Současné přístupy k léčbě acne vulgaris

ročník 25 | číslo 1/2015

Současné přístupy k léčbě acne vulgaris Doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc.

Souhrn Rulcová J. Současné přístupy k léčbě acne vulgaris. Remedia 2015; 25: 27–32. Acne vulgaris je chronické neinfekční androgen‑dependentní zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky. Etiopatogeneze acne vulgaris je multi‑ faktoriální. K dispozici máme dostatečné množství léčiv, která se aplikují místně i systémově, využívána je též fyzikální léčba. Terapie acne vulgaris je obvykle kombinovaná se zaměřením na všechny etiopatogenetické faktory.

Přehledy, nazory, diskuse

Dermatovenerologická klinika FN a LF MU Brno

Klíčová slova: akné – lokální léčba – systémová léčba.

Summary Rulcova J. Current approach to the treatment of acne vulgaris. Remedia 2015; 25: 27–32. Acne vulgaris is a chronic non‑infectious, androgen‑dependent, inflammatory affection of the pilosebaceous unit. Etiopathogenesis of acne vulgaris is multifactorial. Satisfactory armamentarium of medications is available, both topical and systemic; physical therapy is also being used. Treatment of acne vulgaris is usually combined, targeting all the etiopathogenetic factors. Key words: acne – topical therapy – systemic therapy.

Úvod Acne vulgaris je chronické neinfekční an‑ drogen‑dependentní zánětlivé onemoc‑ nění pilosebaceózní jednotky. Na základě společných rysů chronického onemocnění je akné srovnávána s atopickým ekzémem (prolongovaný průběh, recidivy, psycholo‑ gický a sociální dopad) [1,2]. Přestože největší výskyt akné je zaznamenáván v pubertálním období, jsou známy případy vzniku onemoc‑ nění jak v novorozeneckém věku, tak u do‑ spělých jedinců. V průmyslově vyspělých zemích se prevalence u adolescentů obou pohlaví odhaduje až na 80–100 %, počítáno i s lehkými projevy akné, které nevyžadují léčebná opatření. Prevalence u středních až závažných forem se pohybuje mezi 20 % a 35 %. Akné přetrvává ve většině případů po dobu 5–10 let, ale až ve 20 % případů zů‑ stává do dospělého věku, s převahou výskytu u žen [3,4]. Mezi 40. a 50. rokem života se akné vyskytuje až u 41 % žen (akné dospělých žen). Akné je vysoce heterogenní onemocně‑ ní s predilekční lokalizací, s typickými lézemi a individuální odezvou na příslušnou léčbu. Kromě základních forem akné existuje celá řada variant tohoto onemocnění [1,5,7]. Klinický obraz akné je určen přítomnos‑ tí a množstvím nezánětlivých (mikrokome‑ donů, uzavřených a otevřených komedonů) a zánětlivých lézí (papul, pustul, abscesů, indurovaných uzlů, cyst). V neposlední řadě se na postižení kůže podílejí i výsledné sta‑ vy (jizvy, pigmentované a depigmentované skvrny, přechodné pozánětlivé erytémy) [6,8]. Závažnost akné je výsledkem mnoha vnitřních i zevních faktorů. Zejména kom‑ binace vnitřních příčin určuje, zda bude mít onemocnění mírnější či závažnější průběh [6,9]. Mezi tyto etiopatogenetické faktory patří následujících sedm činitelů:

QQ

QQ QQ

QQ

QQ

QQ

QQ

genetická dispozice s polygenně váza‑ nou dědičností, seborea, folikulární poruchy rohovatění (kome‑ dogeneze), mikrobiální kolonizace (Propionibacte‑ rium acnes), zánět (tvorba zánětlivých mediátorů ve folikulu a okolní tkáni), hormony (androgeny) – zvýšená citlivost receptorů mazových žláz vůči androge‑ nům i při normální koncentraci těchto hormonů, imunologické procesy.

Mezi klíčové etiopatogenetické faktory pa‑ tří z výše jmenovaných nadprodukce mazu, folikulární hyperkeratinizace, mikrobiální ko‑ lonizace bakteriemi rodu Propionibacterium acnes a zánět [9,10]. Na rozvoj či chronický průběh one‑ mocnění může mít vliv ještě celá řada faktorů s individuální vnímavostí každého pacienta. Mezi takové se řadí např. některé potraviny (zde není jednoznačné stanovis‑ ko), některá mikrobiální ložiska (např. zubní granulomy, chronické sinusitidy, opakované gynekologické infekty), horečnatá onemoc‑ nění s nadměrným pocením, fyzická zátěž s nadměrným pocením, psychosomatické problémy, trávicí potíže a sluneční záření [6,8]. Ke zhoršování akné dochází také me‑ chanickým drážděním (např. čelenkami, vla‑ sy, škrábáním, intenzivním vymačkáváním). Mezi zevní faktory, které mohou akné buď zhoršovat, nebo mohou být i prvotní příči‑ nou vyvolávající aknózní projevy, patří che‑ mické látky (např. vazelína, minerální oleje, dehet, chladicí směsi). Podíl na vzniku nebo zhoršování onemocnění mohou mít také některé kosmetické krémy, zejména s ob‑

sahem lanolinu, vazelíny, laurylalkoholu či butylstearátu. Některá léčiva (např. jodidy, bromidy a chloridy, vitamin B12, steroidní hormony, některá antiepileptika, psychofar‑ maka, biologika aj.) mohou vyvolávat tzv. akneiformní erupce [6–8].

