A hosszútávú biszfoszfonát kezelések megítélése
Dr. Donáth Judit
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest
„HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012-2016” 2016. április 15.
Az előadás felépítése • A biszfoszfonátok jelentősége • A biszfoszfonát kezelés okozta mellékhatások • A drug holiday kérdése
A biszfoszfonátok jelentősége • 1960-óta alkalmazzák osteoporosisban • A csonttörések kialakulásának megelőzésében jelenleg a biszfoszfonátok jelentik az első vonalbeli terápiás lehetőséget • Alkalmazásuk tudományos szinten alátámasztott
Szelektív intracelluláris hatás az osteoclastokra
vehikulum
alendronát
A mevalonát-útvonalra gyakorolt hatás révén a HMG-CoA felszaporodik Fisher et al: Endocrinology, 2000
Kiterjesztett vizsgálatok osteoporosisban HORIZON-PFT1
Zoledronic acid
ZOL (n = 3889) PBO (n = 3876)
RCT - EXT2
Z6 (n = 616) Z3P3 (n = 617)
RCT - FLEX5
FIT3,4
Alendronate
ALN 5 mg (n = 329) or 10 mg (n = 333) PBO (n = 437)
ALN (n = 3236) PBO (n = 3223)
VERT-MN6
Risedronate
RIS (n = 407) PBO (n = 407)
SOTI9
Strontium ranelate
SR (n = 828) PBO (n = 821)
FREEDOM13
Denosumab
Dmab (n = 3933) PBO (n = 3935)
0
2
RCT - EXT7 RIS (n=135) PBO (n=130)
TROPOS10
SR (n = 2554) PBO (n = 2537)
OL-EXT8
RIS 7 yrs (n = 83) PBO 5 yrs/RIS 2yrs (n = 81)
OL-EXT11,12 SR (n = 893)
OL-EXT14
Dmab 5y (n = 2343) PBO 3 yrs/Dmab 2yrs (n = 2207)
4
6
8
10 évek
ALN = alendronate; DB = double-blind; Dmab = denosumab; EXT = extension; FIT = Fracture Intervention Trial; FLEX = FIT Long-term EXtension; FREEDOM = Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; HORIZON-PFT = Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial; OL, Open-label; PBO = placebo; RCT = randomized controlled trial; RIS = risedronate; SOTI = Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention; SR = strontium ranelate; TROPOS = TReatment of Peripheral OSteoporosis; VERTMN = Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy MultiNational; Z3P3 = zoledronic acid treatment for 3 years followed by placebo for 3 years; Z6 = zoledronic acid treatment for 6 years; ZOL = zoledronic acid. 1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 2. Black DM, et al. (in press). 3. Black DM, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541. 4. Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:1077–2082. 5. Black DM, et al. JAMA. 2006;296:2927-2938. 6. Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83–91. 7. Sorensen OH, et al. Bone. 2003;32:120-126. 8. Mellström DD, et al. Calif Tissue Int. 2004;75:462-468. 9. Meunier PJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:459-468. 10. Reginster J-Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2816–2822. 11. Reginster J-Y, et al. Bone. 2009;45:1059–1064. 12. Reginster J-Y, et al. Osteoporos Int. 2011. DOI 10.1007/s00198-011-1847-z. 13. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765. 14. Papapoulos S, et al. J Bone Miner Res. 2011. DOI 10.1002/jbmr.1479 10.
A biszfoszfonátok hatékonysága alendronát 55%-al csökkent a vertebralis törések előfordulása (Black at al. 2006, Schwartz et al. 2010) rizedronát 46%-al csökkent a vertebralis törések előfordulása (Watts et al. 2008)
A zoledronát hatékonysága
Relatív törési rizikó csökkentés
Placebo
ZOL 5 mg
25%‡ (13%, 36%)
15 10.7% (388/3861)
77%†
10
41%*
(63%, 86%)
8.0%
(17%, 58%)
5
2.6%
2.5% (88/3861)
(292/3875)
1.4%
(84/3861)
0.5%
(52/3875)
(19/3875)
0
Csipőtáji törések
Klinikai csigolya törések Nem vertebrális törések
. *P = .0024; †P < .0001; ‡P = .0002; relativ rizikó csökkenés vs placebo §A csípőtöréseket nem zárták ki a nonvertebrális törések analíziséből
Black, D.M és mtsai NEJM 56:1809-22
Az alendronát hatása a csontminőségre A trabecularis microarchitectura vizsgálatában:
• Az alendronát jobb microarchitecturát eredményezett, mint a placebo Csontbiopsziás 3 dimenziós mikro-CT-eredmények a placebóhoz képest Nagyobb csonttérfogat
Nagyobb trabeculaszám
Nagyobb trabeculavastagság
Csökkent trabeculatávolság
20%
11%
11%
15%
A trabeculáris microarchitectura micro-CT-felvételei FOSAMAX
placebo
Csonttérfogat/össztérfogat =18,9%
Csonttérfogat/össztérfogat =16,9%
Ezeknek az elemzéseknek a célja inkább exploratív jellegű volt, mint a hipotézisek tesztelése. A csípőlapátból nyert trabecularis csont microarchitecturájának kétdimenziós hisztomorfometriás és micro-CT-elemzéssel nyert eredményeit óvatosan kell értelmezni. A teljes FOSAMAX- (átlag 19,2%) és placebocsoportra (átlag 16,4%) leginkább jellemző mintákat tüntettük fel (ferde nézet).
