2016.11.25.
A gyógyszerfejlesztés alapvető és biofarmáciai szempontjai ÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷ Módosított hatóanyagleadás – alapok: MR készítmények – bevezető. ÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷÷ Szájban diszpergálódó (orodiszperziós) készítmények a gyakorlatban
Dávid Ádám Ph.D., MBA gyógyszerfejlesztési tudományos szakértő
1
2016.11.25.
Gyógyítás az ókortól napjainkig… EGY KIS TÖRTÉNELEM
i.e. 2000. Fáj a fejed? Itt egy gyökér, rágd el!
2
2016.11.25.
1000 körül A gyökér pogány dolog! Mondj el egy imát!
1780 körül… Az ima babonaság! Itt egy elixír, idd meg!
3
2016.11.25.
1850 körül Az elixír kuruzslás! Itt egy pilula!
1930 körül A pilula nem modern. Itt egy tabletta!
4
2016.11.25.
2006 körül A tabletta nem természetes! Itt egy gyökér, rágd el!
GYÓGYSZER
5
2016.11.25.
Mi a gyógyszer 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról olvasatában: gyógyszer bármely anyag vagy azok keveréke, amelyet emberi betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható termékként jelenítenek meg, vagy azok az anyagok vagy keverékei, amelyek farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatások kiváltása révén az ember valamely élettani funkciójának helyreállítása, javítása vagy módosítása, illetve az orvosi diagnózis felállítása érdekében az emberi szervezetben vagy emberi szervezeten alkalmazhatók;
Mi a gyógyszer • Hatóanyag(ok)ból és segédanyag(ok)ból álló sokkomponensű rendszer
6
2016.11.25.
Mi a gyógyszer Hatóanyag(ok) + Segédanyag(ok) + Tudás
A gyógyszer tehát különleges áru… 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 5.§ szerint • A forgalomba hozatali engedély az arra hatáskörrel és illetékességgel rendelkező hatóság által kiadott, a gyógyszer embergyógyászati célra történő alkalmazhatóságát engedélyező hatósági határozat. • A … forgalomba hozatali engedélyét akkor adja ki, ha annak • minősége, mennyiségi összetétele - ideértve a gyártás körülményeit is - ismert és meghatározott, továbbá • terápiás hatásossága - az egyszerűsített eljárással törzskönyvezhető homeopátiás gyógyszerek kivételével - klinikailag is bizonyított, valamint • előny/kockázat aránya kedvező.
7
2016.11.25.
Nil nocere…
QUALITY SAFETY EFFICACY
A gyógyszerfejlesztés alapvető és biofarmáciai szempontjai BIOFARMÁCIA
8
2016.11.25.
Biopharmaceutics • is the study of the relationship between the physical and chemical properties of the drug and its doage forms and the biological effects observed following administration of the drug in its various dosage forms.
Pharmacokinetics • is the study of rate processes involved in absorption, distribution, metabolism and excretion.
J.G. Wagner: Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics Journal of Pharmaceutical Sciences, 61(5), 1972, 819-
9
2016.11.25.
Bioequivalent / Bioavailable formulation
BIOFARMÁCIAI ismeretek
FARMAKOKINETIKAI ismeretek
R. Panchagnula, et al.: Biopharmaceutics and Pharmacokinetics in Drug Research International Journal of Pharmaceutics, 201, 2000, 131-150.
BCS 2
BCS 4
Permeabilitás
Biofarmáciai Osztályozó Rendszer (BCS)
BCS 1
Oldhatóság
BCS 3
10
2016.11.25.
Kockázatok és a BCS Rosszul oldódó | Rosszul permeálódó | ER formuláció
Jól oldódó | Jól permeálódó | IR formuláció
Kockázatok és a BCS
BCS
Előfordulási gyakoriság
Detektálhatóság valószínűsége
Ártalom foka
Magyarázat
Class 1
ALACSONY
ALACSONY
ALACSONY
BA megjósolható a kioldódás segítségével Transzporter és first-pass hatás figyelembe vétele javallt.
Class 2
KÖZEPES
ALACSONY
ALACSONY
Oldhatóság a BA meghatározója. Jóslás csak különleges bioreleváns módszerekkel
ALACSONY
Permeabilitás a BA meghatározója Transzporterre, étel interakcióra és segédanyagokra érzékeny! In vivo abszorpciós vizsgálat a BA méréséhez
ALACSONY
Oldhatóság és permeabilitás is meghatározó! Lassú, vagy nyújtott kioldódás további kockázatot jelent. In vivo abszorpciós vizsgálat a BA méréséhez
Class 3
Class 4
MAGAS
MAGAS
ALACSONY
MAGAS
11
2016.11.25.
Kvantitatív és mechanisztikus PK modellek • Kvázi egyensúlyi modellek (alap modellek) függetlenek mind a kvantitatív, mind a mechanisztikus változóktól • pH partíciós hipotézis • abszorpciós potenciál elv
• Egyensúlyi állapot modellek (felszívódott dózis frakció jóslása) • film modell • tömeg egyensúlyi modell
• Dinamikus modellek (plazma koncentráció – idő profil) függnek az időbeli változóktól • • • •
diszperziós modell keverő-tartály modell kompartment abszorpciós modell tranzit modellek
M. Saydam: Association of QbD Tools with Biopharmaceutical Classification System Pharmaceutical Engineering, 36(2), 2016, 78-82.
