A C-reaktív protein (CRP) prognosztikai jelentősége az onkológiában

A C-reaktív protein (CRP) prognosztikai jelentősége az onkológiában Dr. Deme Dániel1, Prof. Dr. Telekes András2,1 (1)Onkológiai Osztály, Szent Lázár Megyei Kórház, Salgótarján (2)Onkológiai Osztály, Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Budapest

Agenda ● ●

●

●

Mit tudunk a CRP-ről? A CRP prognosztikai szerepe korai stádiumú rosszindulatú daganatokban A CRP prognosztikai szerepe lokálisan előrehaladott vagy áttétes rosszindulatú daganatokban A CRP-csökkentés nem gyógyszeres és gyógyszeres lehetőségei

A CRP szerkezete –

Pentraxinok közé tartozó akutfázis-fehérje

–

egy centrális pólus körül öt nem kovalens módon egymáshoz kapcsolódó, megközelítőleg 23 kDa felcsavarodott fehérjeláncból áll

Forrás: https://en.wikipedia.org/wiki/ C-reactive_protein#/media/ File:PDB_1b09_EBI.jpg

A CRP felfedezése –

1930-ban azonosították a heveny tüdőgyulladásban szenvedő páciensek szérumaiban, mint a Streptococcus pneumoniae C (kapszuláris = tok) poliszacharidájához kapcsolódott anyag ●

–

Tillett WS, Francis T (Sep 1930). "Serological reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus". The Journal of Experimental Medicine. 52 (4): 561–71.

A CRP elnevezés az elsőként leírt ligandjáról (Cpoliszacharid) származik

A CRP termelődésének áttekintése

Rövidítések: IL = interleukin; TNF = tumornekrózis faktor; CRP = C-reaktív protein Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7), 243–256.

A CRP által serkentett és gátolt jelentősebb folyamatok

Rövidítések: DAF = bomlásserkentő faktor; MCP = membrán-kofaktorfehérje; CD59 = differenciációs cluster 59; C = komplement (1q, 1– 4, 5–9); FcγR = fragment crystallizable gamma immunoglobulin receptor; CRP = C-reaktív protein Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7), 243–256.

A CRP ligandjai ●

●

Autológ ligandok: –

Módosult plazma lipoproteinek

–

Károsodott sejthártyák

–

Foszfolipidek és vegyületei

–

Kis nukleáris ribonukleoprotein részecskék

–

Apoptotikus sejtek

Extrinszik ligandok: –

Glikánok, foszfolipidek

–

Baktériumok, gombák, paraziták kapszuláris antigénjei

–

Növényi eredetű összetevők

Deme, D., Telekes, A.: A C-reaktív protein (CRP) plazmaszintjének prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orv. Hetil., 2017, 158(7), 243–256.

Paradigmaváltás a CRP klinikai felhasználását illetően ●

●

●

Korábban úgy vélték, hogy a CRP nem nyújt klinikailag használható adatot, mivel termelődése a nem specifikus akutfázis-válasz részét képezi. Mára azonban a CRP a heveny és az idült gyulladás biomarkerének tekinthető. Valójában a CRP értékeinek változása csak a klinikai és kórtani eredmények ismeretében értékelhető.


A CRP plazmaszintjének meghatározása ●

●

Standard eljárások (ELISA, immunoturbidimetria, immunodiffúzió, vizuális agglutináció): –

a CRP-értékek szélesebb tartományát (0–10 mg/l) mérik,

–

azonban kevésbé érzékenyek az alacsonyabb tartományokban.

Magas érzékenységű CRP- (hs-CRP-) meghatározás (lézer nefelometriával): –

a fehérje kisebb koncentrációi (0–3 mg/l) is nagyobb pontossággal mérhetők.


Normális és kóros CRP értékek ●

●

Egészséges, fiatal, véradó donorok (n=468) –

90%-ában a CRP < 3,0 mg/l

–

99%-ában a CRP < 10 mg/l

Az Egyesült Államok népességének (~294 millió fő) –

●

●

2/3-ban a CRP < 3,0 mg/l

≥3 és <10 mg/l CRP-értékek esetén fokozódik a –

szív- és érrendszeri betegség,

–

a vastagbélrák és az

–

érelmeszesedés kockázata.