Možnosti léčby Během posledních dvaceti let zaznamena‑ la strategie léčby akné velké pokroky. Ce‑ losvětově je stále více prostoru věnováno molekulární biologii akné. Jsou objevová‑ ny další mechanismy působící folikulární hyperkeratinizaci, jako jsou některé klíčové enzymy, růstové faktory, retinoidy i cytokiny. Upřesňovány jsou též okolnosti růstu mazové žlázy a produkce mazu u akné. Pochopení těchto mechanismů vede k vývoji nových terapeutických postupů u akné, jejichž vý‑ sledkem jsou léčiva zaměřená na ovlivnění jednotlivých etiopatogenetických faktorů podílejících se na vzniku, průběhu a závaž‑ nosti aknózního onemocnění. Terapie akné bývá dlouhodobá, prů‑ měrně trvá 3–4 roky, ale u mnoha pacientů s výraznými projevy onemocnění se může protáhnout až na 8–12 let, než je dosaženo vyléčení nebo spontánní remise. Ta nastává většinou ve věku kolem 23–26 let. Aby se zabránilo trvalým následkům, především vzniku keloidních, hypertrofických či atro‑ fických jizev, měla by být léčba zahájena při prvních projevech onemocnění. Volba terapie se řídí formou akné. V Ev‑ ropě má léčba základ v doporučených tera‑ peutických postupech Evropského derma‑ tologického fóra European Evidence‑based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne [2]. Konsensus se týká doporučených postupů založených na důkazech a je definován jako „systematicky vytvořený přehled, který léka‑

Současné přístupy k léčbě acne vulgaris

27



řům a pacientům pomáhá při rozhodování o vhodné léčbě určitého onemocnění“. V současné době je jednoznačně upřed‑ nostňována kombinovaná terapie. Jejím pří‑ nosem je rychlejší odpověď na léčbu, rozsáh‑ lejší účinek na postižené oblasti, současné působení na nezánětlivé a zánětlivé morfy, ovlivnění všech čtyř klíčových etiopatogene‑ tických faktorů, oddálení či zamezení vzniku rezistence mikroorganismů na lokální nebo systémová antibiotika. Dle posledních ev‑ ropských doporučení, která byla uveřejněna na jaře 2012 [2], byla pro jednotlivé formy akné uvedena léčiva s tzv. nejvyšším stup‑ něm doporučení (tab. 1). Pokud klinický obraz onemocnění od‑ povídá mírné (lehké) až středně těžké formě, jsou přednostně voleny přípravky pro zevní použití. Jestliže místní léčba nepřináší oče‑ kávaný účinek, je třeba přistoupit k celkové terapii. Zlepšení okolo 30 % se obvykle do‑ staví po dvouměsíční důsledné léčbě, za šest měsíců vykazuje zlepšení asi 60–70 %. Nej‑ významnějších výsledků – vyhojení akné (až u 85 % pacientů) – lze dosáhnout systémo‑ vou terapií isotretinoinem, jehož podávání má však určitá pravidla (uvedeno níže). Základem terapie akné je tedy místní a celková farmakoterapie. Z dalších mož‑ ností lze využít fyzikální a chirurgickou léč‑ bu a v neposlední řadě léčbu podpůrnou (psychologická a kosmetická péče, řešení následků prodělané akné).

Místní léčba Místní léčba má v terapii akné své pevné a nezastupitelné místo, ať již jako samostat‑ ně aplikované léčivo, nebo ve vhodných vzájemných kombinacích, či jako doplněk celkové léčby. Na základě nových poznatků z poslední doby je více ceněn preventivní účinek některých místně aplikovaných léčiv s možností dlouhodobější aplikace. Lokálně působící léčiva volíme podle převažujících účinků (tab. 2):

Tab. 1 Léčiva s nejvyšším stupněm doporučení (S3) podle formy onemocnění Komedonická akné

Retinoidy nebo fixní kombinace adapalenu + BPO nebo KA + BPO

Mírná až středně závažná papulopustulózní akné

Adapalen + BPO nebo BPO + clindamycin nebo KA + BPO nebo lokální erythromycin + isotretinoin (tretinoin) nebo systémové antibiotikum + některý z lokálních přípravků: adapalen, BPO, KA, adapalen + BPO

Závažná papulopustulózní akné až středně závažná nodulózní akné

Systémový isotretinoin nebo systémové antibiotikum + některý z lokálních přípravků: adapalen, KA, adapalen + BPO, BPO Alternativa pro ženy: COC + některý z lokálních přípravků nebo COC + systémové antibiotikum nebo COC + systémový isotretinoin

Závažná nodulózní až konglobátní akné

Systémový isotretinoin + lokální antibiotikum nebo systémové antibiotikum + některý z lokálních přípravků: KA, BPO nebo adapalen Alternativa pro ženy: COC + systémová antibiotika nebo systémový isotretinoin

BPO – benzoylperoxid; COC – kombinovaná hormonální antikoncepce; KA – kyselina azelaová Podle [2] – Nast, et al., 2012

QQ

QQ

QQ

QQ QQ

keratolytických – normalizujících kera‑ tinizaci, komedolytických – uvolňujících kome‑ dony, bakteriostatických – působících bakte‑ riostaticky na Propionibacterium acnes, potlačujících zánětlivé reakce, sebostatických – omezujících tvorbu mazu (zatím kromě mírného sebosta‑ tického účinku adapalenu nemá žádné externum významný sebostatický úči‑ nek, na rozdíl od některých perorálně podávaných léčiv).

Všeobecně se dá říci, že na nezánětlivé formy akné (acne comedonica) se aplikují léčiva s komedolytickým působením a antikome‑ dogenními účinky (retinoidy, kyselina aze‑ laová). Ve většině případů se však setkáváme se smíšenými formami onemocnění, kdy v klinickém obraze nacházíme jak komedo‑ ny, tak papulopustuly, noduly, cysty. Nejen z důvodů polymorfního nálezu, ale i z hle‑ diska multifaktoriální etiopatogeneze akné je účinnou volbou terapie kombinovaná [2,11]. Monoterapie je na základě uvedených důvo‑ dů vesměs minimálně účinná, ale naopak své

Tab. 2 Terapeutické působení lokálně aplikovaných léčiv Účinky

Léčivo

Komedolytické

Antimikrobiální

Protizánětlivé

Tretinoin

++

±

–

Adapalen

++

+

+

Isotretinoin

++

±

±

Tazaroten

++

±

–

Kyselina azelaová

+

++

++

Benzoylperoxid

–

++

+

Antibiotika

–

++

++

Kyselina salicylová

±

–

±

Retinoidy

– žádný účinek, ± možný účinek, + mírný účinek, ++ střední účinek Upraveno podle [1] – Cunliffe, et al., 2001