Modellező rendszerek (a teljesség igénye nélkül…) • Gastro Plus
• Stella • PK-Sim • Simcyp
• stb.
12
2016.11.25.
13
2016.11.25.
in-vitro
in-vivo
Idő
14
2016.11.25.
Hatóanyag szérum koncentráció
This is the entrance to the Jacksonville MOSH (Museum of Science and History) human body exhibit. It's the first thing you see when you come in the front door of the place.
Toxikus vérszint Terápiás tartomány Minimum hatékony vérszint
1
2
3
4
5
Adagolási gyakoriság
15
2016.11.25.
MR készítmények – bevezető. MÓDOSÍTOTT HATÓANYAGLEADÁS
Módosított hatóanyag-leadású készítmények • amik eltérnek az intrinszik kioldódási képességektől Nyújtott hatóanyag leadás Késleltetett hatóanyag leadás Nulladrendű Szabályozott Gyorsított
Kioldódott hatóanyag mennyiség
– – – – –
Normál Gyorsított
Nyújtott Szabályozott Nulladrendű
Késleltetett Idő
16
2016.11.25.
Gyógyszer bejutási kapuk IRÁNY A VÉRÁRAM
17
2016.11.25.
Bejutási pontok… • Szájon át (perorális) • Nyálkahártyán át • Orron keresztül • Szembe • Bőrön keresztül • Hüvelyi úton • Tüdőn keresztül • Közvetlenül a véráramba
Módosított hatóanyagleadás AZ EGYSZERŰ ESETEK…
18
2016.11.25.
Nyújtott kioldódás
Nyújtott kioldódás • Klinikai jellemzők ‣ Hosszú plazma féléletidő ‣ Széles terápiás index ‣ Sok indikáció • Megoldási lehetőségek ‣ Hidrofil mátrix ‣ Inert mátrix ‣ Hidrofób mátrix ‣ Barrier membrán bevonat ‣ MUPS
19
2016.11.25.
Nyújtott hatóanyagleadású mátrix rendszer • Hidrofil mátrix pl.: HPMC, PEO, NA CMC, Na alginát, MC, HEC polimer hidratálódás, gélképződés, duzzadás gyógyszer felszabadulás erózió és/vagy diffúzió útján • Inert mátrix pl.: etil-cellulóz gyógyszer felszabadulás diffúzió útján • Hidrofób mátrix pl.: karnauba viasz, ricinus olaj, gliceril behenát gyógyszer felszabadulás erózió és/vagy diffúzió útján
Nyújtott hatóanyagleadású mátrix rendszer Tabletta bevétele Kezdeti nedvesedés polimer a felületen védő gél réteget képez
Erózió külső polimer réteg teljes hidrálódása után idővel beoldódik a gyomor/bél nedvekbe. Víz behatolása folyamatosan zajlik a tabletta mag belsejébe
Oldódó hatóanyag
Nem oldódó hatóanyag
felszabadulása elsősorban diffúzió útján a gél rétegen keresztül
felszabadulása elsősorban gél erózión keresztül
20
2016.11.25.
SEM felvételek indomethacin hidrofób mátrix- és bevont tablettákról kiindulási állapotban, és 30, illetve 240 perc kioldódás után, pH=6,2 foszfát pufferből. Nagyítás: 250-szeres.
Mesnukul A, Yodkhum K, Mahadlek J, Phaechamud T Indian Journal of Pharmaceutical Sciences (2010)
HPMC mátrix rendszerek formulálása
Hidroxipropil- tartalom (%)
• HPMC polimerek félszintetikus cellulóz származékok • Szubsztitúció és polimerizáció foka kritikus a hatás szempontjából. A kémia: Methylcellulose, USP K kémia: HPMC 2208, USP E kémia: HPMC 2910, USP F kémia: HPMC 2906, USP
20 15
K
10
E F
5
A 0 16
18
20
22
24
26
28
30
32
Metoxi- tartalom (%)
21
2016.11.25.
Tipikus HPMC formuláció • Hatóanyag: gyakorlatilag bármi • Polimer: ≥ 30% • Töltőanyag: q.s. • Glidáns: ∼ 0,5 - 2,0% • Lubrikáns: ∼ 0,5 - 2,0%
Formulációt befolyásoló tényezők • Polimer ‣ szubsztitúció típusa ‣ viszkozitás ‣ koncentráció ‣ szemcseméret
• Folyamati változók ‣ gyártás módja ‣ tabletta méret és alak ‣ pH ‣ filmbevonat
• Hatóanyag ‣ szemcseméret ‣ oldhatóság • Töltőanyag ‣ oldhatóság ‣ koncentráció
22
2016.11.25.