>10 mg/l CRP klinikailag jelentős gyulladást jelez


A CRP szerepe ●

●

fő funkciója a gyulladás csökkentése: –

Sclerosis multiplex-modellben a CRP késleltette az allergiás encephalomyelitis kialakulását

–

Alveolitis-modellben a CRP gátolta a neutrophil granulocyták toborzását

–

Szisztémás lupus erythematosus- (SLE-) modellben a CRP-tartalmú injekció csökkentette az elhullás mértékét

–

Családi halmozódást mutató SLE-ben (n = 586), a humán CRP-gén polimorfizmusa miatti alacsony CRP-érték hajlamosít SLE kialakulására

befolyásolja a krónikus betegségek kórfolyamatit: –

kardiovaszk. bet., 2-es típ. diab., elhízás, daganatok


CRP és a rosszindulatú daganatok ●

Az idült gyulladásnak kórfejlődéstani szerepe van a daganatképződésben és a daganatnövekedésben is: –

Egerekben a magasabb CRP-szint gátolta a nyirokcsomóáttétek kialakulását

–

A CRP emelkedése előre jelzi a teljes rákincidenciát és bizonyos típusú daganatok (például tüdő és vastagbél) incidenciáját egészséges egyénekben

–

CRP-emelkedés és a rosszindulatú daganatok kockázatának fokozódása közötti összefüggés bizonyított: ●

●

tüdőrák, CRC, BC, HCC, bőrrák, RCC, hólyagrák

A rosszindulatú daganatos betegségek progressziója és a túlélés összefüggést mutat a CRP-emelkedéssel


A CRP prognosztikai szerepe korai stádiumú daganatokban

●

31 fontosabb vizsgálat: –

12 prospektív

–

19 retrospektív

●

12185 beteg adatai

●

16 daganattípus

●

Végpont: túlélés

●

Eredmények: –

Prognosztikai határérték alatti CRP esetén hosszabb a túlélés


A CRP prognosztikai szerepe a lokálisan előrehaladott vagy áttétes daganatokban ●

12 fontosabb vizsgálat: –

6 prospektív

–

6 retrospektív

●

2020 beteg adatai

●

7 daganattípus

●

Végpont: túlélés

●

Eredmények: –

Prognosztikai határérték alatti CRP esetén hosszabb a túlélés


Az emelkedett CRP rossz prognosztikai szerepét feltáró néhány metaanalízis rosszindulatú daganatokban

●

6 fontosabb metaanalízis, 5 daganat csoport

●

18023 beteg adatai

●

Eredmények: –

Az emelkedett CRP a OS független rossz prognosztikai faktora


A CRP, mint prognosztikai faktor: a nyelőcsőrák példája ●

olyan nyelőcső-SCC-ben, amely esetekben a műtét előtti CEA és SCC antigénértékek normálisak voltak –

A Glasgow Prognostic Score (GPS) értékes prognosztikai indikátor lehet

–

A GPS-0 csoportban a CSS jelentősen hosszabb volt (p = 0,001) Glasgow Prognostic Score Módosított GPS Új módosított GPS

●

nyelőcső-SCC-ben a CRP és a CEA alacsonyabb kombinált értékük jobb DSS-sel társul (p = 0,006)


Az emelkedett CRP, mint kockázati tényező ●

A CRP-emelkedés (>10 mg/l) összefügg: –

●

a tápanyagban szegény étrenddel, dohányzással és az elhízással

a rosszindulatú daganatos kórelőzménnyel rendelkezők (n = 1359) körében –

jelentősen magasabb volt a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezőinek előfordulása (különösképpen a diabetes). A CRP, a fibrinogén és a von-Willebrand-faktor szintjei jelentős emelkedést mutattak a kontrollcsoporthoz képest (n = 13 626).


A CRP-csökkentés nem gyógyszeres lehetőségei ●

●

●

A gyulladásos folyamatok gátlásának preventív és terápiás szerepe lehet a szív- és érrendszeri betegségek és a rosszindulatú daganatok vonatkozásában is. Egy vizsgálat alapján (n = 2017) azoknál, akik az életmód megváltoztatására irányuló tanácsokat megfogadták, jelentős CRP-csökkenés volt elérhető. Más szerzők kardioonkológiai programok kifejlesztését tartják szükségesnek.


