A juvenilis dermatomyositis prognosztikai tényezőinek vizsgálata Doktori tézisek
Bevezetés A juvenilis dermatomyositis (JDM) és polymyositis (JPM) szisztémás autoimmun kórképek; az idiopathiás inflammatorikus myopathiák (IIM) közé
Dr. Constantin Tamás
tartoznak.
Jellegzetességük
a
progresszív
izomgyengeség
kialakulásához vezető immun-mediált gyulladás a harántcsíkolt izmokban; JDM-ben típusos bőrelváltozások is jelentkeznek. A betegség egyéb
Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskola
szerveket is érinthet. A glükokortikoidok elterjedését megelőzően a betegség tragikus következeményekkel járt, a mortalitás elérte a 30%-ot, a betegek
harmada
pedig
krónikus
aktív,
progresszív
betegségben
szenvedett, ami az izomgyengeség, a kontraktúrák és a calcinosis kialakulása következtében súlyos mozgáskorlátozottsághoz vezetett. Az elmúlt évtizedekben a korai diagnózis és az agresszív immunszuppresszív kezelés a betegség standard ellátási stratégiájává vált, ennek köszönhetően a túlélés javult. A szisztémás manifesztációk, valamint a kezelés korai és Konzulens témavezető: Témavezető:
Dr. Dankó Katalin, MTA doktora Prof. Dr. Gergely Péter, MTA doktora
késői szövődményei azonban növelhetik a morbiditást és mortalitást. A
Hivatalos bírálók:
Prof. Dr. Szekanecz Zoltán, MTA doktora Dr. Molnár Mária Judit, PhD
többnyire nem marad el az átlagtól; de egy részük jelenleg is krónikusan
Szigorlati bizottság elnöke: Szigorlati bizottság tagjai:
Prof. Dr. Reusz György, MTA doktora Dr. Luczay Andrea, PhD Dr. Nagy Eszter, PhD Dr. Szűcs Gabriella, PhD
Budapest 2009
betegek funkcionális képességei, testi fejlődése, iskolai előmenetele aktív betegségben szenved.
Célkitűzések Célom a juvenilis myositisek klinikai aspektusainak átfogó elemzése volt, különös tekintettel a kórlefolyás jellegzetességeire és a túlélésre, a
legrosszabb prognózissal járó a tumorhoz társuló myositises esetek
Módszerek
azonosítására, a betegség közép- és hosszú távú kimenetelére, illetve az
Izomerő, betegség aktivitás, károsodás, funkcionális képesség, életminőség
életminőséget befolyásoló hatására. Tekintettel a betegség ritkaságára, a
Az
legnagyobb hazai tapasztalattal rendelkező centrumokban gondozott
vizsgálattal (MMT), illetve négy évnél fiatalabbakban a kooperáció
betegeket (Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum,
nehézségei miatt 14 manőver végrehajtásának képességével (Childhood
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Heim Pál Kórház) is
Myositis Assessment Scale, CMAS) történt. A betegség aktivitásának
bevontam a vizsgálatba. Így lehetőség nyílt a betegek diagnosztizálása,
megítélésére a globális betegségaktivitás (GDA) orvos és beteg általi
kezelése és követése során felhalmozódott tapasztalatok releváns
vizuális analóg skálán (VAS) történő értékelését, a Myositis Disease
elemzésére. Munkám célja volt a betegség immungenetikai hátterének
Activity Tool (MDAAT) kérdőívet (ez a MYOACT és MITAX
tanulmányozása.
kérdőívekből áll), valamint a Disease Activity Score (DAS) kérdőívet
izomerő
csökkenés
mértékének
vizsgálata
manuális
izomerő
használtuk. A betegség által okozott károsodás felmérése az orvos és a
Betegek és módszerek
beteg által VAS-n meghatározott globális betegségkárosodással (GDD), és a Myositis Damage Index-szel (MDI) történt. A funkcionális képességek
A vizsgálatokban a szerző által létrehozott országos regiszterben
felmérése a Health Assessment Questionnaire gyermekkori változatával
szereplő juvenilis IIM-ben szenvedő betegek, a Semmelweis Egyetem, II.
