő csoportba különböző klinikai kutatásokban (stratifikáció), de még inkább azért, mert így már a betegség korai szakában kiválaszthatjuk a rossz prognózisú betegeket, akik agresszív terápiára szorulnak. Ez a terápia ugyan általában sokkal hatékonyabb, mint a hagyományos, ugyanakkor súlyosabb mellékhatások gyakoribb előfordulásával kell számolnunk. A fent idézett tanulmányokat összefoglalva a következő tényezők képesek előre jelezni a kimenetelt az első vizsgálat alkalmával: klinikai jelek (duzzadt és nyomásérzékeny

ízületek

száma,

Ritchie-index),

laboratóriumi

eredmények

(vörösvértest-süllyedés, CRP, IgM RF, IgG RF, IgA RF), anti-ciklikus citrullinált peptid - antitestek (a-CCP), COMP, HLA-DRB1 "shared epitope", nem, a röntgenfelvételen magas erózió-szám. Mi vizsgálni kívántuk mindezen tényezőket abból a szempontból, hogy képesek-e előre jelezni a rossz kimenetelt (ennek definícióját lásd később) a közép-európai régió RA betegeiben. Genetikai markerek vizsgálata Meglepő epidemiológiai adat az, hogy az RA-ban szenvedő betegek szüleinek -7-

átlagéletkora 4 évvel kevesebb a vártnál (27). Ezen érdekes tényt a környezeti és szociális tényezők mellett genetikai sajátságok is magyarázhatják. 1994-ben számolt be Weyand és Goronczy a HLA-DRB1 antigén alléljeire vonatkozó vizsgálatairól, melyek prognosztikai lehetőségeket ígérnek és egyben betekintést engednek az RA pathogenetikai hátterébe. E szerzők megállapították, hogy az RA klinikai alcsoportjai genetikailag különböznek egymástól (28). Vizsgálataik szerint a HLA-DRB1 gén harmadik hipervariábilis régiójában található meg az RA-hoz kapcsolt kulcs gén elem. Ez a genetikai elem különböző allélekben jelen van: HLA-DRB1 0401, HLA-DRB1 0404, HLA-DRB1 0101, HLA-DRB1 1402. A vizsgálatok szerint (102

szeropozitív

RA-s

beteget

vizsgáltak)

4

genetikai

csoport

volt

megkülönböztethető. 1: Betegséggel kapcsolt HLA-DRB1 04 allélre homozygoták (04/04) 2: Betegséggel kapcsolt HLA-DRB1 04 és 01 kombinációja (04/01) 3: HLA-DRB1 04 és betegséggel nem kapcsolt egyéb gén (04/x) 4: HLA-DRB1 01 és betegséggel nem kapcsolt egyéb gén (01/y) A HLA-DRB1 04 homozygotáknál gyakori az extraarticuláris érintettség és a nagyfokú ízületi destrukció kialakulása. A HLA-DRB1 04/01 heterozygotáknál és a HLA-DRB1 01/01 homozygotáknál ízületi destrukció kialakul, de kevesebb az extraarticuláris manifestatio. A csak 1 RA-val kapcsolt allélal rendelkezők esetében (HLA-DRB1 04/x vagy 01/y) súlyosabb szövődményekkel nem kell számolnunk. Betegcsoportunkban mi is terveztük ezen genetikai markereknek a vizsgálatát. A hazai irodalomban is hangot kapott az a felfogás, amely az időskori RA és a polymyalgia rheumatica (PMR) rokonságát hangsúlyozza (29). Figyelmünket az a munka keltette fel, amely a fent említett HLA-DRB1 allélek szerepét egyaránt vizsgálta RA-ban továbbá PMR-ben (valamint óriássejtes arteritisben) (30). Ezért indokoltnak látszik a PMR-ben szenvedő betegekben a korai RA-ban is tervezett HLADRB1 allélek vizsgálata (31). E vizsgálatok elvégzésére az ad reményt, hogy másfél éves előkészítő munka után bekapcsolódtunk egy nemzetközi kutatásba (CODIS-trial), amely a PMR kortikoszteroid kezelésére irányul (32).

-8-

Felnőttkori és időskori rheumatoid arthritis Több szerző felvetette, hogy RA-ban igen lényeges tényező az az életkor, amelyben a betegség kezdődik. Ez a tényező meghatározza a betegség fenotypusát, prognózisát, kimenetelét is (33, 34). Ebből kiindulva az irodalomban gyakran szembeállítják a késői kezdetű RA-t ("late-onset" RA - LORA), a felnőttkori RA-val ("adult-onset" RA-AORA), annak megfelelően, hogy az RA a 60. életkor előtt illetve után kezdődik. A klinikai és laboratóriumi adatok alapján történő összehasonlító elemzések azonban ellentmondó eredményekhez vezettek. Több tanulmány szerint a LORA-betegekben jellemző a kezdeti magas gyulladásos aktivitás (34). Más kutatók ilyen különbségeket nem találtak (35, 36, 37). Ellentmondóak a kórlefolyásra vonatkozó megfigyelések is. LORA-ban egyes kutatók gyorsabb betegségprogressziót észleltek és a funkcióképesség gyorsabb romlását (35). Mások szerint a LORA prognózisa szignifikánsan jobb, s gyakoribbak a remissziók (37, 33). Betegcsoportunkban a késői kezdetű RA és felnőttkori RA jellemzőit hasonlítottuk össze. Radiológiai vizsgálatok és a funkcionális állapot Az újabb irodalmi adatok alapján, a prognózis megállapításánál megkülönböztetett figyelmet érdemel a korai RA radiológiai vizsgálata. Számos vizsgálat igazolta a radiológiai kép és a kimenetel korrelációját. Ma már bizonyítottnak látszik, hogy szoros kapcsolat van az analóg röntgen-felvételek által ábrázolt ízületi károsodás, továbbá a funkció között - az utóbbi mérésére nemzetközileg a HAQ (Health Assessement Questionnaire) kérdőíves módszerét használjuk. (38, 39). Egy korai RAban szenvedő csoportban kimutatták, hogy szoros a korreláció a strukturális károsodás és a HAQ között, miután a betegség aktivitását a terápiás beavatkozások csökkentették (40). Ebben a csoportban a betegség aktivitása stabil volt a 9 éves kórlefolyás során, a HAQ lassú romlást tükrözött, ugyanakkor az ízületi destrukció progrediált. Ha tehát pontosan meg kívánjuk ítélni a beteg állapotának romlását, akkor az ízületek -9-

radiológiailag kimutatható károsodását kell meghatároznunk. A betegség egész lefolyásában szoros a kapcsolat a betegség-aktivitás és a funkcióképesség között (41). A betegség előrehaladásával az ízületi károsodás és a HAQ közötti kapcsolat egyre szorosabb. Remissióban levő betegek csoportját vizsgálva a funkció-károsodás szorosan korrelált a fájdalommal, kevésbé szorosan a betegség aktivitásával, legkevésbé a radiológiai elváltozásokkal és a betegségtartammal (42). A radiológiailag észlelhető progresszió képes előrejelezni a teljes endoprotézis szükségességét, még akkor is, ha a terápia látszólag féken tartja a betegség aktivitását és súlyosságát (43). Ebbe az irányba mutat az az adat is, hogy ha a radiológiai károsodás kifejezettebb, a betegek kisebb hányada képes dolgozni egész -

vagy

részmunkaidőben (44). Ha a betegek számára kedvezőbb kimenetel a célunk, úgy mindent el kell követnünk, hogy a radiológiailag igazolt ízületi destrukciót megakadályozzuk. A radiológiai progresszió az első 2 évben a legkifejezettebb. Később a progresszió lelassul és változása bonyolult, nehezen követhető, egyszerű modellel nehezen leírható (45). Szeropozitív RA-ban a radiológiai progresszió gyorsabb (46). Bár kézenfekvőnek tűnik mégsem biztos, hogy a késői radiológiai destrukció egyértelműen rossz kimenetelt jelez, és a kezdeti kedvezőtlen radiológiai státusz pedig rossz prognózist. A rossz kimenetel megítélésében a radiológiai progresszió mellett vagy helyett a mozgáskorlátozottságot, a rossz vagy romló funkcionális státuszt (HAQ) és a korai mortalitást nézik. Nem minden vizsgálat tartja az előrehaladott radiológiai státuszt rossz kimeneteli tényezőnek (47). A kezdeti funkcionális állapot és változása nem mutatott minden esetben összefüggést az ízületi destrukció mértékével (48). Felmerülnek az alábbi kérdések: · Az RA kimeneteli ismérvének tekinthető-e a kezek (lábak, nyak) késői radiológiai státusz? · A betegség prognózisát előrejelzi-e a kezek (lábak, nyak) kezdeti radiológiai státusza, vagy a kezdeti radiológiai progressziós ráta ? · Hány évig beszélhetünk “kezdeti” radiológiai progresszióról? · A betegség lefolyása alatt a progressziós ráta valóban változik (csökken)-e? Miután a fenti kérdésekre nincs végleges, egybehangzó válasz, a korai RA kezelésekor feltétlenül szükséges a kezek, a lábak rendszeres röntgenfelvétele és kvantitatív - 10 -

értékelése speciálisan képzett radiológusok által. Lehetőség szerint ugyanaz a vizsgáló végezze a kiértékelést, mivel az "intraobserver" hiba kisebb, mint az "interobserver". A felvételek megismétlése javasolt félévente vagy az eróziók megjelenése után, illetve a nonerozív formában 2 év után évente. Ennek eredménye alapján kell dönteni az adott esetben a betegre nézve esetleg mellékhatásokkal járó "báziskezelés" folytatásáról vagy megváltoztatásáról. A monitorozási programnak egyszerűnek és nem túl időigényesnek kell lennie (49). A radiológiai státuszt illetve a progressziót rögzítő módszereknek a betegek individuális kezelésében jelentős szerepük van: · A radiológiai "skála" emelkedése általános effektív kezelés bevezetését indokolja. · Egy ízületben észlelt stádium követésével megelőzhető egy ízület destrukciójának kialakulása (intraarticuláris szteroid, radiosynoviorthesis) még a destrukció kialakulása előtt. · Sebészeti beavatkozás indikációjának felállításakor megállapítható, melyik ízület milyen súlyosan érintett (50). A nyaki elváltozások progresszióját prognosztikai szempontból jelentősnek tartják (51). A nemzetközi kutatócsoport magyar központja a nyaki gerinc longitudinális vizsgálatát is tervezte. A kérdés tanulmányozásának itthon komoly hagyományai vannak (52, 53). Bár egyre kifinomultabb képalkotó módszerek állnak rendelkezésre (UH, MR, kontraszt

MR),

a

hagyományos

röntgenfelvételek

nem

szorulnak

háttérbe

egyszerűségük, nagy felbontóképességük és nemzetközileg bizonyos mértékben standardizált voltuk miatt (54). Ezért az újabb módszereket jelenleg a standardizált hagyományos röntgenvizsgálatok kiegészítő eljárásainak tekintjük (CT, UH, MR). Nemzetközi kutatócsoportunk megállapodása alapján a radiológiai vizsgálatok megszervezése, kivitelezése a magyar vizsgálóközpont feladata volt. Larsen eredeti módszerének felhasználásával a radiológiai károsodás longitudinális nyomonkövetését terveztük, a kéz, csukló, láb értékelésével (55). Ezen túl minden magyar betegben anyagot gyűjtöttünk a nyaki gerinc vizsgálatára, egyes betegekben pedig a kéz UH és MR-vizsgálatára.

- 11 -

Quantifikációs módszerek az RA radiológiai vizsgálatában Radiológiai elváltozások jelentősége RA-ban A reumatológiának is régi törekvése, hogy általánosan elfogadott, egységes, összehasonlítható paramétereket, jellemzőket használjon. Steinbrockernek a rheumatoid arthritisre (RA) vonatkozó klasszikus stádium-beosztása részben már radiológiai ismérveken alapul (56). Az RA egyik legáltalánosabb sajátossága ugyanis az, hogy strukturális (döntően destruáló) károsodást okoz, melynek nagy része röntgenfelvételen látszik. Az RA destruáló folyamata eróziókat okoz, az ízfelszín porcának eltűnését és ízületi subluxatiót-luxatiót. A röntgenfelvételek információi főleg akkor hasznosak, ha azok mennyiségileg, számszerűen is meghatározhatók. A károsodás ilyen módon történő felmérése egyaránt hasznos egyedileg, az adott beteg kezelésében, továbbá csoportos vizsgálatokban, a klinikai kutatásban. A lézió mennyiségi felmérése, quantifikálása elvégezhető egy adott időpontban, keresztmetszeti vizsgálatban avagy longitudinálisan, a progresszió nyomonkövetésére. Régebben csupán pozitív mérvű progresszióról beszéltünk, a fokozatos, gyorsabb vagy lassúbb romlásról. Hála a ma már rendelkezésünkre álló hatékony terápiának, érdemes negatív progresszióról is beszélnünk, a gyulladásos folyamat sőt a destruáló folyamat visszafejlődéséről. Bár a magyar irodalom is fontosságának megfelelően foglalkozott az RA röntgenelváltozásainak vizsgálatával, köztük a quantifikálás lehetőségeivel (46, 48, 57, 58, 59) az időközben napvilágot látott adatokra való tekintettel érdemes újra áttekintenünk ezt a kérdéskört. Pontozó skálák (scoring methods) alkalmazása RA-ban A röntgenelváltozások quantitatív meghatározására az első kísérlet 1949-ben történt, Steinbrocker nevéhez fűződik (56). Egy olyan globális meghatározásról van szó, amely egyszerre értékeli az egész beteget, s 4 stádiumot különböztet meg. Kellgren standard röntgensorozatot állított össze, melynek fokozatai 0-tól 4-ig terjednek (60). Az egyes fokozatok a teljes kézre és csuklóra vonatkoznak. Ilyenképpen az illető - 12 -

fokozat a kéz és csukló összes ízülete radiológiai elváltozásainak összessége. Évtizedekkel

később

sokkal

finomabb

értékelési

módszerek

születtek,

ezek

legismertebbje a főleg Amerikában használt Sharp-módszer (61) és az Európában elterjedt, az EULAR által 1993-ban hivatalos módszerként elismert Larsen-módszer (55, 62, 63, 64). Mindkét fő típusnak számos változata jött létre az évek során. Larsen globális, Sharp részletező pontozó skálát alkalmaz. Larsen módszere az egész betegre vagy egy egész ízületre vonatkozó pontszámot ad meg. Sharp módszere minden ízületre külön-külön megad egy pontszámot. (A két módszer és változatainak összevetése az 1. táblázatban látható.) A továbbiakban főleg a Larsen-módszerrel és annak változataival foglalkozunk, mert multicentrikus vizsgálatainkban és saját, külön vizsgálatainkban is kizárólag ezt a módszert használtuk. A Larsen-skála és annak módosításai (55, 62, 63, 64) A Larsen-skála az egyes ízületeket 0 és 5 súlyossági fokozat szerint osztályozza (3. ábra). Ez az egyetlen módszer, amely egyaránt alkalmas kis és nagyízületek értékelésére. Ezt az értékelést az eredeti módszerben egy referencia-atlasz segítette. A pontszám egy globális súlyossági fokozatnak felel meg, amely az erózióknak és az ízületi rés beszűkülésének

kombinációja.

Az

eredeti

Larsen-módszer

még

számolt

a

lágyrészduzzanattal és a juxta-articularis sávos osteoporosissal is (55). A 2. súlyossági fokozat feletti osztályok fejezik ki a markánsabb elváltozásokat, ilyen pl. az erózió. Az 5. fokozat mutiláló elváltozásoknak felel meg. A pontozó skálának több módosítása ismeretes, a legfontosabb azt a célt szolgálta, hogy longitudinális vizsgálatokban is alkalmazható legyen (65). A legtöbb eljárás a kéz, csukló, láb vizsgálatán alapul. Az 2. ábra Larsen eredeti leírásának felel meg, a kéz, csukló, láb értékelésével. Kezdetben Larsen a csuklót mint egyetlen ízületet értékelte. Összességében 32 ízület pontozása történt, ezért a pontozás 0-tól 160-ig

terjed

(5x32=160). Larsen 1995-ben módosította módszerét, a súlyossági fokozatokat is, az értékelendő areákat (ízületeket) is. Az egyik legfontosabb változás: az 1-es súlyossági fokozatban már nem szempont a lágyrészduzzanat és az osteoporosis. A lábon és kézen - 13 -

az értékelendő areák száma is változott. A hüvelykujj IP és MCP, továbbá a nagylábujj IP és MTP ízületei kimaradnak az elemzésből. A csuklót 4 areára osztja. Ezért az értékelendő areák száma változatlan, 32 (64). A Larsen-módszer Scott általi módosításában (65) újraszabályozták a súlyossági fokozatokat, s ugyanazt a 32 areát értékelik, mint Larsen. A csukló egyetlen ízületnek számít, de ezt a területet a módosítás súlyozva kiemeli, öttel szorozza, így jön ki az összpontszám. Ezért a kézre és lábra vonatkozó skála 0-tól 200-ig terjed. A Larsen módszer Ratingen féle módosításában az osztályozás alapját azon areák felszínei képezik, amelyeket az eróziók destruálták (66). Az osztályozás 0-tól 5-ig terjed: 1. osztály: a destrukció több mint a felszín 20%-a; 2. osztály 21-40%; 3. osztály: 41-60%; 4. osztály: 61-80%; 5. osztály több mint 80%. Összességében a kéz 38 ízületét értékeli, a skála 0-tól 190-ig terjed. A Sharp-skála és annak módosításai (61) Sharp módszere a kéz és csukló ízületeit elkülönítve értékeli, eróziókra és az ízületi rés beszűkülésére figyel (61). Ma az 1985-ös módosítást használjuk: az eredetiben 27 ízületet értékeltek (erózió, résszűkület); az 1985-ös módosítás szerint a kézen 17 ízületben nézik az eróziót, 18-ban a résszűkületet. Ma már ugyanezt a pontozásos módszert a lábra is alkalmazzák. Ízületenként 0-5-ig pontozzák az eróziókat, a felszíni eróziókat az érintett areának megfelelően pontozzák. A résszűkületet 0-4-ig pontozzák: focalis beszűkülés 1 pont; <50% ízületi résszűkület 2 pont; >50% ízületi résszűkület 3 pont; az ízületi rés 100%-os eltünte vagy az ankylosis 4 pont. Subluxációt vagy luxációt nem értékelnek. Az eróziós skálát és a résszűkületi skálát külön is nézhetik, de a kettőt összegezhetik is egy össz-pontskálában. A Sharp-módszer Genant (67) általi módosításában a 6 pontos progressziós skálát 8 pontosra bővítik, fél fokonként emelkedve 0-tól 3-ig, amikor az eróziókat nézték, és az 5 pontos skálát 9 pontos skálára, fél fokonként emelkedve 0-tól 4-ig, amikor az ízületi résszűkületet nézik. Ezt a pontozást használják a csukló és kéz 14 ízületére (eróziók értékelésében), illetve 13 ízületére (résszűkület értékelésében). A teljes pontszám 0-tól 202-ig terjed. - 14 -

A van der Heijde által módosított Sharp módszerben (67) a láb 6 ízületét is bevonják a pontozásba. Továbbá az 1985-ös Sharp-módszerből kihagytak 2 areát az eróziók, 2 areát a résszűkületek értékeléséből. Így a kézen 16 helyet néznek eróziók irányában és 15-öt résszűkület irányában. A láb erózióinak pontozásában a skála ízületenként 10-ig bővült, maximum 5-öt kaphat az MTP és az interphalangeális ízület. Jelentős különbség az is, hogy a subluxatiót és luxatiót is bevonták az értékelésbe. A résszűkület skálája 0-4-ig terjed, az osztályozás ugyanúgy történik, mint Sharpnál. Subluxatio 3, luxatio 4 pontot kap. Utóbbi elváltozásokat az MCP és MTP ízületekben értékelik általában. A teljes skála 0-448-ig terjed. A fenti módszerek adatait összefoglalóan tartalmazza az 1. táblázat.

- 15 -

1. táblázat. Radiológiai pontozó skálák összehasonlítása rheumatoid arthritisben. Larsen módszer

Larsen módosítása Scott által

Ratingen módszer

Sharp módszer

Sharp módosítása Genant által

Sharp módosítása van der Heijde által

Simple Erosion Narrowing Score (SENS)e

X

X

X

X

X

X

X

Láb

X

X

–

–

X

X

X

Nagy ízület

Xa

–

–

–

–

–

–

PIP/IP

X

X

X

X

X

X

X

MCP

X

X

X

X

X

X

X

Csukló

X

X

X

X

X

X

X

MTP

X

X

–

–

X

X

X

IP1

X

X

–

–

X

X

X

Erózió

–

–

X

X

X

X

X

Ízületi rés-szűkület

–

–

–

X

X

X

X

Tengelyeltérés

–

–

–

–

–

X

X

Globális érték

X

X

–

–

–

–

–

Erózió

–

–

19

17

14

22

22

Rés-szűkület

–

–

–

18

13

21

21

b

Ízület Kéz

Bevont ízületek

Pontozott elváltozások

Kéz/láb elemzett ízületeinek száma

Tengelyeltérés

–

–

–

–

–

–

–b

Globális érték

16

16

–

–

–

–

–

Erózió

–

–

0-5

0-5

0-3+c

0-5/0-10d

0-1

Rés-szűkület

–

–

–

0-4

0-4

0-4

0-1

Tengelyeltérés

–

–

–

–

–

–b

–b

0-5

0-5

–

–

–

–

–

0–160

0–200

0–190

0–314

0–202

0–448

0–86

Skála-ízületenként

Globális Összpontszám

PIP/IP, proximalis interphalangeális/interphalangeális; MCP, metacarpophalangeális; MTP, metatarsophalangeális. a Nagyízületeket külön értékeljük. A táblázat többi része a kézre és lábra vonatkozik. b Kombinálva a résszűkület pontjaival. c Pontozás 0,5-es értékkel. d Eróziók pontjai: kéz: 0-5; láb: 0-10. e SENS: erózió-résszűkület egyszerű skálája (magyarázat a szövegben) (van der Heijde után, a szerző és a kiadó engedélyével)

- 16 -

A quantifikációs módszerek összehasonlítása Az összes módszer elég szenzitív ahhoz, hogy változásokat érzékeljen, klinikai vizsgálatokban ugyanis képesek megkülönböztetni a különböző terápiás hatásokat. Ezekben a vizsgálatokban kis különbségek is nagyon számítanak, mert ha módszerünk kis változásokat is kimutat, akkor kevesebb számú vizsgálati alany bevonására van szükség. Ezen módszerek közvetlen összehasonlításáról kevés adatunk van. Az egyik vizsgálatban a következő módszereket hasonlították össze: Larsen, Ratingen, Sharp, Sharp van der Heijde általi módosítása. Legkevésbé a Larsen-módszer adott azonos értékeket, leginkább pedig a Sharp-van der Heijde - módosítás, a Ratingen és Sharpmetódus a kettő között volt (68). A 2 féle Sharp-módszer pontosabb is volt, mint a 2 féle Larsen-módszer. Korai RA eseteiben a Larsen-Scott módosítást hasonlították össze a Sharp- van der Heijde módszerrel (69). Ha a csoportok átlagértékeit hasonlították össze, mindkét módszer jól teljesített. Ha azonban egyedi betegeket hasonlítottak össze, az utóbbi

módszer

felülmúlta

az

előbbit.