28


nezastupitelné místo má v udržovací a pre‑ ventivní léčbě. Preventivní účinek je ceněn u léčiv s možností dlouhodobější aplikace, kam jsou právem řazeny místně aplikované retinoidy (kyselina retinová, adapalen) a ky‑ selina azelaová [3,11]. V místní léčbě se nejvíce uplatňují re‑ tinoidy, kyselina azelaová, benzoylperoxid a lokální antibiotika. I v případě místní léčby je možný výskyt nežádoucích účinků, s nimiž musíme pacienta obeznámit a anamnézou vy‑ loučit kontraindikace podání přípravku (tab. 3). Retinoidy Místně aplikované retinoidy jsou zásadní volbou v léčbě komedonické akné a pa‑ tří mezi nejúčinnější přípravky – uvolňují obsah ze sebaceózních folikulů, zabraňují nové tvorbě mikrokomedonů, uzavřených a otevřených komedonů. Vzhledem k těmto účinkům je zdůrazňována potřeba plošné ap‑ likace (preventivní), nikoli ošetřování bodové. Mezi retinoidy I. generace se řadí tretinoin, do II. generace isotretinoin a do III. generace adapalen a tazaroten (posledně jmenovaný není v České republice registrován). Retinoidy III. generace mají i účinky protizánětlivé, při‑ čemž u adapalenu je popisován také mírný sebostatický a imunomodulační účinek [5,12]. Kromě toho má adapalen výbornou foliku‑ lární penetraci a snižuje proliferaci sebocytů; uplatňuje se tak v aplikaci i na zánětlivé léze a hyperseboreu [8,13]. Retinoidy působí přímo na úrovni pilo‑ sebaceózní jednotky, čímž postihují výchozí místo patologického děje. Účinky kyseliny retinové jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů, a to cytosolovým vazebným proteinem, buněčným proteinem vázajícím kyselinu retinovou (cellular retinoic acid bin‑ ding protein, CRABP) a jadernými receptory [7,14]. Jaderné receptory náležejí ke dvěma subtypům, jimiž jsou retinoid X receptory (RXR) a receptory kyseliny retinové (RAR). Vaz‑ ba na jednotlivé receptory určuje pozitivní i negativní účinky jednotlivých retinoidů. Přínosná je možnost kombinace s dal‑ šími lokálními léčivy, zejména s antibiotiky


Benzoylperoxid Benzoylperoxid má především inhibiční úči‑ nek na bakterie Propionibacterium acnes, aniž by vedl ke vzniku rezistence [12,15]. Jeho anti‑ bakteriální působení se uplatňuje i v hloubce pilosebaceózní jednotky. Benzoylperoxid má také keratolytický účinek, ale komedolytic‑ ký účinek je sekundární a velice slabý. Proto by neměl být samostatně použit jako léčba první volby u komedonické akné, ale dopo‑ ručuje se využít vhodné kombinace s lokálně aplikovaným retinoidem [13,16]. Přípravky s obsahem benzoylperoxidu se používají u zánětlivých forem akné a v kom‑ binované léčbě jak s retinoidy, tak s lokálními antibiotiky či s kyselinou azelaovou. V kom‑ binaci s antibiotiky benzoylperoxid potlačuje vznik rezistence mikroorganismů na antibio‑ tika [2,15,17]. Lokální antibiotika Lokální antibiotika působí především supre‑ si bakterií Propionibacterium acnes v seba‑ ceózních folikulech, a mají tak významný protizánětlivý účinek. V klinickém obraze je výsledkem jejich působení snižování počtu zánětlivých lézí a omezování jejich tvorby. Neovlivňují však počty komedonů, nemají komedolytický účinek [15]. Pokud se účinek léčby, tj. úbytek zá‑ nětlivých projevů, neprojeví při důsledné a pravidelné aplikaci do tří týdnů, nemá vý‑ znam v terapii pokračovat a je nutno provést změnu léčby. Monoterapie místně aplikovanými anti‑ biotiky se nedoporučuje pro zvyšující se re‑ zistenci bakterií rodu Propionibacterium acnes zejména na tetracyklinovou a erythromyci‑ novou skupinu antibiotik [2,12,18]. Ve snaze tomuto riziku předejít se doporučuje apliko‑ vat lokální antibiotika po dobu nejdéle 2–3 měsíců 2krát denně v kombinaci s dalším an‑ tiaknózním přípravkem bez obsahu antibiotika (retinoid, benzoylperoxid, kyselina azelaová). Lokální antibiotika jsou vhodnou kombinací při perorální léčbě isotretinoinem či při kombi‑ nované hormonální antikoncepci. Avšak jejich kombinace se systémovými antibiotiky není

Tab. 3 Výskyt možných nežádoucích účinků lokálně aplikovaných léčiv Erytém

Olupování

Pálení

Bakteriální rezistence

Přechodné zhoršení akné

Fotosenzitivita

Adapalen

+

+

+

–

±

–

Tretinoin

+++

++

+

–

++

++

Isotretinoin

+

+

+

–

±

±

Kyselina azelaová

+

±

+

–

–

–

++

++

+

–

±

–

±

±

±

+++

–

Tetracyklin

Léčivo

Benzoylperoxid Lokální antibiotika


či s benzoylperoxidem. Retinoidy jsou také výbornou doplňující léčbou při systémovém podávání antiaknózních léčiv. Vzhledem k tomu, že mají schopnost zabraňovat tvor‑ bě mikrokomedonů, jsou lékem volby nejen při prvních projevech akné, ale také v údobí udržovací či preventivní aplikace. V prvních dnech aplikace může dojít k podráždění kůže, neboť retinoidy mají určitý iritační potenciál, obdobně jako ben‑ zoylperoxid a kyselina azelaová. Je proto vhodné pacienta poučit o možném svědě‑ ní, pálení, olupování či zarudnutí pokožky a doporučit správný postup aplikace. Léčbu retinoidy není vhodné doplňovat přípravky sloužícími ke slupování kůže (např. chemický peeling).