A FLEX (FIT Long-term EXtension) vizsgálatban is megerősített eredmények Recker R et al Curr Med Res Opin 2005;21:185–194. és Ensrud K et al. Poszter bemutatva: ECTS/IBMS, Genf, Svájc, 2005. június 25–29.
Biszfoszfonát kezelés mellékhatásai • • • • • •
oesophagus daganat pitvar fibrillatio akut fázis reakció akut veseelégtelenség állcsont osteonecrosis atípusos femur törés
Ritkán előforduló mellékhatások • oesophagitis és BP-ok összefüggése ismert adat • oesophagus daganat - ellentmondó adatok • FDA 23 esetet közölt (2009) • nincs összefüggés a BP adásával, több adat szükséges Wysowski DK 2009. N Engl J Med 360, 1790-1. Cardwell C et al 2010. Jama 304, 657-63. Suresh E et al 2014. Rheumatology 53, 19-31.
Ritkán előforduló mellékhatások pitvar fibrillatio és BP kezelés összefüggése ellentmondó adatok HORIZON vizsgálat- pitvar fibrillatio magasabb előfordulása a kezelt csoportban más vizsgálok nem találtak összefüggést Gyakori rizikó tényezők: idős kor, hyperthyreosis, dohányzás, alkohol Black DM et al. 2007. N Eng J Med 356, 1808-22. Rhee CW et al 2012, Osteoporosis Int 23, 247-54. Suresh E et al 2014. Rheumatology 53, 19-31.
Ritkán előforduló mellékhatások •
acut fázis reakció – első BP infúzió után
•
veseelégtelenség – creatinin clearance ( >30-35 ml/min) Miller PD et al 2013 J Bone Miner Res 28, 2049-59. Suresh E et al 2014. Rheumatology 53, 19-31.
Állcsont osteonecrosis
1. 2. 3.
nekrotikus csont a maxillofacialis régióban 8 héttel a kezelés után BP v. denosumab v. anti angiogenetikus kezelés nincs az anamnézisben az állcsont radiológiai kezelése
Állcsont osteonecrosis 2003- ban írták le először ONJ előfordulását fokozza: rossz szájhigénia, dohányzás, cukorbetegség, glucocorticoid adása, kemoterápia, fog beültetés stb.
Khosla S et al 2007. JBMR 29, 1-23. Adler R et al 2016. JBMR 31, 16-35. Suresh E et al 2014. Rheumatology 53, 19-31.
Az állcsont osteonecrosisa
• svéd vizsgálatban 47%-al gyakoribb az ONJ a BP szedőknél, mint a nem szedőknél • több mint két éve szedőknél 67% relatív rizikó, rövidebb ideje szedőknél 17 % • a gyógyszer felfüggesztése után a rizikó 70%-al csökkent Scholcher J et al 2011, N Engl J Med 364, 1728-37.
Állcsont osteonecrosis Az ONJ előfordulása biszfoszfonáttal kezelt osteoporosisban 1/ 10 000 – 1/ 100 000 /év
Khosla S et al 2007. JBMR 29, 1-23. Adler R et al 2016. JBMR 31, 16-35.
Atípusos femurtörések biszfoszfonát kezelés következtében
• első közlemény 2005-ben • 2010-ig 286 esetben BP következtében atípusos femur törés Shane E et al, 2010. JBMR 25, 2267-301
• FIT, FLEX, HORIZON vizsgálat eredménye: 2,3/ 10 000 / év Black et al 2010. New Eng J Med. 362,1761-71.
Atípusos femurtörések biszfoszfonát kezelés következtében
BP kezeléssel járó haszon/kockázat elemzés • 10 000 postmenopausalis osteoporosisban szenvedő beteg – várható 300 femur törés ( ebből 3 a subtrochanter régióban) • BP kezelés csípőtáji törés előfordulási gyakoriságát 36%-al csökkenti • BP kezeléssel 108 esetben elkerülhető a törés • hosszútávú BP kezelés feltehetőleg 3 új subtrochanter törést okozna Shane E et al, 2010. JBMR 25, 2267-301. Szövérfi Zs és mts 2012. Lam Kid 2, 23-9.
Atípusos femurtörések biszfoszfonát kezelés következtében
• BP kezelés következtében fellépő atípusos femurtörés előfordulási gyakorisága alacsony • adatok bizonyítják, hogy hosszútávú BP kezelés során nő a törés előfordulása • a törés kialakulásának pathomechanizmusa nem tisztázott, de a csont remodeling hosszútávú gátlása zavart okozhat a csontszerkezetben Saita Y et al 2015, Ther Adv Chronic Dis 6, 185-193.