Ezek

a

részletek

különösen

gyógyszervizsgálatokban lehetnek fontosak, amikor rövid időszakonként, például 3 havonta kell finom változásokat detektálnunk a minimális elegendő számú kísérleti alany bevonásával. Egy másik vizsgálatban 3 quantitatív módszert hasonlítottak össze, a Steinbrockermódszert, a Kaye-által módosított Sharp-módszert, valamint Larsen módszerét (70). Közös e módszerekben, hogy mindhárom hasonló quantitatív adatokat szolgáltat az RA radiológiai eltéréseiről. Steinbrocker módszere a legegyszerűbb, de nem eléggé érzékeny klinikailag fontos különbségek felfedésére. A Sharp módszer adja a legtöbb részletet, s ez a legérzékenyebb a változások lemérésében, valószínűleg azért, mivel külön értékeli az eróziót, az ízületi rés beszűkülését (továbbá a Kaye-féle módosításban értékeli az ízületi subluxációt és luxációt is.) Larsen módszeréhez lényegesen kevesebb idő kell, mint a Sharp-módszerhez (beleértve annak összes módosításait is), s mellette szól annak egyszerű volta is. Ezért nem biztos, hogy a Sharp-módszer magasabb szenzitivitása miatt érdemes arra lényegesen hosszabb időt áldozni. Végül is azt szűrhetjük le, hogy mindegyik quantitatív módszernek van előnye és hátránya, ezt kell mérlegelni a módszer kiválasztása előtt. - 17 -

A pontozó skálák felhasználása a kutatásban és a klinikai gyakorlatban A Larsen és Sharp módszert főleg klinikai kutatásban használjuk és kevésbé a mindennapi gyakorlatban (67). Ennek az az oka, hogy nagyon sok előgyakorlat szükséges ahhoz, hogy megbízhatóan végezzük, s az értékelés sok időt vesz igénybe. Vannak egyszerűbb módszerek is, ilyen a SENS módszer. Ez az egyszerű eróziórésszűkület skálája (simple erosion narrowing score – SENS (71). A módszer a kéz és láb ugyanazon ízületeit nézi, mint a Sharp - van der Heijde - módosítás. Ilyenkor nem pontozzuk az ízületeket az eróziók és ízületi résbeszűkülés terén, hanem egyszerűen megszámoljuk azon ízületeket, amelyekben eróziók vannak és azon ízületeket, amelyekben rés-szűkület észlelhető. 1-el jelöljük azt az areát, ahol erózió van és azt is, amelyben résszűkület észlelhető. Összesen a kézen 15 ízületet nézünk eróziók irányában és 16-ot résszűkület irányában, továbbá a lábon 6 ízületet mind erózió, mind résszűkület irányában. Ilyen módon a skála 0 és 86 között változik. Ezt a módszert egyszerűbben meg lehet tanulni és végzéséhez kevés idő kell. A radiológiai pontozó módszereket használva bizonyítottnak látszik, hogy több hagyományos bázisterápiás szer (DMARDs) (methotrexat, leflunomid, salazopyrin) (72), valamint az új biológiai terápiás szerek képesek gátolni a radiológiai progressziót. Már arra is van bizonyíték, hogy ezek a szerek nem csupán gátolják a progressziót és megakadályozzák az ízületi destrukciót, hanem többre is képesek. Klinikai vizsgálatokban ugyanis a progressziós ráta néha megfordul, negatív progressziós pontértékeket észlelnek (Ahelyett hogy nőne, csökken a pontérték). Egy része ennek természetesen műtermék, méréshiba. Egyre több adat van azonban arra, hogy bizonyos reparáció is elindul. Egyes betegekben, egyes ízületekben ez már régóta észlelt jelenség (73). Ma már ez betegcsoportban is bizonyítható (74). A pontozó módszerek bonyolultsága, időigényes volta miatt intenzív kutatás tárgya az is, hogyan lehetne a számítógépet segítségül felhasználni ebben a törekvésben (75). Teljesen automatikus módszer még nem áll rendelkezésünkre, de már létezik és a világhálón elérhető olyan számítógépes program is (X-Ray Rheuma Coach), amely a számszerű kiértékelés idejét mintegy 25%-al csökkenti (mind Larsen mind Ratingen - 18 -

pontozó skála alkalmazásakor), s növeli az adatfeldolgozás megbízhatóságát (76). Pszichoszociális tényezők A vizsgálatsorozat tervezésekor nemzetközi kutatócsoportunk elfogadta a magyar központ azon javaslatát, hogy a lehetséges prognosztikai tényezők között vizsgáljuk a pszichoszociális jellemzőket is. Az irodalom e téren kevés támpontot adott. A kimenetelre vonatkozó, USA-ból származó keresztmetszeti vizsgálatok szerint (77), az iskolázottság foka hasznos előrejelző tényező. Szociális, pénzügyi nehézségek kedvezőtlenül befolyásolják sok krónikus betegség kimenetelét (78). Arra nincs adat, hogy Európában ezt a tényezőt számításba kell-e venni, bár az RA-ban szociálisgazdasági tényezők összefüggenek a funkcionális kimenetellel (79). Nem találtunk azonban adatot arra nézve, hogy a prognosztikai tényezők között pszichés tényezőket vizsgáltak volna. Keresztmetszeti vizsgálatok igazolták, hogy RA-ban depresszió és más pszichiátriai manifesztációk fordulnak elő (80). Longitudinális vizsgálatot nem gyakran végeztek (80, 81, 82, 83, 84) és az eredmények részben ellentmondóak. Egy alapos prospektív tanulmány szerint a depressziós tünetek nem gyakoribbak az RA-ban szenvedő betegekben, mint egyéb krónikus reumás bántalmakban (mint például a fibromyalgia) (85). Kevés figyelmet fordítottak RA-ban a depresszió súlyosságára. Általános az a vélekedés, hogy RA-ban, miután ez krónikus betegség, a depresszió súlyosabb, mint az átlagpopulációban (80). E kérdés vizsgálatára főleg saját klinikai gyakorlatunk késztetett bennünket. Azt tapasztaltuk, hogy RA-ban depressziós tünetek előfordulnak, egyes esetekben súlyos formát is öltenek, rontják a beteg együttműködési készségét, nehezítik a terápia sikeres folytatását, s ha ez igaz, befolyásolhatják a betegség prognózisát is. Disszertációmban a Beck-féle depressziós kérdőívvel mért depresszió nem definitív depresszió diagnózist jelent, hanem depressziós tüneteket (depressziós tünetegyüttest).

- 19 -

Munkahipotézisünk az alábbiakban foglalható össze: - RA-ban szenvedő betegeinknek csupán egy kisebb csoportját jellemzi a kifejezetten rossz prognózis, gyors progresszió, az életminőséget súlyosan rontó, fogyatékossághoz, korai mortalitáshoz vezető kórforma. A közép-európai régióból pontos, számszerű adatunk nincs ezen alcsoport nagyságáról, pedig ez a veszélyeztetettek azon csoportja, amely kiemelt figyelmet érdemel. - Megfelelő számú betegcsoport széleskörű elemzésével reményünk van arra, hogy előrejelző tényezőket, prognosztikai markereket találjunk, amelyek segítségével korai RA-s betegeinkben korán felismerhetjük a rossz prognózis jeleit, s terápiás stratégiánkat erre építhetjük. - A felnőttkori és időskori RA különböznek egymástól, külön entitásnak felelnek meg. - Korai RA-s betegeink állapotváltozásainak nyomonkövetésében a quantifikációs radiológiai módszerek igen fontosak. A korszerű képalkotó eljárások a betegség lefolyásának előrejelzésében segítségünkre lehetnek. - Korai RA-ban pszichés elváltozások előfordulhatnak. A prognózisban pszichés, szociális, gazdasági tényezők szerepet játszhatnak.

- 20 -

Célkitűzések 1. A közép-európai régióban vizsgáltuk, milyen rheumatoid arthritisben a rossz prognózisú betegek aránya, és melyek azok a klinikai, laboratóriumi, radiológiai paraméterek, melyek képesek előre jelezni a rossz prognózist. 2. Különbségeket kerestünk a felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű RA-s betegek klinikai, funkcionális, laboratóriumi paraméterei között (beleértve a COMP, anti-CCP). 3. Vizsgáltuk, hogy két különböző, Larsen szerinti quantifikációs módszer hasznosítható-e az RA nyomonkövetésében. 4.1. Vizsgáltuk, hogy van-e különbség a depressziós tünetek előfordulásában osztrák illetve magyar korai rheumatoid arthritisben szenvedő betegek között. 4.2. Vizsgáltuk, hogy van-e különbség a depresszió prevalenciájában a magyar RA-s betegek és a magyar populáció között. Választ kerestünk arra, hogy kis dózisú per os kortikoszteroid kezelés felelős lehet-e az RA-ban észlelt depresszióért. 4.3. Longitudinálisan vizsgáltuk a depresszió alakulását RA-ban. 4.4. Elemeztük, hogy lehet-e metodológiai oka annak, hogy az RA-ban előforduló depresszióra vonatkozó adatok ellentmondásosak.

- 21 -

Módszerek A kutatás felépítése Prospektív, longitudinális, multicentrikus vizsgálat, melyet Közép-Európa összesen 11 (magyar, osztrák, szlovén) centruma végzett, norvég segítséggel. A kutatásban részt vevő centrumok: - Reumatológiai Intézet, Baden, Ausztria, együttműködésben a DunaEgyetemmel, Krems, Ausztria; - Hanusch Kórház, Bécs, Ausztria; - Rheuma-Sonderkrankenanstalt der SVA der gewerbl. Wirtschaft Kórház, Baden, Ausztria; - Maribori Kórház Belgyógyászat, Maribor, Szlovénia; - Rheumasonderkrankenhaus der SVA der Bauern Kórház, Baden, Ausztria; - Rehabilitationszentrum der SVA der Arbeiter Kórház, Laab im Walde, Ausztria; - NOEGKK Kórház, Baden, Ausztria; - Ludwig Boltzmann Kutatóhely a reumás betegségek epidemiológiájának tanulmányozására, Baden, Ausztria; - Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest, Magyarország; - Országos Vérellátó Szolgálat, Vértranszfúziós Állomás, Szeged, Magyarország; - Kongsvinger Kórház, Kongsvinger, Norvégia. 172 beteg 3 éves nyomonkövetése történt, kezdetben 180 beteget választottunk be. 8 beteg kiesett a vizsgálatból. Beválasztási kritériumok 16 és 75 év közötti betegeket vontunk be a vizsgálatba, válogatás nélkül, akiket az ACR módosított kritériumai alapján (86) diagnosztizáltunk. A betegségtartam nem haladhatta

- 22 -

meg a 3 évet, az első tünet jelentkezésétől számítva. Azok a betegek nem kerültek be a vizsgálatba, akik előzőleg immunszuppresszív (citotoxikus) gyógyszereket kaptak, cyclosporin-A-t,

kortikoszteroid

pulzus-terápiát,

vagy biológiai

terápiát.

Nem

tekintettük citotoxikus terápiának a heti 15 mg methotrexat vagy a napi 150 mg azathioprin adását, ezek a betegek tehát bekerülhettek a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akik a vizsgálat ideje alatt kaptak kortikoszteroid pulzusterápiát, citotoxikus szereket, biológiai terápiát, vagy cyclosporin-A-t, nem követtük tovább, ők a rossz prognózisú csoportba kerültek (ugyanúgy, mint a halálesetek, lásd. később). Azok a betegek, akiknél ízületi műtét történt, legkorábban a műtét után 4 héttel kerülhettek be a betegcsoportba. A vizsgálat során történt ízületpótló műtét is kizáró ok volt, ezek a betegek is a rossz prognózisú betegek csoportjába kerültek. Nyomonkövetés A nulladik vizit (V0) volt az az időpont, amikor a beteg beleegyezését adta. Ekkor történt az első szűrővizsgálat is. Az 1. vizit (V1) ugyanezen időpont, vagy röviddel ezután, a kettő tehát lényegében egybeesett. Az adatgyűjtés gyakorisága: minden beteget 6 havonta vizsgáltunk az illetékes kutatási központban. Így összesen 7 vizit történt. A betegek vizsgálatára (vizit) a nyomonkövetés 0., 6., 12., 24., 36. hónapjában került sor. A 3. év végén a betegeket 2 csoportba osztottuk: 1. a "rossz" prognózisú és 2. az egyéb betegek (értelemszerűen az utóbbiak a "jó" prognózisú betegek) csoportjába, a rossz prognózis később közölt definíciója alapján. A megfigyelés kezdetén és a nyomonkövetés során észlelt különböző változókat vetettük össze a kimenetellel, statisztikai értékelés alapján. Külön értékeltük a felnőttkori és a késői kezdetű RA-ban szenvedő betegek csoportját és az így nyert előrejelző paramétereket hasonlítottuk össze mindkét csoportban. Minden vizit részletes anamnézisből és részletes fizikális vizsgálatból állt (2. táblázat), melyet gyakorlott reumatológus szakember végzett. Ekkor történt a Health Assessment Questionnaire (HAQ) (39) kitöltése és vérvétel különböző laboratóriumi vizsgálatok céljából. Az első és utolsó vizit során történt kéz és láb - 23 -

röntgenvizsgálat. Betegazonosítás Mindegyik kutatócsoport (1 magyar, 5 osztrák, 1 szlovén) kódszámot kapott, ugyanúgy az egymás után következő betegek is. Mindenfajta értékelés (beleértve a statisztikai feldolgozást is) a kódszámok alapján vak-értékeléssel történt. Klinikai adatok gyűjtése A vizsgálatsorozatban elemzett klinikai adatokat a 2. táblázat tartalmazza. Az anamnézist és a klinikai vizsgálatot minden központban egy gyakorlott reumatológus végezte, mindig ugyanaz az orvos. A vizsgálatot több előkészítő gyakorlat előzte meg, melynek az volt a célja, hogy az egyes megfigyelők közötti különbségeket (observer variability) lehetőleg a minimumra csökkentsük (Az előkészületek 1994 és 1996 között 2 évet vettek igénybe). Azért választottuk a három évet a nyomonkövetés időtartamának, mert ez az idő elég hosszú ahhoz, hogy az RA longitudinális változásait felmérjük (a mortalitást kivéve, mely sokkal hosszabb megfigyelési időt igényelt volna), ugyanakkor ez az idő eléggé rövid ahhoz, hogy ne veszítsünk el sok beteget az együttműködés hiánya (noncompliance) miatt. Laboratóriumi adatok gyűjtése Az elemzett laboratóriumi adatokat a 2. táblázat tartalmazza. A táblázatban nem tüntettük fel a szelén vizsgálatát, amely egy kapcsolódó kutatás része (87, 88). A terápiára vonatkozó adatok A beteg terápiáját a vizsgáló-kutató reumatológus megítélésére bíztuk, a gyógyszereket (nem-szteroid antireumatikumok, kortikoszteroidok és bázisterápiás szerek) minden - 24 -

vizit alkalmával feljegyezték. 2. táblázat: Klinikai, laboratóriumi adatok gyűjtése 1

jelzésű paraméterek csak az első vizit; 2 minden vizit - alkalmával rögzítve

1.

kor1

2.

nem1

3.

szociális helyzet, foglalkozás vagy nyugdíjas státusz, iskolai végzettség1

4.

a betegség kezdetén (diagnózis felállításakor) érintett ízületek száma1

5.

HLA-tipizálás1

6.

jelenlegi bázis - terápia2

7.

jelenlegi kortikoszteroid-dózis2 (átlagos napi fenntartó dózis, prednisolon-equivalens értékben)

8.

nem szteroid antireumatikumok2

9.

reggeli ízületi merevség időtartama2

10.

vörösvértest-süllyedés2

11.

CRP2

12.

IgM és IgG reuma-faktor2

13.

IgA reuma-faktor2 (meghatározás mélyfagyasztott szérumból, a vizsgálat végén)

14.

anti-ciklikus citrullinált peptid-antitestek, (a-CCP)1 (meghatározás mélyfagyasztott szérumból a vizsgálat végén)

15.

szérum COMP1 (meghatározás mélyfagyasztott szérumból, a vizsgálat végén)

16.

fájdalom vizuális analóg skálán (VAS)2

17.

a beteg megítélése saját állapotáról (VAS)2

18.

az orvos megítélése a beteg állapotáról (VAS)2

19.

extra-articularis manifesztációk2

20.

a gyógyszeres terápia mellékhatásai2

21.

sebészi kezelés2

22.

nyomásérzékeny ízületek száma2

23.

duzzadt ízületek száma2

24.

HAQ2

25.

röntgen (az első és az utolsó vizit alkalmával), Larsen-szerinti értékelés

26.

egyéb kísérő betegségek (ha gyógyszerelést vagy műtétet igényel)

27.

ízületen végzett műtét a legutolsó vizit óta

- 25 -

Sebészi beavatkozás, allergiás gyógyszerreakciók, mellékhatások: minden egyes vizit alkalmával feljegyeztük őket. Elhalálozás: retrospektíve állapítottuk meg, ha a beteg nem jelent meg a viziten. Jogi és etikai szempontok A prospektív tanulmányt a Helsinki-deklaráció szellemében szerkesztettük meg és annak szellemében folytattuk a kutatás során mindvégig (89). A tervet felterjesztettük a helyi etikai bizottságokhoz, véleményezés, kritika és jóváhagyás céljából. Megfelelő felvilágosítás után a betegek írásos beleegyezésüket adták. Ha a beteg visszavonta beleegyezését, a kutatás nem volt folytatható esetében. A kutatási tervet jóváhagyták az illetékes helyi etikai bizottságok, így engedélyt kaptunk intézetünk, az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Etikai Bizottságától, s e döntést

elfogadta

az

Országos

Tudományos

Kutatási

Alap

Élettudományi

Szakkollégiumának zsűrije is (OTKA kutatási terv száma: T021129). A kutatás irányainak bemutatása Fő vizsgálati irányunk a prognosztikai tényezők kutatása. Az előző fejezetben megfogalmazott alapelvek és gyakorlati lépések talaján e vizsgálatsorozatban a teljes nemzetközi beteganyag részt vett. Ezen felül a későbbiekben részletezett 3 részkutatási irányban a teljes betegcsoportunk egy-egy különböző létszámú csoportját vontuk be, ezen csoportok demográfiai adatait a későbbiekben, a "Betegek és módszerek" tárgyalása során ismertetjük. Ezt a felépítést tükrözi az 1. számú ábránk.

- 26 -

1. ábra: A kutatás felépítése

- 27 -

Betegek és módszerek a kutatás 4 fő iránya szerint 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők Az e vizsgálatsorozatban résztvevő betegek demográfiai adatait a 3. táblázat tartalmazza. A vizsgálat során alkalmazott módszereket az előző fejezet tárgyalja ("A kutatás felépítése"). 3. táblázat. Prognosztikai tényezők vizsgálata - a betegcsoportok demográfiai adatai. Átlagos betegségtartam a vizsgálat kezdetén: 17,23 ± 10,87 hó (nem volt lényeges különbség a résztvevő központok és országok között A betegek összlétszáma: 180 nő: 134 (74,6%) férfi: 46 (25,4%) átlagos életkor a vizsgálat kezdetén 53,2 (20-74) év Nemzetiség - magyar: 83 (46,1%) - osztrák: 77 (42,8%) - szlovén: 20 (11,1%)

A kimenetelt előrejelző független változók Ezek a változók az általában használatos, a mindennapi gyakorlatban alkalmazott klinikai jelek, (2. táblázat), laboratóriumi eredmények (vörösvértest-süllyedés, CRP, IgM, IgG és IgA rheumatoid faktor: RF), továbbá új markerek (cartilage oligomeric matrix protein: COMP, anti-ciklikus citrullinált peptid-antitestek: a-CCP) voltak. Az alábbi reagenseket használtuk: RF- idiotípusok (Inova Diagnostics, neg<6,0 U/L), anti- ciklikus citrullinált peptidantitestek (Inova Diagnostics, neg <20 U/L, Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP - Anamar Medical, norm. <10 U/L). (A magyar betegek immungenetikai vizsgálatait az Országos Vérellátó Szolgálat Vértranszfúziós Állomásán, Szegeden

- 28 -

(vezetője: Prof. dr. Petri Ildikó) végeztettük, e központ a WHO referencialaboratóriumaként szerepel.) A szérumok tárolása: a résztvevő központokban a szérumokat -40°C-on tárolták, s szabályos időközökben szállították a koordináló központba. A kimenetel mutatói A közölt ajánlások (48, 90, 91, 92, 93, 94, 95) alapján választottuk ki a kimenetelt mérő klinikai paramétereket és a DAS-skálát. A funkcionális állapot Ma általában a HAQ-ot használjuk a funkcionális állapot, az aktivitás-korlátozottság (korábban: fogyatékosság) felmérésére. Az egyszerű önkitöltős kérdőív német, magyar, szlovén, stb. adaptálása, validálása megtörtént (48, 95, 96). A nemzetközi gyakorlattal összhangban álló klinikai adatgyűjtést (48, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99) a 2. táblázat foglalja össze. A radiológiai károsodás mérése Kéz (csukló) és lábfelvétel az 1. és 7. vizit alkalmával történt. A vizsgálat teljes ideje alatt más ízület vagy a nyaki gerinc röntgenfelvétele akkor történt, ha ezt a klinikum indokolta.

Magyarországon

minden

beteg

nyaki

röntgenfelvétele

megtörtént,

funkcionális felvétel is. A radiológiai károsodás és annak progressziója lemérésére Larsen eredeti módszerét használtuk (62, 63, 64). Az értékelést 2 gyakorlott radiológus együttesen végezte vak módszerrel: az értékelő nem ismerte a beteg klinikai adatait, sem a felvételek forrását (a magyar, osztrák, szlovén felvételek értékelése egyaránt Budapesten, az ORFI-ban történt - a részleteket lásd később).

- 29 -

A rossz kimenetel definíciója Általánosan elfogadott megállapítás az, hogy az agresszív RA korai fogyatékosságot idéz elő és idő előtti halált okoz. Ezért ez a két változó alkalmas arra, hogy vele definiáljuk a (rossz) kimenetelt. Ha csak a halált vesszük számításba a kimenetel paramétereként, akkor nagyon hosszú időre kell terveznünk a vizsgálatot és nagyobb számú betegre lesz szükségünk. Ezért a halál mellett mi a fogyatékosságot is figyelembe vettük, utóbbi mérésére a Stanford Health Assessment Questionnaire-t (HAQ-t) használtuk (39). A kedvezőtlen kimenetelt vizsgálatainkban a következő paraméterek jelezték: a) a HAQ 3 év alatt romlik, ha a romlás az 1.0 pontot eléri vagy meghaladja, vagy az emelkedés csupán 0,3 pont is lehet, ha a második vizit során a HAQ értéke 2 volt vagy efölötti. A HAQ romlását csupán a második és hetedik vizit között értékeltük, mivel a betegek túlnyomó többsége az első vizit alkalmával még nem kapott kezelést, s ez nagyban torzította volna a HAQ-változások eredményeit. Az első és utolsó vizit közötti időt egységesen 3 évben határoztuk meg. A HAQ-értékek sokszor jelentősen szórnak (100), ezért választottuk a rossz kimenetel meghatározására a relatíve magas HAQnövekedést (1,0 pont vagy annál több). b) bizonyos extraarticularis manifesztációk terén a legutolsó vizit óta progresszió. Ezek az extra-articularis manifesztációk a következők: vasculitis, nephropathia, neuropathia, interstitialis tüdőbetegség, scleritis, amyloidosis. Nem vettük be a reumás csomót (ezek hátterében gyógyszer, MTX, leflunomid- hatás is szerepelhet), sicca és Raynaud-tünetcsoportot, utóbbiak a prognózis szempontjából nehezen értékelhetőek. c) a vizsgálatból való kizárás a következő okok miatt: 1. mozgásképtelenség, mely közvetlenül az RA aktivitásával, súlyosságával függ össze, 2. a betegnek radikális terápia-változtatásra volt szüksége: biológiai terápiára (TNF-α-blokkolók, IL-1 antagonisták), citotoxikus kezelésre (cyclophosphamid, több - 30 -

mint napi 150 mg azathioprin) vagy kortikoszteroid pulzus-terápiára (a biológiai terápia indikációját az általánosan elfogadott irányelveknek megfelelően határoztuk meg (korábbi egy vagy két DMARDs elégtelensége, mint pl. MTX vagy leflunomid). Egyébként a gyógyszeres terápiáról (biológiai vagy hagyományos), a dózis emeléséről, stb. a vizsgáló (kezelőorvos) döntött. 3. ha ízületen műtétet kellett végezni (endoprothesist, de a synovectomiát nem tekintettük ilyen súlyú beavatkozásnak) vagy ha inat kellett operálni (ín-rekonstrukció, de a tenosynovectomiát nem tekintettük ilyen súlyú beavatkozásnak), 4. a beteg halála, 5. egyéb, az RA-val szorosan összefüggő okok (a vizsgálat kezdetén, elméleti meggondolásból vettük be ezt a szempontot, azonban a vizsgálat során ilyen nem merült fel). Mindazok a betegek, akik nem merítenek ki a fenti paraméterek közül egyet vagy többet (a, b, c1-től 4-ig), jó prognózisúnak tekinthetők. Statisztikai értékelés Minimálisan 150 betegre volt ahhoz szükségünk, hogy statisztikailag szignifikáns eredményekhez jussunk. Az adatokat papíron, jegyzőkönyvben gyűjtöttük, a különböző centrumokban ASCII-fájl-ban dokumentáltuk, majd ezeket lemezen számítógépes adatbázisba vittük át (MS-access). Az összegyűjtött adatok száma eléri a 380 000-et. A statisztikai kiértékelést standard számítógépes program segítségével végeztük (SAS). Leíróprogramot, chi-négyzet próbát, variancia-analízist (ANOVA) és diszkriminancia analízist használtunk (101). Az ANOVA minden egyes paraméter átlagértékeit hasonlítja össze statisztikai szignifikancia szempontjából, a jó és rossz prognózissal bíró betegek csoportjai között. A diszkriminancia analízis minden olyan paramétert kiválaszt, amely a kimenetelbe beleszól. Minden vizsgált, vagy számított paraméterre normalitás vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy a később alkalmazandó statisztikai módszerek közül a lehető legalkalmasabbat válasszuk ki. Az egyes részkutatásokban további statisztikai módszereket használtunk fel. Ezek a - 31 -

következők: Kolmogorov-Szmirnov próba, közönséges korrelációs együttható, ill. Spearman-féle rangkorreláció, kontingenciaegyüttható, ill. asszociációs együttható, kétmintás t-próba ill. páros t-próba, Mann-Whitney próba, ill. Wilcoxon féle előjeles rangpróba, cluster analízis, diszkriminancia analízis (101, 102). Hiányzó adatok esetén (HAQ és Larsen-skála) az utolsó értékelés adatát extrapoláltuk ("last observation carried forward" - LOCF). Eljárás kieső betegek esetén Azon betegeknél, akiknél csak az első vizsgálatra került sor, semmilyen adatot nem értékeltünk. Ha a 2-6 vizit során esett ki a beteg (más okból, mint azt a rossz kimenetel kritériumai során megfogalmaztuk), akkor az utolsó értékelés adatát vettük figyelembe (LOCF). Csupán 1 vizit 11 betegben történt, közülük 4 a rossz prognózis kritériumai miatt, 7 betegben egyéb ok miatt. A vizsgálatot teljesítette 137 fő, a kieső betegek száma 32, közülük 16 a rossz prognózis kritériumai miatt, 16 egyéb ok miatt.