– žádný, ± mírný, + střední, ++ významný, +++ závažný Upraveno podle [1] – Cunliffe, et al., 2001

doporučována vzhledem ke snadnějšímu vzniku mikrobiální rezistence [19]. Mezi lokálně aplikovaná antibiotika patří především erythromycin, clindamycin a ky‑ selina fusidová. Zejména clindamycin má značný protizánětlivý účinek. Dobře proniká do otevřených komedonů a vyvolává drama‑ tický pokles růstu bakteriální populace Pro‑ pionibacterium acnes. Erythromycin se také výrazně koncentruje v hlubších úsecích seba‑ ceózních folikulů, kde působí bakteriostaticky na Propionibacterium acnes [16,20]. Tetracyklin a chloramphenicol jsou dostupné pouze v roztoku nebo pastě připravené magistrali‑ ter. Lokální antibiotika jsou ve většině případů dobře snášena. Minimální nežádoucí účinky se projevují drobným olupováním, jemným erytémem a mírným štípáním. Nitroimidazolové chemoterapeutikum metronidazol je využíváno především v léč‑ bě zánětlivých projevů rosacey a demodikó‑ zy, ale díky účinku nejen na Demodex folli‑ culorum, ale i na anaerobní mikroorganismy, má své terapeutické výsledky i u zánětlivých typů akné. Kyselina azelaová Kyselina azelaová (ve 20% koncentraci) se v léčbě akné uplatňuje pro svůj komedo‑ lytický, antimikrobiální i protizánětlivý úči‑ nek. Protizánětlivé působení je připisováno antioxidačním vlastnostem. Potlačením produkce keratohyalinních granulí v kerati‑ nocytech folikulárních vývodů působí ko‑ medolyticky. Antibakteriální účinek je dán schopností redukovat syntézu bakteriálních buněčných proteinů, což má za následek sni‑ žování počtu Propionibacterium acnes [3]. Pro pomalejší nástup účinku je především v po‑ čátku léčby vhodná kombinace s antibiotiky nebo s benzoylperoxidem či s retinoidem (dle klinické formy akné). Přípravky s obsa‑ hem kyseliny azelaové je možno aplikovat i dlouhodobě, neboť rezistenci mikroorga‑ nismů nevyvolává, nemá mutagenní ani teratogenní účinky a je dobře tolerována většinou pacientů. Kyselina azelaová nezvy‑ šuje citlivost vůči slunečnímu záření, takže její používání je možné i v letních měsících. Lze ji

využít i pro preventivní aplikaci k udržení re‑ mise onemocnění buď v monoterapii, nebo v kombinaci s plošně aplikovaným retinoi‑ dem. Kromě toho působí kompetitivní inhibi‑ cí na enzym tyrosinázu, který je nezbytný pro melanogenezi, čímž zaujímá opodstatněné místo v léčbě hyperpigmentací [2,12]. Další lokální léčiva Mezi léčiva určená k lokální aplikaci patří ješ‑ tě např. dapson, který je (ve formě 5% gelu) vysoce účinný v léčbě akné u dospělých žen. Při aplikaci 2krát denně významně redukuje všechny typy lézí. Přípravek však u nás není registrován. V zahraničí je jako další možnost léčby dostupný lokálně aplikovaný spirono‑ lacton (5% gel), který vykazuje antiandrogen‑ ní účinky. Také antioxidanty působí v léčbě akné pozitivně. Studie byly uskutečněny např. s fullerenovým gelem a s L‑ascorbyl‑2‑fosfá‑ tem sodným v 5% lotiu [4,12]. Lokální léčba u gravidních žen Kyselinu azelaovou lze podávat během tě‑ hotenství i kojení, tato léčba není v tomto období kontraindikována. Z antibiotik se využívá erythromycin. Dále je možné apli‑ kovat zincum oxydatum (magistraliter např. zink‑olej), který působí mírným protizánět‑ livým a zklidňujícím účinkem na zánětlivé léze. Přípravky s obsahem benzoylperoxidu se aplikují jen výjimečně a dle zvážení lékaře. Retinoidy jsou kontraindikovány.

Systémová léčba akné K systémové léčbě přistupujeme, pokud je průběh středně těžkých forem onemocnění (acne papulopustulosa II./III. a III. stupně) tor‑ pidní, bez zřejmého přínosu lokální terapie, ale především u těžkých forem onemocně‑ ní (acne papulopustulosa IV. stupně, acne conglobata, acne inversa, acne fulminans). V těchto případech předcházíme včasným zahájením systémové léčby vzniku kosme‑ ticky deprimujících výsledných stavů. Mezi osvědčená léčiva patří především antibiotika, isotretinoin, vakcíny a u žen kombinovaná hormonální antikoncepce s pozitivním pů‑ sobením na pleť.