Hosszútávú biszfoszfonát kezelés
Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35.
Drug holiday • Milyen hosszú ideig kezeljünk? • Milyen hosszú idő legyen a drug holiday • Hatásos-e a kezelés amikor folytatjuk? Adatok vannak arra vonatkozóan, hogy a drug holiday csökkenti az ONJ és az atípusos femur törések számát Whitaker M et al 2012. N Engl J Med 366, 2048-51. Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35.
Drug holiday • A FLEX vizsgálat alapján az 5 év után felfüggesztett alendronát kezelés után a betegek BMD értéke csökkent, de a nem vertebralis törések száma nem emelkedett Black DM et al 2006. JAMA 296, 2927-38
• A HORIZON vizsgálatban 3 év után felfüggesztett zoledronát kezelés után a femur BMD csökkent, de magasabb volt, mint a kiindulási érték Black DM et al 2012. J Bone Miner Res 27, 243-54
Drug holiday • Vizsgálatok bizonyítját, hogy a biszfoszfonát megtartja hatását a kezelés abbahagyása után is • Felvetődik a kérdés, hogy bizonyos betegeknél megszakítható-e a kezelés? • De, kinél és milyen hosszú ideig? Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35
Drug holiday Magas rizikóval rendelkező beteg (törés az anamnézisben, alacsony T score, secunder osteoporosis) 10 éves BP kezelés után 1-2 év drug holiday, vagy más gyógyszerre váltás (teriparatid, denosumab) Közepes rizikóval rendelkező beteg 5-10 éves BP kezelés után drug holiday Alacsony rizikóval rendelkező beteg 3-5 éves BP kezelés után drug holiday Watts NB et al 2010. J Clin Endocrinol Metab 95, 1555-65 Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35 Black DM et al 2016. N Engl J Med 374, 254-62.
Drug holiday A biszfoszfonátok között különbség van az antireszorptiv potenciálban és a kötési affinitásban
• zoledronát – 3 év kezelés után • alendronát – 5 év kezelés után • rizedronát – 5 év kezelés után (T score, törése rizikó) Ro C et al 2013. Curr Osteoporosis Rep 11, 45-51
Drug holiday • kevés adat a FLEX és HORIZON vizsgálatból arra vonatkozóan, hogy drug holiday alatt a biokémiai markerek változása a törési rizikóra adna felvilágosítást • egyes szerzők szerint az alacsony biokémiai markerek alacsony törési rizikóval járnak
Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35
Biszfoszfonát kezelés folytatása
• • • •
BMD csökkenés csont turnover markerek emelkedése új törés FRAX
Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35.
• Nincs bizonyíték arra, hogy a BP kezelés megszakítása után, ha a BMD stabil vagy ha a csont turnover markerek alacsonyak, akkor a törési rizikó csökkene!
Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35.
Drug holiday után a kezelés újrakezdése Drug holiday után a kezelés újrakezdése: • rizedronát (1 év) • alendronát (1-2 év) • zoledronát (2-3 év) BMD csökkenése, csont turnover markerek emelkedése! Compston JE et al 2012. JBMR 27, 240-42.
Klinikai gyakorlat
• • • •
BMD monitorozása csont turnover markerek monitorozása FRAX személyre szabott terápia
FRAX • kezeletlen betegek törési rizikójának megítélése • kezelt betegek esetében és drug holiday után a kezelés folytatásának megítélésében a FRAX szerepéről ellentmondásos adatok • 2016. április - 134 beteg adatainak elemzése alapján a drug holiday után a kezelés folytatásának megítélésében a DEXA, a csontturnover markerek és a FRAX együttesen segíthetnek
Adler RA et al 2016. JBMR 31, 16-35. Roberts J.et al 2016.April Clin Endocrinol 84, 509-15.
Hosszútávú biszfoszfonát kezelés BP kezelés postmenopausalis osteoporosisban: per os (>5 év) v.iv.(>3 év)
Csípő, csigolya vagy más osteoporotikus törés kezelés előtt vagy kezelés alatt
igen
nem
haszon/kockázat elemzés BP kezelés folytatásának megfontolása vagy terápia váltás újraértékelni 2-3 évente
csípő BMD T-Score < -2,5 Vagy magas törési rizikó
igen haszon/kockázat elemzés BP kezelés folytatásának megfontolása 10 évig vagy terápia váltás újraértékelni 2-3 évente
nem drug holiday megfontolása 2-3 évente újraértékelni
Adler A et al 2016. JBMR 31, 16-35
Hosszútávú biszfoszfonát kezelés kedvező hatásai • • • • •
csökkenti a mellrák előfordulását csökkenti a colorectalis tumor előfordulását csökkenti a gyomorrák előfordulását csökkenti a stroke és a myocardialis infarktus előfordulását hosszabb az élettartam
Rennert G et al 2010. J Clin Oncol 28, 3577-81. Wolfe F et al 2013. J Bone Miner Res 28, 984-91.