- 32 -

2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű RA Erre a keresztmetszeti vizsgálatra az első vizit alkalmával került sor. 175 magyar, szlovén, osztrák beteg adatait elemeztük. A felnőttkori RA csoport betegeiben a betegség a 60. életév előtt (AORA), az időskori RA betegeiben a 60. életév után kezdődött (LORA). A betegség tartama mindkét csoportban átlagosan másfél év volt. A 4. táblázat tartalmazza a demográfiai adatokat. 4. táblázat. A betegek demográfiai és klinikai adatai (1. ANOVA; 2. Chi2-próba) Felnőttkori RA <60 AORA

Időskori RA p< 60>LORA

n

117

58

életkor a betegség kezdetén

44,4±10,7

66,7±4,4

években (x, s) (1)

(17-60)

(60-83)

nő (n) (2)

95 (81,2%)

35 (60,3%)

0,03

betegségtartam hónapokban (x, s) (1)

18,6±11,6 (1-36)

15,8±10,6 (1-36)

n.s

IgM RF pos. (n) (2)

77 (66%)

35 (60%)

n.s.

Kis dózisú prednisolon (n) (2)

41 (35%)

22 (38%)

n.s.

n= betegszám

0,001

x, s= átlag±SD, szélső értékek

104 beteg szérumából a COMP értékeit is meghatároztuk. Statisztikai értékelés céljából az ANOVA-tesztet, továbbá a Spearman rang-korrelációs tesztet alkalmaztuk.

- 33 -

3. Radiológiai vizsgálatok Radiológiai vizsgálataink két részre tagolódnak: 1. Teljes betegcsoportunk longitudinális radiológiai nyomonkövetése Larsen "klasszikus" módszere szerint történt, a kéz és láb összesen 40 areájának értékelésével. A röntgen felvételek értékelésében Prof. Arvi Larsen (Kongsvinger, Norvégia) volt segítségünkre,

levelezésen

keresztül

nyújtott

tanácsaival,

majd

személyes

közreműködésével. 2002-ben és 2003-ben látogatott el hozzánk, a Larsen-féle értékelésről az ORFI-ban kurzust vezetett magyar és szlovák hallgatóság előtt, módszeréről a balatonfüredi Osteológiai Konferencián is beszámolt (103, 104). Budapesti tartózkodása alatt, vele együttműködésben a multicentrikus vizsgálatban szereplő beteganyagunkban vizsgáltuk meg a rövid Larsen-skála felhasználhatóságát. Larsen kezdetben (55) standard referencia-filmek használatát javasolta. Később nem tartotta szükségesnek a referencia-felvételek használatát, s a következő eljárást ajánlotta: arra kell törekedni, hogy mindig azonos módon történjen az értékelés, s általában két kiértékelő szakember szükséges. Az első értékelés során az a jó, ha a két szakember egymás mellett ülve értékel, s arra törekszik, hogy a két vélemény egyezzen. Fontos az, hogy minden filmet külön sorozatban kétszer tekintsenek át, az első értékelést ne használják fel, mert a második értékelés mindig adekvátabb. Ha a két vizsgáló véleménye a második értékelés során eltér, akkor a vitatott filmeket közösen kell újraértékelniük és egyetértésre jutniuk (Larsen, személyes közlés, 2001). A Larsen "klasszikus" értékelési módszerével nyert eredményekről már beszámoltunk a prognosztikai tényezők között. 2. A rheumatoid arthritis okozta radiológiai károsodások számszerű meghatározása a módosított rövid Larsen-skálával. Saját tapasztalataink a Larsen-skálával 2.1. Eredeti Larsen-skála (LS40) - 34 -

Nemzetközi multicentrikus vizsgálatainkban mi az eredeti, 40 area vizsgálatán alapuló Larsen-skálát használtuk (LS40). Továbbá e módszert használtuk fel összehasonlításra az alábbi vizsgálatsorozatban, a "rövid Larsen-skála" értékelésében is. 2.2. Rövid Larsen-skála (LS12) Korábban már történt kísérlet arra, hogy a Larsen-skálának egy rövid változatát is használják, amely a kéz és csukló összesen csak 12 kulcs areáját értékeli (63). A jelen tanulmányban a 12 area analízisén alapuló rövid Larsen-skála kisfokban módosított változatát próbáltuk ki. Munkahipotézisünk az volt, hogy a kéz és csukló célszerűen kiválasztott 12 areájának vizsgálata (LS12) ugyanúgy képes visszatükrözni a radiológiai képet, miként az eredeti 40 area vizsgálatán alapuló "klasszikus" Larsen módszer (LS40). LS40 és LS12 quantifikációs értékének összehasonlítása a. Keresztmetszeti radiológiai analízis 84 magyar és 38 osztrák, összesen 122 beteget vizsgáltunk. Az életkor átlaga 55 év, az RA átlagos betegségtartama 17 hónap volt. b. Longitudinális analízis Ebben 68 magyar beteg röntgenfelvételeit elemeztük. E csoportban az életkor átlaga 53 év, az RA átlagos tartama 16 hónap volt. A kezek, csuklók, lábak röntgenfelvételei (standard technika, PA sugárirány) az első komplex betegvizsgálat során illetve a longitudinális vizsgálatban 3 év múlva készültek. A röntgen felvételek pontszámainak meghatározása Két nagy tapasztalattal rendelkező radiológus konszenzussal határozta meg a röntgen felvételek pontszámait (scoring), Larsen eredeti LS40 módszere szerint (55, 62). Ez a következő: a kéz, csukló és láb összesen 40 areáját (lásd 2. ábra) értékelték, minden egyes areát 0-tól 5-ig pontozták, a radiológiai károsodás súlyosságának megfelelően (lásd 3. ábra). - 35 -

2. ábra. Az LS40 illetve az LS12 sémás rajza LS40, hagyományos Larsen Score. Az értékelésben elemzett 2x20 area a következő: PIP-ízületek (2-5); a hüvelyk interphalangeális ízülete; az MCP-ízületek (1-5); a csukló 4 areája, a nagylábujj disztális ízülete, az MTP ízületek. (Pontozott vonallal jelölt területek az ábra bal oldalán.) LS12, rövid Larsen Score. 12 (2x6) areája a következő: a csukló két proximalis areája; az MCP-ízületek (2-5). (Folytonos vonallal jelölt területek az ábra jobb oldalán.)

- 36 -

3. ábra: A radiológiai károsodás súlyossági fokozatai Larsen szerint 0 fokozat: megtartott ízületi rés, érintetlen csontkontúr 1 fokozat: ízületi rés beszűkülése vagy 1 mm-nél kisebb átmérőjű erózió 2 fokozat: 1 vagy több kis erózió (az átmérő több mint 1 mm) 3 fokozat: szembetűnő eróziók 4 fokozat: súlyos eróziók; az ízületi csont-kontúrok részben megtartottak 5 fokozat: mutiláció jelei. Az eredeti csont-kontúrok destrukciója észlelhető. Az egyes areák pontszámait (scores) összeadjuk és elosztjuk 40-nel, így kapjuk meg az átlagos pontszámot (LS40), minden beteg röntgen felvételét eszerint értékelve. A rövid Larsen-score-t (LS12) úgy határoztuk meg, hogy az előzőleg értékelt röntgen felvételeken kiválasztottuk a 12 megadott areát és kizártuk a többi 28-at. Ez a 12 area nagyjából megegyezett azzal, amelyet egy korábbi tanulmány megfogalmazott (71), 2 area kivételével. Kihagytuk ugyanis az első carpo-metacarpalis areát, amelyben igen gyakran zavaró tényező a koincidenciaként jelentkező arthrózis. Viszont praktikus okokból bevettük a 4. MCP ízületet, mert így a röntgenfilm értékelője egymás mellett, egy sorban elemezheti az összes MCP-ízületet a 2.-tól az 5.-ig (lásd 2. ábra). Az LS12 nem más, mint a kéz és csukló ezen 12 areájának átlagos súlyossági fokozata, pontszámban kifejezve.

- 37 -

Statisztikai módszerek Kétmintás t-próbát használtunk a keresztmetszeti vizsgálatban az LS40 és LS12 összehasonlításakor. A longitudinális vizsgálatban a Bartlett-féle tesztet (total independent test) és a Spearman korrelációs próbát használtuk.

- 38 -

4. Pszicho-szociális tényezők korai rheumatoid arthritisben Ebben a fejezetben a depressziós tünetekkel kapcsolatos vizsgálatokat mutatom be: azok súlyosságát, longitudinális alakulását az osztrák és magyar betegekben, a Beckskála

alkalmazásával

(105).

Elemeztük

a

depressziót

és

egyéb

pszichés

manifesztációkat, azok dinamikus változásait, összevetve az egyéb paraméterekkel, korai RA-ban szenvedő magyar betegeinkben, a Kopp és munkatársai által kidolgozott komplex vizsgálómódszer alkalmazásával (106, 107, 108). Betegeink demográfiai adatait az 5. táblázat tartalmazza. 5. táblázat. Korai RA-ban szenvedő magyar és osztrák betegek demográfiai adatai Magyar

Osztrák

73

45

58/15

27/18

53

60

23-75

22-75

17

16

1,5-36

1,5-36

Betegek száma Nő/férfi kor (évek)x (szélső értékek) Betegség tartama (hónapok)x (szélső értékek) x

átlagértékek

4.1.1. Depressziós tünetek vizsgálata Beck-skálával (BDI) 4.1.1.1. Depressziós tünetek összehasonlító vizsgálata osztrák és magyar betegekben A depresszió vizsgálatára szolgáló Beck Depression Inventory (BDI) (105) validált változata magyarul és németül is rendelkezésünkre áll, ezért az osztrák-magyar összehasonlítás során ezt a módszert használtuk (109, 110). Sajnos, osztrák kollégáinknak nincs felmérésük az osztrák népességben előforduló depresszióról, ezért csak a magyar RA-s betegeket tudtuk kontrollcsoporttal összehasonlítani, erre a célra a reprezentatív, 12 596 személy vizsgálatán alapuló magyar pszichoszociális felmérés - 39 -

közölt adatait használtuk fel (106, 107, 108). Szlovéniában nem validálták a BDI-t, ezért a szlovén betegeket nem tudtuk bevonni a pszichés tényezők transzkulturális összehasonlító elemzésébe (az egyéb klinikai adatok elemzése természetesen megtörtént.) A transzkulturális összehasonlításban arra törekedtünk, hogy relatíve homogén, összehasonlítható betegcsoportokat képezzünk, ezért kizártuk a 40 év alatti betegeket (3 osztrák és 10 magyar beteget). Ennek megfelelően 55 magyar beteg (43 nő, 12 férfi, az életkor átlaga 57 év, SD: 9,0; 40-től 75 éves korig) és 42 osztrák beteg (25 nő, 17 férfi, az életkor átlaga 62 év, SD: 9,3; 40-től 75 éves korig) adatai álltak rendelkezésünkre. A 45 osztrák beteg közül 1 beteg, a 73 magyar beteg közül szintén 1 beteg szedett fluoxetint, egy biciklikus antidepresszív gyógyszert. A 4., 5., 6., 7. kontroll (vizit) BDI átlagos pontszámaiból indultunk ki, s ilymódon összehasonlítottuk az osztrák és a magyar betegek teljes csoportját, majd külön összevetettük az osztrák és magyar nőbetegek csoportját is. Kevés magyar férfibetegünk volt, ezért az ő adataikat nem hasonlítottuk össze az osztrák férfibetegek csoportjával. 4.1.1.2. A depressziós tünetek előfordulása RA-ban, magyar betegekben (két megközelítésben) 4.1.1.2.1. A depressziós tünetek BDI átlagai A 73 korai RA-ban szenvedő magyar beteg BDI mutatóit (score) egyenként meghatároztuk, majd a betegcsoport BDI átlagértékét kiszámoltuk és összehasonlítottuk azt a populáció BDI átlagértékeivel. 4.1.1.2.2. A depressziós tünetek súlyossági fokozatai Az egyes BDI mutatók (score) alapján 4 súlyossági csoportot képeztünk (111, 112), ezek

arányát

meghatároztuk

a

betegcsoportban,

majd

átlagnépesség megfelelő adataival. A négy súlyossági csoportot a következőképpen határoztuk meg: - 40 -

összehasonlítottuk

az

BDI score 0-9: normális, tünetmentes; BDI-score 10-18: enyhe; BDI score 19-25: közepesen súlyos; BDI score 25 felett: súlyos depressziós tünetek. Ez az osztályozás azonos a Kopp és mtsai által a magyar pszichoszociális felmérésben alkalmazott módszerrel. 4.1.1.3. Depressziós tünetek és kortikoszteroid-kezelés Vizsgáltuk annak lehetőségét is, hogy a depressziós tüneteket nem a korai RA kezelésében általában alkalmazott kortikoszteroid terápia okozza-e (113).

4.1.1.4. Longitudinális vizsgálat 4.1.1.4.1. A BDI nyomonkövetése 73 magyar, 30 osztrák betegben A magyar korai RA-s betegekben 3 éven át nyomonkövettük mind a depressziós tünetcsoport változásait a BDI tükrében, mind a betegek funkcionális állapotának változásait a HAQ tükrében. A magyar betegekben összehasonlítottuk a BDI-nek az első évben mért átlagértékeit (első három vizit) a második és harmadik év (4.-7. vizit) átlagértékeivel. Gyakorlati megfontolásból ilymódon tudtuk összevetni a korai stádiumot (első 3 ellenőrzés) a későbbi stádiummal (4-től 7 ellenőrzés). Az osztrák kollégák később csatlakoztak a pszichés tényezők vizsgálatához, ezért az ő BDI elemzésük a 4. vizittől indult. Ők a longitudinális vizsgálatokban a 4. vizitet az 5. és 6. vizit értékeivel vetették egybe. Az osztrák kutatásban keresztmetszeti elemzés történt 45 esetben, longitudinális 30 esetben. 4.1.1.4.2. BDI és HAQ longitudinálisan 73 magyar betegben Korai RA-ban szenvedő magyar betegekben 3 éven át követtük a BDI és HAQ pontszámok viszonyát. - 41 -

4.1.2. A magyar betegek pszichológiai, szociológiai és anyagi (gazdasági) helyzetének komplex vizsgálata E kérdéscsoportot azzal a standard vizsgálatcsomaggal elemeztük, amelyet Kopp és mtsai több mint 12 000 személy vizsgálata alapján a magyar lakosság reprezentatív vizsgálatára dolgoztak ki 1995-ben, s mely 17 kérdéscsoportot vizsgált (106). A fontosabb tesztek a következők voltak (6. táblázat) 6. táblázat. Az 1995-ös magyar lakosság-vizsgálatban és a jelenlegi magyar betegcsoportunkban alkalmazott vizsgáló módszerek. Beck-féle depressziós skála (BDI) Marks és Mathews-féle szorongás kérdőív (MM) vitális kimerültség (vital exhaustion - VE) Juhász-féle neurózis pontozó skála diszfunkcionális attitüd-skála állapotfüggő szorongás kérdőíve (STAI-S, STAI-T) a Taylor-féle manifeszt szorongási skála Zerssen-féle tünetlista az Eysenck-féle személyiség-kérdőív magyar változata (EPQ) pánik tünetek a facilitáló és debilizáló szorongás kérdőíve A-típusú személyiségjegyek (ATAB-skála) a megbirkózás (coping) módja a szociális támogatás dimenziói szociális-gazdasági háttér iskolai végzettség életcélok

Az alkalmazott vizsgálómódszerek között kiemelést érdemel a Juhász-féle neurózis pontozó skála, amely a neurózis fenomenológiai vizsgálatára szolgál (114). A maximális pontszám 23 lehet. Az érzelmi funkciózavarokkal kapcsolatban a szorongás - 42 -

és a tartós hangulatzavar, lehangoltság, a magatartászavarokkal kapcsolatban az organikus megbetegedés nélküli munkaképesség csökkenés és türelmetlenség, a testi és vegetatív funkciók zavaraiként a fejfájás, alvászavarok és az organikus elváltozás nélküli szívtáji vagy gyomorpanaszok szerepelnek. A pontozó skálától független orvosi diagnózissal összevetve, a neurózis szempontjából veszélyeztetettnek tekinthetők (84%os valószínűséggel neurotikusok) a 7 vagy több pontot elérő személyek. Nagy valószínűséggel (95%) nem neurotikusok a 0-4 pontot adó személyek. A kérdőív szerint 10 vagy több pontot elérő személyek az orvosi diagnózis szerint valamennyien neurotikusok voltak, őket tehát második vagy súlyosabb fokozatú, feltétlenül kezelésre szoruló neurotikusnak tekinthetjük. Megjegyezzük, hogy a DSM-III (1980) (115), az Amerikai Pszichiátriai Társaság osztályozása neurózisról nem beszél, a neurotikus zavarok körébe tartozó kórképeket az affektív (hangulati) zavarok, szorongásos kórképek és a szomatoform kórképek (organikus elváltozás nélküli testi panaszok) osztályaiba sorolják. 4.1.3. Statisztikai módszerek Az átlag népesség értékeit az egymintás t-próbával, az F-próbával, a független minták tesztjével és a Chi-négyzet próbával határoztuk meg. Páros t-próbával elemeztük a longitudinális BDI stabilitását. A kortikoszteroid terápia és a depresszív tünetcsoport kapcsolatát F-próbával és kétmintás t-próbával vizsgáltuk. F-próbával és a független minták próbájával hasonlítottuk össze az osztrák és magyar betegek csoportját. N-próbát és Pearson-féle korrelációs tesztet használtunk a BDI és HAQ pontszámok korrelációs analízisében.

- 43 -

Eredmények 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők 172 beteg adatait tudtuk statisztikailag értékelni. 8 beteg kiesett a vizsgálatból, nem a rossz kimenetel miatt, hanem azért, mert csupán az első vizit történt meg náluk (7. táblázat). 7. táblázat. Vizsgálatba bevont betegek száma Betegek száma:

172

Vizsgálatban végig részt vett:

136

Kieső beteg:

36

A kimenetellel kapcsolatos ismérvek alapján 42 beteg került a "rossz kimenetel" csoportjába (24,4%), 130 (75,6%) jó prognózisúnak tekinthető. Azonosítottuk azokat az első vizit alkalmával meghatározott paramétereket, amelyek a rossz kimenetelt előre jelzik (8.a táblázat). Erre a lépésenkénti diszkriminancia-analízis módszerét használtuk (válogatás előre, kiiktatás visszafelé). Az így meghatározott paraméterek alkalmasak arra, hogy a betegségnek egy progresszívebb lefolyását előre jelezzék. A 8.b táblázat mutatja mindkét rossz, illetve jó prognózisú betegcsoportban a következő paraméterek átlagértékeit: a DAS-, nyomásérzékeny ízületek száma, duzzadt ízületek száma, IgG RF, HAQ-skála, vörösvértest-süllyedés. A chi-négyzet próbával kimutattuk, hogy egyes paraméterek szignifikánsan gyakrabban fordulnak elő a rossz prognózisú betegek csoportjában az első vizit alkalmával. Ezek a következők: kóros DAS-értékek (p<0,02), kóros IgG RF, amely >6 (p<0,02), 28 mm/óra feletti vörösvértest-süllyedés (p<0,02). (lásd 9. táblázat)

- 44 -

8.a

táblázat.

Rossz

betegségkimenetelt

előre

jelző

tényezők

(lépésenkénti

diszkriminációs analízis) DAS-skála COMP (ha magas) Magasabb HAQ-index Magasabb láb-Larsen-index IgM RF IgG RF Duzzadt ízületek száma

8.b táblázat. A rossz prognózissal asszociált paraméterek variancia-analízise (a számadatok átlagértékek) Megfigyelt paraméterek: (átlag)

Jó prognózisú Rossz prognózisú betegek betegek

DAS

5,48

6,39

vörösvértest-süllyedés

31,72

43,75

HAQ-index

1,05

1,46

Duzzadt ízületek száma

8,80

12,19

Nyomásérzékeny ízületek száma

14,73

20,95

IgG RF

55,78

167,34

9. táblázat. Chi-négyzet próbák eredményei Kóros DAS-skála (>3,2) (p<0,02) Kóros IgG RF (>6) (p<0,02) vörösvértest-süllyedés, >28 mm/óra (p<0,02)

Az 1. vizit alkalmával mért paraméterek variancia-analízisét a 10. táblázat mutatja. Érdekes módon az IgM RF, mint prognosztikus tényező nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét az ANOVA szerinti elemzés során, még akkor sem, amidőn a küszöböt 50 egységre emeltük fel (az adatokat ezért nem is részletezzük).

- 45 -

10. táblázat. Variancia-analízis: prognosztikai tényezők az első vizit alkalmával DAS-skála Vörösvértest-süllyedés HAQ-skála Duzzadt ízületek száma Nyomásérzékeny ízületek száma IgG RF

A statisztikai számítások módszereit összevetve kimondhatjuk, hogy számos prognosztikai tényezőt mindegyik statisztikai módszer egybehangzóan kiemelt, egyes tényezőket viszont csupán egy-egy módszer. Ennek alapján azt állapíthatjuk meg, hogy az IgG és IgM RF, a COMP, a HAQ-skála, a lábra vonatkozó Larsen-skála, a DASskála, a vörösvértest-süllyedés, a duzzadt és nyomásérzékeny ízületek száma előre jelzi a rossz kimenetelt. Nem mondhatjuk el azonban ugyanezt az IgA RF-ról és az anti-CCP antitestekről. Több mint egy paraméter halmozódása növeli a rossz prognózis kockázatát. Chi-négyzet próbával külön-külön meghatároztuk a COMP és az anti CCP korrelációját az egyéb paraméterekkel. Az első vizit alkalmával mért COMP-nak a többi változóval való korrelációját a 11. táblázat mutatja. 11. táblázat. Chi-négyzet próba: COMP és más paraméterek. Betegek száma COMP

normális (<10) COMP

kóros (>10) COMP

p<

IgA RF>6

68

52

0,06

IgG RF>6

56

39

0,05

IgM RF>6

6

49

0,11

delta Larsen (évente 4) 4 pont

6

15

0,04

anti-CCP>20

57

40

0,05

rossz kimenetel

24

16

0,28

Az első vizit alkalmával mért anti-CCP-nek a többi változóval való korrelációját a 12.

- 46 -

táblázat mutatja. 12. táblázat. Chi-négyzet próba: a-CCP és más paraméterek. a-CCP

normális (<20)

kóros (>20)

p<

a-CCP

a-CCP

IgA RF>6

28

92

0,001

IgG RF>6

16

79

0,001

IgM RF>6

21

92

0,001

delta Larsen évente 4

3

18

0,006

rossz kimenetel

16

24

0,98

A vizsgálatból való kizárás okainak elemzése Az osztrák betegek között több rossz prognózisú beteg fordult elő vagyis meghatározott okok miatt egyes betegeket a vizsgálatból kizártunk (lásd fenn). A kizárás oka leggyakrabban az volt, hogy át kellett térni a biológiai terápiára 8 beteg esetén. Magyarországon ebben az időben "rutinszerűen" még nem alkalmaztuk a biológiai terápiát. Jogosan gondolhatunk arra, hogy ha ezidőben a hagyományos bázisterápiára nem reagáló minden betegünket biológiai terápiában részesítettük volna, a mi beteganyagunkban is gyakoribb lett volna az emiatti beteg-kizárás, s ez azt jelenti, hogy nőtt volna a rossz prognózisú betegek száma (lásd fenn rossz prognózis C.2. kritériumát). Ugyanez volt a helyzet ezidőben Szlovéniában is. Magyarországon és Szlovéniában ezért főleg az elhalálozás és a funkciókárosodás volt a kizárás fő oka. A relative kisszámú megfigyelés miatt a különbségek nem érték el a statisztikai szignifikancia szintjét. A 13. táblázat mutatja a kezelési stratégiák analízisét. Az összes vizit (és nem a betegek) százalékait számoltuk országonként.

- 47 -

13. táblázat. A terápia különbözőségei a résztvevő országokban (az összes vizit százalékában). Magyarország

Szlovénia

Ausztria

nincs DMARD

26,28%

11,97%

25,27%

MTX

42,6%

13,68%

29,12%

chloroquin

11,36%

2,56%

4,95%

arany

3,65%

29,06%

7,14%

sulfasalazin

13,79%

34,19%

19,23%

MTX kombináció

0,81%

5,13%

7,14%

egyéb

0,81%

3,42%

7,14%

100%

100%

100%

Az iskolázottság szintje szignifikáns módon nem befolyásolta a kimenetelt, ez meglepő adat volt. Ha összehasonlítottuk azon betegek adatait, akik a vizsgálatot végig teljesítették, azokkal, akik ezt nem tették, az adatokban értékelhető különbséget nem találtunk (az adatokat nem részletezzük).