29



30

Antibiotika Antibiotika jsou zastoupena zejména tetra‑ cyklinovou řadou, erythromycinem, azithro‑ mycinem a clindamycinem. Nejběžněji jsou podávány tetracyklinové deriváty (doxy‑ cyclin, minocyclin, lymecyclin) v sestupné denní dávce (např. počáteční dávka doxy‑ cyclinu 200 mg/den je postupně snižová‑ na na 100 mg/den, 50 mg/den, eventuálně i 20 mg/den), dle závažnosti akné a reakce na léčbu. Účinek je dán prostupem léčiva do folikulárního kanálu (komedonů či papu‑ lopustul) buď cestou sebaceózních žláz, nebo prostřednictvím epitelu infundibula. Tuto vlastnost mají především tetracyklinová anti‑ biotika, erythromycin a clindamycin. Penicilin G, penicilin V a sulfonamidy tuto schopnost nemají [1]. Mechanismus účinku antibiotik je hlavně antimikrobiální, léčba vede k redukci počtu Propionibacterium acnes [8,13,19]. Proti‑ zánětlivé působení tetracyklinových antibiotik je dáno inhibicí matrixových metaloproteáz, cytokinů a růstových faktorů, potlačením che‑ motaxe neutrofilů, antioxidačními vlastnostmi a inhibicí buněčné proliferace a angiogeneze [5,7]. Popsán je imunomodulační i mírný se‑ bostatický účinek. Jejich hlavní účinek tedy spočívá v redukci zánětlivých lézí, nemají ale účinky komedolytické. Nevýhodou tetracyklinových antibiotik je fototoxicita, což omezuje jejich podávání během slunečných měsíců. Doba užívání se pohybuje dle výsledků léčby v rozmezí 3–6 měsíců, ve výjimečných případech – při se‑ stupném dávkování – trvá až jeden rok. Z ne‑ žádoucích účinků se mohou objevit např. trávicí potíže, kandidóza, pigmentace, fixní lékový exantém, fototoxicita, fotosenzitivita a vzácně hypersenzitivní syndrom podobný systémovému lupus erythematodes [22,23]. Makrolidová antibiotika se distribuují velmi dobře nejen mnohými tkáněmi včet‑ ně kůže, ale i tělními tekutinami, neboť jsou rozpustná v tucích a mají nízký stupeň io‑ nizace. Díky těmto vlastnostem se využívají také při léčbě zánětlivých projevů akné; v pů‑ sobení na zánětlivé morfy akné v nezatěžu‑ jícím pulsním podávání je upřednostňován azithromycin. Účinkuje na Propionibacte‑ rium acnes i na sekundární infekci patoge‑ ny (stafylokoky, streptokoky a anaeroby). Terapeutické koncentrace azithromycinu se v tkáních udržují sedm dnů po absorpci poslední podané dávky. V léčbě akné se vy‑ užívá možnosti pulsní terapie na základě jeho protrahovaného účinku. V klinických studiích je uváděno několik nejvhodnějších možností dávkování dle závažnosti akné, nejčastější dávkovací schéma doporučuje podávat čtyři dny 500 mg azithromycinu se sedmidenními pauzami (celkově 4 pulsy podání) [24,25]. Stejně jako předchozí antibiotika je vhod‑ né doplnit i podávání azithromycinu místní léčbou, a to především lokálními retinoidy, kyselinou azelaovou či benzoylperoxidem. Jeho výhodou je možnost bezpečného po‑


dávání společně s hormonálními přípravky. Poněvadž není fototoxický, je možná léčba i v letních měsících [12,25]. Clindamycin má významné protizánětli‑ vé účinky a používá se výhradně na zánětlivé projevy akné. Působí intenzivní redukci počtu Propionibacterium acnes a grampozitivních anaerobních mikrobů, čímž nepřímo dochází ke značnému snížení obsahu volných mast‑ ných kyselin v povrchových lipidech kůže. Intestinální absorpce je téměř kompletní i v přítomnosti kalcia či iontů kovu. Aktuálním problémem je však celosvěto‑ vě vzrůstající podíl rezistentních mikroorga‑ nismů (především Propionibacterium acnes), zejména k tetracyklinům a k erythromycinu. U této léčby je proto důležité dodržovat lé‑ čebný plán a doplnit ji místní terapií. Pouze lokální antibiotika nejsou vhodnou kombina‑ cí k této celkové medikaci [2,5,19]. Isotretinoin Isotretinoin (kyselina 13‑cis‑retinová) patří do první nearomatické generace retinoidů. Terapeutická účinnost isotretinoinu je již ověřena v dlouhodobém sledování, první klinické zkoušky byly zahájeny v roce 1971. V léčebném účinku se uplatňuje několik me‑ chanismů [26,27]: QQ Ovlivnění produkce mazu, a to přímým inhibičním účinkem léčiva na mazovou žlázu a na dozrávání buněk tvořících maz. Velikost sebaceózních žláz klesá až o 90 % oproti původnímu stavu. Sekrece mazu je potlačena již v prvním týdnu léčby o 70–93 %. QQ Ovlivnění buněčné adheze. Dochází k uvolnění buněk, k eliminaci přemíry korneocytů v komedonech, které se po‑ stupně vyprazdňují, mizí a ustává jejich tvorba. QQ Vliv isotretinoinu na mikrobiální flóru kůže. Tento účinek je dán především ne‑ přímo, neboť velké snížení počtu bakterií Propionibacterium acnes je způsobeno poklesem značného množství mazu a rohovinných hmot ve folikulárních kanálech. QQ Protizánětlivé působení. Tento účinek je dán inhibicí růstu bakterií Propionibac‑ terium acnes a omezením chemotaxe neutrofilů a monocytů. Isotretinoin tedy působí komplexně na všechny čtyři klíčové etiopatogenetické faktory akné. Kromě toho má také účinky imunomodulační. Na základě konsensu European Eviden‑ ce‑based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne z roku 2012 je léčba systémovým isotretinoinem doporučena jako metoda první volby pro pacienty s těžkou acne pa‑ pulopustulosa, acne nodulocystica a acne conglobata [2]. Denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,2 mg/kg/den do 1,0 mg/kg/den, při‑