(CHAQ) zajlott. Az életminőség vizsgálata a Gyermek egészségügyi
sz. Gyermekgyógyászati Klinikán kezelt gyermekek és a Debreceni
kérdőív– szülői jelentéssel (CHQ-PF50) történt. A kérdőív 15 dimenzióban
Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum III. sz. Belgyógyászati
reprezentálja az egészségi állapotjelző fogalmakat és a testi működést
Klinika Dermatomyositis/Polymyositis szakrendelése által gondozott
(PhS) és a pszichoszociális (PsS) állapotot összegző pontszámokat képez.
gyermek és felnőtt IIM-es betegek vettek részt. A gyermekkori tumorral
A kérdőívet nemben és életkorban a betegcsoporthoz illesztett, önkéntes,
asszociált
egészséges kontroll gyermekek is kitöltötték.
myositises
esetek
azonosítása
érdekében
az
Országos
Gyermektumor Regiszter munkatársainak segítségét kértem. A vizsgálatok kivitelezése, az adatok kezelése igazodott a jelenleg érvényes etikai
A TNF-α gén G(–308)A promoter polimorfizmusának vizsgálata
alapelvekhez.
A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus vizsgálata a SE II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Molekuláris Genetikai Laboratóriumában, a
HLA-II. gének vizsgálata a DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinikájának
Eredmények
Molekuláris Biológiai Laboratóriumában történtek. A TNF-α G(–308)A polimorfizmust polimeráz láncreakció - restrikciós fragment hossz
I. A juvenilis dermatomyositis klinikai tünetei és jellegzetességei
polimorfizmus (PCR-RFLP) segítségével, a HLA-DRB1, DQA1, DQB1
Izom- és bőrtünetek
genotípust szekvenciaspecifikus primereket használó PCR-val elemeztük.
Minden gyermekben és felnőttben megfigyelhető volt a proximális izmok
Statisztikai elemzés A statisztikai elemzések az SPSS 10.0 és az Arlequin genetikai szoftverrel történtek. Az egyes csoportok összehasonlítása t-próbával, Mann-Whitney teszttel, Fisher-féle egzakt próbával és χ2-próbával történt. A túlélés vizsgálata Kaplan-Meier módszerérel történt, a túlélési görbék közötti különbségeket log-rank teszttel határoztuk meg. Az életminőség elemzésénél a betegek és az egészségesek értékeinek összehasonlítása tpróbával zajlott. A változók korrelációjának analízise után fordított szelekciós stratégiát alkalmazó lineáris regressziós modellel kerestük azon változókat, amelyek legjobban becslik a kedvezőtlenebb funcionális
gyengesége. A leggyakoribb bőrjelenségek a gyermekek között a facialis erythema (32/44; 72,7%), a heliotrop rash (29/44; 65,9%) és a Gottron papula voltak (25/44; 56,8%). V-jel csupán egyetlen betegünkben fordult elő (1/44; 2,3%). A felnőttekben a heliotrop rash, a facialis erythema és a Gottron papula előfordulása hasonlónak mutatkozott (62/66; 93,94%, 60/66; 90,91% és 59/66; 89,39%); a leggyakoribb bőrtünet a heliotrop rash volt. A periungualis teleangiectasia gyakoribb volt a felnőttkori DM-ben (JDM-es betegek közül 3/44 esetben, 6,8%; DM-es betegek közül 18/66 esetben, 27,27% jelentkezett). A calcinosis cutis előfordulása gyakoribb volt a JDM-ben (7/44; 15,9% vs. 3/66; 4,5% felnőtt DM-ben).