- 48 -

2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű RA A 14. és 15. táblázat mutatja a klinikai és laboratóriumi adatok összehasonlítását, az átlagértékeket és a standard deviáció adatait. 14. táblázat. A vizsgált klinikai paraméterek összehasonlítása ANOVA-módszerrel (átlag±SD, szélső értékek)

Érintett ízületek száma Fájdalmas ízületek száma Duzzadt ízületek száma Betegségaktivitás (DAS28) Reggeli merevség (percben) HAQ Fájdalom (VAS) (mm-ben)

Felnőttkori RA

Időskori RA

(AORA)

(LORA)

12,7±9,4

12,2±9,0

(1-49)

(2-40)

15,3±11,8

18,9±15,5

(0-53)

(0-67)

9,8± 7,8

10,1±7,6

(0-39)

(0-34)

5,1±1,2

5,4±1,4

(1,7-8,4)

(2,1-8,0)

40,0±49,9

67,5±120,8

(0-300)

(0-840)

0,71±0,51

1,00±0,67

(0-2,35)

(0-2,6)

42,4±21,1

48,1±24,2

(0-100)

(5-100)

- 49 -

p< n.s. n.s. n.s. n.s. 0,04 0,002 n.s.

15. táblázat. Laboratóriumi értékek összehasonlítása ANOVA-módszerrel (átlag±SD, szélső értékek)

vörösvértest-süllyedés

Felnőttkori RA

Időskori RA

(AORA)

(LORA)

32,7±23,6

41,2±26,8

(3-115)

(3-100)

19,4±22,2

24,1±24,6

(0-100)

(0-99)

20,3±12,8

16,6±9,4

(6-75)

(6-40)

104,1±140,2

102,3±153,1

(6-400)

(6-400)

4,3±3,5

3,8±3,8

(0,3-15,0)

(1,0-22,1)

1442±343

1652±344

(700-2385)

(1090-2365)

(n=71)

(n=33)

p< 0,04

mm/óra CRP (mg/l) IgG RF (ng/ml) IgM RF (ng/ml) IgA RF (ng/ml) COMP (ng/ml)

n.s. n.s. n.s. n.s. 0,005

A LORA-csoportban a nemi megoszlás kissé különbözött (40% férfi) és magasabb volt a vörösvértest-süllyedés, egyébként nem volt különbség a paraméterekben. (CRP; duzzadt és nyomásérzékeny ízületek száma). Nem volt különbség az RF idiotípusában sem, és a bázisterápia terén sem - ezen utóbbi adatokat nem részletezzük. A szérum COMP értékek is korreláltak az életkorral, a betegség aktivitásával azonban nem. Ezen szignifikáns különbségek miatt elemeztük azt, hogy a megvizsgált változók mennyiben függenek egymástól. A 16. táblázat mutatja azon változók korrelációs analízisét, amelyek között szignifikáns összefüggést találtunk. Ha csupán a szignifikáns korrelációkat nézzük, amelyekben a Spearman- féle korrelációs koefficiens meghaladja a 0,3-at, szoros az összefüggés az életkor és betegség kezdetének ideje között, továbbá az életkor és a COMP között, csekélyebb mértékben az életkor és HAQ között. A DAS természetesen korrelált az érzékeny ízületek számával és a HAQ-al is. A HAQ értékre jelentősen kihat a fájdalmas és duzzadt ízületek száma (a korrelációs koefficiens 0,50 - 50 -

illetve 0,39). A CRP szignifikánsan korrelált a HAQ-értékkel, de a korrelációs koefficiens alacsony (0,21). 16. táblázat. Szignifikáns korrelációk az egyes változók között. (Spearman korrelációs koefficiens, p< ), n.s.= nem szignifikáns kor

kor

1,0000

kor a betegség betegség tartama kezdetekor 0,9972

n.s.

DAS

n.s

0,3103

0,001 kor a 0,9972 betegség 0,001 kezdetekor

1,0000

betegség tartama

n.s

-0,1702

DAS

n.s

HAQ CRP IgG RF

HAQ

CRP

0,3103

0,3092

0,001

0,001

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

0,2655 n.s

n.s

0,001 -0,1702 n.s

0,3092

0,03

0,001

1,0000

n.s

n.s

0,005 n.s n.s n.s 0,2655

1,000

0,4765

0,5291

0,001

0,001

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

0,4765 1,0000

0,2122

0,001

0,001

0,5291 0,2122

1,0000

n.s

n.s

1,0000 0,2626

0,001

0,01

n.s

n.s

0,005 IgM RF IgA RF COMP

n.s n.s

n.s n.s

0,3940

0,3928

0,001

0,001

IgA RF

n.s

0,03 n.s

IgG RF IgM RF

n.s n.s n.s

0,005 n.s n.s n.s

n.s n.s n.s

- 51 -

n.s n.s n.s

0,4286 0,001

0,2626 1,0000

0,6452

0,005

0,001

0,4286 0,6452

1,0000

0,001

0,01

n.s

n.s

n.s

3. Radiológiai vizsgálatok a. Keresztmetszeti vizsgálat A keresztmetszeti vizsgálatban a 122 beteget véletlenszerű besorolással két csoportba osztottuk. 64 beteg tartozott az első csoportba, 58 beteg a második csoportba. Mindkét csoportban meghatároztuk mind az LS40, mind az LS 12 átlagos értékét (17. táblázat). Kétmintás t-próbával nem találtunk szignifikáns különbséget az első csoport LS40 átlaga (0,897, SD 0,614) és a második csoport LS12 átlaga (0,889, SD 0,571) között. A t-érték -0,07, df=119, a p-érték 0,941. 17. táblázat. A Larsen score átlagértékeinek összehasonlítása 122 korai RA-ban szenvedő osztrák és magyar beteg két, véletlenszerűen szétválasztott csoportjában. LS=Larsen Score, SD=standard deviáció, NS=nem szignifikáns 1. csoport (n=64)

2. csoport (n=58)

LS átlaga

LS átlaga

Különbség

LS 40

0,897 (SD 0,614)

LS 40

0,891 (SD 0,500)

p=0,954 (NS)

LS 12

0,921 (SD 0,775)

LS12

0,889 (SD 0,571)

p=0,799 (NS)

LS 40

0,897 (SD 0,614)

LS12

0,889 (SD 0,571)

p=0,941 (NS)

b. Longitudinális vizsgálat 68 magyar betegben Meghatároztuk az LS40, valamint az LS12 átlagértékét az első komplex vizsgálat alkalmával, majd 3 év múlva ugyancsak vizsgáltuk a progressziót és mindezek korrelációit (18. táblázat). Longitudinálisan korrelációt találtunk az LS40 és az LS12 között. Az LS40-ben progressziót mutató betegek száma 46 volt (68%), az LS12-ben progressziót tükröző betegek száma 36 volt (53%). 10 beteg esetében progressziót csupán az LS40 módszerével tudtunk kimutatni. Ezek az areák a következők voltak: 7 esetben az MTP-ízület, 1-1 esetben pedig a hallux interphalangeális ízülete, az első MCP és a kéz PIP ízülete.

- 52 -

18. táblázat. A kiindulási értékek, a 3 év múlva mért értékek, a delta értékek (a progresszió) és az LS40 illetve az LS12 korrelációs koefficiensei. Kiindulópont

3 év

delta

LS 40

0,96 (SD 0,63)

1,21 (SD 0,83)

0,25 (SD 0,38)

LS 12

0,98 (SD 0,77)

1,30 (SD 0,95)

0,32 (SD 0,57)

Korrelációk

0,93**

0,94**

0,89**

** p < 0,01

- 53 -

4. Pszicho-szociális tényezők korai rheumatoid arthritisben 4.2.1. Depressziós tünetek vizsgálata Beck-skálával 4.2.1.1. A depressziós tünetek összehasonlító elemzése magyar és osztrák betegcsoportban A magyar korai RA-ban szenvedő betegek csoportjában a BDI-értékek szignifikánsan magasabbak voltak, mint az osztrák betegcsoport átlagértékei: 12,8 szemben az osztrákok 9,3-es értékével. Df=9,29, p= 0,014 (19. táblázat). Ha külön értékeltük a nőbetegek adatait, ezek is magasabbak voltak a magyar csoportban: 13,2 (SD6,7) szemben az osztrák 9,8-es értékkel (SD 5,89). R= 2,197, df= 55,781, p= 0,032. 19. táblázat. Az osztrák és magyar korai RA-ban szenvedő betegek (nők, férfiak) BDI átlagértékeinek különbségei, a független minták próbájával. (BDI=Beck Depression Inventory, SD= standard deviáció) Osztrák (SD)

Magyar (SD)

42

55

Életkor átlaga (évek)

62 (9,3)

57 (9,0)

(szélső értékek, évek)

40-75

40-75

9,3 (6,55)

12,8 (6,85)

Betegek száma

BDI átlagértékek T=-2,501, df=90,29, p=0,014

4.2.1.2. A depressziós tünetek előfordulása RA-ban magyar betegekben (két megközelítésben) 4.2.1.2.1. Depressziós tünetek BDI átlagai 73 korai RA-ban szenvedő magyar beteg (nők és férfiak) BDI átlagértékeit az átlagnépesség BDI átlagértékeivel hasonlítottuk össze. Először a 18 évesnél idősebb RA betegek BDI átlagértékeit hasonlítottuk össze a magyar populáció átlagértékeivel. A korai RA-ban szenvedő betegeink átlagos BDI - 54 -

pontszámai szignifikánsan magasabbak voltak, mint a népességé: 12,3 szemben 8,1-el, df 71, p<0,001. (20. táblázat, 1 oszlop). Annak érdekében, hogy kevésbé heterogén csoportokat hasonlíthassunk össze, az életkort a 20-tól 75 évig terjedő korcsoportra szűkítettük, a számításhoz a magyar lakossági felmérés adatbázisát használtuk fel. Ebben a szűkített, homogénebb betegcsoportban is szignifikánsan magasabbak voltak a BDI átlagértékei, 12,3 szemben az átlag népesség 10,6-os pontszámával, df 71, p<0,05 (20. táblázat, 2 oszlop). A kor, nem, a szociális helyzet, az iskolázottság lényegi tényezők,

melyek

összehasonlításban

meghatározzák tehát

ezeket

a

a

depresszió

szempontokat

prevalenciáját is

(106),

érvényesítenünk

az

kellett,

mindenekelőtt azzal, hogy kor és nem szerint illesztett kontrollt alkalmaztunk. A különbség ekkor is kimutatható volt, de statisztikailag nem volt szignifikáns (20. táblázat, 3. oszlop). 20. táblázat. 73 korai RA-ban szenvedő beteg BDI átlagértékeinek összehasonlítása a 18 év feletti magyar populáció BDI átlagértékeivel (1. oszlop), a 20 és 75 év közötti magyar populáció BDI átlagértékeivel (2. oszlop) és 55 magyar 40 és 75 év közötti korai RA-ban szenvedő beteg összehasonlítása a populációs vizsgálat 40 és 75 év közötti probandusaival (3. oszlop) 1 oszlop

2 oszlop

3 oszlop

Probandusok Hpopul. eRA pts

HPopul.

eRApts

HPopul.

eRApts

Számuk

73

10 820

73

3 120

55

tól - ig (évek) >18

23-75

20-75

23-75

40-75

40-75

BDI átlag

8.1

12,3

10,6

12,3

11,9

12,8

Különbség

T

df

T

df

T

df

5,298

71

0,523

3166

12 477

Signif.

p

0,000 2,269

S

71 S

p 0,013

p 0,601

NS

HPopul.= magyar populáció, eRApts=korai RA betegek, BDI átlag= Beck Depression Inventory átlagérték, Signif.=Szignifikancia, S=szignifikáns, NS=nem szignifikáns (lásd még megbeszélés).

- 55 -

Annak érdekében, hogy még homogénebb csoportokat hasonlítsunk össze, az összes beteg csoportján belül különválasztottunk egy 47 nőből álló csoportot (életkor 40-től 75 évig) és lényegében ugyanazt az eredményt kaptuk: nem volt szignifikáns különbség RA-s betegcsoportunk és a magyar populáció adatai között. A BDI átlagértékei: 13,27 RA-betegekben, 12,45 a magyar populációban, t=0,458, df=2496, p=0,647. 4.2.1.2.2. A depressziós tünetek súlyossági fokozatai Továbbmenve meghatároztuk a depresszió négy súlyossági csoportját. A különbségeket az 4. ábra mutatja. Ha csupán a depressziós tüneteket nem mutató és az enyhe depressziós tüneteket mutató nőbetegeket vettük tekintetbe, a különbség statisztikailag szignifikáns volt: RA-s betegek között a depressziós tünetek szempontjából normális értékeket mutató, tehát tünetmentes egyén kevesebb volt, mint az átlagnépességben, ugyanakkor RA-ban a depressziós tünetcsoport (enyhe depresszió) gyakoribb, mint a népességben. A BDI átlagértékei 10,7 illetve 7,4. T=3,173, df=1893, p=0,002. A megoszlás különbsége: Chi-négyzet=17,175, df=1, p=0,001, odds ratio (OR) 4,574.

4. ábra. Depressziós tünetek súlyossági csoportjai. Korai RA-ban szenvedő, 40-75 év közötti 47 magyar nőbetegek csoportjai a depressziós tünetek súlyossága szerint, az átlagnépesség illesztett kontrolljaihoz (2715 nő) hasonlítva - 56 -

4.2.1.3. Depressziós tünetek és kortikoszteroid-kezelés A magyar betegcsoportban tartós kis dózisú (<10 mg) oralis szteroidot szedett a 73 közül 21 beteg, 52 beteg nem kapott szteroidot. Mindkét csoportban vizsgáltuk a depresszió előfordulását, azonban nem volt különbség a BDI átlagértékeiben a két csoport között. A BDI átlagértékei a szteroidot szedő csoportban 12,91 (SD8,81), a szteroidot nem szedő csoportban 12,9 (SD 7,16). A T érték= 0,001, df=70, p=0,999. 4.2.1.4. Longitudinális vizsgálat 4.2.1.4.1. A BDI nyomonkövetése 73 magyar és 30 osztrák betegben Az egyes betegek BDI átlagértékei stabilnak bizonyultak a 73 magyar beteg 3 éves nyomonkövetése során (5. ábra). A magyar betegek között a BDI átlagértéke a vizsgálatsorozat első évében 12,91 (SD8,81), a második és harmadik évben (4.-től 7. kontrollig) 12,29 (SD 7,18) volt. A két érték között nincs szignifikáns különbség, t=-0,454, df 64. A 30 osztrák nyomonkövetett beteg csoportjában a BDI átlagérték a 4. vizit időpontjában 8,96 (SD 7,01), az 5. és 6. vizit időpontjában 8,08 (SD5,9). Nincs szignifikáns különbség a két érték között, t=0,762, df=29. 4.2.1.4.2. BDI és HAQ longitudinális változása 73 magyar betegben Magyar betegek BDI és HAQ értékei közötti longitudinális kapcsolat elemzése. A kiindulópontban nem volt korreláció a HAQ-értékek és a BDI értékek között, a Pearsonféle koefficiens 0,025, p=0,857 volt. A későbbi vizitek során a korrelációs koefficiens nőtt. A harmadik év végén ez az érték 0,405, p= 0,001 volt (5. ábra).

- 57 -

5. ábra: A maximális fogyatékosság/depresszió százaléka a HAQ/BDI pontszám tükrében 3 éves nyomonkövetés során, valamint 73 magyar, korai RA-ban szenvedő beteg HAQ és BDI pontszámai közötti korrelációs koefficiens 4.2.2. A magyar betegcsoport komplex pszicho-szociális vizsgálata Összesen 63 betegünk töltötte ki a 6. táblázatban szereplő kérdőíveket a vizsgálat kezdetén. Longitudinálisan a Beck-féle és a vitális kimerültség kérdőívek kitöltésére került sor 6 havonta, 3 év alatt összesen 7 alkalommal. Azért vizsgáltuk ezen paramétereket, mert Kopp és mtsai populációs vizsgálataiban a BDI, a vitális kimerültség és a megbirkózás (coping) elemzése szolgáltatta a klinikai szempontból leghasznosabb eredményeket a pszichoszomatikus kórképekben (Kopp M., személyes közlés). Igen nagyszámú, a populációs vizsgálattal összehasonlítható adathoz jutottunk, ezeknek csak kis részét elemezhettük a disszertációban, az összes adat feldolgozása meghaladja lehetőségeinket. Az eredmények közül kiemelem a következőket: Spearman-féle korrelációs vizsgálattal összefüggést kerestünk a kezdeti és a 3 év múlva - a HAQ segítségével mért - funkcionális állapot, továbbá a vizsgálatainkban a - 58 -

pszichológiai státuszt jellemző egyes paraméterek között (21. táblázat). 21. táblázat. A pszichológiai paraméterek és a funkcionális állapot (HAQ) összefüggései, a vizsgálat kezdetén (HAQ1) és 3 év múlva (HAQ7) Spearman korrelációs vizsgálattal. Pszichológiai paraméterek

Korrelációs együtthatók HAQ 1

HAQ 7

BDI

0,405**

0,315*

VE

0,395**

NS

Juhász neurózis-skála

NS

0,411**

STAI-S

NS

NS

STAI-T

NS

NS

MM szorongás skála

NS

0,335*

** p <0,01

* p<0,05

Tehát a vizsgálat kezdőpontjában a beteg depressziója (BDI), szorongása (MM) korrelációban volt, a Juhász-skála segítségével mért komplex pszichés zavar ("neurózis") igen szoros korrelációban volt a 3 év utáni funkcionális állapottal (a HAQ 7-el). Ugyancsak Spearman-féle korrelációs próbával vizsgáltuk a Juhász-féle skála korrelációját a funkcionális állapottal, a depressziós tünetekkel és a vitális kimerültséggel (22. táblázat). 22. táblázat. A Juhász neurózis index összefüggése a 3. év végén észlelt funkcionális státuszszal (HAQ), a depressziós tünetekkel (BDI) és vitális kimerültséggel (VE). Korrelációs együtthatók Vizsgált paraméterek Juhász neurózis

0,411**

HAQ 7

0,664**

BDI 7

0,654**

VE 7

** p<0,01

- 59 -

A fentiekkel összhangban a 3. év végén a Juhász-index korrelációt mutatott mind a depresszióval (BDI 7), mind a vitális kimerültséggel (VE 7), s természetesen a funkcionális állapottal, a HAQ 7-el, miként azt már a 21. táblázat is mutatta. A STAI-index felhasználásával vizsgálva a korai RA-ban szenvedő magyar betegek 32%-ában fordultak elő a szorongás klinikai tünetei (STAI-T-index >51). Egy kisebb bevezető tanulmányban a depressziót, vitális kimerültséget, a megbirkózást hasonlítottuk össze 28 betegünk és az átlagpopuláció között Mann-Whittney-féle nemparametrikus próba segítségével (23. táblázat). 23. táblázat. Depressziós tünetek, vitális kimerültség és a megbirkózás betegeinkben és az átlag-populációban. Változó

Kontroll

eRA betegek 2 részes p.

Átlag rang. Beck Depresszió (BDI) 6231,95

7811,3

.019

0,05

Vitális kimerültség

6259,61

8375,40

.003

0,05

Megbirkózás

6122,34

7505,79

.030

0,05

Szignifikáns különbséget találtunk RA-s betegeink és az átlag népesség között. A 8. ábra a HAQ, a BDI és VE értékei mellett néhány más klinikai paraméter longitudinális változásait mutatja. Szabályszerűséget nem találtunk, az átlagértékek kaotikus lefolyást tükröztek. (A 8. ábrát lásd a fejezet végén, az RA sokszínűségéről szóló alfejezetben.)

- 60 -

Megbeszélés 1. Klinikai, laboratóriumi, radiológiai prognosztikai tényezők Vizsgálatunk arra irányult, hogy korai RA-ban, a betegség első három évében megállapítsuk, melyek azok a paraméterek, amelyek előre jelezhetik a betegség kimenetelét (betegeinkben átlagosan 17 hónapja állt fenn a betegség). Ez az első olyan multicentrikus, transzkulturális vizsgálat a közép-európai régioban, amely a prognózis tényezőire irányul. Egy párhuzamosan végzett magyarországi vizsgálat adatai már rendelkezésünkre állnak (18). Más országokban folytatott hasonló vizsgálatok igen heterogén adatokhoz vezettek: az eredményeket meghatározták a választott kimeneteli paraméterek, a vizsgálat felépítése és a vizsgált populáció. A prognosztikai tényezőkre vonatkozó munkák gyakran csak egy-egy paraméter értékelésére irányultak. Betegpopulációnk abban az értelemben szelektált volt, hogy járóbetegek mellett hospitalizált betegeket foglalt magába, ezért a rosszabb prognózissal bíró betegek nagyobb arányban fordulhattak elő benne. Ezt a tendenciát erősíthette az is, hogy a rossz kimenetel ismérvei közé soroltuk azt, ha egy adott betegnél át kellett térnünk a biológiai terápiára. A rossz kimenetel definíciójában igyekeztünk számbavenni az összes lényeges paramétert. Általánosan elfogadott tény, hogy az agresszív RA korán okoz fogyatékosságot és idő előtti elhalálozást. Az a kutatás, amely csupán a mortalitást tekinti a kimenetel fokmérőjének, hosszú ideig tart és nagyszámú beteg vizsgálatára kell épülnie. Ezért mi a mortalitás mellett a kialakult fogyatékosságot is tekintetbe vettük, s ennek mérésére a HAQ-ot használtuk. A HAQ-skála és a Larsen-skála képes előre jelezni a későbbi működési zavart, fogyatékosságot és a mortalitást. Az RA funkcionális állapotának, az aktivitás korlátozottságának (ICF, korábban disability, fogyatékosság) mérésére ma leginkább a HAQ-ot alkalmazzuk. Több tanulmány is vizsgálta RA-ban a HAQ segítségével mért funkcionális fogyatékosságot (96, 100). Hazai adatok szerint a HAQ szoros korrelációt mutatott a Ritchie-index-szel,

a duzzadt

ízületek

számával,

- 61 -

az

ízületi

fájdalommal,

a

betegségaktivitás beteg és orvosa általi megítélésével, a vörösvértest-süllyedéssel. Nem mutatott összefüggést a CRP-vel, az ízületi merevséggel, az ízületi destrukcióval, és a betegségtartammal. A korai RA-ban a HAQ index minden gyulladásos paraméterrel korrelált, csak az ízületi destrukcióval nem. A több mint két éve zajló RA esetén a HAQ csak a Ritchie-index-szel mutatott szoros korrelációt (48). A HAQ-számításainkban minden terület legmagasabb pontértékeit használtuk. A HAQskála igen variábilis (96, 100), ezért a rossz kimenetel definíciójában a magasabb értékeket (≥ 1,0 pont) vettük számításba. E kiindulópontok alapján a HAQ-index segítségével írtuk le a rossz prognózisú, progresszív, valamint terápia-rezisztens betegeket. A HAQ-nak a betegségtartammal való korrelációja alacsony, a HAQértékeket nem csupán a strukturális károsodás befolyásolja, hanem ezen túl a betegség aktivitása, a fájdalom, a szorongás és depresszió is (96), továbbá tükröződnek benne a terápia hatásai is. A HAQ értékeibe az is beleszól, hogy a beteg mennyire képes alkalmazkodni saját funkciókárosodásához (100). Az egyes betegekben a HAQ nem lineáris lefolyású, sőt egyes esetekben kifejezetten szeszélyes lefolyást mutat (96). A betegség kezdetén általában magas HAQ-értékeket találtunk, ez annak tudható be, hogy ilyenkor a betegség aktív, még kezeletlen. Ezt egyértelműen bizonyítják saját eredményeink is. Ami a longitudinális vizsgálatot illeti, szignifikánsnak akkor tekinthető a változás, ha a HAQ-index 0,48 ponttal vagy efölött változik (95% konfidencia-intervallum) (100), Wolfe is hasonló eredményre jutott (96). Longitudinális vizsgálatokban azt is figyelembe kell venni, hogy az RA enyhébb - középsúlyos eseteiben a fizikai funkció az első években még érintetlen, évenként a HAQ-index átlagosan csak 0,03 pontonként változik. Ezért úgy gondoljuk, ha a HAQ romlásának küszöbét 1,0 pontban határozzuk meg, az megbízhatóan elválasztja egymástól az RA progresszív és enyhébb eseteit. Más kutatócsoportok eredményeivel összhangban álló saját vizsgálataink szerint a legértékesebb prognosztikus paraméterek a következők: DAS-index, COMP, HAQindex, vörösvértest-süllyedés, a láb Larsen-indexe, IgG és IgM RF jelenléte, duzzadt és nyomásérzékeny ízületek száma a betegség kezdetén. Korai RA-ban a láb radiológiai érintettsége, Larsen szerint értékelve, előrejelző tényező, a kéz Larsen-indexe azonban - 62 -