Nullandrendű kioldódás
Nulladrendű kioldódás • Klinikai jellemzők ‣ Rövid plazma féléletidő ‣ Szűk terápiás index
๏
pl.: kardio-vaszkuláris
• Megoldási lehetőségek ‣ Barrier membrán bevonat, ‣ Mátrix rendszerek, ‣ Ozmotikus rendszerek
23
2016.11.25.
Zero-Order Release Kinetics Anyag neve
Formuláció – A
Formuláció – B
HPMC K100M
9,76%
7,50% Vízoldható hatóanyag
Hatóanyag CaHPO4 × 2H2O
N.A.
N.A.
MCC sziliciumos
N.A.
N.A.
Laktóz
N.A.
N.A.
PVP K30
N.A.
N.A.
Eudragit RS PO
N.A.
N.A.
Eudragit RL PO
N.A.
N.A.
Trietil citrát
N.A.
N.A.
Kolloid SiO2
N.A.
N.A.
Mg-sztearát
N.A.
N.A.
Abhijit Gokhale: Achieving Zero-Order Release Kinetics Using Multi-Step DiffusionBased Drug Delivery. PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Volume 38, Issue 5, (2014) pp. 46-51, 67
Tabletta magok készítése • Jól oldódó hatóanyag, metakrilsav komponensek (Eudragit RS/RL) megfelelő arányú keverékei, valamint a többi segédanyag leszitálva. • Leszitált komponensek homogenizálva, majd PVP K30 + trietil citrát oldattal granulálva, szárítva, 150N törőnyomó szilárdságú tablettává préselve. • Tabletták 2 órán át 35°C hőmérsékleten kezelve ‣ metakrilsav komponensek térhálósodása
Abhijit Gokhale: Achieving Zero-Order Release Kinetics Using Multi-Step DiffusionBased Drug Delivery. PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Volume 38, Issue 5, (2014) pp. 46-51, 67
24
2016.11.25.
Abhijit Gokhale: Achieving Zero-Order Release Kinetics Using Multi-Step DiffusionBased Drug Delivery. PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Volume 38, Issue 5, (2014) pp. 46-51, 67
OROS (Osmotic Controlled Release Oral Delivery System) • OROS is a trademarked name owned by Alza Corporation. • OROS medications include: • • • • • • • • • • • •
Adalat OROS (nifedipine) Alpress LP (prazosin) Cardura XL (doxazosin) Concerta (methylphenidate) Covera-HS (verapamil) Ditropan XL / Lyrinel XL (oxybutynin) DynaCirc CR (isradipine) Glucotrol XL (glipizide) Invega (paliperidone) Jurnista / Exalgo (hydromorphone) Procardia XL (nifedipine) Volmax (salbutamol)
Wikipedia: Osmotic controlled-release oral delivery system (2014.11.21.)
25
2016.11.25.
Komponens
Rétegenkénti százalékos összetétel
Hatóanyag réteg komponensei API
1 - 30
Szolubiliizáló szerek (pl. puffer képző sók, ciklodextrinek, stb.)
Q.S.
Töltőanyag (pl. PEO MW: 100.000 - 600.000)
40 - 90
Kötőanyag (pl. HPMC)
0-5
Duzzadó “push” réteg komponensei Duzzadó anyag (pl. PEO MW: 4000 - 7000K)
30 - 70
Ozmotikus ágens (pl. NaCl)
10 - 40
Kötőanyag (pl. HPMC)
0-5
Hatóanyag réteg : Duzzadó réteg = 2:1 - 3:1
26
2016.11.25.
Késleltetett kioldódás
27
2016.11.25.
Késleltetett kioldódás • Delayed-release A dosage form that releases a discrete portion or portions of drug at a time other than promptly after administration. An initial portion may be released promptly after administration. Enteric-coated dosage forms are common delayed-release products (eg, enteric-coated aspririn and other NSAID products).
Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, 6e Leon Shargel, Susanna Wu-Pong, Andrew B.C. Yu
Késleltetett kioldódás • Klinikai jellemzők ‣ Savra érzékeny hatóanyag ‣ Gyomor irritációt okozó hatóanyag • Megoldási lehetőségek ‣ Metakrilsav kopolimerek ‣ PoliVinilAcetát Ftalát (PVAP) ‣ Cellulóz Acetát Ftalát (CAP) ‣ HPMC Ftalát (HPMC-P) ‣ Lipid bevonatok
28
2016.11.25.
EWONIK által javasolt összetétel
Komponens
Polimerre vonatkoztatott %-os összetétel
Bemért mennyiség
Szárazanyag tartalom
416,7
125,0
Polimer
Eudragit L 30 D-55
Lágyító
Trietil citrát
10
12,5
12,5
Ragadás gátló
Talkum
50
62,5
62,5
Diszpergáló közeg
Víz
Összesen
508,3 1.000,0
200,0
29
2016.11.25.
Gyógyszer bejutási kapuk IRÁNY A VÉRÁRAM
Oral Drug Delivery Systems
ODDS
30
2016.11.25.
