A helyileg alkalmazott nikotinamid összehasonlítása a Clindamycin géllel a gyulladásos acne vulgaris kezelésében
Szerzők: ■ AR SHALITA State University of New York College of Medicine, Brooklyn, NY, USA ■ JG SMITH University of South Alabana School of Medicine, Mobile, AL, USA ■ LC PARISH Jefferson Medical College, Thomas Jefferson University Philadelphia, PA, USA ■ MS SOFMAN Medical College of Georgia, Augusta, GA, USA ■ DK CHALKER Medical College of Georgia, Augusta, GA, USA
Az antimikrobiális szereket helyileg és szisztémásan több mint 30 éve széleskörűen alkalmazzák a gyulladásos acne vulgaris kezelésében. Bár ezek a szerek általánosságban továbbra is hatékonyak (1-4), használatukat összefüggésbe hozták a rezisztens Staphylococcus és Propionibacterium törzsek megjelenésével (5-9). 1976-ban
még
1000
acnés
beteg
bőréből
származó
mintában
minden
Propionibacterium antibiotikum-érzékeny volt (10). Ezzel szemben 17 évvel később az Angliában vizsgált 468 beteg 40%-ában azonosítottak olyan Propionibacterium törzset, mely egy vagy több antibiotikummal szembeni rezisztenciát mutatott (11). Erre a helyzetre reagálva irányelveket fogalmaztak meg az acne kezelésére használt antimikrobiális
szerek
alkalmazásának
korlátozására.
A
Propionibacterium
rezisztenica tekinthető a sikertelen antimikrobiális terápia okának. Ezek a megfigyelések újból felkeltették az érdeklődést az acne olyan alternatív terápiái iránt, amelyek az antimikrobiális kezelés eredményességét a baktérium rezisztencia problémájától mentesen érik el. A nikotinamid nagyon hatékony gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik (12-17), és a vegyületet korábban alkalmazták már mind szisztémásan, mind helyileg különböző gyulladásos bőrbetegségekben (18-20). A jelen vizsgálat célja a helyileg alkalmazott 4%-os nikotinamid
gél
és
az
1%-os
clindamycin
gél
hatásosságának
és
biztonságosságának összehasonlítása volt a gyulladásos acne vulgaris kezelésében. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK Egy 12 hetes, multicentrikus, kettős-vak, randomizált, párhuzamos, aktív-kontrollos vizsgálat került kivitelezésre. 8 hétig minden centrumban követték a betegeket, míg két centrum 12 hétig végezte a követést. Sajnálatos módon a hosszabb követési időszak esetén a betegszám nem volt elegendő ahhoz, hogy kellően megbízható elemzést lehessen készíteni. Hetvenhat 13 és 35 év közötti, mérsékelten súlyos acne vulgarisban szenvedő férfi és nő került be a vizsgálatba. A mérsékelten súlyos acnét az arcon található legalább 15 papula és/vagy pustula jelenlétével definiálták. Az elsősorban acne comedonica típusú elváltozásokkal rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. Minden aktuális kezelést leállítottak az alábbi ütemezés szerint: a helyileg alkalmazott acne ellenes terápiát (antimikrobiális szerek, gyógyhatású kozmetikumok, szappanok, samponok, sugárkezelés, corticosteroidok és vizsgálati készítmények) legalább 2 héttel a vizsgálat kezdete előtt; a szisztémásan alkalmazott antimikrobiális szereket és corticosteroidokat 12 héttel a vizsgálat kezdete előtt; a szájon át szedett isotretinoint
pedig 2 évvel a vizsgálat kezdete előtt kellett elhagyni. A vizsgálat alatt az egyetlen egyidejűleg szedhető gyógyszer az orális fogamzásgátló tabletta volt, amennyiben már több mint három hónapja szedte a beteg és nem volt várható dózismódosítás a vizsgálat ideje alatt. A kizárási kritériumok az alábbiak voltak: terhesség, szoptatás, háromnál több noduláris lézió az arcon, bármilyen aktív bőrbetegség jelenléte a gyulladásos acne vulgárison kívül, a vizsgálati készítményekkel szembeni ismert túlérzékenység, Crohn betegség, colitis ulcerosa vagy antibiotikum okozta colitis az anamnézisben. A beválogatás előtt a betegek tájékozott belegyezésüket adták. A kezdő beválogatási vizit során felvették a betegek anamnézisét és a betegeket bőrgyógyászati
vizsgálatnak
vetették
alá
a
vizsgálatban
való
részvételi
alkalmasságuk megítélésére. Meghatározták az arcon található léziók számát, feltüntetve a papulák, a pustulák és a ciszták megoszlását is (kiindulási értékek). Emellett a vizsgáló meghatározta az acne súlyossági fokát az Allen és Smith (21) által módosított Cook és mtsai (22) módszer szerint (1. táblázat). 1. táblázat: Acne Súlyossági Skála 0. fokozat Az arcbőr tiszta, elszórtan néhány comedo vagy papula található 2. fokozat
alapos vizsgálattal Az arc körülbelül negyedén láthatók kis papulák (6-10) és comedók.