nem. Nem meglepő ez az eredmény, ha arra gondolunk, hogy kezdődő RA-ban a lábon korábban jelennek meg a radiológiai eltérések, mint a kézen, s ezt a klinikai gyakorlatból jól ismert tényt pontos hazai adatok is bizonyítják (116). Ezek a rendkívül tanulságos adatok a következők: a mi magyar betegcsoportunkhoz közel álló korai RA eseteiben radiológiai elváltozás 12,6%-ban nincs, 47,9%-ban a kézen és a lábon egyaránt észlelhető, 11,3%-ban csak a kézröntgenen, 11,3%-ban csak a lábröntgenen látható. A betegség kimenetelének jelzője például a radiológiai destrukció mértéke is. Egy magyar kutatócsoport (18) ebből a megközelítésből kiindulva végzett összehasonlító vizsgálatot. A radiológiai progressziót mutató betegek aktivitási tünetei a vizsgálat kezdetén nem különböztek a radiológiai progressziót nem mutató betegekétől. Két év után azonban a radiológiai progressziót mutató betegek csoportjában szignifikánsan magasabbak voltak az alábbi paraméterek: a nyomásérzékeny és duzzadt ízületek száma, a fájdalom erőssége, a thrombocytaszám, a beteg és az orvos véleménye a betegség aktivitásáról, a betegségaktivitási DAS-index. Az eltérő megközelítés ellenére multicentrikus vizsgálataink eredményei és a hazai adatok igen közel állnak egymáshoz. A fenti paramétereket a napi gyakorlatban rutinszerűen alkalmazhatjuk minden 6 hete fennálló szimmetrikus polyarthritis esetében. E paraméterek meghatározásával kiválaszthatjuk azokat a betegeket, akiknél a gyors progressziójú betegség kockázata áll fenn. Ezen prognosztikus markerek kombinációja előrejelző értékű. Az extraarticularis megnyilvánulások nem jártak együtt rossz prognózissal a mi vizsgálatainkban. Ennek az lehet a legnyilvánvalóbb oka, hogy a reumás csomókat mi kizártuk az értékelendő paraméterek közül, mivel azok RA-ra specifikus jellege megkérdőjelezhető (lásd a vizsgálat felépítése). A többi extraarticularis jelenség általában hosszabb ideje zajló RA-ban fordul elő, korai arthritis eseteiben ritkán. Az IgM RF a rossz prognózissal asszociálódik: az önálló prognosztikai jelzők közül ez az a paraméter, amelyet a legtöbb vizsgáló kiemel. A mi vizsgálataink szerint a kóros IgG RF is hasonló prognosztikus jel. Meglepő, de az IgA RF-ről ez nem mondható el. Korábbi tanulmányok szerint az IgA RF gyenge asszociációt mutat a rossz prognózissal (117). A COMP (a küszöb >10) is prognosztikai jelzőnek tekinthető. A COMP alkalmas arra, - 63 -

hogy vele monitorozzuk az ízületi destrukciót RA-ban, és megkülönböztessük a lassú és gyors progressziójú betegeket. Korábbi megfigyeléseink szerint klinikailag aktív betegekben a szérum-COMP szintek magasabbak voltak, mint inaktív betegekben (99). A radiológiailag progresszív csoportban az átlag COMP-szintek magasabbak voltak, mint a nem-progresszív csoportban. E csoportban szignifikáns korrelációt találtunk a szérum COMP és szérum CRP szintekben. Mások eredményeivel összhangban tehát a szérum-COMP szintje tükrözi a porckárosodás aktuális mértékét az RA gyulladásos folyamata során. Előre jelezheti a radiológiai progressziót és felhasználható az RA-kezelés hatékonyságának monitorozásában. A COMP értékek alacsonyabbak voltak az osztrák-magyar vizsgálatban, mivel ezen betegeink jelentős hányada már az első vizit alkalmával szedett kortikoszteroidokat. Még közleményben nem közölt saját megfigyeléseink szerint a kortikoszteroid terápia csökkenti a COMP-szinteket. Az anti-CCP meghatározásának nincs prognosztikai értéke a progresszív esetek felismerésében. Több tanulmány szerint anti-CCP antitestek korai és igen korai arthritis esetén előrejelző értékűek, bár ismeretes, hogy az RA-betegek jelentős hányadában a betegség kezdetén nem mutathatók ki, csak később jelennek meg (118, 119). Hazai kutatócsoportunk vizsgálatai szerint az a-CCP antitesteket nem csupán a szérumban, hanem a synovialis folyadékban is érdemes vizsgálni (98). Adataink szerint az anti-CCP nem jelzi előre a nagyon progresszív betegségformát, s bár diagnosztikus jelentősége kétségtelen, tulajdonképpeni értéke az, hogy negativitása esetén lassúbb progresszióban, nem erozív betegségben reménykedhetünk. A TNF-α blokkoló terápia a vizsgálatok idején még nem állt rendelkezésre Magyarországon, s csupán a vizsgálat utolsó két évében Ausztriában. Ez lehetővé tette, hogy összehasonlítsuk a két ország gyakorlatát. Az eredmények arra utalnak, hogy érdemes áttérni a biológiai terápiára, de az eredmények statisztikailag nem szignifikánsak és a biológiai terápiában részesülő betegeket rendszeresen nem is tudtuk még követni. Iskolázottság: meglepetés volt, hogy nem előrejelzője a prognózisnak, szemben az Egyesült Államokból származó adatokkal, s az ok az lehet, hogy a betegbiztosítási - 64 -

rendszerek igen eltérőek (117). Az RA egyéni prognózisát nehéz meghatározni. Sok tényezőtől függ, a betegtől, a betegségtől és a környezettől is. A korai arthritisben igen fontos azon független prognosztikai tényezők kimutatása, amelyek segítségével kiválaszthatók a magasabb kockázatú betegek, akik agresszív terápiára szorulnak. Figyelembe kell venni azt is, hogy napjainkat jellemzi az egészségügyben a pénzügyi megszorító intézkedések sora, amikoris az orvosnak mind a kórház, mind a biztosító számára indokolnia kell a biológiai terápiát, de akár a cyclosporin adását is. A rossz prognózisra utaló paraméterek tehát elvileg ilyen, csak részben orvosi célra is felhasználhatók. Összefoglalóan azt mondhatjuk, hogy ma még nincs konszenzus arról, hogy egyetlen beteg esetében mely prognosztikai paraméterekre támaszkodhatunk. A vizsgálatok egy irányba mutatnak, a részeredmények azonban megoszlanak, időnként ellentmondásosak. Feltehetőleg nem is lehet egy vagy akár több közös, minden beteg esetén alkalmazható mutatót találni, hiszen magunk is azt hangsúlyoztuk, hogy az RA igen heterogén betegség, feltehetőleg a prognosztikai előrejelző tényezők is heterogének. A jövőben talán az RA jól definiált alcsoportjaiban is érdemes lenne elkülönítve keresni a prognosztikai tényezőket. A prognosztikai markerek keresésére irányuló törekvés tehát továbbra is indokolt. Terápiás alapelveink és gyakorlatunk a kutatómunka kezdete (1994) óta igen jelentős változásokon ment át, de ma is épp olyan fontos, hogy korán felismerjük a leginkább veszélyeztetett betegeket. Továbbra is reményeket fűzünk genetikai markerek megtalálásához. Ezirányú nemzetközi vizsgálatainknak statisztikai értékelése jelenleg folyik.

- 65 -

2. Felnőttkori kezdetű és időskori kezdetű RA Az időskori RA elkülönítésében szóbajön a polymyalgia rheumatica (PMR), illetve az RS3PE-szindróma.

E

kórképekkel

kapcsolatos

saját

megfigyeléseinkről

már

beszámoltunk az irodalomban (120, 121, 122, 123, 124). Az irodalmi adatok szerint az időskori RA néhány vonásában különbözik a felnőttkori RA-tól. A nemi megoszlás azonos, de gyakoribbak az izomelváltozások (atrófia, kontraktúra), a vörösvértest-süllyedés magasabb, radiológiailag pedig a gyulladásos jelek mellett degeneratív elváltozások is vannak (22). A gyulladásos jelek terén (fájdalmas és duzzadt ízületek száma) lényeges különbség nem volt, nem volt különbség a CRP-értékekben sem, s azonos arányban volt elégséges mindkét csoportban a kisdózisú steroid. A beteganyagunkban is észlelt hosszabb reggeli merevségnek és a gyorsult süllyedésnek más magyarázata is lehet: idősebb korban a süllyedés magasabb, s az ízületi merevséget magyarázhatja az ebben a korban nyilvánvalóan gyakoribb arthrózis. A LORA-csoportban rosszabb volt a HAQ segítségével mért funkcióképesség. Korrelációs vizsgálatok szerint a HAQ pontszámok nem csak betegségaktivitási tünetekkel (CRP, DAS28) korreláltak, hanem az életkorral is, bár utóbbival csekélyebb mértékben. A két csoport közötti különbség tehát az életkorra is visszavezethető, s nem jelent eltérő betegség-entitást. Ha ezt a kérdést tisztázni akarnánk, olyan betegcsoportot is vizsgálnunk kellene a HAQ és az életkor összefüggéséről, amely betegcsoportban nincsenek mozgásszervi betegségek. Említést érdemelnek a COMP-ra vonatkozó eredményeink is. Érett porcban a COMP főleg a porc-matrix-ban található, s akkor jelenik meg magasabb koncentrációban a synovialisban, ha a porc károsodott (99, 125). A COMP a szérumban is magasabb lehet, RA-ban és arthrózisban is. Arról megoszlanak a vélemények, hogy a COMP mennyire tükrözi a progressziót. Általánosan elfogadott, hogy arthrózisban tükrözi, RA-ban viszont nem (125). Ezért a betegcsoportjaink közötti különbség azzal is magyarázható, hog a LORA csoportban gyakoribb az arthrózis, ezért (is) magasabbak a COMP - értékek. A korrelációs vizsgálatok is erre utalnak: a COMPértékek nem korrelálnak a gyulladásos paraméterekkel, ugyanakkor korrelálnak az - 66 -

életkorral. Az időskori és felnőttkori RA közötti különbségek alapján tehát nem indokolt külön betegség-entitásról

beszélni,

mert

az

észlelt

különbségek

hátterében

nagy

valószínűséggel a betegek eltérő életkorából származó másodlagos jelenségek állhatnak. A késői kezdetű RA-ban magasabb COMP értékek az egyidejűleg fennálló, klinikailag tünetmentes nagyízületi arthrózissal magyarázhatók. A HAQ értékek nem függenek össze szorosan az életkorral, azt azonban magyarázzák, hogy miért rosszabb a funkcionális állapot a LORA, mint az AORA csoportban.

- 67 -

3. Radiológiai vizsgálatok Eredményeink azt mutatják, hogy az LS12 szorosan korrelál az LS40-nel, mind a keresztmetszeti, mind a hosszmetszeti elemzésben. Az LS40 előnye, hogy a lábon előforduló progressziót is tükrözi, ezt a régiót pedig az LS12 nem vizsgálja. Ez magyarázhatja azt az egyik részadatban megnyilvánuló különbséget, hogy 68 betegünk közül a radiológiai progressziót a rövid Larsen-skála 36, míg a klasszikus Larsen-skála 46 betegben mutatta. A különbség 10, ebből 8 betegben a láb érintettségéről van szó, s ez a szám a 68 betegnek pontosan 11,8%-a. Idéztük már a magyar adatokat a korai RAban észlelt radiológiai elváltozások lokalizációjáról. Eszerint elváltozás 11,3%-ban csak a lábon található (116). Ez a két számadat tehát közel azonos, s számszerűen is arra utal: a fenti 10 beteg különbsége valóban abból ered, hogy a rövid Larsen-skála a láb értékelésével nem foglalkozik. Érdekes mindazonáltal, hogy az LS12 egészében valamivel jobban tükrözi a progressziót, szám szerint (delta-érték) ez 0,32, szemben a 0,25-tel (lásd 18. táblázat) A korábban említett, a rövid Larsen skálával foglalkozó munkájukban Wolfe és munkatársai (71) egyértelműen bizonyították, hogy midőn a 40 areát 12-re csökkentjük, ez az értékelés minőségét nem változtatja meg. Az analízisből kizárt további 28 area inkább zavaró tényezőként szerepel, „háttérzajt” jelent és nem ad hozzá semmit az elemzés tartalmi értékéhez. Már említettük, hogy az MTP ízületeket az RA folyamata viszonylag korán érinti, sokszor korábban, mint a csukló és a kéz ízületeit. Ennek ellenére lakossági szűrővizsgálatokban, illetve a sok beteg bevonásával végzett vizsgálatokban ésszerű egyszerűsítés, ha a lábat figyelmen kívül hagyjuk. Irodalmi adatok szerint (61), a kéz és a láb radiológiai progressziója közel azonos mérvű. A korai RA hosszú távú felmérésére irányuló egyik tanulmány szerint az első három évben a kéz és láb elváltozásainak radiológiai progressziója azonos volt, ezt követően viszont a kéz progressziója dominált (55). Az Amerikai Egyesült Államokban az a hagyomány, hogy a lábat nem veszik figyelembe a radiológiai érintettség pontszerű értékelésében (61), s ez a megközelítés bátorítást jelentett abban a törekvésünkben, hogy az eredeti Larsen skála (praktikus okokból) rövidített változatát kidolgozzuk, hiszen a rövidítés egyik eleme az, hogy a láb - 68 -

értékelését elhagytuk. Ha az RA radiológiai progresszióját optimális módon szeretnénk monitorozni, úgy ennek a módszernek minél egyszerűbbnek kell lennie. Az RA-ban szenvedő betegek röntgenfelvételeinek elemzése kimerítő tevékenység, ha nehezen értékelhető területeket, vagy arthrózissal is sújtott ízületet elemez a vizsgáló. Ha a rövid módszert alkalmazzuk, a vizsgáló egy ülésben sokkal több felvételt képes értékelni, ezért a röntgenolvasás hatékonyabb és gazdaságosabb. Feltétlenül említést érdemel, hogy az egyes pontozó-módszerek elvégzéséhez szükséges idő a módszertől függően nagyon különböző, még gyakorlott vizsgáló kezében is. Így például egy 1996-os nem közölt adat szerint 7 kéz és láb felvétel pontozásához szükséges idő 26 perc volt a Sharp - van der Heijde módszer, 21 perc a Sharp-módszer, 10 perc a Larsen-Ratingen módszer és 4 perc a Larsen-módszer alkalmazása esetén. Munkaigényes értékelés során 10 kéz- és láb röntgenfelvétel értékeléséhez 55 perc szükséges (55). Olyan vizsgálatok eddig még nem történtek, amelyekben mérték volna a rövid Larsen-skála (LS12) meghatározásához szűkséges időtartamot, de a gyakorlat azt mutatja, hogy egy óra alatt legalább 50 beteg csukló és kéz felvétele értékelhető (A. Larsen, személyes közlés, 2003). A most ismertetett, rövid Larsen-skála tehát az egyéb módszerekhez viszonyítva igen gyors értékelést tesz lehetővé. Ezek az adatok első megközelítésnek tekinthetők, s természetesen érdemes volna validálni az LS12 módszerét, valamint pontosan megmérni azt az időtartamot, amely az LS40 illetve az LS12 kiértékeléséhez szükséges, továbbá összehasonlítani a különböző pontozó módszereket. Végeredményben azt mondhatjuk, hogy mind az eredeti, LS40, mind a rövid, LS12 Larsen-módszer jól használható a gyakorlatban. Ha a kutatásnak jó a pénzügyi háttere, továbbá kisebb beteglétszámú csoportokban, főleg korai RA-ban, elsősorban az LS40 a választandó módszer, míg nagyobb létszámú betegcsoportokban, főleg a három évnél hosszabb betegségtartam követése esetén a rövid LS12 a praktikusabb módszer. A biológiai terápia alkalmazása során arra törekszünk, hogy terápiás döntéseink ne szubjektív megítélés alapján történjenek, hanem lehetőség szerint szemi-objektív és objektív kritériumok alapján (aktivitási index, funkcionális állapot, stb.). Úgy gondoljuk, hogy ebbe a törekvésbe jól beleillene az, ha a radiológiai elváltozások - 69 -

megítélésére is pontozó-skálát alkalmazhatnának a klinikusok. Remélhetőleg ez a rövid módszer azt is lehetővé teszi, hogy a jövőben tehát ne csupán szakértő radiológusok végezzék a pontozó skálák értékelését, s csaknem kizárólagos módon a kutatásban, de az felhasználható legyen a klinikai nyomonkövetésben, gyakorló reumatológusok kezében is. Egy újabb irodalmi adat szerint korai arthritisben a csukló MR-vizsgálata előre jelzi a 6 év múlva megállapítható funkciót, s így segít az agresszív terápia elbírálásában (126). Ezért úgy gondoljuk, érdemes volt ilyen irányú anyaggyűjtést végeznünk. Feltűnhet, hogy látszólag antagonisztikus ellentmondás található két vizsgálati eredményünk között. Nevezetesen: az ún. rövid Larsen-skála többek között azáltal jött létre, hogy az értékelésből egyszerűen kihagytuk a lábat, ezáltal vált az eljárás gyorssá, könnyebbé, egyszerűbbé, nem szakember által is értékelhetővé. Másrészt ugyanakkor azt igazoltuk, hogy az RA kimenetelét jelző paraméterek között szerepel a láb Larsenindexe, ugyanakkor nem tekinthető kimenetelt jelző paraméternek a kéz Larsenindexe. Az ellentmondás csak látszólagos. A háttérben az a közismert tény áll, hogy korai RA-ban jellemzőbb lehet a láb, mint a kéz radiológiai érintettsége, a klinikai gyakorlatban ezért kezdődő polyarthritisben a láb teljes panaszmentessége esetén sem szabad

elmulasztanunk

a

láb

röntgen-vizsgálatát.

Remélhetőleg

a

klinikai

gyakorlatban használható lesz a rövid Larsen-skála (LS12). Ha azonban a klinikus a kimenetelt jelző paraméterekre kíváncsi, a teljes Larsen-skálát (LS40) kell alkalmaznia, vagy az egyéb alternatív quantifikációs módszerek (Sharp-van der Heijde, stb.) valamelyikét.

- 70 -

4. Pszicho-szociális tényezők korai rheumatoid arthritisben Depressziós tünetek előfordulása RA-ban Amikor a korai RA és a depresszió feltételezett kapcsolatával foglalkozó kutatásunkat terveztük és elkezdtük, ezt a kérdést látszólag már eldöntötte egy tekintélyt parancsoló tanulmány (85), amely 6153 beteg 10 éves nyomonkövetése alapján megállapította, hogy: a depressziós tünetcsoport nem gyakoribb RA-ban, mint más krónikus reumás bántalmakban, amilyen például a fibromyalgia. Ugyanakkor keresztmetszeti és longitudinális tanulmányok arra utaltak, hogy RA-ban depresszió és más pszichiátriai manifesztációk gyakrabban fordulnak elő (80, 81, 83). Saját vizsgálatainkban, amidőn a depressziós tünetek súlyossági fokozatait hasonlítottuk össze RA-ban és a magyar népességben (4. ábra), kiderült, hogy a depressziós tünetegyüttes szignifikánsan gyakoribb RA-ban, mint a népességben (RA-ban kevesebb a depressziós tünetek szempontjából egészségesnek, "tünetmentesnek" tekinthető személy) - s az is, hogy ez a gyakoribb depressziós tünetegyüttes az "enyhe" depresszió súlyossági fokozatába esik. Bizonyítottuk azt is, hogy az RA-ban észlelhető depressziós tünetcsoport nem magyarázható a betegség kezelésében alkalmazott kortikoszteroidok hatásával. Az irodalom ma már elfogadja, hogy RA-ban gyakoribb a depresszió, gyakoriságát általában 15-20%-ban adják meg (127, 128). Az Amerikai Egyesült Államokban egyébként a major depresszió férfiakban 2-3%, nőkben 4-9% (129). A módszertan és kontrollcsoport kérdése Az irodalom egymásnak kissé ellentmondó adatainak hátterében különböző módszertani problémák is állhatnak. Több olyan tanulmány ismeretes például, amelyben kontroll csoport nem szerepel (130, 131, 132, 133, 134). Ilyenkor azonban kérdéses, hogy a kapott adatok valóban kóros eltérések-e, hiszen nincs mihez hasonlítani azokat. Kopp és mtsai arra hívják fel a figyelmet, hogy a pszichés eltéréseket döntően meghatározza az életkor, a nem, az iskolázottság, a szociális helyzet, (106, 107, 111, - 71 -

112), a pszichés jelenségek vizsgálatában ezt mindig szem előtt kell tartani. Az eredményekben beszámoltunk arról, hogy az RA-ban előforduló depresszió kérdését két különböző megközelítésben is elemeztük. Fentebb beszámoltunk a depresszió súlyossági fokozatait figyelembe vevő megközelítésünkről. A másik megközelítésben a depressziós pontszámok átlagértékeit hasonlítottuk össze a populáció átlagértékeivel. Globális összevetésben (nő, férfi, minden életkor) szignifikáns volt a különbség RA-s betegek és a populáció között, összhangban a súlyossági fokozatok szerinti összehasonlítás eredményével. Amikor azonban Kopp és mtsai véleményével összhangban, több fokozatban kor és nem szerint, egyre pontosabban illesztett kontrollt alkalmaztunk, a különbség csökkent, nem szignifikánssá vált. A két megközelítés eredménye látszólag egymást cáfolja. Azonban mindkét eredmény tény, az ellentmondás feloldása további vizsgálatot, elemzést igényel. A BDI átlagértékei magasabbak RA-s betegekben, mint a populációban minden összehasonlított csoportban. S ha például megnézzük a 20. táblázat három oszlopát, látjuk, hogy a három összehasonlított csoportban az RA-s nőbetegek BDI - átlagértéke lényegében változatlan (12,3; 12,3; 12,8), a kontroll csoportok BDI - átlagértéke változik jelentősen (8,1; 10,6; 11,9), s arányuk megváltozása miatt a szignifikáns többség nem szignifikáns többséggé változik. Inkább tehát azt a tanulságot vonhatjuk le, hogy adataink számszerűen bizonyítják, miszerint a választott megközelítési mód, a választott módszer, az adekvát illesztett populációs kontroll igen fontos tényező, amely meghatározza az eredményeket. Ezért tehát, más szerzők véleményével összhangban (110, 134) pszichoszociális jelenségek előfordulásának, gyakoriságának, súlyosságának, stb. vizsgálatában elengedhetetlennek tartjuk a populációs adatokkal való egybevetést. Pszichés jelenségek vizsgálata esetén egy olyan további tényezőt is számításba kell venni, amelyet eddig tudomásunk szerint nem hangsúlyoztak az irodalomban. Magyarország

egyedülállóan

előnyős

helyzetben

van,

dr.

Kopp

Mária

és

kutatócsoportjának köszönhetően, mert a magyar populáció egészségügyi-, lelki állapotáról rendszeres időközökben megismételt reprezentatív, pontos adatok állnak rendelkezésünkre, melyet azonos kutatócsoport, azonos vizsgálati elvek és gyakorlat alapján gyűjtött. Ez az adatállomány összehasonlításra, kontroll-csoportként is igen alkalmas. - 72 -

A gazdag anyagból érdemes három tényt kiemelni. Az első (6. ábra) az öngyilkosság alakulását mutatja 1960 és 2001 között: 5 évenként igen érdemleges változások következnek be az öngyilkosság gyakoriságában. A 24. táblázat a depresszió három súlyossági fokozatának (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) gyakoriságát mutatja a magyar populációban. Ha a százalékos értékeket összevetjük, erről is az olvasható le, hogy a népesség lelkiállapota longitudinálisan nem stabil, időnként kifejezett fluktuáció figyelhető meg (lásd súlyos és közepes depressziós csoport).

A százezer lakosra jutó éves öngyilkossági mortalitás 50 40 30 20 10 0 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2001

6. ábra. A százezer lakosra jutó éves öngyilkossági mortalitás 1960 és 2001 között Kopp és mtsai adatai (108), a szerző engedélyével Depressziós tünetek súlyossági csoportjai (24. táblázat) 24. táblázat. A depressziós tünetegyüttes előfordulása 1988-ban, 1995-ben és 2002-ben. Felmérés éve:

Nem

Enyhe

Közepes

Súlyos

(vizsgálatok száma)

depressziós:

1988 (N:20.902)

75,7 %

16,8 %

4,6 %

2,9 %

1995 (N: 18 520)

69,5 %

17 %

6,4 %

7,1 %

2002 (N: 12 600)

72,7 %

14,4 %

5,5 %

7,3 %

Kopp és mtsai adatai (108), a szerző engedélyével - 73 -

A 7. ábra a depressziós pontszám átlagok longitudinális alakulását mutatja a különböző korcsoportokban.