kimenetelt és életminőséget. A genetikai vizsgálatoknál Fisher-féle egzakt
A diagnosztikus vizsgálatok eredményei juvenilis IIM-ben
teszttel, illetve Spearman-féle rangkorrelációval kerestük az egyes
A diagnózis felállításakor az izom-specifikus enzimek szintje emelkedett
csoportok közötti különbségeket. A HLA-II. altípusok és a TNF-α G(–
volt 37/49 esetben (75,5%). Izombiopszia 33/49 (67,3%), EMG vizsgálat
308)A polimorfizmus közötti kapcsoltságot az Expectation/Maximization
42/49 (85,7%) juvenilis IIM betegben történt. Pozitív eredményt adott az
algoritmus segítségével becsültük. A gametikus fázis Excoffier-Laval-
EMG vizsgálat 41/42 betegben (97,6%). Hisztológiai eltérést az
Balding algoritmussal való rekonstruálásával határoztuk meg a valószínű
izombiopsziás minták kórszövettani vizsgálata során 28/33 (85,8%)
haplotípus gyakoriságokat. Az elemzések során a p≤0,05 értéket
esetben láttunk, a szövettan 5/33 betegben (15%) negatív lett.
tekintettük szignifikánsnak.
Extramuscularis és extraskeletalis manifesztációk
immunszupresszív szerrel történt kezelés a glükokortikoid terápia mellett.
Szisztémás tünetek a felnőttek között gyakrabban fordultak elő. JDM-es
Mindezek hatására 14 gyermek remisszióba került, 2 esetben a betegség
betegeink leggyakoribb extramuscularis manifesztációja az arthritis volt
krónikussá vált. A felnőtt DM-es csoportban 20/35 esetben (57,1%) került
(10/44; 22,7%). Dysphagia 8/44 esetben (18,2%) fordult elő. Csupán 3/44
a betegség remisszióba csupán glükokortikoid adása mellett. 15/35 beteg
gyermekben
(48,9%) további immunszupresszív terápiában is részesült.
(6,8%)
találkoztunk
interstíciális
tüdőbetegséggel.
A
regiszterben szereplő betegek között nem fordultak elő a betegség cardialis szövődményei. A légzőizomzat érintettsége (12/66 eset; 18,2%) és az interstíciális tüdőbetegség (11/39 beteg; 28,2%) a felnőtt betegek között gyakoribb szövődmény volt, mint a cardialis manifesztáció (6/55; 10,9%).
A kezdeti kezelési stratégiák közötti különbségek A betegeket két csoportra osztottuk annak alapján, hogy betegségük milyen terápia hatására került remisszióba: csupán glükokortikoid terápiával, illetve glükokortikoid és valamely immunszupresszív szer kombinációjával. 22/43 JDM-es beteg (51,2%) csupán glükokortikoid
II. Kórlefolyás és kimenetel juvenilis dermatomyositisben
terápia hatására remisszióba került. Ebben a csoportban 13/22 gyermeknek
A kórlefolyás sajátosságainak tanulmányozása DM-ben
(59,1%) volt monofázisos a betegsége és 9/22-é (40,9%) polifázisos. 21/43
A kórlefolyás alapján 26/44 JDM-es gyermek (59,1%) betegsége
JDM-es gyermek kezdeti kezelésében szerepelt a glükokortikoid és
monofázisos, 14/44 gyermeké (31,8%) polifázisos volt; 4/44 betegben
valamilyen
(9,1%) a betegség krónikus kórlefolyást mutatott. A felnőtt DM-es
Közülük 12/21 esetben (57,1%) volt a betegség monofázisos, 5/21 esetben
csoportban 18/35 beteg (51,4%) betegsége volt monofázisos, 13/35 betegé
(23,8%) polifázisos; 4/21 gyermek (19%) betegsége krónikussá vált. A
(37,1%) polifázisos, 1/35 esetben (2,9%) krónikus kórlefolyású, illetve
csak glükokortikoid terápiát igénylő esetekben a monofázisos kórlefolyás
3/35 betegben (8,6%) a myositis akut fulmináns formája jelentkezett.
hasonló arányban fordult elő, mint a glükokortikoid és immunszuppreszív
Kezdetben 43 JDM-es beteg kezelése zajlott glükokortikoidokkal. Közülük 22/43 (51,2%) betegsége reagált a kezelésre és remisszióba került, 5/43 beteg (11,5%) azathioprin kezelésben is részesült a glükokortikoid adása 16/43
esetben
(16,4%)
egyéb
immunszuppresszív
szer
kombinációja.
szer kombinációját igénylő esetekben (13/22 vs. 12/21, p=1,000).