Oldatok, Emulziók, Szuszpenziók, Porok, Granulátumok, Pelletek, Tabletták, Kapszulák, Stb.
Úszó retard tabletták • Egy egységes úszó rendszerek • “Non effervescent” • “Effervescent” • MUPS • “Non effervescent” • “Effervescent” • “Raft forming” Na-alginát + karbonát
• “Hollow microspheres” Cellulose acetate, Ethyl Cellulose , Chitosan, Eudragit, Acrycoat, Methocil, Polyacrylates, Polyvinyl acetate, Carbopol, Agar, Polyethylene oxide, Polycarbonates, Acrylic resins and Polyethylene oxide.
31
2016.11.25.
Úszó készítmények • Floating microspheres - aspirin, griseofulvin, m,p-nitroaniline, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, verapamil, chloestyramine, theophylline, nifedipine, nicardipine, dipyridamol, tranilast, terfinadine • Floating granules - diclofenac-Na, indomethacin, predinisolone • Films - cinnarazine, albendazole • Floating tablets and pills - acetaminophen, aspirin, ampicillin, amoxycillin, atenolol, fluorouracil, isosorbide, p-aminobenzoic acid, piretanide, theophylline, verapamil, chlorpheniramin, calcium carbonate, fluorouracil, prednisolon, sotalol, dilthiazem HCl • Floating capsules - chlordiazepoxide HCl, diazepam, furosemide, misoprostol, Ldopa, benserazide, ursodeoxycholic acid, pepstatin, propranolol http://www.authorstream.com/Presentation/siva.pharma45-944248-floating-drug-delivery-systems/
Figure 1: Dissolution profiles of Stavudine floating matrix tablets
Vidyadhara S, Nagendran I, Sasidhar RC, Devi VA, Swapna K. Formulation and evaluation of controlled release floating matrix tablets of Stavudine . Asian J Pharm 2012;6:259-65
32
2016.11.25.
Mucosal Drug Delivery Systems
MDDS
Filmek • OTC’s (cough and cold medicines) • Menthol, Phenol • Benzocaine • Diphenhydramine HCl • Dextrometorphan • Energy strips (Caffeine 10, 20, 25 and 40mg) • Acetyl Salicylic Acid (ASA) • … • Prescription Pharmaceuticals • Ondansetron HCl • Dexamethasone • Nitroglycerine • Risperidone • …
33
2016.11.25.
Dimenhydrinate ODF
Anyag
Funkció
dimenhydrinate
hatóanyag
módosított borsó keményítő
filmképző
glicerin
lágyító
víz
oldószer
abs. etanol
segédoldószer
E 124 (vörös)
színező anyag
hidroxipropil-β-ciklodextrin
szolubilizáló-, ízfedő anyag
maltodextrin (borsó keményítő alapú)
szolubilizáló-, ízfedő anyag
szulfobutiléter-β-ciklodextrin
szolubilizáló-, ízfedő anyag
szacharin nátrium
édesítőszer
M Preis, M Pein, J Breitkreutz: Development of a Taste-Masked Orodispersible Film Containing Dimenhydrinate Pharmaceutics 2012, 4, 551-562; doi:10.3390/pharmaceutics4040551
M Preis, M Pein, J Breitkreutz: Development of a Taste-Masked Orodispersible Film Containing Dimenhydrinate Pharmaceutics 2012, 4, 551-562; doi:10.3390/pharmaceutics4040551
34
2016.11.25.
M Preis, M Pein, J Breitkreutz: Development of a Taste-Masked Orodispersible Film Containing Dimenhydrinate Pharmaceutics 2012, 4, 551-562; doi:10.3390/pharmaceutics4040551
Nasal Drug Delivery Systems
NDDS
35
2016.11.25.
Orrcsepp, orrspray • acetylcysteine
• dimetindene
• azelastine
• estradiol
• beclometasone
• fentanyl
• bromhexine
• fluticasone
• budesonide
• mometasone
• buserelin
• tuaminoheptane sulphate
• calcitonin
• oxymetazoline
• cromoglicic acid
• sumatriptan
• desmopressin
• tramazoline
• dexpanthenol
• xylometazoline Gyógyszer adatbázis: http://www.ogyi.hu
36
2016.11.25.
Comfort Zone Program - Pediatric Stress Management
• • • •
EMERGENCY DEPARTMENT SETTING: Dedicated pediatric facility in large Texas city Level I Trauma Center Over 75,000 annual ED visits 45 ED rooms
CHALLENGE: • Children find ED visits very stressful • Pain does not build character, but creates fear of doctors and hospitals • 69% of children experience painful events that meet DSM (diagnostic and statistical manual) criteria for emotional trauma while hospitalized, and 22% meet DSM criteria for PTSD (posttraumatic stress disorder) • Create a team approach to address pain, anxiety, and discomfort associated with the treatment of pediatric patients in the emergency setting • Provide comforting interventions that minimize children’s fear and discomfort • Increase pain management awareness via education, protocols, and attitude changes • Although there were many new approaches being used across the U.S. to provide this type of care in a pediatric setting, no single site had yet assimilated all such approaches and technology into one program
http://www.eddocs.com/case-studies/case-study-3comfort-zone-program-pediatric-stress-management
Comfort Zone Program - Pediatric Stress Management
SOLUTION: • … • Non-threatening nasal sprays to provide potent pain relief and mild sedation without the need for an IV
http://www.eddocs.com/case-studies/case-study-3comfort-zone-program-pediatric-stress-management
37
2016.11.25.