20

BDI átlag

10

2002 1995 0

1988

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

Életkor (év)

7. ábra: Depressziót tükröző pontszám-átlagok három különböző populációs felmérésből (1988, 1995, 2002) Kopp és mtsai adatai (108), a szerző engedélyével A különbségek a magasabb korcsoportokban szembeötlőek azokban a csoportokban, ahova saját RA-s betegeink is tartoznak (45 és 80 év között). Komoly különbségeket látunk tehát, amelyek hátterében - mivel reprezentatív átlagról van szó - nyilvánvalóan nem biológiai, hanem társadalmi, politikai, gazdasági , stb. változások állhatnak. Ebből azt a tanulságot vontuk le, hogy pszichés jelenségek vizsgálatában, illesztett kontroll alkalmazása esetén nem csupán a korra, nemre, egyéb tényezőkre kell figyelnünk (iskolázottság, szociális helyzet, stb.) hanem arra is, hogy kutatásunk időben a kontroll mintájának felvételi idejéhez lehetőleg minél közelebb essen. Ha nem így járunk el, adataink óhatatlanul torzulnak. A fenti megállapításainkat húzza alá egy tanulmány, amely szerint a szorongás kétszer gyakoribb, mint a depresszió, mind RA-ban, mind arthrózisban (kivéve a férfi betegeket). Nem lehet azonban kizárni, hogy az alkalmazott teszt (Hospital Anxiety and Depression Scale) túlságosan érzékeny a szorongás detektálására. Ez ismét azt - 74 -

bizonyítja, hogy eredményeinkben az alkalmazott módszerek milyensége, a helyes vagy helytelen választás is tükröződik. Egyébként ezek a szerzők maguk is hiányolják az átlag népességhez való viszonyítást (134). Itt említem meg, hogy a szorongás gyakoribb volt RA-s betegekben, mint a depresszió, egy másik munka szerint is (130), s ezzel kapcsolatban saját számadatainkat is idézhetném. Nem nagyszámú betegcsoportban, különböző módszerekkel végzett felmérések számszerű adatainak érvényessége korlátozott. Azt megállapíthatjuk, hogy RA-ban a depresszió mellett a szorongás (továbbá neurózis) kimutatható. Longitudinális vizsgálatok A BDI segítségével igazolt depressziós tünetegyüttes a magyar és osztrák korai RA-ban szenvedő betegekben a három éves nyomonkövetés során stabilnak bizonyult, s ez az eredmény összhangban áll az irodalmi adatokkal (96, 135). Másik megfigyelésünk az, hogy anyagunkban korreláció mutatható ki a depressziós tünetek (BDI) és a betegek funkcionális állapota (HAQ) között, kivéve az első vizsgálat időpontját (lásd 5. ábra). Ez a tény, melyet mások is észleltek (40, 96) további kutatást érdemel. A kutatás jelenlegi stádiumában egyelőre csak feltételezéseink vannak. Eszerint az első betegvizsgálat fordulópontnak tekinthető a betegség lefolyásában, hiszen általában ekkor születik meg a diagnózis, a beteg szakorvosi gondozásba kerül, terápiát kap, s mindez funkcionális teljesítőképességét javítja, a HAQ csökken - általában csak átmenetileg. Ezt az összefüggést leszámítva longitudinálisan a paraméterek között szignifikáns korrelációt nem találtunk. Transzkulturális összehasonlítás Az irodalomban egyetlen közleményt sem találtunk, amely különböző nemzetiségű RAs betegek pszichés képének összehasonlításáról szólt. (Egyetlen transzkulturális összehasonlítást végző közleményben arab és német kedélybetegeket, depressziós betegeket hasonlítottak össze, a BDI segítségével mért depresszió súlyosabb volt az arab betegek körében. Kontrollként hospitalizált belgyógyászati betegségben szenvedő arab - 75 -

és német betegeket vizsgáltak, s maguk a szerzők is hiányolják az illető nemzeti populációs kontroll adatait (110). Történeti, geográfiai, kulturális, sőt antropológiai és genetikai szempontból is az osztrák és a magyar populáció - a határ két oldalán - igen közel áll egymáshoz, ennek ellenére statisztikailag szignifikáns különbségek vannak a depresszív megnyilvánulásokban, ahogy kutatásainkban azt a korai RA-ban szenvedő osztrák és magyar betegek BDI vizsgálata tükrözi; a magyar csoportban a depresszió kifejezettebb. Ez a különbség még szembetűnőbb, ha a demográfiai különbségeket is figyelembe vesszük. Ugyanis az osztrák betegek életkorának átlaga valamivel magasabb, mint a magyaroké (62 év szemben 57 évvel), iskolai végzettségük színvonala valamivel alacsonyabb (így például az osztrákoknál az egyetemi végzettségűek aránya 2,4%, a magyaroknál ez 14,5%). E két sajátság pedig az adatokat a markánsabb depresszió irányába tolja. E tény még jobban hangsúlyozza adataink jelentőségét, az észlelt különbségeket (106, 107). Az osztrák csoportban a férfiak aránya magasabb, ezt a torzítást úgy küszöböltük ki, hogy a nőbetegek adatait elkülönítve hasonlítottuk össze. A BDI értékekben tehát különbség van a magyar és az osztrák betegek között, ennek egyik lehetséges magyarázata azonban az adatgyűjtés módja. Sajnos, Ausztriában nincsenek a populációra vonatkozó reprezentatív adatok, ezért a betegek adatait közvetlenül nem tudjuk egybevetni a nemzeti adatokkal. A jövőben olyan országokban kellene transzkulturális vizsgálatokat végezni, ahol rendelkezésre állnak az összehasonlítható országos adatok. A magyar betegek komplex pszichoszociális vizsgálata Az eredmények közül kiemelhető, hogy longitudinálisan a vizsgálat kezdetekor mért Juhász-féle neurózis index korrelációt mutat a 3. év végén mért depressziós tünetekkel (BDI) és a vitális exhaustióval (22. táblázat). Érdekes összefüggést mutat a 21. táblázat (a fentiekkel összhangban a kiindulási állapotot, a HAQ1-et és összefüggéseit nem célszerű értékelni). A 3 év múlva mért HAQ (HAQ7) az akkori funkcionális állapotot tükrözi, s bizonyos mértékig a prognózisra utal. A vizsgálat kezdetén mért depresszió (BDI), illetve szorongás (MM) korrelációt mutat a HAQ7-el, a vizsgálat kezdetén mért Juhász-neurózis skála pedig - 76 -

igen szoros korrelációt mutat a HAQ7-el. A Spearman-vizsgálat a korreláció tényét mutatja, a korreláció irányát további vizsgálatoknak kellene tisztáznia. Nagyon kár, hogy bár a Juhász-féle neurózis pontozó skála a nemzetközi irodalomban is ismertetésre került, németül és angolul (136, 137), validált változata nem ismert az országhatáron kívül, ezért az általa mért adatok nemzetközileg nem hasonlíthatók össze. Érdemes e kérdést tovább vizsgálni, hiszen az nagyon fontos volna, ha a betegség kezdetén az egyszerű Juhász-teszt prognosztizálná a 3 év múlva fennálló funkcionális állapotot. Pszichés elváltozások prognosztikai jelentőségére utaló adatok az irodalomban is találhatók. Anderson vizsgálatai szerint a depressziós tünetek RA-ban a funkcionális állapot előrejelzői

(138). Hasonlóképpen Beckham szerint a depresszió RA-ban a

működészavarok szignifikáns előrejelzője (139). RA-ban a concomittáló klinikai depresszió független előrejelzője a magasabb mortalitásnak, RA-ban a mortalitás kockázatát fokozza (128). Az RA és a depresszió kapcsolata Sok közlemény foglalkozik az RA és a depresszió kétirányú kapcsolatával, összefüggéseivel, de egyöntetű vélemény még nem alakult ki. Hanly és munkatársai felmérése szerint szorongás, fejfájás és hangulatzavarok közel azonos gyakorisággal fordulnak elő SLE-ben és RA-ban, s szerintük ez arra utal, hogy e jelenségek nem betegség-specifikus okokból jönnek létre (140). Egy összefoglaló tanulmány szerint a reumás betegség súlyossága, állapota alig hat ki a depresszióra (141). Azt sokkal inkább meghatározza a fájdalom, szociális-gazdasági tényezők, társadalmi és lelki tartalékok, mint amilyen a társas támogatottság, a betegség uralása és a megbirkózás, s nem annyira maga a betegség súlyossága (142). Abban azonban egyetértenek a kutatók, hogy az RA a depresszív tünetek szempontjából is veszélyeztető tényező (143, 144). Krónikus betegségek, köztük az RA rizikótényező a depresszió számára (145), s a betegség (az egészségi állapot) a depressziónak előrejelzője. Nem sikerült azonban pontosan felderíteni a depresszió, a fájdalom, a megbirkózás (coping), az egészségi állapot és - 77 -

krónikus betegség közötti kapcsolatot (146). Martens vizsgálataiból az derül ki, hogy RA-s betegekben az egészségi állapot és a depresszió között közvetlen kapcsolat áll fenn, s a megbirkózás (coping) kapcsolja össze a két változót, legalábbis a depresszió enyhébb fokán (146). A testi betegség és a depresszió közötti kapcsolatot olyan változók határozzák meg, mint az önellátás, a táplálkozás és a beteg terápiában való együttműködése (147). Mások szerint is a (kognitív) megbirkózás az összekötő kapocs az egészségi állapot és a depresszió között (148). A pszichés distressz erősebb fájdalommal párosul (80). A fájdalom és a depresszió közötti oki kapcsolat kétirányú: a fájdalom fokozza a depressziót, a depresszió fokozza a fájdalmat (149). RA-ban a depresszió kifejezettebb funkcionális fogyatékossággal is jár, s longitudinális vizsgálatok szerint ez a meghatározó kapcsolat is kétirányú (150, 151). RA-ban a depresszió rosszabb egészségi kimenetellel és magasabb egészségügyi költségekkel jár (152). Nem tudjuk, a pszichés működések miként hatnak a szomatikus folyamatokra, inkább csak feltételezik a következő mechanizmusokat: autonóm regulációs zavar, gyulladás, csökkent celluláris immunitás, a kezelés során az együttműködés hiánya, inzulin-rezisztencia, fokozott vérlemezke-aggregáció (128). Súlyosabb a depressziója azon RA-s betegeknek, akik kísérő cardiovascularis betegségben is szenvednek, s ennek hátterében az optimizmus hiánya állhat (153). Korai gyulladásos polyarthritisben (ebbe beletartozik az RA is) egyes szerzők szerint a depresszió és szorongás nőkben súlyosabb probléma, mint férfiakban. A depresszió és szorongás további rizikótényezői RA-ban: a fiatalabb kor, passzív megküzdési (coping) stratégiák és az erősebb fájdalom (154). Smedstad (155) viszont az RA-s betegek és a kontroll személyek között nem talált különbséget a pszichés distressz-ben, ha kikapcsolta a fájdalom, fogyatékosság, fáradékonyság változóit, ami arra utal, hogy valójában ezek az egészségi állapotra vonatkozó változók asszociálódnak a depressziós tünetekkel. Az egészségi állapot és a depresszió közti kapcsolat legfontosabb adatait Hayes szolgáltatta: kétirányú, bár mérsékelt erősségű kapcsolat áll fenn a szomatikus és a lelki egészség között; longitudinálisan ez a kapcsolat stabil; a szomatikus egészség - 78 -

meghatározó szerepe a lelki egészségre (depresszióra) kifejezettebb, mint a lelkiállapot testi egészségre gyakorolt hatása (156). A depresszió jelentősége Vizsgálataink és klinikusi tapasztalataink is megerősítik, hogy a depresszió több figyelmet érdemel a korai RA-ban szenvedő betegek ellátásában. A terápiánk célja az, hogy a betegek életminőségét javítsuk, s figyeljünk a változó szociális-pszichés tényezőkre, s ne csupán testi működésekre korlátozódjon figyelmünk (81). Egy angol kutatócsoport meggyőzően bizonyította (157), hogy szoros az összefüggés a pszichiátriai

(neurotikus)

zavarok

és

a

népesség

szociális

anyagi

helyzete

(életszínvonala) között. Ugyanis a nyugati világ összes országa között a legfeltűnőbben az Egyesült Királyságban növekedtek az egyes osztályok közötti jövedelmi különbségek, s ez egyértelműen negatív hatással volt a populáció lelki egészségére. Ebből azt a tanulságot vonjuk le, hogy RA-ban figyelni kell nem csupán a testi és lelki tünetekre, de a szociális háttérre is. A depresszió kétségtelen rizikótényezőt jelent abban az értelemben, hogy a terápiára vonatkozó együttműködést (compliance) - rontja, továbbá a rossz prognózis rizikótényezője (135). A depressziós betegek kevésbé követik az orvos tanácsait (158). Különösen az agresszív terápia bevezetésekor kell számításba venni az együttműködést megnehezítő pszichés zavarokat (159). Egy tanulmány (160) arra hívja fel a figyelmet, hogy RA-ban szenvedő betegek (nők) önbecsülése igen alacsony, ami károsan hat fizikai aktivitásukra, jó szellemi közérzetükre, s mindez egyaránt gátja klinikai kezelésüknek és rehabilitációjuknak. A depresszió súlyos probléma RA-ban, azonban az RA magasabb halálozásában nem a suicidium a legfőbb ok (161). Terápia Egy összefoglaló közlemény (141) megállapítja, hogy a depressziós betegek csak akkor beszélnek hangulatzavaraikról, ha az orvos ezt megkérdezi. Nem egy orvos a betegségre adott természetes, érthető reakciónak tartja a hangulatzavart. Sok orvos nem tudja, hogy - 79 -

ma már a depressziót jobban lehet gyógyítani. Az sem ritka hiba, hogy az orvos és a beteg maga is alábecsüli a depressziós tünetcsoport veszélyét, s hibásan úgy gondolja, hogy a működészavarokért az alapbetegség (RA) a felelős és nem a kísérő depresszió. Tehát az a tanulság, hogy mivel nem elégszer ismerik fel a depressziót, s nem használják ki a terápiás lehetőségeket sem, e tényre feltétlenül érdemes felhívni a reumatológusok figyelmét (141, 162). Az antidepresszív terápia a krónikus betegekben előforduló major depresszióban kevésbé hatékony, mint azon depressziós betegekben, akiknek nincs krónikus (kísérő) betegségük (145). A társadalmi segítség igen fontos RA-betegek számára, akiknek kapcsolatai megnehezülnek mind a családtagokkal, mind társadalmi környezetükkel. (150, 151). A társadalmi segítség egyaránt jót tesz a fizikai egészségi állapotnak és a közérzetnek RA-ban szenvedő betegek számára is. Az emocionális segítségnyújtás mellett a hosszabb távú eredmény érdekében igen fontos az eszközökben nyújtott segítség is (takarítás, főzés, bevásárlás), mert fenntartja a beteg aktivitását, s ez a pszichés közérzet szempontjából jelentősebb, mint a "lelki támasz" (163). Ma még kevés adatunk van arról, hogy antidepresszív terápia RA-ban bizonyíthatóan pozitív eredménnyel jár-e (164). Ha RA-ban az antidepresszív terápiát kognitív-viselkedésterápiával egészítették ki, ez nem javította az eredményeket. Az azonban egyértelmű, hogy ha a depressziót a kezelésben figyelembe vesszük, az jobb eredményt ad, mint abban a kontroll csoportban, amelyet a depresszió szempontjából kezeletlenül sorsára hagytak. A (kognitív) megbirkózási eljárások a közepesen súlyos depresszióban hatékonyak igazán, ezért major depresszióban először antidepresszív gyógyszereket kell adni, s ha a depresszió közepesen súlyosra mérséklődik, akkor következhet a kognitívmagatartási terápia (146). A fentiek alapján elhatároztuk, hogy ideggyógyászokkal konzultálva az RA kezelésébe adjuvánsként az antidepresszív gyógykezelést is bevonjuk. Egy év előkészítő munka után elkezdtük az antidepresszív tüneteket mutató betegek kiegészítő citalopram kezelésének kutatási terv keretében történő vizsgálatát; a betegek kiválasztásában a Beck-kérdőívet használjuk (165). A Beck-skála (BDI) jelentőségéről - 80 -

Az önkitöltős kérdőívek (ilyen a BDI) olyan kérdéseket is tartalmaznak (pl. fáradékonyság, alvászavarok), amelyek a reumás alapbetegségekből is származhatnak, s ezért az eredmény torzulást szenved, a depressziós tünetek gyakorisága és súlyossága a valódinál több, állítja több szerző (166). Vizsgálatok szerint azonban ez a hatás RA-ban csekély (167). A mi tapasztalataink szerint ha a depresszió tényét pontosan mérni akarjuk, a validált BDI megbízható eszköz. Rövid idő alatt, könnyen kitölthető kérdőív, rendkívül hasznos a korai RA-betegek gyógykezelésében, és segít annak a kérdésnek az eldöntésében is, hogy kezdjünk-e szorongás-oldó vagy antidepresszív gyógyszerelést. A rheumatoid arthritis sokfélesége A Kopp-féle vizsgálómódszer a pszicho-szociális változók igen széles skálájú megközelítését tette lehetővé. Vizsgálatunk során igen nagyszámú adat gyűlt össze, a disszertációban ennek csak kis részét tudtam bemutatni. Az RA-ban szenvedő betegek pszicho-szociális változói terén mind keresztmetszeti, mint hosszmetszeti vizsgálatban jellemző a nagyfokú változékonyság. Ez igaz az egyéb vizsgált klinikai, laboratóriumi paraméterekre is. E megállapítást támasztja alá a 8. ábra.

A 8. ábra 72 beteg 6 havonta mért paramétereinek átlagértékeit mutatja. Ezekben azonos irányú változást bizonyító párhuzamosság szinte egyáltalán nem érzékelhető, a paraméterek lefutása kaotikus. Klinikai, laboratóriumi paraméterek, pszicho-szociális jellemzők az egyes RA-s betegekben jelentősen különböznek egymástól. Ugyanez a változékonyság még szembetűnőbb longitudinálisan, különböző betegek között, de egyetlen beteg hosszmetszeti mutatói között is.

- 81 -

8. ábra. 72 beteg 3 éves követése során néhány paraméter átlagának longitudinális változása (Jelölések: VE= vitális exhaustio, VASPAIN= fájdalom vizuális analóg skálán, VASPGA= beteg megítélése saját állapotáról vizuális analóg skálán, NyÉrzIzSz: nyomásérzékeny ízületek száma, DuzzÍzSz= duzzadt ízületek száma, sülly= vörösvértest-süllyedés) Mindebből arra következtettünk, hogy a klinikai, laboratóriumi, radiológiai, pszichés, prognosztikai jellemzők terén az RA heterogén és longitudinálisan másképpen változó betegség-típusokat foglal magába, vagyis az RA-ra jellemző a sokféleség. Ezt jól példázza 8. ábránk, s ez látható Wolfe (96) ábráján is, amelyen - miként azt az eredeti közlemény (95) megfogalmazza - 20 beteg longitudinális HAQ értékei Jackson Pollock absztrakt festményének képzetét keltik. (9. ábra) Fontosnak tartjuk hangsúlyozni az RA sokféleségét, mert a jelenlegi terápiás alapelvekben ("korai agresszív kezelés", stb.) ez a tény mintha nem érvényesülne. (a szerző engedélyével)

- 82 -

9. ábra. A HAQ longitudinális változásai ~17 év alatt, 20 beteg adatai: nagyfokú az egy betegen belüli, ill. különböző betegek közötti változékonyság Visszatekintve úgy tűnik, hogy 1994-96 között, amidőn a prognosztikai tényezőkkel kapcsolatosan felvetettük a pszicho-szociális-gazdasági tényezők vizsgálatát, úttörő módon egy ígéretes irányban indultunk el. Ezt az állítást azzal igazolhatjuk, hogy 1994 előtt kevés e kérdéssel foglalkozó közleményt találtunk, ma pedig gazdag anyagban válogathatunk. (Az irodalom összeállítása során közel 200 publikáció közül választottam ki azokat a közleményeket amelyek az irodalomjegyzékben szerepelnek.) A pszicho-szociális tényezők kutatását továbbra is érdemes folytatni.

- 83 -

Következtetések 1.1. A közép-európai régióból először közöltünk nemzetközi multicentrikus prospektív vizsgálatból származó adatokat a korai RA prognosztikai tényezőiről, s megállapítottuk, hogy a betegek 24,4%-a tartozik a rossz prognózisú csoportba. 1.2. A következő paraméterek magasabb kezdeti értékei jelezték előre a rossz prognózist: IgG és IgM RF, COMP, HAQ-skála, a láb Larsen-skálája, DAS-ízületiskála, vörösvértest-süllyedés, duzzadt és nyomásérzékeny ízületek száma. 2. A késői, 60 éves kor után kezdődő és a felnőttkori, 60 éves kor alatt kezdődő RA csoportjaiban a vizsgált klinikai, laboratóriumi és életminőségre vonatkozó paraméterek többségükben nem különböztek szignifikánsan egymástól. Ha észleltünk különbséget (vörösvértest-süllyedés, reggeli ízületi merevség, HAQ-index, COMP), úgy az az életkor különbözőségével, az idősebbekben gyakoribb arthrózissal magyarázható. A késői kezdetű RA nem tekinthető külön entitásnak, ezért terápiája sem különbözhet lényegesen a felnőttkori RA - terápiájától. 3. A világirodalomban első alkalommal ismertettük a módosított rövid Larsen-skálát, mint új, számszerű adatokat szolgáltató elemzést. Keresztmetszeti és hosszmetszeti vizsgálatban bizonyítottuk, hogy az hatékonyságát illetően egyenértékű a klasszikus Larsen-módszerrel. 4.1. Az irodalomban elsőként vizsgáltuk transzkulturális, longitudinális vizsgálat keretében a depresszió jelentőségét korai RA-ban, s a depresszió előfordulásában szignifikáns különbséget találtunk az osztrák és magyar betegek csoportja között. 4.2. A depressziónak a Beck-skálával mért három súlyossági fokozata közül (súlyos, közepesen súlyos, enyhe depresszió) magyar betegekben leginkább az enyhe depresszió tünetei voltak megállapíthatóak, ezek gyakoribbak RA-ban, mint a lakosságban, és függetlenek a kortikoszteroid terápiától. 4.3. A depressziós tünetek és a HAQ segítségével mért funkcionális státusz értékei egymással korreláltak a lefolyás során. - 84 -

4.4. Bizonyítottuk, hogy az irodalomban a depresszió prevalenciájára vonatkozó eredményeket metodológiai problémák magyarázhatják. 4.5. A vizsgálat kezdetén a Juhász-féle neurózis pontozó skálával mért neurózis szorosan korrelált a 3 év múlva mért funkcionális állapottal. 4.6. Ha RA-s betegekben mérni kívánjuk a depressziós tüneteket, melyek kockázati tényezőknek tekinthetők, a validált BDI megbízható eszköznek tekinthető.

- 85 -

Összefoglalás Egy multicentrikus transzkulturális prospektív kutatómunkában 172 korai rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő magyar, osztrák, szlovén beteget vizsgáltunk 3 éven át, hat havonkénti ellenőrzés formájában. A betegség fontosabb klinikai, laboratóriumi, szerológiai, genetikai, radiológiai, funkcionális paramétereit vizsgáltuk, s azokat viszonyítottuk a betegség rossz kimeneteléhez, azzal a céllal, hogy a rossz kimenetelre utaló prognosztikai jegyeket találjunk. A kedvezőtlen kimenetel ismérvei munkánkban a következők: a beteg funkcionális állapota (a HAQ skála kóros értéke, romlása); kortikoszteroid pulzus-terápia, citotoxikus terápia vagy biológiai terápia szükségessége; ízületi endoprotézis-műtét vagy ín-reparáció szükségessége; a beteg halála. A nemzetközi vizsgálatból származó adataink szerint a közép-európai régióban a korai RA-ban szenvedő betegek 24,4%-át fenyegeti rossz kimenetel. A rossz prognózist előre jelzik a következő paraméterek magasabb kezdeti értékei: IgG és IgM rheuma-faktor; COMP, HAQ skála; a láb Larsen pontozóskálája; a DAS skála; a vörösvértest-süllyedés; a nyomásérzékeny és duzzadt ízületek száma. Ugyanakkor az IgA rheuma-faktor és a szérum a-CCP antitestek szintje, a kéz Larsen-skálája, az iskolázottság foka nem bizonyultak előrejelző tényezőnek. További vizsgálatainkban összehasonlítottuk a felnőtt korban kezdődő RA-ban illetve a késői kezdetű RA-ban szenvedő betegek klinikai, laboratóriumi, prognosztikai paramétereit, de ezekben szignifikáns különbségeket nem találtunk. A késői kezdetű RA-ban szignifikánsan magasabb volt a HAQ pontszám és magasabbak a szérum COMP szintek, de mindez az idősebbekben gyakoribb arthrózissal magyarázható. Az irodalomban elsőként számolunk be egy új, rövid Larsen-skáláról, amely a csukló és kéz 12 kiválasztott kulcs-areájának elemzésén alapul. Keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatunkban egybehangzóan igazoltuk, hogy a módosított rövid Larsen skála az eredeti, a kéz és láb 40 areájának kiértékelésén alapuló Larsen-skálával megegyező módon tükrözi az RA okozta radiológiai károsodást. Az irodalomban ugyancsak elsőként végeztünk transzkulturális összehasonlítást a korai RA-ban

megfigyelhető

depressziós

tünetek

prevalenciájáról

és

statisztikailag

szignifikáns különbségeket találtunk osztrák és magyar betegek között, annak ellenére, - 86 -

hogy a két népesség földrajzilag és kulturálisan igen közel áll egymáshoz. A depressziós tünetegyüttes szignifikánsan gyakrabban fordult elő korai RA-ban szenvedő magyar betegeinkben, mint a magyar átlag-lakosságban, a reprezentatív magyar lakossági felmérés adataihoz viszonyítva. A magyar korai RA-s betegekben főleg az enyhe depresszió tünetei állapíthatók meg, s ezek függetlenek a kortikoszteroid terápiától. Vizsgálataink megerősítik, hogy az RA igen heterogén betegségcsoport, a sokféleség megnyilvánul a klinikai tünetekben, a kórlefolyásban és a kimenetelben egyaránt. Kolarz G., Hermann J., Krajnc I., Palkonyai E., Scherak O., Schödl Ch., Singer F., Temesvári P., Wagner E., Wottawa A.: Funktionelle Kapazität und Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) im Serum bei Patienten mit Alterspolyarthritis. Z. Rheumatologie, 2002, 61, 435-439. IF: 0,964 Palkonyai E., Larsen A., Geher P., Kolarz G., Bogye G., Temesvari P., Kaposi N P., Szilagyi M., Ratko I.: A short Larsen score is effective in evaluation of radiographs in early rheumatoid arthritis. Acta Radiologica 2006, 47, 484-487. IF:1,1785 Palkonyai E., Kolarz G., Kopp M., Bogye G., Temesvari P., Palkonyay L., Ratko I., Meszaros E.: Depressive symptoms in early rheumatoid arthritis: a comparative longitudinal study. Clinical Rheumatology (közlésre elfogadva 2005). IF: 1,154

- 87 -

Prognostic factors in rheumatoid arthritis Éva Palkonyai M.D.