čemž maximální kumulativní dávka je stano‑ vena na 120–150 mg/kg [5,26,27]. Při střední denní dávce (0,5 mg/kg/den) je tedy trvání léčby kolem 6–8 měsíců. K zamezení recidi‑ vy akné se doporučuje, aby bylo dosaženo celkové kumulativní dávky (viz výše) a aby nepřítomnost zánětlivých projevů přetrvá‑ vala před ukončením léčby alespoň poslední 1–2 měsíce. Při nutnosti opakované terapie se volí druhé, eventuálně třetí podání isotre‑ tinoinu, mezi kterými by měla být dodržena přestávka 2–6 měsíců a dle klinického obrazu je v některých případech možné zkrátit trvání léčby na osm týdnů. Dle doporučených postupů [2] je u těž‑ ké papulopustulózní akné a nodulocystické akné doporučeno podávat isotretinoin v dáv‑ ce 0,3–0,5 mg/kg/den; u konglobátní akné je isotretinoin podáván v dávce 0,5 mg/kg/den s možností zvýšení dávky. Doba trvání léčby by dle expertní skupiny měla být minimálně šest měsíců. V případě nedostatečné odpo‑ vědi na terapii může být léčba prodlouže‑ na. Pokusy o stanovení kumulativní dávky potřebné k dosažení optimální odpovědi na léčbu a nízké míry relapsů nepřinesly dosud dostatečné důkazy pro vysokou míru doporučení [2,27]. Isotretinon je doposud nejvýznamnějším a nejúčinnějším léčivem v terapii akné, ale je třeba důsledně respektovat kontraindikace léčby a čelit jejím určitým, byť přechodným nežádoucím účinkům. Nevýhodou je terato‑ genita, proto je při indikaci ženám ve fertil‑ ním věku nutno vyloučit graviditu a zajistit antikoncepci. Nejvhodnější je volit kombi‑ novanou hormonální kontracepci společně s mechanickou ochranou zahájenou měsíc před započetím léčby isotretinoinem, v prů‑ běhu léčby a ještě celý měsíc po ukončení jejího podávání. Navíc je zapotřebí měsíc před léčbou, v jejím průběhu a za pět týdnů po ukončení kúry provádět těhotenské testy [2,26,28]. K zabránění graviditě jsou dopo‑ ručována především hormonální perorální kontraceptiva, poněvadž jednak zajišťují účinnou kontracepci, a navíc nebyla proká‑ zána interakce mezi nimi a isotretinoinem (nedoporučují se pouze přípravky obsahující jen progesteron). Přesto je vhodné doplnit hormonální kontraceptivum ještě mechanic‑ kou ochranou. Během léčby isotretinoinem je třeba dbát na to, aby nedošlo k přerušení kontracepce. Vzhledem k tomu, že některá léčiva inhibují kontraceptivní účinky, což by ve spojení s podáváním isotretinoinu moh‑ lo být velmi závažné, je nutno se vyvarovat jejich podávání. Jde především o induktory hepatálních enzymů (rifampicin, antiepi‑ leptika – hydantoináty) a o léčiva inhibující intestinální absorpci steroidů (penicilin V, am‑ picilin, neomycin, tetracykliny, chloramphe‑ nicol, nitrofurantoin a přípravky ke snížení cholesterolemie). Isotretinoin u mužů neovlivňuje sper‑ miogenezi (nepůsobí na pohyblivost, po‑


které studie dokonce prokázaly sklon ke sní‑ žení míry a intenzity depresivních příznaků po léčbě isotretinoinem [33]. Kombinovaná hormonální antikoncepce Léčba kombinovanou hormonální antikon‑ cepcí (combined oral contraception, COC) je založena na potlačení stimulace pilo‑ sebaceózní jednotky androgeny a na ná‑ sledném snížení tvorby mazu. Schopností ovlivnit metabolismus androgenů zasahuje COC přímo i nepřímo čtyři základní klíčové etiopatogenetické faktory akné. Tuto léčbu je možné použít u žen trpících seboreou a chronicitou aknózních projevů, či pokud je dosavadní lokální léčba bez patrného pří‑ nosu, a dále u žen s náznaky nebo projevy hyperandrogenemie [31]. Příznivý účinek těchto přípravků je tedy popisován nejen u pacientek se zvýšenými koncentracemi androgenů, ale i u těch, které trpí projevy akné, aniž by u nich byly koncentrace po‑ hlavních hormonů patologicky zvýšeny. Při zahajování COC je vhodné upřednostňovat přípravky s antiandrogenním účinkem anebo s pozitivním účinkem na pokožku [32,33]. Při podávání COC je nutné respektovat zásady bezpečné preskripce a léčby těmito příprav‑ ky a její kontraindikace. COC obsahuje dvě složky steroidních hormonů: estrogen a progestin. Estrogenní složka se od syntetizace účinného ethinyl‑ estradiolu nemění, jednotlivé přípravky se liší pouze obsahem účinné látky – od 15 µg do 50 µg v denní dávce, zatímco progesti‑ nů je v dnešní době již velká řada. Pro léčbu akné je však z širokého spektra COC vhod‑ né volit ty, které jsou charakterizovány svým pozitivním účinkem na pokožku anebo již byly přímo schváleny k léčbě akné. V léčbě akné jsou důležité progestiny, které disponují antiandrogenním účinkem [33]. Z hlediska faktorů ovlivňujících androgenicitu COC (vliv na globulin vázající pohlavní hormony, sex hormone binding globulin – SHBG, afinita k androgennímu receptoru, schopnost in‑ hibice 5α‑reduktázy) se jako nejpříznivější jeví kontraceptiva s obsahem cyproteron acetátu, chlormadinon acetátu, dienogestu, norges‑ timatu, drospirenonu [31,32]. Chlormadinon acetát, dienogest a drospirenon dosahují asi 35–40 % antiandrogenního účinku cyprote‑ ron acetátu. Na základě aktuálního stanoviska Evrop‑ ské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) k indikaci cyproteron acetátu je indikován pouze k léčbě akné (ne jako kontraceptivum), pokud předchozí medikace selhaly ve svém účinku. Nejúčinnější je stále použití antiandrogenu cyproteron acetátu v kombinaci s ethinylestradiolem. Cyproteron acetát blokuje metabolismus testosteronu na dihydrotestosteron inhibicí 5α‑reduktázy nebo kompetitivní inhibicí na úrovni recepto‑ rů v cílových buňkách. Slabší antiandrogenní

působení oproti cyproteron acetátu vykazuje též spironolacton, neboť blokuje androgen‑ ní receptory. Pozitivní účinek na pokožku a na mírnější formy akné má také norgestimat a levonorgestrel [31,32,34]. Před zahájením hormonální terapie i v je‑ jím průběhu je nutná spolupráce s gyneko‑ logem týkající se možných kontraindikací léčby; nezbytností jsou pravidelná vyšetření a řešení možných nežádoucích účinků léč‑ by (např. bolesti hlavy – migréna, nevolnost, zvýšení tělesné hmotnosti, tromboflebitida, embolie, hypertenze). Kontraindikace hormonální kontracepce představují akutní i anamnestická hluboká žilní trombóza, plicní embolie, trombofilní mutace, stav po operaci s dlouhodobou imobilizací, systémový lupus erythematodes, kouření u pacientek od 35. roku věku, ische‑ mická choroba srdeční, hypertenze, diabetes mellitus, migréna.