4. fokozat
Néhány pustula vagy kiemelkedő papula előfordulhat. Az arc körülbelül felén láthatók kis papulák és comedók. Néhány
6. fokozat
pustula vagy kiemelkedő papula előfordulhat. Az arc háromnegyedén láthatók papulák és/vagy nagy nyílt
8. fokozat
comedók. Általában számos pustula is jelen van. Gyakorlatilag az egész arcot beborítják a kifejezetten gyulladt léziók.
Azok a betegek, akik megfeleltek a beválogatási kritériumoknak, a 4%-os nikotinamid géllel vagy az 1%-os clindamycin géllel történő kezelés egyikét kapták randomizált kettős-vak elrendezésben. Minden beteget arra kértek, hogy naponta kétszer kenje be az arcát a készítménnyel. A betegek elegendő mennyiségű Ivory ® szappant és Suave® sampont kaptak ahhoz, hogy kizárólag ezeket használhassák az arc illetve a haj tisztítására a vizsgálat során. Minden beteget visszahívtak a kezelés 4. és 8. hetében utánkövetési vizsgálatra a klinikai javulás megítélése, valamint a mellékhatásokkal kapcsolatos információk felvétele végett. Minden utánkövetési vizit során a vizsgáló megismételte az Acne Súlyossági Skála és az Acnes Léziószám Skála felvételét, valamint értékelte az acne
általános
javulását
a
Gyulladásos Acne
Globális
Orvosi
Értékelő
Skálája
segítségével: +3 = sokkal jobb, +2 = mérsékelten jobb, +1 = kicsit jobb, 0 = nincs változás, -1 = rosszabb. A demográfiai adatokat a Student féle t teszttel elemezték. Az Orvosi Globális Értékelő Skála kategorikus értékeit a Cochran-Mantel Haenszel (CMH) féle χ 2 teszt segítségével elemezték. Az Acne Súlyossági Skála és az Acnés Léziószám Skála kiindulási értékhez viszonyított %-os változásait kovariancia analízis segítségével jellemezték. Minden statisztikai elemzés kétoldalas próba volt, és a statisztikai szignifikancia határát P≤ 0,05-ként definiálták. Az eredményeket átlag±SEM formájában adták meg. EREDMÉNYEK Hetvenhat 13 és 35 év közötti (átlagos életkor: 21,3 év) beteg, 23 férfi és 53 nő került beválogatásra a vizsgálatba. A demográfiai mutatókat illetően nem volt szignifikáns eltérés a két kezelési csoport között. Tizenhét beteg nem fejezte be a vizsgálatot, kilencen közülük a nikotinamid, nyolcan a clindamycin csoportban voltak. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának okai között szerepelt mellékhatás (nikotinamid 2), sikertelen utánkövetés (nikotinamid 7, clindamycin 5), nem orvosi okok (clindamycin 2), vagy a kiindulási állapothoz képesti romlás (clindamycin 1). A hatékonysági eredmények azon 49 értékelhető betegtől származnak (nikotinamid 21, clindamycin 28), akik a kezelési időszak alatt legalább egy vizsgálaton részt vettek, és akiknél nem fordult elő protokoll-sértés. Mind a clindamycin, mind a nikotinamid kezelés az acne súlyosságának progresszív mérséklődését eredményezte 4 és 8 hét kezelés után (1. ábra). Kiinduláskor az átlagos acne súlyossági foka a nikotinamid kezelési csoportban (4,78±0,19) szinte azonos volt a clindamycin csoport értékeivel (4,84±0,19). A 8 hetes kezelés után az acne súlyossági skála értékei 2,48±0,39-re csökkentek a nikotinamid kezelt betegek körében(-51,6±7,0 %), míg 3,07±0,33-ra csökkentek a clindamycint használó betegeknél (-38,4±6,1 %). A különbség nem volt szignifikáns a nikotinamid és clindamycin kezelt betegek között. Hasonlóképp a nikotinamid és a clindamycin közel azonos mértékű csökkenést okozott az acnés léziók (papulák és pustulák) számában a 8 hetes kezelés végén. Az acnés léziók száma 27,6±2,4-ről 13,5±2,8-ra csökkent (59,5±9,0 %) a nikotinamid kezelési csoportban, a clindamycin csoportban pedig 29,3±2,0-ról 17,0±2,4-re, ami -42,7±7,8 % változást jelentett (2. ábra). Végezetül, a vizsgálat során nem volt szignifikáns különbség a Gyulladásos Acne Globális Orvosi
Értékelő Skála kiindulási értékhez viszonyított globális változását illetően a nikotinamid és clindamycin kezelt csoportban (3. ábra). A 4. héten a nikotinamid kezelésben részesülő betegek 36%-át, míg a clindamycin kezelésben részesülők 40%-át minősítették mérsékelten, vagy sokkal jobb állapotúnak. A 8 hetes kezelés után a reagálási arány 86%-ra nőtt a nikotinamid csoportban, míg 68% volt a clindamycin csoportban (P=0,19).