Summary In a multicenter transcultural prospective study a cohort of 172 Austrian, Hungarian and Slovenian patients suffering from early rheumatoid arthritis (RA) were followed over 3 years at 6 monthly intervals. The relevant clinical, laboratory, serological, genetic, radiological and psychosocial features of early RA were correlated to unfavourable outcome of the disease in order to find prognostic markers for a poor prognosis. Poor outcome was defined by the following variables: significant deterioration of Health Assessment Questionnaire (HAQ) score; need for treatment with biologicals, cytotoxic drugs or corticosteroid pulse therapy; surgery of joints or tendons; death of the patient. According to the data of our multicenter investigations in the Central European region, 24.4% of early RA patients had a poor outcome. Higher initial values for IgG and IgM rheumatoid factor, COMP, HAQ score, Larsen score of feet, DAS score, ESR, swollen and tender joint counts predicted worse outcome but not the IgA rheumatoid factor, aCCP antibody level, Larsen score of hands or educational level. Furthermore, a comparison of clinical presentation, laboratory values and outcome of patients with late-onset RA versus adult-onset RA was carried out, but no significant differences were found. The significantly higher HAQ score and significantly higher serum COMP-levels found in late-onset RA patients could be explained by concomitant osteoarthritis. For the first time in the literature we introduced a new modified short Larsen score based on the evaluation of 12 key areas in the hands and wrists. In a cross-sectional as well as a longitudinal analysis we proved that the short Larsen score works as well as the original one, which is based on the evaluation of 40 areas of the hands and feet. In a transcultural study in early RA, also first in the literature, we compared the prevalence of depression. There was a higher prevalence of depression among - 88 -

Hungarian patients as compared with Austrian ones, in spite of their geographical and cultural proximity. Kolarz G., Hermann J., Krajnc I., Palkonyai E., Scherak O., Schödl Ch., Singer F., Temesvári P., Wagner E., Wottawa A.: Funktionelle Kapazität und Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) im Serum bei Patienten mit Alterspolyarthritis. Z. Rheumatologie, 2002, 61, 435-439. IF: 0,964 Palkonyai E., Larsen A., Geher P., Kolarz G., Bogye G., Temesvari P., Kaposi N P., Szilagyi M., Ratko I.: A short Larsen score is effective in evaluation of radiographs in early rheumatoid arthritis. Acta Radiologica 2006, 47, 484-487. IF:1,1785 Palkonyai E., Kolarz G., Kopp M., Bogye G., Temesvari P., Palkonyay L., Ratko I., Meszaros E.: Depressive symptoms in early rheumatoid arthritis: a comparative longitudinal study. Clinical Rheumatology (accepted for publication 2005). IF: 1,154

- 89 -

Irodalomjegyzék 1. Pincus T., Callahan L.: Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously Predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J.Rheumatol., 1986, 13, 841-845. 2. Mitchell DM., Spitz PW., Young DY., Blocha DA., McShane DJ., Fries JF.: Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1986, 29, 706-714. 3. Emery P.: The optimal management of early rheumatoid disease: the key to preventing disability. Br.J.Rheumatol., 1994, 33, 765-768. 4. Surányi P.: A rheumatoid arthritis korszerű kezelése, Orv.Hetil. 2005, 146, 20592065. 5. Scott DL., S.D., Coulton BL., Popert AJ.: Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet, 1987, 1, 1108-1111. 6. Bellamy N.: Prognosis in rheumatoid arthritis, Editorial.J.Rheumatol., 1991, 18, 9. 7. Albers JMC., Paimela.L., Kurki P., Eberhardt KB., Emery P., van't Hof MA., Schreuder FH., Leirisalo-Repo M., van Riel PL.: Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis., 2001, 60, 453-458. 8. Pincus T.:

Rheumatoid arthritis: disappointing long-term outcomes despite

succesful short-term clinical trials. J.Clin.Epidemiol. 1988, 41, 1037-1041. 9. Rojkovich B., Paksy A., Poór Gy.: A korai rheumatoid arthritis aktivitását és kimenetelét jelző prognosztikai tényezők vizsgálata. Magy.Reumat. 2000, 41, 8592. 10.Szekanecz Z.: Reumatoid artritisz - sokízületi gyulladás. Spring.Med.Kiadó, Budapest, 2005. 39-40. 11.Corbett M., Dalton.S., Young A., Silman A., Shipley M.: .: Factors predicting death, survival and functional outcome in a prospective study of early rheumatoid disease over fifteen years. Br.J.Rheumatol., 1993, 32, 717-723. 12.Jäntti JK., K.K., Belt EA., Kautiainen HJ.: Incidence of severe outcome in rheumatoid arthritis during 20 years. J.Rheumatol., 2002, 29, 688-692. - 90 -

13.Lindquist E., S.T., Geborek P., Eberhardt K.: Ten year outcome in a cohort of patients with early rheumatoid arthritis: health status, disease process, and damage. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61, 1055-1059. 14.Suarez-Almazor ME., S.C., Sounders LD., Russell AS.: Outcome in rheumatoid arthritis: a 1985 inception cohort study. J.Rheumatol., 1994, 21, 1438-1446. 15.Van der Heijde DMFM., van Riel PL, van Leeuwen MA., van't Hof MA., van Rijswijk MH., van de Putte LB.: Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis, a prospective follow-up study of 147 patients. Br.J.Rheumatol., 1992, 31, 519-525. 16.Van Zeben D., H.J., Zwinderman AH., Breedveld FC.: Factors predicting outcome in rheumatoid arthritis: results of a follow up study. J.Rheumatol., 1993, 20, 12881296. 17.Combe B., Dougados.M., Goupille P., Cantagrel A., Eliaou JF., Sibilia J., Meyer O., Sany J., Daures JP., Dubois A.: Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2001, 44, 1736-1743. 18.Rojkovich B., Poór Gy.: A rheumatoid arthritis prognosztikai tényezői, Orv.Hetilap, 2002, 43, 2019-2026. 19.Combe B., Cantagrel A., Goupille P., Bozonnat M-C., Sibilia J., Eliaou JF., Meyer O, Sany J., Dubois A., Daures JP., Dougados M.: : Predictive factors of 5-year health assessment questionnaire disability in early rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 2003, 30, 2344-2349. 20.Wolfe F., Cathey M., The assessment and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1991,. 18, 1298-1306. 21.Sokka T., H.A., Krishnan E., Hannonen P.: Similar prediction of mortality by the health assessment questionnaire in patients with rheumatoid arthritis and the general population. Ann.Rheum.Dis., 2004, 63, 494-497. 22.Peltomaa R., P.L., Kautiainen H., Leirisalo-Repo M.: Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61, 889-894. 23.Mikuls TR., Saag K., Criswell LA., Merlino LA., Kaslow RA., Shelton BJ., Cerhan JR.: Mortality risk associated with rheumatoid arthritis in a prospective cohort study - 91 -

of older women: results from the Iowa Women's Health Study. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61, 994-999. 24.Wolfe F., Mitchell D., Sibley JT., Fries JF.: The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994, 37, 481-494. 25.Möttönen T., Paimela L., Leirisalo-Repo M., Kautiainen H., Ilonen J., Hannonen P.: Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis treated with "sawtooth" strategy. Ann.Rheum.Dis., 1998, 57, 533-539. 26.Van Schaardenburg D., Hazes J., de Boer A., Zwinderman AH., Meijers KA., Breedveld FC.: Outcome of rheumatoid arthritis in relation to age and rheumatoid factor at diagnosis. J.Rheumatol., 1993, 20, 45-52. 27.Kaplan D.: The age of death of parents of patients with rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1986, 13, 903-906. 28.Weyand CM., Goronczy JJ.: HLA-DRB1 alleles as severity markers in RA. Bull.Rheumatic Dis., 43, 1994, 4, 5-8. 29.Schmidt Zs., Megyeri Á.: Polymyalgia rheumaticától az időskori rheumatoid arthritisig II. Etiopatogenesis. Magy.Reumat., 1995, 36, 26-29. 30.Weyand CM., Hunder NN., Hicok KC., Hunder GG., Goronzy JJ.: HLA-DRB1 alleles in polymyalgia rheumatica, giant cell arteritis, and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994, 37, 514-520. 31.Palkonyai É.: Veszélyeztetettek vizsgálata és nyomonkövetése rheumatoid arthritisben és polymyalgia rheumatica-ban. (Pszichoszociális tényezők és HLADRB1 allélek szerepe. (Ph.D. témavázlat, 1996, Budapest, Kézirat.) 32.Palkonyai É., Simoncsics E.: Magyar részvétel az európai CODIS-kutatásban. Klinikai kutatás polymyalgia rheumatica-ban szenvedő betegekben, a legkedvezőbb kortikoszteroid-adagolás valamint a cukorbetegség és csontritkulás kockázatának megállapítására.

Munkaterv;

beteg

beleegyezési

nyilatkozat;

vizsgálati

jegyzőkönyv, Kézirat, Budapest 2006. 33.Pease CT., Bhakta BB., Dervin J., Emery P: Does the age of onset of rheumatoid arthritis influence phenotype? A prospective study of outcome and prognostic factors. Rheumatol.1999, 38, 228-234. - 92 -

34.Peltomaa R., Leirisalo Repo M., Helve T., Paimelia L.: Effect of age on 3 year outcome in early rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 2000, 27, 638-643. 35.Keitel W.: Verlauf der Rheumatoid-Arthritis bei Beginn in höherem Lebensalter Z.Rheumatol., 1993, 52, 138-141. 36.Mavaragani CP., Moutsopoulos HM.: Rheumatoid arthritis in the elderly. Exp.Gerontol., 1999, 34, 463-471. 37.Shiozawa K., Tanaka Y., Imura S., Shiozawa S.: Elderly-onset rheumatoid arthritis: Ageing as independent marker for better prognosis. Jpn.J.Rheumatol., 1997, 7, 103-114. 38.Scott D., Pugner K., Kaarela K., Doyle DV., Woolf A., Holmes J., Heike K.: The link between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39, 122-132. 39.Fries JF., Spitz P., Kraines RG., Holman HR.: Measurement of patient outcomes in arthritis. Arthritis Rheum 1980, 23, 137-145. 40.Welsing PM., van Gestel AM., Swinkels HL., Kiemeney LA., van Riel PL.: The relationship between disease activity, joint destruction, and functional capacity over the course of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001, 44, 2009-2017. 41.Drossaers-Bakker KW., de Buck M., van Zeben D., Zwinderman AH., Breedveld FC., Hazes JM.: Long-term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: the effect of disease activity and radiologic damage over time. Arthritis Rheum. 1999, 42, 1854-1860. 42.Molenaar ET., Voskuyl AE., Dijkmans BA.: Functional disability in relation to radiological damage and disease activity in patients with rheumatoid arthritis in remission. J.Rheumat. 2002, 29, 267-270. 43.Wolfe F., Choi HK.: Rheumatois arthritis patients with radiographic progression are at increased risk for total joint replacement, even after controlling for disease activity and disease severity. Arthritis Rheum. 2001; 46: 730. (Absztr.) 44.Kavanaugh AF., Han C., Bala M.: Improvement in functional status results in increased employability and reduced costs of RA: analysis of the minimum clinically important difference Health Assessment Questionnaire in the ATTRACT study. Arthritis Rheum., 2002, 46, (Suppl.) S575. - 93 -

45.Plant MJ., Jones PW., Saklatvala J., Ollier WE., Dawes PT.: Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospective study. J.Rheumatol., 1998, 25, 417-426. 46.Bartalos J., Rojkovich B.,

Tóth E. Mészáros Gy., Szilágyi M., Poór Gy.:

Radiological progression in early rheumatoid arthritis: a five-year follow-up study in a clinical setting. Magy.Reumatol. Hung.Rheumatol., Suppl. 2004, 45, 65. (Absztr.) 47.Pincus T., Callahan LF., Brooks RH., Fuchs HA., Olsen NJ., Kaye JJ.: Self-report questionnaire scores in rheumatoid arthritis. Compared with traditional physical, radiographic, and laboratory measures Ann.Int.Med., 1989, 110, 259-266. 48.Rojkovich B., Poór Gy., Gergely P.: A fizikai aktivitás mérése és összefüggése a rheumatoid arthritis gyulladásos aktivitásával és az ízületi destrukcióval. Magy.Reumatol., 1997, 38, 23-30. 49.Paulus HE.,van der Heijde D.,Bulpitt K., Gold HR.: Monitoring radiographic changes in early rheumatoid arthritis.J.Rheumatol., 1996, 23, 801-805. 50.Sany J., Bologna C.: Radiographic damage assessment: clinical use of the method in rheumatoid arthritis. Rheumatol. in Europe, 1994, 23, 142-144. 51.Paimela L., Laasonen L., Kankaanpaa E., Leirisalo-Repo M.: Progression of cervical spine changes in patients with early rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1997, 24, 1280-1284. 52.Korda J., Veres R.: Nyaki elváltozások rheumatoid arthritisben. Lage Artis Medicinae, 2000, 10, 411-420. 53.Barta A., Adorján A.: A nyaki gerinc röntgen tüneteinek elemzése rheumatoid arthritisben. Orv.Hetil., 2002, 132, 1807-1813. 54.Dale K.: Radiographic damage assessment: the method and technique. Rheumatol. in Europe, 1994, 23, 136-141. 55.Larsen A., Dale K., Elk M.: Radiologic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by standard reference films. Acta Radiol. Diag., 1977, 18, 481-491. 56.Steinbrocker O., Trager G.H., Butterman R.C.: Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA, 1949, 140, 659-662. 57.Kaposi N.P., Schmidt Zs.: Képalkotás rheumatoid arthritisben. Osteológiai - 94 -

Közlemények 2000, 1, 16-28. 58.Hodinka L.: A rheumatoid arthritis patogenezise és pathomechanizmusa - a képalkotó eljárások értéke a folyamat megítélésében. Osteológiai Közlemények, 2001, 2, 71-74. 59.Palkonyai É., Géher P., Kaposi N.P., Temesvári IP.: A képalkotó vizsgálatok helye a rheumatoid arthritis diagnosztikájában, nyomonkövetésében és prognózisának megítélésében, Magy.Radiol., 2001, 75, 195-202. 60.Kellgren J.H., Laurence J.S.: Radiological assessement of rheumatoid arthritis. Ann.Rheum., Dis. 1957, 16, 485-493. 61.Sharp J.T., Lidsky M.D., Collins L.C, Moreland M.: Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis. Correlation of radiologic, clinical and laboratory abnormalities. Arthritis Rheumat., 1971, 14, 706–720. 62.Larsen A., Dale K.: Standardized radiographic evaluation of rheumatoid arthritis in therapeutic trials. In: Dumonde DC., Jasani JK. (eds) Recognition of antirheumatic drugs. MTP Press, Lancaster, 1978: 285-292. 63.Larsen A.: Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis in therapeutic trials. In Paulus HE., Ehrlich GE., Lindenlaub E.: (eds) Controversies in the clinical evaluation of analgesic- anti-inflammatory- antirheumatic drugs. Schattauer Verlag, Stuttgart, 1981: 323-329. 64.Larsen A.: How to apply Larsen score in evaluating radiographs of rheumatoid arthritis in long-term studies? J.Rheumatol., 1995, 22, 1974-1975. 65.Scott D., Houssien D., Laasonen L.: Proposed modification to Larsen’s scoring method for hand and wrist radiographs. Brit.J.Rheumatol., 1995, 34, 56-61. 66.Rau R., Wassenberg S., Herborn G., Stucki G., Gebler A.: A new method of scoring radiographic change in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1998, 25, 2094–2107. 67.van der Heijde DM.: Quantification of radiological damage in inflammatory arthritis: rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. Best Practice and Research Clin.Rheumatol., 2005, 18, 847-860. 68.Wassenberg S., Herborn G., Larsen A., Sharp JT., van der Heijde DM., Wijnards M., Rau R.: Reliability, precision and time expense of four different radiographic scoring methods. Arthritis Rheum., 1998, 41, S50. - 95 -

69.Bruynesteyn K., van der Heijde D., Boers M., van der Linden S., Lassere M., van der Vleuten C.: The Sharp/van der Heijde method out-performed the Larsen/Scott method on the individual patient level in assessing radiographs in early rheumatoid arthritis. J.Clin.Epidemiol., 2004, 57, 505–512. 70.Pincus Th., Larsen A., Brooks R.H., Kaye J., Nance EP., Callahan LF.: Comparison of 3 Quantitative Measures of Hand Radiographs in Patients with Rheumatoid Arthritis: Steinbrocker Stage, Kaye Modified Sharp Score, and Larsen score. J.Rheumatol., 1997, 24, 2106-2112. 71.Wolfe F., van der Heijde D., Larsen A.: Assessing radiographic status of rheumatoid arthritis: Introduction of a short erosion scale. J.Rheumatol., 2000, 27, 2090-2099. 72.Palkonyai É.: A sulfasalazin helye a rheumatoid arthritis modern szemléletű báziskezelésében. Magy.Reumatol., 1999, 40, 79-88. 73.van der Heijde D., Sharp J., Rau R.: Strand V on behalf of subcommittee on healing of erosions of the OMERACT imaging committee. OMERACT Workshop: repair of structural damage in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 2003; 30, 1108–1109. 74.Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J.P., Gough A., Kalden J., Malaise M., Martin Mola E., Pavelka K., Sany J., Settas L, Wajdula J., Pedersen R., Fatenejad S., Sanda M.: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: doubleblind randomised controlled trial. Lancet, 2004, 363, 675–681. 75.Kolarz G., Adlassing K.P., Bogl K.: RHEUMexpert: a documentation and expert system for rheumatic diseases. Wien Med.Wochenschr., 2000, 149, 572–574. 76.Wick M., Peloschek P., Bögl K., Graninger W., Smolen JS., Kainberger F.: The "XRay RheumaCoach" software: a novel tool for enhancing the efficacy and accelerating radiological quantification in rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis., 2003, 62, 579-582. 77.JM. Mitchell, RV. Burkhauser, T. Pincus: The importance of age, education, and comorbidity in the substantial earnings losses of individuals with symmetric polyarthritis, Arthritis Rheum., 1988, 31, 348–357. 78.A. Young, DMFM. van der Heijde: Can we predict aggressive disease? Bailliére's Clinical Rheumatology, 1997, 11, 27-48. - 96 -

79.J. Talamo, P. Wilkinson, N. Cox, P. Davies, J. Delvin, P. Emery, S. Gallivan, A. Gough, D. James, P. Prouse, P. Williams, J. Winfield, A. Young: Socio-economic factors in rheumatoid arthritis: the effect on functional outcome at three years in 516 patients, Brit.J.Rheumatol., 1996, 35, 454. 80.Dickens Ch., McGowan L., Clark-Carter D., Creed F.: Depression in rheumatoid arthritis: A systematic review of the literature with meta-analysis. Psychosomatic Medicine, 2002, 64, 52-60. 81.Persson LO., Berglund K., Sahlberg D.: Psychological factors in chronic rheumatic diseases-A review. The case of rheumatoid arthritis, current research and some problems. Scand.J.Rheumatol., 1999, 28, 137-144. 82.Pincus T.: Psychological factors and rheumatoid arthritis. International Journal of Advances in Rheumatology 2003, 1, 58-63. 83.Smedstad LM., Moum T., Vaglum P., Kvien TK: The impact of early rheumatoid arthritis on psychological distress. A comparison between 238 patients with RA and 116 matched controls. Scand.J.Rheumatol., 1996, 25, 377-382. 84.Scott DL., Pugner K., Kaarela K., Doyle DV., Woolf A., Holmes J., Hieke K.: The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000, 39, 122-132. 85.Hawley DJ., Wolfe F.: Depression is not more common in rheumatoid arthritis: a 10-year longitudinal study of 6,153 patients with rheumatic disease. J.Rheumatol., 1993, 20, 2025-2031. 86.Arnett FC., Edworthy S., Bloch DA., McShane DJ., Fries JF., Cooper NS, Healey LA., Kaplan SR., Liang MH., Luthra HS.: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988, 31, 315-324. 87.Bogye G., Korda J., Balajti N., Palkonyai É., Alfthan G., Poór Gy.: Synovial and serum selenium concentrations and glutathione peroxidase activities in rheumatoid arthritis. (Közlésre benyújtva). 88.Bogye G., Szentesi M., Palkonyai É., Alfthan G., Poór Gy.: Synovial bioavailability of selenium in rheumatoid arthritis. (Közlésre benyújtva). 89.The World Medical Association's Declaration of Helsinki (1964) of ethical - 97 -

principles

for medical research involving human subjects. (2000) Bull. Med.

Ethics, 162, 8- 11 vagy www.wma.net 90.Prevoo ML., van't Hof MA., Kuper HH., van Leeuwen MA., van de Putte LB., van Riel PL.: Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Developement and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1995, 38, 44-8. 91.Van der Heijde DM., van't Hof MA., van Riel PL., van de Putte LB.: Developement of a disease activity score based on judgement in clinical practice by rheumatologists. J.Rheumatol., 1993, 20, 579-81. 92.Buchbinder R., B.C., Yeung M., Tugwell P.: Which outcome measures should be used in rheumatoid arthritis clinical trials? Arthritis Rheum., 1995, 38, 1568-1580. 93.Emery P., L.I.: The validity of surrogate markers in rheumatic disease. Br.J.Rheumatol., 1993, 32, 3-8. 94.Silman A., Symmons D.: Reporting requirements for longitudinal observational studies in rheumatology. Journal Rheumatol., 1999, 26, 481-483. 95.Wolfe F., Lassere M., van der Heijde D., Stucki G., Suarez-Almazor M., Pincus T., Eberhardt K., Kvien TK, Symmons D., Silman A., van Riel P, Tugwell P., Boers M.: Preliminary core set of domains and reporting requirements for longitudinal observational studies in rheumatology. J.Rheumatol., 1999, 26, 484-489. 96.Wolfe F.: A reappraisal of HAQ disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2000, 43, 2751-2761. 97.Plant MJ., Williams AL, O'Sullivan MM., Lewis PA., Coles EC., Jessop JD.: Relationship between time-integrated C-reactive protein levels and radiologic progression in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2000, 43, 14731477. 98.Brózik M., Magyar A., Hudecz F., Winkler V., Balogh Zs., Palkonyai É., Szűts I., Schmidt Zs., Polgár A., Bálint G., if. Gergely P., Kelemen J., Ujfalussy I., Koó É., Merétey K.: Rheumatoid arthritises betegek szérumában és synoviális folyadékában előforduló antifilaggrin antitestek vizsgálata, Magy.Reumatol., 2004, 45, 163. (Abst.) 99.Brózik M., Hodinka L., Palkonyai É., Szentesi I., Seszták M., Schmidt Zs., Böhm - 98 -

U., Merétey K.: : Investigation of serum cartilage oligomer protein (COMP) levels in rheumatoid arthritis (RA). Arthritis Research, 2002, 4, 14 (Abst.) 100.Greenwood MC., Doyle D., Ensor M.: Does the Stanford health assessment questionnaire have potential as a monitoring tool for subjects with rheumatoid arthritis. Ann.Rheum.Dis., 2001, 60, 344-348. 101.nbnbn, The Stepdisc Procedure: 1493-1510, in SAS/STAT User`s guide, Version 6, Forth Edition,. 1989, SAS Institute Inc, Cary, NC,. p. 1493-1510. 102.Ratkó I.: Statisztikai próbák kézikönyve, MRE. Budapest 1999: 75. 103.Palkonyai

É.:

Professzor

Arvi

Larsen

látogatása

Magyarországon.