A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (1/6)

●

siltuximab (CNTO328): –

IL-6-ellenes kiméra monoklonális antitest ●

gátolja az IL-6 és receptora közötti kötődést

–

Fázis I (NCT00401765), majd fázis II vizsgálatokat végeztek áttétes CRPC-ben siltuximabmonoterápiával (NCT00433446) és kemoterápiával (NCT00385827) kombinálva.

–

Eredmények: ●

● ●

A siltuximab csökkentette az IL-6- és a CRPszinteket, Azonban stabil betegség csak 23%-ban volt elérhető PSA válaszarány csak 3,8% volt


A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (2/6) ●

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs): –

Ciklooxigenáz gátlása során ● ● ●

–

a sejtciklust felfüggesztik, gátolják az érképződést, és csökkentik a prosztaglandin termelést

Emlőrák: ●

Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az NSAIDok szerepet játszanak azon folyamatokban, melyek csökkentik az emlőrák kialakulásának kockázatát



Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs): –

Vastag- és végbélrák: ●

●

●

●

Nők körében, obszervációs vizsgálat (n = 32 826) során három gyulladásos marker (szolúbilis TNF-R-II, CRP és IL-6) kiindulási értékét határozták meg, és megfigyelték a CRC kialakulását. Az eredményeket annak függvényében értékelték, hogy a páciensek szedtek-e acetilszalicilsavat (325 mg) vagy más NSAID-ot. Akiknél a kiindulási TNF-R-II magas volt, és a vérvétel után rendszeresen alkalmazták a gyulladásgátló kezelést, jelentősen alacsonyabb lett a CRC kockázata (RR 0,39; 95%-os CI 0,18–0,86)



Hydroxy-methyl-glutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktáz gátlók (=sztatinok): –

A lipidcsökkentő sztatinok is csökkentik a CRP-t, és kimutatott a daganat ellenes hatásuk is.

–

Azonban a vizsgálatok ellentmondó eredményeket hoztak a sztatinok daganatmegelőző szerepét illetően.


A CRP-csökkentés gyógyszeres lehetőségei (5/6)

●

Aszkorbinsav: –

In vitro vizsgálatok: ●

–

kimutatták, hogy a proinflammatorikus útvonal gátlása lehetséges millimoláris koncentrációjú aszkorbinsavval (C-vitamin)

Egészséges, nem dohányzó egyéneket (n = 396) randomizáltak a per os bevitt antioxidánsok alapján három csoportba: 1000 mg/nap C-vitamin, 800 IU/nap E-vitamin és placebo: ●

Az emelkedett szív- és érrendszeri kockázattal bíró alcsoportban (CRP ≥1 mg/l) a C-vitamin 25,3%-kal csökkentette a CRP-t a placebót kapó csoporthoz képest. Ez a hatás hasonló azon eredményekhez, melyeket a sztatinokkal értek el.



Aszkorbinsav: –

Prosztatarák, emlőrák, hólyagrák, hasnyálmirigyrák, tüdőrák, pajzsmirigyrák, bőrrák, B-sejtes lymphoma pácienseknél (n=45): ●

●

●

●

nagy dózisú (alkalmanként 7,5–50 g, hetente kétszer– háromszor) intravénás C-vitamin kezelést (IVC) alkalmaztak Az emelkedett CRP- (>10 mg/l) szintű páciensek (n = 28) körében 86 ± 13%-ban (95%-os CI) észlelték a CRP csökkenését, amelynek medián értéke 80% volt Az összes páciens esetében 76 ± 13% (95%-os CI) volt a CRP-csökkenés az IVC-kezelés alatt Az IVC a proinflammatorikus citokinek és a tumormarkerek szintjeit is csökkentette


Összefoglalás –

Számos vizsgálat alapján a CRP valószínűleg a rosszindulatú daganatok prognosztikus faktora.

–

Adott daganattípusok esetén más prognosztikai határértéke van a CRP-nek.

–

Ennek egyik lehetséges magyarázata lehet, hogy a különféle daganatos megbetegedéseket eltérő intenzitású gyulladásos reakciók kísérik.

–

Az adatok arra is utalnak, hogy a terápiás válasz korai megítélésében is szerepe lehet a CRPmérésnek.

–

A CRP más paraméterekkel együtt történő vizsgálata javíthatja a CRP előrejelző értékét.

–

A CRP-t csökkentő nem gyógyszeres és gyógyszeres lehetőségek további vizsgálata is indokolt.


KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

A C-reaktív protein (CRP) prognosztikai jelentősége az onkológiában

Recommend Documents