A juvenilis és a felnőttkori DM-es betegek kezelése
mellett.
másodvonalbeli
második
vonalbeli
Felnőtt DM-ben szenvedő betegeink közül, akik kezdetben csupán glükokortikoid kezelésben részesültek, 12/20 esetben (60%) a betegség monofázisosnak, 8/20 esetben (40%) polifázisosnak mutatkozott. A másik csoportban, ahol a glükokortikoid kezelés mellett másodvonalbeli
immunszuppresszív szerek is alkalmazásra kerültek, 3/15 betegben (20%)
bevonni (n=9), ezért további vizsgálataink során a Magyarországon
fordult elő a myositis akut fulmináns formája, 6/15 esetben (40%) a
regisztrált betegek adatait használtuk fel. A homogénebb betegcsoportok
betegség monofázisos volt, 5/15 esetben (33,3%) polifázisos megjelenést
összehasonlítása érdekében a JDM adatait a felnőttkori DM adataival
láttunk, 1/15 esetben (6,67%) a betegség krónikussá vált. A csak
hasonlítottuk össze. Annak ellenére, hogy a vizsgálatba bevont gyermekek
glükokortikoid terápiát igénylő esetekben a monofázisos kórlefolyás
(n=44) közül senki sem halt meg a vizsgálat ideje alatt, míg a felnőtt korú
hasonló arányban fordult elő, mint a glükokortikoid és immunszuppresszív
betegeink csoportjában (n=35) hat exitus történt, a túlélési valószínűségben
szer kombinációját igénylő esetekben (12/20 vs. 6/12, p=0,718).
nem mutatkozott szignifikáns különbség a gyermek és a felnőtt betegek
A juvenilis és a felnőttkori DM-ben szenvedő betegeink relapszus rátája Polifázisos, azaz ismétlődő relapszusokkal zajló betegséggel találkoztunk 14/44 gyermekben (31,8%), illetve 13/35 felnőtt korú DM-es betegünkben (37,1%). A betegség relapszusának kialakulására a remisszió utáni első évben nagyobb valószínűséggel lehet számítani, mint a későbbi időpontokban. Polifázisos JDM-ben az első remisszió utáni leghosszabb tünetmentes intervallum 24 hónap volt, miközben ezt az időszakot 86
csoportja között. A felnőtt DM-es betegek 1, 5 és 10 éves túlélési mutatója 91,4%-nak, 91,4%-nak, illetve 84,9%-nak mutatkozott. Négy haláleset következett be az alapbetegség (DM) következtében, a páciensek 28., 49., 54. és 61. életévében, a betegségük 2., 3., 1. és 93. hónapjában. III. Tumorral asszociált myositisek felnőtt és gyermekkorban A DEOEC, III. sz. Belgyógyászati Klinika és a SE, II. sz.
hónapnak találtuk felnőtt korú DM-es betegek esetében.