Ocular Drug Delivery Systems
OCU-DDS
38
2016.11.25.
Okuláris rendszerek • Szemcseppek • Szemkenőcsök • Gyógyszeres kontaktlencsék • Szemhély alá behelyezhető “device”-ok • Intravitreális injekciók • Sebészetileg beültethető implantátumok
Szemcseppek • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
antazoline, tetryzoline azelastine azelastine hydrochloride betaxolol bimatoprost bimatoprost, timolol brimonidine brimonidine tartrate brimonidine, timolol brinzolamide brinzolamide, timolol bromfenac carmellose sodium carteolol cromoglicic acid cyclopentolate dexamethasone dexamethasone, tobramycin dextran, hypromellose diclofenac sodium dorzolamide dorzolamide, timolol emedastine epinastin fluorometholone hyaluronic acid indometacin ketotifen
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
latanoprost latanoprost, timolol latanoprost, timolol maleate levobunolol levofloxacin lodoxamid lomefloxacin moxifloxacin moxifloxacin hydrochloride naphazoline nepafenac ofloxacin olopatadine olopatadine hydrochloride oxybuprocaine pilocarpine hydrochloride povidone sodium cromoglicate tafluprost tetryzoline timolol timolol, dorzolamide timolol, latanoprost timolol, pilocarpine tobramycin travoprost travoprost, timolol tropicamide
Gyógyszer adatbázis: http://www.ogyi.hu
39
2016.11.25.
Terápiás kontaktlencsék • Indikációk: szem felszínének védelme, epithelizáció- sebzáródás elősegítése, fájdalom csillapítás • Előnyök: látás megmarad, folyamatos gyógyszeres ellátás, jobb kozmetikai eredmény • MEMS Technology
Silicon Hydrogels FDA-Approved for Therapetutic Use Acuvue Oasys (senofilcon A); Vistakon PureVision (balfilcon A); Baush and Lomb Air Optix Night & Day Aqua (lotrafilcon A); Ciba Vision
• Micro-machined electro-mechanical systems (MEMS) • Sensimed Triggerfish, jelenleg vizsgálat alatt, egy szilikon alapú eldobható lencse MEMS szenzorral és telemetriás mikroprocesszorral, ami folyamatosan monitorozza a páciens Belső Szemnyomást 24 órán keresztül Gregory W. DeNaeyer, OD, FAAO : Therapeutic Applications of Contact Lenses http://www.clspectrum.com/articleviewer.aspx?articleID=104223
Diabéteszes Makula Ödéma (DME) kezelése • DME egy multifaktoriális betegség. Kontrol nélküli, magas vércukorszint tönkreteszi a retinális mikrovaszkularizációt, eredménye: folyadék és zsír kerül a retinába, ami relatív hipoxiát okoz. Eredmény: vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) termelődési ciklus beindulása. • DME kezelésében ideális megoldás az elsődleges prevenció • Retinopáthia és DME gyakran az elsődleges jelei a cukorbetegségnek. • Kezelés kezdete: az “Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)” által definiált klinikailag szignifikáns ME észlelése. • Leggyakoribb kezelési mód: fókuszált vagy rács argon lézeres fotokoaguláció, “pars plana” vitrektómia és/vagy intravitreális triamcinolone acetonide vagy új VEGF inhibitor injekciók alkalmazása.
ASHISH SHARMA, MD, BARUCH D. KUPPERMANN, MD, PHD: A Glimpse at New and Emerging Treatments for DME http://www.ophthalmologymanagement.com/articleviewer.aspx?articleID=107674
40
2016.11.25.
Diabetic Makular Edema (DME) kezelése • Intravitreális anti-VEGF terápia • Ranibizumab (Lucentis) — VEGF-A-hoz kötődő antitest fragmentum (The FDA recently approved Lucentis for treatment of DME.) • Bevacizumab (Avastin) — VEGF-A antitest. (Ebből származik a Ranibizumab) (This anti-VEGF molecule is FDA-approved for systemic treatment of metastatic colon cancer, but not for any ophthalmic indications. Its use in AMD, diabetic retinopathy and DME is currently off-label.) • Pegaptanib (Macugen) — anti-VEGF aptamer, kis RNS darab, ami a VEGF165-höz kötődik. (The drug had been FDA-approved for treatment of wet AMD.) • Aflibercept (Eylea) — a fully human, soluble VEGF receptor fusion protein that binds all forms of VEGF-A along with the related placental growth factor (PlGF). Aflibercept is a specific and highly potent blocker of these growth factors.