čet a morfologii spermií). Teratogenita se tak touto cestou na ženy nepřenáší. V průběhu léčby se kromě pravidelných kontrol pacienta/ky u dermatologa provádí screening některých laboratorních paramet‑ rů (aktivita aminotransferáz, glykemie, lipidy, krevní obraz). Pokud dochází ke zvýšení séro‑ vé koncentrace lipidů, jedná se o reverzibilní ovlivnění během léčby, neboť hodnoty se po ukončení léčby normalizují. Laboratorní vyšetření základních biochemických hodnot se tedy doporučuje především před zahá‑ jením léčby, jeden měsíc po jejím zahájení, dále každé tři měsíce a po ukončení léčby [2,7,27]. U diabetiků se provádí pravidelné monitorování glykemie. Léčba isotretinoinem je kontraindiková‑ na u pacientů s postižením jater, nervové soustavy, s hematologickými poruchami, kontraindikaci představuje hypervitaminóza A, vysoké hodnoty krevních lipidů, hypersen‑ zitivita na parabeny, sóju, arašídy, fruktózu; podávání isotretinoinu je kontraindiková‑ no u gravidních a kojících žen, u pacientů s dekompenzovanou depresí, doplňkovou terapií tetracykliny a vitaminem A. Pacienti, kteří užívají isotretinoin nebo léčbu ukončili před méně než čtyřmi týdny, jsou vyloučeni z dárcovství krve [28]. Nežádoucí účinky, s nimiž se setkáváme již v začátcích léčby, jsou dány mechanismem působení isotretinoinu, přičemž jejich výskyt je nejběžnější na mukokutánních přecho‑ dech. Projevují se klinicky cheilitidou, suchos‑ tí kůže především v obličeji, blefarokonjunk‑ tivitidou, suchostí očí, abnormální sekrecí meibomských žlázek [18,27,29]. Během prv‑ ních týdnů léčby může dojít k přechodnému zhoršení akné. Suchost nosní sliznice může způsobovat občasné mírné krvácení z nosu. Zřídka, spíše výjimečně, dochází k nepatr‑ ně zvýšenému padání vlasů. Citlivost kůže ke slunečnímu záření je dána ztenčením stratum corneum a ztrátou melaninové ochrany. Ze systémových nežádoucích účinků se setkáváme u některých pacientů s artralgiemi, myalgií a cefalgií. Je vhodné podávat paracetamol. Pokud však je cefalea spojena s poruchou koncentrace, emoční labilitou, únavností až ospalostí, paresteziemi, zastřeným, neostrým viděním a závratěmi, může znamenat rozvíjející se benigní intra‑ kraniální hypertenzi jako projev pseudotu‑ moru mozku. I tato komplikace, stejně jako ostatní nežádoucí účinky, vymizí do pěti dnů po přerušení léčby isotretinoinem. Přípravek je možné začít podávat znovu, ale je vhodné volit nižší dávku. Je nutno vyvarovat se sou‑ časného podávání tetracyklinových antibio‑ tik s isotretinoinem, neboť tato kombinace vyvolává popsané příznaky [26,28]. Deprese v souvislosti s užíváním isotretinoinu nebyla prokázána. Celkově studie porovnávající de‑ presi před léčbou a po ní nevykázaly statistic‑ ky významné zvýšení počtu diagnóz deprese ani zvýšený výskyt symptomů deprese. Ně‑

Vakcíny Vakcíny představují racionální léčbu středně těžkých forem akné. Pro léčbu akné jsou po‑ užívány bakteriální lyzáty Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis a Staphy‑ lococcus aureus. V akreditovaných mikrobio‑ logických laboratořích je možné připravit přípravek s individuálním složením z bakterií získaných ze zánětlivých lézí nebo lze vy‑ užít komerčně vyráběné perorální bakteriální vakcíny – imunomodulátory. Perorální vak‑ cíny ve formě tablet nebo kapslí se užívají podle schématu a umožňují i několikaletou aplikaci.

Další možnosti léčby Sulfony (výše zmíněný dapson – diaminodi‑ fenylsulfon) mají antimikrobiální a protizánět‑ livé vlastnosti, které jsou založeny na inhibi‑ ci syntézy kyseliny listové. Na základě toho jsou vyhrazeny pro léčbu těžkých forem akné. Počáteční dávka činí 100 mg/den, při dobré snášenlivosti je možné dávku zvýšit až na 200 mg/den. Komplikací léčby může být methemoglobinemie, proto je nutné pravidelně kontrolovat sérové koncentra‑ ce methemoglobinu a pacienta upozornit na možný vznik cyanózy rtů, nehtů a bolestí hlavy. Doba trvání léčby činí 2–3 měsíce [8]. Trimethoprim v kombinaci se sulfame‑ thoxazolem též snižuje počet bakterií Pro‑ pionibacterium acnes, ale jeho klinické užití nepatří mezi prvořadé. Ibuprofen se podává v dávce až 2,4 g denně, přičemž jeho protizánětlivý účinek je možno potencovat kombinací s tetracykli‑ novým antibiotikem. Zinek má především účinky protizánět‑ livé, ale také imunomodulační. Léčebný úči‑ nek zinku byl potvrzen u pacientů s lehčími formami acne papulopustulosa, nikoliv však u acne comedonica. Důležité místo v léčbě akné mají i tzv. doplňkové metody [8,13,17]:


31


QQ


QQ

QQ

chirurgické metody (např. incize, dre‑ náže, excize, ošetření dermarolerem, dermabraze), využití laserů (např. diodové lasery, CO2 lasery) nejen v léčbě komedonů a zánět‑ livých lézí, ale i výsledných stavů, kryoterapie (aplikace tekutého dusíku v podobě spreje nebo pomocí kovových nástavců jednak na zánětlivé léze, jednak na hypertrofické keloidní jizvy),

QQ QQ QQ QQ

fototerapie (biolampy, modré světlo, červené světlo), fotodynamická léčba, léčebná kosmetika, chemický peeling, úprava životosprávy, psychoterapie.