1. ábra
2. ábra
3. ábra
A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a két csoportban (10 nikotinamiddal és 9 clindamycinnel kezelt beteg), és csupán az alkalmazás helyén megjelenő reakciókból álltak. Lokálisan enyhe illetve mérsékelten súlyos pruritus és fokozott zsírosodás volt megfigyelhető a clindamycin alkalmazási területén, míg enyhe szúró, csípő érzést jeleztek a helyileg használt nikotinamid esetén. Az acne vulgaris kezelése során észlelt helyi reakciók hátterében korábbi vizsgálatok során a vivőanyagok szerepe merült fel (1-2). MEGBESZÉLÉS A nikotinamid a niacin fiziológiásan hatékony formája, ami a multivitamin készítményekben is megtalálható B3 vitamin forrása. A nikotinamid a nikotinamidadenin-dinukleotid koenzimek
(NAD)
prekurzora.
és
a
nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát
Farmakológiai
készítményként
a
(NADP)
nikotinamidot
gyulladáscsökkentő hatása miatt alkalmazták egyes bőrbetegségekben, mint pl. bullosus pemphigoidban (18), neurobiosis lipoidicaban (19) és herpetiform dermatitisben (20). A vizsgálat során azt találták, hogy a lokális nikotinamid gél hatékonysága, vélhetőleg gyulladáscsökkentő hatásán keresztül, ekvivalens a helyileg alkalmazott clindamycinnel az acne vulgaris kezelésében. A nikotinamid pontos hatásmechanizmusa az acne vulgaris kezelésében nem tisztázott: a nikotinamidról kimutatták, hogy elfedi a kálium jodid indukálta gyulladás tüneteit egészséges önkénteseken (12), továbbá jelentősen enyhítette a 12-Otetradecanoyl-phorbol-12-acetát
által
okozott
bőrgyulladást
egéren
(13).
A
nikotinamid gyulladáscsökkentő hatását a hízósejtek hisztamin kibocsátásának (14), a neutrofilek kemotaxisának és gyulladásos mediátor felszabadításának gátlásán (15), a hisztamin receptorok blokkolásán (16), továbbá a limfocita átalakulás szuppresszióján (17) keresztül fejtheti ki. A nikotinamidnak ezeken felül szerteágazó hatásai vannak, mint pl. szabadgyök fogó hatás (23), a foszfodiészteráz gátló hatás (24), a szerotonin szintézist fokozó hatás (25), melyek szintén hozzájárulhatnak e vegyület farmakológiai hatásaihoz. A nikotinamid egyes, vagy összes ilyen jellegű farmakológiai hatásai elősegíthetik a gyulladásos acnés léziók gyógyulását és az új léziók kialakulásának megelőzését. A 8 hetes kezelést követően a 4% nikotinamid és az 1% clindamycin gél azonos terápiás hatékonysággal bírtak az acne vulgaris kezelésében a Gyulladásos Acne Globális Orvosi Értékelő Skála, az Acnés Léziószám Skála és az Acne Súlyossági
Skála eredményei alapján. A helyi clindamycin kezeléssel szemben (26, 27), a helyileg alkalmazott nikotinamid nem idézett elő sem antibiotikum rezisztenciát, sem pseudomembranosus colitist. A helyileg és szisztémásan alkalmazott antimikrobiális szerek, mint például a clindamycin, az erythromycin és a tetracyclin óvatos alkalmazása mára már általánosan elfogadott az antimikrobiális rezisztencia terjedése miatt. GYÓGYSZERNEVEK Clindamycin-foszfát gél 1%: Cleocin Nikotinamid gél: Papulex ÁBRÁK: 1.
ábra: Acne Súlyossági Skála: az acne súlyosságának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva.
2.
ábra: Az Acnés Léziószám Skála: az acnés léziók számának százalékos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva.
3.
ábra: Gyulladásos Acne Globális Orvosi Értékelő Skála: a mérsékelten súlyos, vagy sokkal jobb állapotú beteg aránya
HIVATKOZÁSOK: Topical Nicotinamide_vs_Clindamycin Gel.pdf angol nyelvű, a niacide.hu oldalra feltöltött cikkben találhatóak meg.