ASHISH SHARMA, MD, BARUCH D. KUPPERMANN, MD, PHD: A Glimpse at New and Emerging Treatments for DME http://www.ophthalmologymanagement.com/articleviewer.aspx?articleID=107674
Sebészetileg beültethető implantátum(ok) • Encapsulated Cell Technology (ECT) (neurotechusa.com) • egyedi biotechnikai módon előállított implantált rendszer • NTC-200 sejtvonal → természetes úton halhatatlanná vált retina pigment epithéliás sejtvonal • alacsony oxigén és tápanyagtartalmú környezetben is életképesek • rekombináns technológiával rávehetők: citokinek, monoklonális antitestek, antitest Fab-ok, egyláncos Fv termeltetésére • “Device” tervezés • gyógyászati minőségű műanyagok, féligáteresztő poliszulfonát külső kapszula, polietilénteraftalát belső vázszerkezet
41
2016.11.25.
Sebészetileg beültethető implantátum(ok) • Bausch + Lomb Retisert (fluocinolone acetonide intravitreal implant) 0.59 mg is the world's first intravitreal drug implant for the treatment of chronic noninfectious uveitis affecting the posterior segment of the eye. • Uveitis is an inflammation of the uvea (or uveal layer) – the middle layer of three that make up the eye. It is a treatable condition; however, without proper treatment, it can lead to much more serious conditions such as glaucoma, cataracts, or retinal edema.
42
2016.11.25.
Transdermal Drug Delivery Systems
TD-DDS
43
2016.11.25.
www.sciencedirect.com “transdermal drug delivery system” 1200
Publikációk száma
1000 800 600 400 200 0
TTS tapaszok • betamethasone
• levonorgestrel
• buprenorphine
• lidocaine
• capsaicin
• methyl salicylate
• diclofenac
• moroctocog alfa
• estradiol
• nicotine
• ethinylestradiol
• norelgestromin
• fentanyl
• oxybutynin
• gestodene
• rivastigmine
• glyceryl trinintrate
• rotigotine
• ketoprofen
• tetracaine
• levomenthol
• testosterone
Gyógyszer adatbázis: http://www.ogyi.hu
44
2016.11.25.
Vaginal-, Intrauterine Drug Delivery Systems
V-, IU-DDS
45
2016.11.25.
46
2016.11.25.
• The experimental intravaginal ring in the center of this image was developed at the University of Utah to deliver an AIDS-prevention drug, tenofovir, for 90 days, which it did successfully when implanted in sheep. Also shown are two other intravaginal rings that now are commercially available: on the left, the Estring, which delivers estrogen replacement therapy for post-menopausal women, and on the right, NuvaRing, once-monthly contraceptive ring. Each ring is about two inches in diameter. Photo Credit: Judit Fabian, University of Utah
http://unews.utah.edu/news_releases/intravaginal-ring-to-prevent-aids/
1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A NUVARING ÉS MIRE ALKALMAZHATÓ? A NuvaRing egy fogamzásgátló hüvelygyűrű, amely a terhesség megelőzésére alkalmazható. Minden gyűrű kétféle női nemi hormont tartalmaz kis mennyiségben, az etonogesztrelt és az etinilösztradiolt. A gyűrű lassan a vérkeringésbe juttatja ezeket a hormonokat. A felszabaduló hormonok kis mennyiségének köszönhetően a NuvaRinget kisdózisú hormonális fogamzásgátlónak tekintik. Mivel a NuvaRingből két különböző hormon szabadul fel, ezért ez úgynevezett kombinált hormonális fogamzásgátló. A NuvaRing úgy működik, mint egy kombinált fogamzásgátló tabletta, de napi egy tabletta bevétele helyett a gyűrűt három egymást követő héten át kell alkalmazni. A NuvaRingből kétféle női nemi hormon szabadul fel, amelyek meggátolják a petesejt petefészekből történő kilökődését. Ha nincs petesejtkilökődés, Ön nem eshet teherbe.
6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a NuvaRing - A készítmény hatóanyagai: etonogesztrel (11,7 mg) és etinilösztradiol (2,7 mg). - Egyéb összetevők: etilén vinilacetát kopolimer (olyan műanyag, amely nem bomlik le a szervezetben) és magnézium-sztearát. Az etonogesztrel 0,120 mg/nap, az etinilösztradiol 0,015 mg/nap mennyiségben szabadul fel a gyűrűből, mindkettő 3 héten keresztül.
47
2016.11.25.
Pulmonary Drug Delivery Systems
PDDS
48
2016.11.25.
Pulmonáris adagoló gyártók • 3M Drug Delivery Systems • Activaero • Aerogen • Alkermes • Aradigm • Omron • SkyePharma • Vectura
Inhalációs készítmények • • • • • • • • • • • • • •
aclidinium bromide beclometasone budesonide calcium-DTPA ciclesonide colistimethate sodium desflurane fenoterol fluticasone formoterol fusafungine glycopyrronium bromide iloprost indacaterol
• • • • • • • • • • • • • •
insulin human ipratropium bromide isoflurane mometasone nitric oxide olodaterol salmeterol sevoflurane terbutaline tiotropium bromide tobramycin umeclidinium bromide vilanterol zanamavir
Gyógyszer adatbázis: http://www.ogyi.hu
49
2016.11.25.