Magy.Reumatol., 2002, 43, 123-124. 104.Palkonyai É., Király M.: Prof. A. Larsen újabb látogatása az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézetben, Magy.Reumatol. 2003, 44, 250. 105.Beck AT., Ward CH., Mendelsohn M., Mock J., Erbaugh J.: An inventory for measuring depression. Arch.Gen.Psychiat., 1961, 4, 561-571. 106.Kopp M., Skrabski Á., Czakó L.: Összehasonlító mentálhigiénés vizsgálatokhoz ajánlott módszertan. Országos reprezentatív felmérés alapján. Végeken Kiadó, 1990, 2, 4-24. 107.Kopp M., Fóris N.: A szorongás kognitív viselkedésterápiája. Végeken Kiadó, Zsámbék 1995. 108. http://www.behsci.sote.hu/hungarostudy2002 109.Richter P., Werner J., Heerlein A., Kraus A., Sauer H.: On the validity of the Beck Depression Inventory. A review.Psychopathology, 1998, 31, 160-168. 110.Rader KK., Adler R., Schwibbe MH., Sultan AS.: Zur Validität des BeckDepressioninventars (BDI) für interkulturelle Vergleiche. Eine Untersuchung an deutschen und ägyptischen Patienten. Nervenarzt 1991, 62, 697-703. 111.Kopp SM., Skrabski A., Szedmak S.: Socioeconomic factors, severity of depressive symptomatology, and sickness absence rate in the Hungarian population. J.Psychosom.Res., 1995, 39, 1019-1029. 112.Kopp SM., Falger PRJ., Appels A., Szedmak S.: Depressive symptomatology and vital exhaustion are differentially related to behavioural risk factors for coronary artery diseases. Psychosom.Med., 1998, 60, 752-758. - 99 -

113.Patten SB.: Exogenous corticosteroids and major depression in the general population. J.Psychosom.Res., 2000, 49, 447-449. 114.Juhász P., Kopp M., Veér A.: Módszer a neurózis szűrővizsgálatához. Ideggyógy.Szle., 1978, 31, 148-152. 115.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd edition. Washington, D.C.: American Psychiatric Association 1980. 116.Nagy L., Koó É., Molnár É.: A láb elváltozásainak szerepe a rheumatoid arthritis diagnosztikájában. Osteológiai közlemények, 1995, 3, 126-129. 117.Vittecoq O, Pouplin S., Krzanowska K., Jouen-Beades F., Ménard JF., Gayet A., Daragon A., Tron F., X. Le Loët: Rheumatoid factor is the strongest predictor of radiologic progression of rheumatoid arthritis in a three-year prospective study in community-recruited patients. Rheumatology (Oxford), 2003, 42, 939-946. 118.Bizzaro N., Mazzanti G., Tonutti E., Villalta D., Tozzoli R.: Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clin.Chem., 2001, 47, 1089-1093. 119.Kroot E.J., de Jong BA., van Leeuwen MA., Swinkels H., van den Hoogen FH., van't Hof M., van de Putte LB., van Rijswijk MH., van Venrooij WJ., van Riel PL.: The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2000, 43, 1831-1835. 120.Palkonyai É., Temesvári I.P., Géczi E., Czibolya P., Barabás K.: Polymyalgia Rheumatica- 29 eigene Beobachtungen. Z.Rheumatol., 1991, 50, 271. (Absztr.) 121.Palkonyai É., Temesvári I.P., Géczi E., Czibolya P.: The treatment of polymyalgia rheumatica with minimally effective steroid dosage. Magy.Reumat., 1992, 33, 185-186. (Absztr.) 122.Palkonyai É., Temesvári I.P.: Polymyalgia rheumatica, arteritis temporalis. Diagnosztikai és terápiás problémák Lege Artis Medicinae, 1998, 8, 670-674. 123.Palkonyai

É.,

Temesvári

I.P.,

Szilvási

I.:

Rheumatoid

lymphoedema.

Magy.Reumat., 1998, 39, 222-227. 124.Turkcapar N., Demir O., Atli T., Kopuk M., Turgay M., Kinikli G., Duman M.: Late onset rheumatoid arthritis: Clinical and laboratory comparison with younger onset patients. Arch.Gerontol.Geriatrics, 2006, 42, 225-231. - 100 -

125.Neihard M., Hauser N., Paulsson M., Di Cesare PE, Michel BA., Hauselmann HJ.: Small fragments of cartilage oligomeric matrix protein in synovial fluid and serum as markers for cartilage degradation. Brit.J.Rheumatol., 1997, 36, 11511160. 126.Benton N., Stewart N., Crabbe J., Robinson E., Yeoman S., McQueen FM.: MRI of the wrist in early rheumatoid arthritis can be used to predict functional outcome at 6 years. Ann.Rheum.Dis., 2004, 63, 555-561. 127.Soderlin M., Hakala M., Nieminen P.: Anxiety and depression in a communitybased rheumatoid arthritis population. Scand.J.Rheumatol., 2000, 29, 177-183. 128.Ang DC., Choi H., Kroenke K., Wolfe F.: Comorbid depression is an independent risk factor for mortality in patients with rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 2005, 32, 1013-1019. 129.Depression Guideline Panel. Depression in primary care: volume 1. Detection and diagnosis. Clinical practice guideline, Number 5. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service; 1993:73. 130.El-Miedany Y., El Rasheed AH., Ostuni O.: L’anxiété est-elle plus fréquente que la dépression au cours de la polyarthrite rhumatoide? Rev.Rhum., 2000, 69, 526534. 131.Serbo B., Jajic I.: Relationship of the functional status, duration of the disease and pain intensity and some psychological variables in patients with rheumatoid arthritis. Clin.Rheumatol., 1991, 10, 419-422. 132.Suares-Mendosa AA., Cardiel MH., Caballero-Uribe CV., Ortega-Soto HA., Marquez-Marin M.: Measurement of depression in Mexican patients with rheumatoid arthritis: Validity of the Beck Depression Inventory. Arthritis Care Res., 1997, 10, 194-199. 133.Kwiatkowska B., Filipowicz-Sosnowska A., Przygodzka M., Ptaszynski R.: Depression in rheumatoid arthritis patients-pilot study. Magy.Reumatol. Suppl, 2004, 45, 76. (Absztr.) 134.Hewlett S., Cockshott Z., Duddy J., Hehir M., Lock V., Michell K., : Anxiety is more common than depression in arthritis. Rheumatology 2002, 41 (Suppl. 1), 23. (Absztr.) - 101 -

135.Smedstad LM., Vaglum P., Moum T., Kvien TK.: The relationship between psychological distress and traditional clinical variables: A 2 year prospective study of 216 patients with early rheumatoid arthritis. Brit.J.Rheumatol. 1997, 36, 13041311. 136.Juhász P., Kopp M., Veér A.: Methode zur Serienuntersuchung von Neurosen. Ideggyógy.Szle., 1978, 31, 392-399. 137.Kopp M., Skrabski Á., Magyar I.: Neurotics at risk and suicidal behaviour in the Hungarian population. Acta Psychiatr.Scand., 1987, 76, 406-413. 138.Anderson KO., Keefe FJ., Bradley LA., McDaniel LK., Young LD., Turner RA., Agudelo CA., Semble EL., Pisko EJ.: Prediction of pain behavior and functional status of rheumatoid arthritis patients using medical status and psychological variables. Pain, 1988, 33, 25-32. 139.Beckham JC., D'Amico CJ., Rice JR., Jordan JS., Divine GW., Brook WB.: Depression and level of functioning in patients with rheumatoid arthritis. Can.J.Psychiatry, 1992, 37, 539-543. 140.Hanly JG., Fisk JD., McCurdy G., Fougere L., Douglas JA.: Neuropsychiatric Syndromes in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis. J.Pheumatol., 2005, 32, 1459-1466. 141.de

Vellis

BM.:

Depression

in

rheumatological

diseases.

Bailliére's

Clin.Rheumatol. 1993, 7, 241- 257. 142.Creed F.: Psychological disorders in rheumatoid arthritis: a growing consensus? Ann.Rheum.Dis., 1990, 49, 808-912. 143.Lorish CD., Abraham N., Austin J., Bradley LA., Alarcon GS.: Disease and psychosocial factors related to physical functioning in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1991, 18, 1150-1157. 144.Frank RG., Beck NC., Parker JC., Kashani JH., Elliott TR., Haut AE., Smith E., Atwood C., Brownlee-Duffeck M., Kay DR.: Depression in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 1988, 15, 920- 925. 145.Iosifescu DV., Bankier B., Fava M.: Impact of medical comorbid disease on antidepressant treatment of major depressive disorder. Curr.Psych.Rep., 2004, 6, 193-201. - 102 -

146.Martens MP., Parker JC., Smarr KL., Hewett JE., Donovan H., Slaughter JR, Walker SE.: Health status, cognitive coping, and depressive symptoms: testing for a mediator effect J.Rheumatol., 2005, 32, 1584-1588. 147.Ciechanowski PS., Katon WJ., Russo JE.: Depression and diabetes: Impact of depressive symptoms on adherence, function, and costs. Arch.Intern.Med., 2000, 160, 3278-3285. 148.Smarr K., Parker J., Wright G., Stucky-Ropp RC., Buckelew SP, Hoffman RW, O'Sullivan FX., Hewett JE.: The importance of enhancing self-efficacy in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res., 1997, 10, 18-26. 149.Magni G., Moreschi C., Rigattin Merskey H.: Prospective study on the relationship between depressive symptoms and chronic musculo-skeletal pain. Pain, 1994, 56, 289-297. 150.Katz PP., Yelin EH.: The development of depressive symptoms among women with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1995, 38, 49-56. 151.Fifield J., Tennen H., Reisine S., McQuillan J.: Depression and the long-term risk of pain, fatigue and disability in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1998, 41, 1851-1857. 152.Lubeck DP., Spitz PW., Fries JF., Wolfe F., Mitchell DM., Roth SH.: A multicenter study of annual health service utilization and costs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1986, 29, 488-493. 153.Trehane GJ., Hale ED., Lyons AC., Booth A., Banks MJ., Erb N., Douglas KM., Kitas GD.: Cardiovascular disease and psychological morbidity among rheumatoid arthritis patients. Rheumatology, 2005, 44, 241-246. 154.Ramjeet J., Koutantji M., Barrett EM, Scott DG.: Coping and psychological adjustment in recent-onset inflammatory polyarthritis: the role of gender and age. Rheumatology, 2005, 44, 1166-1168. 155.Smedstad LM., Moum T., Vaglum P., Kvien TK.: The impact of early rheumatoid arthritis on psychological distress. Scand.J.Rheumatol., 1996, 25, 377382. 156.Hayes RD., Marshall GN., Wang EYI., Sherbourne CD.: Four-year cross-lagged associations between physical and mental health in the medical outcomes study. - 103 -

J.Consult.Clin.Psychol. 1994, 62, 441-449. 157.Lewis G., Bebbington P., Brugha T., Farrell M., Gill B., Jenkins R., Meltzer H.: Socioeconomic status, standard of living, and neurotic disorder, Lancet, 1998, 352, 605-609. 158.Di Matteo MR., Lepper HS., Croghan RW.: Depression is a risk factor for non compliance with medical treatment. Meta–analysis of the effects of anxiety and depression on patient adherence. Arch.Intern.Med. 2000, 160, 2101-2107. 159.Listing J., Alten R., Brauer D., Eggens U., Gromnica-Ihle E., Hagemann D., Hauer R., Milleck D., Reuter U., Schlittgen R., Sorensen H., Zink A.: Importance of psychological well being and disease activity in termination of an initial DMARD therapy. J.Rheumatol., 1997, 24, 2097-2105. 160.Mac Sween A,. Brydson G., Fox KR.: Physical self perceptions of women with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2004, 51, 958-963. 161.Timonen M., Viilo M., Hakko H., T. Särkioja, Ylikulju M., Meyer-Rochow VB.,Väisänen E., Räsänen P.: Suicides in persons suffering from rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2003, 42, 287-291. 162.Wolfe F.: Psychological distress and rheumatic diseases. Scand.J.Rheumatol. 1999, 28, 131-136. 163.Neugebauer A., Katz PP.: Impact of social support on valued activity disability and depressive symptoms in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2004, 51, 586-592. 164.Parker JC., Smarr KL., Slaughter JR., Johnston SK., Priesmeyer ML., Hanson KD., Johnson GE., Hewett JE., Irvin WS., Komatireddy GR., Walker SE.: Management of depression in rheumatoid arthritis: a combined pharmacologic and cognitive-behavioral approach. Arthritis Rheum., 2003, 49, 766-777. 165.Vereckei E., Palkonyai É.: Adjuváns antidepresszáns kezelés alkalmazása Beckféle depressziós skálával igazoltan depressziós tüneteket mutató derékfájással, illetve rheumatoid arthritissel kezelt betegcsoportokban. Vizsgálati terv és jegyzőkönyv. Kézirat, Budapest 2006. 166.Pincus T., Griffith J., Pearce S., Isenberg D.: Prevalence of self-reported depression in patients with rheumatoid arthritis. Br.J.Rheumatol., 1996, 35, 879- 104 -

883. 167.Blalock SJ., DeVellis RF., Brown GK., Wallston KA.: Validity of the Center for Epidemiological Studies Depression Scale in arthritis populations. Arthritis Rheum., 1989, 32, 991-997.

Saját publikációk jegyzéke A disszertációhoz kapcsolódó közlemények 1. Palkonyai É., Temesvári P.: Polymyalgia rheumatica, arteritis temporalis. Diagnosztikai és terápiás problémák. Lege Artis Medicinae, 1998, 8, 670-674. 2. Palkonyai É., Temesvári P., Szilvási I.: Rheumatoid lymphoedema. Magy. Reumatol., 1998, 39, 222-227. 3. Palkonyai É.: A sulfasalazin helye a rheumatoid arthritis modern szemléletű báziskezelésében. Magy. Reumatol., 1999, 40, 79-86. 4. Palkonyai É., Géher P., Kaposi N.P., Temesvári P.: A képalkotó eljárások helye a korai rheumatoid arthritis diagnosztikájában, nyomonkövetésében és prognózisának megítélésében. Magy. Radiol., 2001, 75, 195-202. 5. Kolarz G., Hermann J., Krajnc I., Palkonyai E., Scherak O., Schödl Ch., Singer F., Temesvári P., Wagner E., Wottawa A.: Funktionelle Kapazität und Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP) im Serum bei Patienten mit Alterspolyarthritis. Z. Rheumatologie, 2002, 61, 435-439. IF: 0,964 6. Varga E., Palkonyai E., Temesvári P., Tóth F., B. Petri I.: The role of HLA-DRB1*04 alleles and their association with HLA-DQB genes in genetic susceptibility to rheumatoid arthritis in Hungarian patients. Acta Microbiol. Immunol. Hung., 2003, 50, 33-41. 7. Palkonyai E., Kolarz G., Kopp M., Bogye G., Temesvari P., Palkonyay L., Ratko I., Meszaros E.: Depressive symptoms in early rheumatoid arthritis: a comparative longitudinal study. Clinical Rheumatology (közlésre elfogadva 2005). IF: 1,154 - 105 -

8. Palkonyai E., Larsen A., Geher., Kolarz G., Bogye G., Temesvari P., Kaposi N P., Szilagyi M., Ratko I.: A short Larsen score is effective when evaluating radiographs in early rheumatoid arthritis. Acta Radiologica 2006, 47, 484-487. IF: 1,178 9. Palkonyai É., Larsen A., Temesvári I P., Géher P., Kaposi NP., Szilágyi M., Ratkó I., Kolarz G.: A rheumatoid arthritis okozta radiológiai elváltozások számszerű meghatározása, különös tekintettel a módosított rövid Larsen-skálára. Magy. Reumatol. 2006, 47, 70-76. 10. Palkonyai É., Kopp M., Temesvári IP., Kolarz G., Ratkó I., Mészáros E.: Rheumatoid arthritis pszichés és szociális tényezőinek vizsgálata. Magy. Reumatol. (közlésre elfogadva 2006).

A disszertációhoz kapcsolódó idézhető absztraktok 1. Palkonyai É., Temesvári P., Géczi E., Czibolya P., Barabás K.: Polymyalgia rheumatica-29 eigene Beobachtungen.

Német Reumatológus Társaság Regionális

Találkozó Bad Kreuznach, Németország, 1991. szeptember 27-29. Z. Rheumatologie, 1991, 50, 271 (Absztr.). IF:0,301 2. Palkonyai É., Temesvári P., Géczi E., Czibolya P.: The treatment of polymyalgia rheumatica with minimally effective steroid dosage. Magyar Reumatológia, 1992, 33, 185-186 (Absztr.). 3. Palkonyai É., Temesvári P., Géczi E.: Polymyalgia rheumatica-35 observations in 22 years. Revista Espanola de Reumatologia Suppl, .1993, 20, 545 (Absztr.). 4. Muraközy H.,Varjú T., Berecz I., Korda J., Palkonyai É., Balogh Zs., Bálint G., Grasedyck K.: The steroid treatment of the PMR group. A comprehensive analysis of different regimens in 3 rheumatology centres in Hungary and Germany. Z. Rheumatologie, 1994, 53, 76. (Absztr.). IF:0,303 5. Muraközy H., Varju T., Berecz I., Korda J., Palkonyai É., Balogh Zs., Bálint G., Grasedyck K.: The alpha and omega of the steroid treatment of polymyalgia rheumatica. - 106 -

How, how much,for how long?. A retrospective study of 87 patients.(VIII EULAR Symposium,Istambul.) Clinical Rheumatology, 1994, 13, 84 (Absztr.). IF:0,541 6. Temesvári P., Palkonyai É., Barabás K., Szentesi M.: Treatment strategies in polymyalgia rheumatica. Rheumatologia, 1996, 10, Suppl., 98. (Absztr.). 7. Palkonyai E., Temesvári P., Kopp M., Simoncsics E., Kolarz G.: Psychosocial factors in the prognosis of rheumatoid arthritis-methodological problems. Rheumatology in Europe 1997, 26, Suppl, 35. EULAR X. Szimpózium, 1997 nov. 19 21, Bécs. (Absztr.). 8. Palkonyai É., Temesvári P., Kopp M., Simoncsics E., Barabás K., Szentesi M.: Pszichoszociális tényezők szerepe rheumatoid arthritisben. Magyar Reumatológia 1997, 38, 167. Magyar Reumatológusok Egyesülete Vándorgyűlés, 1997. dec. 4 -7, Bükfürdő (Absztr.). 9. Palkonyai É., Temesvári P., Kopp M., Szedmák S., Simoncsics E., Kolarz G.: Psychosocial profile of early rheumatoid arthritis patients – preliminaryresults. 2nd Central European Congress of Rheumatology under patronage of EULAR, Varsó, 1998 május 13-16. Reumatologia Suppl, 1998,36,264. (Absztr.). 10. Palkonyai É., Temesvári IP., Kopp M., Szedmák S., Kolarz G.: Depression and vital exhaustion in early rheumatoid arthritis patients in Hungary.Annals of the Rheumatic Diseases Suppl, EULAR XIV Congres Scotland 1999, 58, 89, (Absztr.). IF:1,968 11. Palkonyai É., Temesvári IP., Kopp M., Szedmák S., Varga É., Petri I.: Depresszió és vitális kimerültség korai rheumatoid arthritisben. Magyar Reumatológia, 1999, 40, 162 (Absztr.). 12. Palkonyai É., Géher P., Kaposi NP., Temesvári IP.: Képalkotó eljárások helye a rheumatoid arthritis prognózisának megitélésében-metodológiai problémák. Magyar Reumatológia, 2000, 41, 151 (Absztr.). 13. Palkonyai É., Temesvári IP., Ratkó I.: Korai rheumatoid arthritises betegek depressziós tünetei életkorcsoportok szerinti megoszlásban. Magyar Reumatológia, 2000, 41, 159 (Absztr.). 14. Palkonyai É., Temesvári IP., Kopp M., Náfrády L., Kolarz G.: Depression in different age groups of patients suffering from early rheumatoid arthritis.Annals of the - 107 -

Rheumatic Diseases Suppl, EULAR XV. Congress,2000, 59, 80 (Absztr.). IF:2,444 15. Brózik M., Hodinka L., Palkonyai É., Szüts I., Seszták M., Megyaszai M., Böhm U., Szilágyi M.: Szérum cartilage oligomer protein szintek vizsgálata rheumatoid arthritises betegekben. Magyar Reumatológia, 2001, 42, 172.(Absztr.). 16. Brozik M., Hodinka L., Palkonyai E., Szüts I., Seszták M., Schmidt Zs., Böhm U., Merétey K.: Investigation of serum cartilage oligomer protein (COMP) levels in rheumatoid arthritis (RA). Arthritis Research, 2002, 4, Suppl No 1, 14.(Absztr.). IF:3,436 17. Palkonyai E., Temesvari P., Kopp M., Kolarz G., Ratko I.: Requirement for psychological care in early rheumatoid arthritis patients. Wiener Medizinische Wochenschrift, 2002, 152, Suppl No 112,18. (Absztr.). 18. Palkonyai E., Temesvari P., Kopp M., Ratkó I.: Pszichologiai veszélyeztetettség fiatal korai rheumatoid arthritises betegekben. Magyar Reumatológia, 2002, 43, 150 (Absztr.). 19. Palkonyai E., Kolarz G., Ammer K., Schödl C., Singer F., Wagner E., Wottawa A., Temesvári P., Krajnc I., Larsen A., Varga E., Petri I.: Predicting factors for severity of rheumatoid arthritis: a multicenter cohort study of 172 patients. Magyar Reumatológia, 2004, 45. Suppl (Absztr.). 20. Brózik M., Magyar A., Hudecz F., Winkler V., Balogh Zs., Palkonyai E., Szüts I., Schmidt Zs., Polgár A., Bálint G., Gergely ifj. P., Kelemen J., Ujfalussy I., Koó É., Merétey K.: Rheumatoid arthritises betegek szérumában és synoviális folyadékában előforduló antifilaggrin antitestek specificitásának vizsgálata. Magyar Reumatológia, 2004, 45, 159-184 (Absztr.).

A disszertációtól független közlemények 1. Palkonyai E., Temesvári P., Frigyer E.: Többszörös orvosi csapda:a csípő algodystrophiája. Nógrád megye orvosainak és gyógyszerészeinek közleményei. 1990, No III. 88-91. 2. Palkonyai E.: A csípő algodystrophiája-30 esetünk tapasztalatai 1974-l990 között. - 108 -

Magyar Reumatológia, 1991, 32, 239-245. 3. Temesvari P., Király M., Palkonyai E., Vereckei E: A kombinált Movalis terápia hatékonysága és tolerálhatósága a háziorvosi gyakorlatban. Háziorvos Továbbképző Szemle, 2004, 9, 45. 4. Temesvári IP., Juhász P., Vereckei E., Palkonyai É.: Nyaki fájdalom a járóbetegellátásban. Praxis, 2005, 14,(11), 25-30. 5. Vereckei E., Temesvári IP., Juhász P., Palkonyai É.: Derékfájás a járóbetegellátás szempontjából. Praxis, 2005, 14,(12), 33-40. 6. Vereckei E., Mester Á., Király M., Palkonyai É., Juhász P., Kaposi NP., Temesvári IP.: A spondylodiscitis terminológiájáról és differenciáldiagnosztikájáról eseteink kapcsán. Osteológiai közlemények, 2005, 13, 139-145.

A disszertációtól független idézhető absztraktok 1. Palkonyai É., Rontó Gy.: Studies of the Mutagen Activity of Chemicals in Bacteriophag T7. Acta biochimica et biophysica, 1983, 18, 61 (Absztr.). IF:0,515 2. Temesvári P., Palkonyai É.: Le syndrome de POEMS.Une variante du myélome, avec manifestations ostéoarticulaires. Revue du Rheumatisme, 1990, 57, 753 (Absztr.) 3. Palkonyai É., Temesvári P., Gyulai F., Czibolya P.: Algodystrophy of the hip-30 observations between 1974-1990. Magyar Reumatológia.”Abstracts of the XII. European Congress of Rheumatology 30th June-6th July 1991.Budapest Hungary” 1991,32,237 (Absztr.). 4. Király M., Palkonyai É., Vereckei E., Veres R., Kaposi NP., Temesvári IP.: Vertebrális szegmentális instabilitás: sikeres mütéti megoldás. Magyar Reumatológia, 2003, 44, 147-179 (Absztr.). 5. Vereckei E., Király M., Palkonyai É., Temesvári IP., Poór Gy., Mester Á., Zsáry A., Jánoskuti L., Farkas P.: Multiplex vertebral compression or non typical non secretory myeloma? Diagnostic problems and conclusions related to a case. Magyar Reumatológia, Suppl, 2004, 45, 41 (Absztr.). 6. Király M., Antal I., Kaposi NP., Szombati I., Barabás K., Palkonyai É., Temesvári - 109 -

IP.: Melorheostosis presented with symptoms of a compartment syndrome due to soft tissue abnormalities. Magyar Reumatológia, Suppl., 2004, 45, 41 (Absztr.). 7. Király M., Vereckei E., Palkonyai É., Temesvári IP., Koó É., Mituszova M.: Arthritis psoriatica és köszvény mint társbetegségek. Magyar Reumatológia, Suppl, 2004, 45, 159-184 (Absztr.).

Köszönetnyilvánítás Köszönetemet fejezem ki azoknak, akik munkámban segítettek: Prof. Dr. Gergely Péter, Prof. Dr. Poór Gyula, Prof. Dr. Gernot Kolarz, Prof. Dr. Kopp Mária, Prof. Dr. Arvi Larsen, Tatárné Édelkraut Helga, Prof. Dr. Merétey Katalin, Prof. Dr. Temesvári I. Péter, Prof. Dr. Petri Ildikó, Prof. Dr. Géher Pál, Dr. Kaposi N. Pál, Dr. Szilágyi Mariann, Varga Éva, Dr. Bogye Gábor, Dr. Koó Éva, Dr. Hodinka László, Dr. Brózik Márta, Dr. Ratkó István, Mészáros Eszter, Nagy Nikoletta, Petri Péter, - 110 -

Kósáné Holecz Annamária, Sándor Istvánné, Dr. Pollner Györgyné, ORFI V. Reumatológiai Osztály volt és jelenlegi orvos és nem orvos kollégáim, Dr. Anthony K. Clarke, John Williams és családom.

- 111 -