Závěr Složitá multifaktoriální etiopatogeneze akné se promítá i do terapeutických možností. Pro‑

hlubující se znalosti zejména v oblasti mo‑ lekulární imunohistochemie a biologie akné umožňují lépe porozumět příčinám tohoto onemocnění, a rozšiřují proto i obzor další kauzální a tím účinné léčbě. Z tohoto důvodu jsou v dnešní době upřednostňovány přístupy kombinované léčby, a to jak v lokálním, tak i v celkovém užití. Důležitou součástí úspěšné terapie je i poučení pacienta o léčebném po‑ stupu a nutnosti jeho důsledného dodržování.

Literatura [1] Cunliffe WJ, Gollnick HPM. Acne. Diagnosis and management. 1. vyd. London: Martin Dunitz Ltd, 2001. 166 s.

[14] Finsterle V. Adapalen – farmakologická charakte‑ ristika lokálního retinoidu nové generace. Čes‑slov Derm 2003; 2: 79–82.

[2] Nast A, Dréno B, Bettoli, et al. European Evidence‑ ‑based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne. JEADV 2012; 26 (Suppl 1): 1–29.

[15] Bikowski J, Hanna D, Clark T. Therapeutic Advances in the Topical Management of Acne. Suppl to prac‑ tical dermatology 2012: 8–17.

[3] Vargas‑Diez E, Hofmann MA, Bravo B, et al. Azelaic Acid in the Treatment of Acne in Adult Females: Case Reports. Skin Pharmacol Physiol 2014; 27: 18–25.

[16] Akarsu S, Fetil E, Yucel F, et al. Efficacy of the addi‑ tion of salicylic acid to clindamycin and benzoyl peroxide combination for acne vulgaris. J Dermatol 2012; 39: 433–438.

[4] Dréno B, Layton A, Zouboulis CC, et al. Adult female acne: a new paradigm. JEADV 2013; 27: 1063–1073. [5] Hercogová J. Acne vulgaris. Čes Dermatovenerol 2012; 1: 8–21. [6] Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea, 3rd Completely Revised and Enlarged Edition. Sprin‑ ger‑Verlag Berlin Heidelberg New York 2000. 744 s. [7] Al‑Niaimi F. Revisiting Acne vulgaris. PRIME 2014, 4: 30–36. [8] Rulcová J. Klinické formy acne vulgaris a diferen‑ ciální diagnostika. Ref výb dermatovenerol. Speciál 2010; 1: 14–22. [9] Zouboulis CC, Jourdan E, Picardo M. Acne is an inflammatory disease and alterations of sebum composition initiate acenlesions. JEADV 2014; 28: 527–532. [10] Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables GI. Come‑ dogenesis: some new aetiological, clinical and the‑ rapeutic strategies. Brit J Derm 2000, 6: 1084–1091. [11] Katsambas A, Dessinioti C. New and emerging treatments in dermatology: acne. Dermatol Ther 2008, 21: 86–95. [12] Sandoval FL, Hartel KJ, Feldman SR. Current and future evidence‑based acne treatment: a review. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 173–192. [13] Nevoralová Z. Léčba acne vulgaris. Postgrad Med 2013; 15: 209–216.

32

QQ


[17] Vohradníková O. Acne vulgaris. Ref výb Dermato‑ venerol 2008; 50: 22–32. [18] Titus S, Hodge J. Komentáře: Hercogová J, Panušová A. Diagnostika a terapie akné. Medicína po promoci 2013; 14: 30–34. [19] Dréno B. Antimicrobial strategies help reduce bacterial resistance risk. Acne Briefs International 2001; 4: 1–8. [20] Gamble R, Dunn J, Dawson A, et al. Topical anti‑ microbial treatment of acne vulgaris: an evidence‑ ‑based review. Am J Clin Dermatol 2012; 13: 141–152. [21] Záhejský J. Působení kyseliny azelainové na pig‑ mentové abnormality v kůži. Pohled historizující a současný. Monografie Schering, s.r.o. 2000: 1–12. [22] Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W. Association or lack of association between tetracycline class antibiotics used for acne vulgaris and lupus erythematosus. Br J Dermatol 2007; 157: 540–546. [23] Margolis DJ, Fanelli M, Kupperman E, et al. Asso‑ ciation of Pharyngitis With Oral Antibiotic Use for the Treatment of Acne. Arch Dermatol 2012; 148: 326–332. [24] Parsad D, Sandhi R, Nagpal R, et al. Azithromycin monthly pulses daily doxycycline in the treatment of acne vulgaris. J Dermatol 2001; 28: 1–4.

[25] Fernandez‑Obregon AC. Azithromycin for the treat‑ ment of acne. Int J Dermatol 2000; 39: 45–50. [26] Rulcová J, Vaněčková J, a kol. Léčba acne vulgaris. Kazuistiky pacientů léčených Roaccutanem. Praha, Maxdorf: 2001. 177 s. [27] Nevoralová Z. Isotretinoin v praxi. Praha, Mladá fronta: 2012. 155 s. [28] Souhrn údajů o přípravku Roaccutane, dostupné na www.sukl.cz (navštíveno 10. 12. 2014) [29] Neudorfer M, Goldshtein I, Shamai‑Lubovitz O, et al. Ocular Adverse Effects of Systemic Treatment With Isotretinoin. Arch Dermatol 2012; 7: 803–808. [30] Marqueling AI, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin a systematic review. Semin Cutan Med Surg 2007; 26: 210–220. [31] Thiboutot D. Hormones and acne: pathophysio‑ logy, clinical evaluation, and therapies. /Review/. Seminars in Cutaneous Medicine et Surgery 2001; 20: 144–153. [32] Cibula D. Hormonální kontracepce. V Cibula D, Henzl MR, Živný J, a kol. Základy gynekologické endokri‑ nologie. Praha: Grada Publishing, 2000, s. 201–226. [33] Křepelka P. Kombinovaná hormonální antikoncepce v léčbě akné. Ref výb Dermatovenerol 2012; 1: 44–51. [34] Fanta M, Cibula D. Možnosti hormonálního ovlivně‑ ní acne vulgaris. Trendy med 2004; 5: 54–59.

Doručeno do redakce: 11. 12. 2014 Přijato k publikaci: 5. 2. 2015 Doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc. Dermatovenerologická klinika FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno e‑mail: [email protected]

Současné přístupy k léčbě acne vulgaris

Recommend Documents