Systemic Drug Delivery Systems
SDDS
Alzet Pump® Implantálható CrDDS az Alza Co. által kifejlesztve 1. Összeeső, átjárhatatlan poliészter tasak. 2. Ozmotikusan aktív só. 3. Merev tartószerkezet, féligáteresztő hártyával. 4. Hatóanyag. Design: Drug reservoir is enclosed in a collapsible,impermeable polyester bag .The external surface of this bag is coated with osmotically active salt (Ex-NaCl).This total system is sealed in a rigid housing which contains semipermeable memberane around it. Working : 1. At the site of insertion ,Water present in surrounding tissues enters through the semipermeable membrane of delivery system and dissolves osmotic salt surrounding the collapsible bag. 2. This creates osmotic pressure between collapsible reservoir wall and rigid semi permeable housing. 3. Under the osmotic pressure created ,The drug reservoir compartment is thus reduced in volume.Hence forcing the release of drug from drug reservoir through flow moderator at a controlled rate. 4. Drug release is at a controlled rate and follows ZERO ORDER KINETICS.
50
2016.11.25.
Microneedle patch • pl. vakcinák, inzulin, egyéb a vérkeringésbe juttatni szükséges anyagok továbbítására
51
2016.11.25.
Kioldódott hatóanyagmennyiség
• elsőrendű • nyújtott/késleltetett • bélben oldódó • nulladrendű
52
2016.11.25.
Szájban diszpergálódó (orodiszperziós) készítmények a gyakorlatban. MÓDOSÍTOTT SZÉTESÉS
53
2016.11.25.
Tabletták és alkotórészeik • A tabletták egy, vagy több hatóanyag egyszeri dózisát tartalmazó, szilárd, bevételre szánt gyógyszerkészítmények, melyeket rendszerint azonos térfogatú szemcsemennyiség préselésével állítanak elő. • Építőkövek: • • • • • • •
Hatóanyag(ok) Töltőanyagok Kötőanyagok Szétesést elősegítő anyagok Glidáns anyagok Lubrikáns anyagok antiadhéziós, íz-, szín-, szag módosítók, stabilizáló, nedvesség megkötő, szárító, pórusképző, stb.
Tabletták készítésének módja… • Direkt préselés = homogenizálás • Granulálást követően • Nedves úton • Örvényáramú • Fluid • Olvadék • Száraz úton = brikettezés, kompaktálás
• “Egyéb”
54
2016.11.25.
Szájban Diszpergálódó Tabletták • A szájban diszpergálható tabletták a szájba helyezendő, bevonat nélküli tabletták, melyek a szájban, lenyelés előtt gyorsan diszpergálódnak. • Előírt gyógyszerkönyvi vizsgálat az EU-ban: szétesés, max. 3 perc alatt (?)
Standard szétesésvizsgáló berendezés 2.9.1. DISINTEGRATION OF TABLETS AND CAPSULES … The apparatus consists of a basket-rack assembly, a 1 litre, low-form beaker, … for the immersion fluid, a thermostatic arrangement for heating the fluid between 35°C and 39°C, and a device for raising and lowering the basket in the immersion fluid at a constant frequency rate between 29 and 32 cycles per minute… The volume of the fluid in the vessel is such that at the highest point of the upward stroke the wire mesh remains at least 15 mm blelow the surface of the fluid…
55
2016.11.25.
A valóságban azonban…
56
2016.11.25.
A szájüreg • Nyáltermelés forrása a nyálmirigyek, éjjel pihennek… • Nyáltermelődés: 0,75 – 1,5 L/nap (kb. 2 ml/perc) • Összetétele: 99,5% víz, a többi ionok, fehérjék
In-house vizsgálati módszer
57
2016.11.25.
58
2016.11.25.
Ha ilyen bonyolult, akkor miért?
59
2016.11.25.
Louis Wain (5 August 1860 – 4 July 1939)
„A hat évesnél kisebb gyermekek tablettanyelési képességei igen korlátozottak: számukra szinte kizárólag folyékony formában adagolhatóak csak a gyógyszerek.” (Szabó Ildikó, Lakner Géza, Gachályi Béla: A Gyermekkor Klinikai Farmakológiai Vonatkozásai. Gyógyszereink – OGYI Közlemények 57. évfolyam 2. szám.)
60
2016.11.25.
Gyorsított szétesés?
MIÉRT?
• Cél lehet: • • • • •
stabilitási-, bevételt megkönnyítő-, „forszírozott” együttműködés a beteg részéről-, jobb biolgiai felhasználhatóság-, metabolizációs okokból
• Marketing szempontok • Szabadalmi megkötöttség • Stb.
61
2016.11.25.
