A DOXIL ÉS MÁS NANOGYÓGYSZEREK EGY FIZIKUS SZEMÉVEL. Prof. Dr. Hajtó János MAGYOSZ NANOMEDICINA ÜLÉS

Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány

A DOXIL ÉS MÁS NANOGYÓGYSZEREK EGY FIZIKUS SZEMÉVEL Prof. Dr. Hajtó János MAGYOSZ NANOMEDICINA ÜLÉS

2009 Március 11.

1


A BZAKA 6 kutatóintézete Miskolc

Budapest

Szeged Bay-NANO Nanotechnológiai Intézet

Bay-ATI Anyagtudományi és Technológiai Intézet

Bay-IKTI Ipari Kommunikáció Technológiai Intézet

Bay-BIO Biotechnológiaia Intézet

Bay-GEN Növénygenomikai, Humán Biotechnológiai és Bioenergiai Intézet

Bay-LOGI Logisztikai és Gyártástechnikai Intézet

2


Doxorubicin Anthracycline antineoplastic agent isolated from Streptomyces peucetius var caesius fungus. FDA approval in 1974 Broad antitumor activity, flexible dosing component of many combination chemotherapy regimens for

10-(4-amino-5-hydroxy-6methyl-oxan-2-yl)oxy-6,8,11trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl) -1-methoxy-9,10-dihydro-7Htetracene-5,12-dione

breast, lung, gastric and ovarian cancers, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, sarcoma, myeloma, and acute lymphocytic leukemia.

Particularly bad side effect profile: Gradual cardiotoxicity, fatal heart failure Reserachers tried to develop analogs, with lower side effects, but despite reviewing over 2000 such molecules, doxorubicin still remained the only choice.

Synthesis: Harrison et al.; Biochem. biophys. Acta; 21; 150, 152(1956)

MW: 543.519

C27H29NO • • • • • • • • • •

11

ADM Adriablastin Adriamycin Adriamycin PFS Adriamycin RDF Adriamycin Semiquinone Adriblastin Adriblastina Caelyx DM2

• • • • • • • • • •

Doxil Doxo Doxorubicin HCl Doxorubicin Hydrochloride Doxorubicin [Usan:Ban:Inn Doxorubicina [Inn-Spanish] Doxorubicine [Inn-French] Doxorubicinum [Inn-Latin] RDF Rubex Rubex 3

Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány M.W. 543.519 C27H29NO

2.2 nm

2.4 nm 4


5


Electron micrograph of a liposome

6


Structure of Doxil Doxorubicin

85-100 85-100 nm nm

Lipid Membrane (Phospholipid + Cholesterol)

Polyethylene Glycol

7


SUV

MLV

Freeze Fracture

TEM Cryo-TEM

AFM 8


Methodical approaches to liposome formation

Hydration of dry lipid film

Dissolution of lipids with water

Film formation

Injection/admixture

hydration

Removal of organic solvent

Downsizing/homogenization 1. Extruder for preparing small Size liposomess 2. Emulgeator for preparation Of small size liposomess

Downsizing/homogenization

Requirements: 1. ideal shpherical shape, 2. small size, withh narrow distribution 9


Doxorubicin Levels in Prostate Carcinoma Xenograft

Prosztata ráksejtek dox tartalma

µg Drug/gm Tumor

8

Doxil AUC = 919 DOXORUBICIN = 36.5

6 4

Doxil 2

DOXORUBICIN 0

50

Vaage J, et al. Cancer, 1994

100

150

200

Hours 10


A Doxil (doxorubicin liposzomába csomagolva) klinikai vizsgálatainak eredményei:

Hosszú cirkulációs élettartam a vérplazmában

Megnövekedett koncentráció a rákos szövetekben

Megnövekedett gyógyító hatás a szabad doxorubicinhez képest

11


Patogenezis ANGIOGENEZIS

MOTILITÁS ÉS INVÁZIÓ

TRANSZFORMÁCIÓ

MEGREKEDÉS A KAPILLÁRISOKBAN

TUMOREMBOLUSOK A KERINGÉSBEN

KITAPADÁS

Kapillárisok, venulák,, nyirokerek

TRANSZPORT

TÖBB FÉLE JETBŐL ÁLLÓ AGGREGÁTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOCITA)

KILÉPÉS AZ ADOTT SZERV STROMÁJÁBA

REAKCIÓ A MIKROKÖRNYEZETRE

METASZTÁZIS

A METASZTÁZIS METASZTÁZISA TUMORSEJT PROLIFERÁCIÓ ÉS ANGIOGENEZIS

12


Egészséges szövet Szív toxicitás

Kapilláris

Doxorubicon diffúzió

Doxil konvekció

Egészséges szövet

13


Rákos szövet

Kapilláris

Megnövekedett permeabilitás a kapilláris – rákos szövet határfelületen

Doxil diffúzió

Rákos szövet

14


EPR effect (Enhanced permeability with retention)

Stealth liposomes with their diameter adjusted at about 100 nm gather easily around tumor tissues because of the enhanced permeability retention (EPR) effect

Yasuhiro Matsumura and Dr. Hiroshi Maeda at Kumamoto University.

The EPR effect means that high polymerized drugs and liposomes are selectively trapped by tumor tissues and stay there for a longer period of time because of the following characteristics of tumor tissues:

High neovascular density; Insufficient vessel structure, increased permeability for liposomes Decresased lymphatic drain

Új ér képződés Lyukak az érfalon, megnövekedett permeabilitás Csökkentett nyirok elfolyás 100 nm miért ideális méret? Kisérletek alapján: ha túl kicsi, belemegy a szívbe Ha túl nagy, nem megy bele a rákos szövetbe

15


A felületi szerkezet fontossága Hipotézis: pancake ideális a vérben brush ideális a rákos szövetben

16


Javasolt fejlesztés: pH érzékeny felületi molekulák létrehozása nanotechnológiával Kémia Nanometrológia Klinikai tesztek

17


A Topoizomeráz-I gátlása DNS töréseket és sejthalált vált ki Topoisomerase I Inhibitor DNA Polymerase Topoisomerase I

5''

5''

5'' 3''

Replication Fork

5''

Replication Fork

TOPO I

TOPO I

Replication

Replication

DNA Ligase

3'' 5''

Replication Fork

3''

3''

3'' 5''

3''

TOPO I

• Replication fork encounters stabilized Topo I DNA complex

5'' 3''

5''

TOPO I

• DNA single-strand breaks 3''

• Cell death

• Replication stops 18


19


Kritikus Fizikai Paraméterek

Doxil konvekciója a vérplazmában

Doxil élettartama a vérplazmában

Doxil diffúziója a kapilláris falán keresztül

A Doxil diffúziója a rákos szövetben

Doxil felhalmozódása a rákos sejtekben

Doxorubicin kiszabadulása a liposzómából és diffúziója A DNS-hez Slide 20 20


Konklúzió

Konvekció és diffúzió optimalizálása

Liposzóma morfológia optimalizálása (felületi struktúra, méretek)

Külső hatásokra érzékeny molekulák kifejlesztése

Slide 21 21

A DOXIL ÉS MÁS NANOGYÓGYSZEREK EGY FIZIKUS SZEMÉVEL. Prof. Dr. Hajtó János MAGYOSZ NANOMEDICINA ÜLÉS

Recommend Documents