Kereskedelmi forgalomban kapható… • NSAID: Ketoprofen, Piroxicam, Paracetamol, Rofecoxib, Nimesulide, Ibuprofen, Tepoxaline • Fekélyterápia: Famotidine, Lansoprazole • Antihisztaminok: Loratadine, Diphenhydramine, Meclizine • Nyugtatók, altatók: Zolpidem, Clonazepam, Atenolol • Antipszichotikumok: Olanzapine, Risperidone, Pirenzepine • Antidepresszánsok: Mitraxepine, Fluoxetine • Parkinzon elleni: Selegiline • Migrén elleni: Sumatriptan, Rizatriptan benzoát, Zolmitriptan • Hányáscsillapítók: Ramosetoron HCl, Ondansetron • Egyéb hatástani kategóriák: Baclofen, Hydrochlorothiazide, Ethenzamide, Tramodol HCl, Propyphenazone, Spironolactone, Phloroglucinol, Sildenafil
Forrás: Országos Gyógyszerészeti Intézet – Gyógyszer adatbázis (www.ogyi.hu)
A feladat: • Olyan gyógyszerkészítmény formulálása, ami • • • • • •
gyorsan (3 percen EU, illetve 30 másodpercen USA belül) szétesik, megfelelő méretű, kellő mechanikai szilárdságú, nem hagy kellemetlen maradékot a szájban, megfelelő ízű és alkalmazását lehetővé tevő csomagolása van!
62
2016.11.25.
Lehetőségek • Tabletta szétejtő anyagainak megfelelő megválasztása (klasszikus metodikák) • Tabletta porozitásának növelése (párolgás, szublimáció) • Hatóanyag, segédanyagok átalakítása • Olyan tabletta, ami nem is tabletta...
Klasszikus technikák – szuperdezintegránsok alkalmazása
63
2016.11.25.
Szuperdezintegránsok
Szuperdezintegráns
Hatásmechanizmus
Keresztkötéses cellulóz
4-8-szorosára duzzad kevesebb, mint 10 mp alatt.
Keresztkötéses PVP
Nagyon kis mértékben duzzad, jellemző hatása csatornaképződésen keresztüli.
Keresztkötéses keményítő
7-10-szereséra duzzad kevesebb, mint 30 mp alatt.
Keresztkötéses alginsav
Vizes közegben gyors duzzadás, és egyes esetekben kapilláris hatás.
Szója poliszacharidok
Gyorsan feloldódó segédanyag.
Calcium-szilikát
Nagy porozitás, kis tömeg.
Porozitás növelése – Párolgás és szublimáció alkalmazása
64
2016.11.25.
Párolgás – Szublimáció • Folyadék fázisból légnemű állapotba • Lehetőség: nedves massza tablettázása… • Probléma: • ha valami ragadásra hajlamos, hát ez! • rendkívül alacsony tabletta szilárdság
• Szilárd fázisból közvetlenül légnemű halmazállapotba • Probléma: azok az anyagok, amik könnyen szublimáltathatóak, gyakran mérgezőek, vagy különleges körülmények kellenek. pl.: As, Naftalin, J2, NH4Cl, CO2 • Alkalmazható anyag: pl. kámfor
65
2016.11.25.
Párolgás – Szublimáció
66
2016.11.25.
Anyagok átalakítása – szilárd oldat képzés (pl. olvadékból), vattacukor módszer, elektromos szálhúzás, porlasztva szárítás, szuperkritikus fluid, stb.
67
2016.11.25.
68
2016.11.25.
Tablettázás – szuszpenzióból…
69
2016.11.25.
Fagyasztva szárítás • Freeze-drying—technically known as lyophilisation, lyophilization, or cryodesiccation—is a dehydration process typically used to preserve a perishable material or make the material more convenient for transport. Freeze-drying works by freezing the material and then reducing the surrounding pressure to allow the frozen water in the material to sublimate directly from the solid phase to the gas phase. P S
L
G
T
Liofilizálásos technológiák • Védjegyzett eljárások: • Zydis, Lyoc, Quick solv, stb.
• Az anyaggal szemben támasztott követelmények: • • • •
kémiailag stabil vízben oldhatatlan 50 µm-nél kisebb szemcseméret maximum 60 mg dózis
• Alkalmazott segédanyagok: • vázképző (mannit, laktóz, stb.) • gélképző (zselatin, HPMC, stb.) • édesítő, ízesítő, egyéb.
• Eredmény: rendkívül porózus, pillanatok alatt „felrobbanó” tabletta
70
2016.11.25.
ODT gyógyszerforma korlátai… • Tabletta mérete (max. 500 mg) • Fizikai szilárdság - csomagolhatóság • normál bliszterbe beletörik • “peel off” csomagolási megoldások
• ODTk íze • antipszichotikumok kóstolgatása…
71
2016.11.25.
72
2016.11.25.
Ízfedési technikák • Aromák és édesítőszerek • Filmbevonatok • Mikrokapszulázás • Ioncserélő műgyanták • Befoglalásos komplexképzők (CD) • • • • • •
Granulálás Adszoprció Pro-drug Keserű receptor gátlók Összetett emulziók, liposzómák Gélképzés
73
2016.11.25.
Köszönöm a figyelmet!
74