Gyermekgyógyászati Klinika által gondozott 251 IIM-ben szenvedő beteg
A juvenilis és a felnőttkori DM-es betegek túlélési valószínűsége
adatait elemezve azt találtuk, hogy az általunk kezelt JDM-es betegek
162 IIM-ben szenvedő beteg vizsgálata során az összes beteg túlélési
között, hasonlóan a PM-ben, OM és IBM-ben szenvedő betegekhez, nem
valószínűségét tekintve az 1 éves túlélés 95%, az 5 éves 92% és a 10 éves
fordult elő tumorral társult myositis (IIM: 251 fő, PM: 108 fő, DM: 92 fő,
89% volt. A klinikopatológiai alcsoportok szerinti elemzés alapján az
OM: 36 fő, IBM: 2 fő, JDM: 15 fő). 92 DM-es betegünk között 24 beteg
egyes csoportok között jelentős különbségek találhatók: a juvenilis
esetében fordult elő malignus daganat a myositis diagnózisával egyidőben,
betegeink közül egyet sem veszítettünk el, ugyanakkor a legrosszabb
azt megelőzően vagy követően. A regiszterünkben szereplő juvenilis IIM-
túléléssel a CAM-ben szenvedő betegeink bírtak (p=0,03). Mivel a fenti
ben szenvedő betegek (n=54) között sem szerepelt egyetlen tumorral
vizsgálatba csak kevés számú JDM-ben szenvedő gyermeket tudtunk
asszociált myositises eset sem. Feltételezve, hogy felmérésünk során nem
regisztrálták valamennyi ismert JDM-ben szenvedő beteget, az 1971 óta
hónap múlva 0 pont (0-0,125). A relapszusos betegcsoportban a kezdeti
működő Országos Gyermektumor Regiszter adatait hívtuk segítségül. 9200
CHAQ DI medián értéke 1,250 (0-3), 12 hónap elteltével 0,125 (0-0,875),
rekord áttanulmányozását követően megállapítottuk, hogy a 6360 szolid
24 hónap múlva 0,250 pont volt (0-0,5). A két betegcsoport kiindulási
tumoros és az 2840 haematológiai malignitásban szenvedő beteg adatai
értékei nem különböztek szignifikánsan. Az újonnan diagnosztizált
között nem szerepel tumorral társult myositis.
betegekben szignifikáns javulást láttunk 12 és 24 hónap elteltével (p=0,003 és p=0,006) is, míg a relapszusos betegekben a javulás sem 12, sem 24
IV. Funkcionális kimenetel és életminőség JDM-ben A vizsgálatban résztvevő betegek jellemzői A betegség funkcionális kimenetelét 16 JDM-ben szenvedő beteg esetében tanulmányoztuk. A vizsgálatban újonnan diagnosztizált (n=7) és olyan polifázisos vagy krónikus kórlefolyású (n=9) betegek vettek részt, akik esetében relapszus következett be. Főbb klinikai jellemzőiben a két betegcsoport nem tért el egymástól, ám az újonnan diagnosztizált betegek csoportjában szignifikánsan magasabb CK és LDH értékeket mértünk, mint a relabált betegek csoportjában, illetve calcinosis csak a hosszabb ideje követett, relabált betegek csoportjában volt megfigyelhető. A betegség aktivitását, súlyosságát jellemző paraméterekben nem volt különbség a két csoport között.
hónap elteltével nem volt statisztikailag szignifikáns (p=0,083 és p=0,094). A funkcionális képesség (CHAQ DI) az izomerőmérő módszerekkel (MMT:
r=-0,859,
p=0,000;
CMAS:
r=-0,899,
p=0,000);
a
betegségaktivitási pontokkal (MYOACT: r=0,805, p=0,000; MITAX: r=0,646, p=0,009; DAS: r=0,696, p=0,004); az orvos (r=0,723, p=0,002) és beteg (r=0,703, p=0,003) általi globális betegségaktivitással jól korrelált. A rosszabb funkcionális képesség prognosztikai faktorait a vizsgált változók (nem; kezdeti CK- és LDH; kezdeti CMAS és MYOACT pont; arthritis, dysphagia, ILD, cardialis, respiratoricus érintettség, calcinosis jelenléte) korrelációs struktúrájának felmérését követően regressziós modellel kerestük. Kétváltozós analízis során a kezdeti CHAQ DI-vel az LDH érték (r=0,596, p=0,025) és a dysphagia (r=0,673, p=0,002) mutatott erős kapcsolatot. A két év elteltével mérhető CHAQ DI-vel egyik változó
A funkcionális képesség keresztmetszeti és longitudinális vizsgálata
sem mutatott erős korrelációt, illetve lineáris regressziós modellben egyik
A CHAQ DI medián értéke a vizsgálatba történő belépéskor 1,625 volt (0-
változó prediktor hatását sem lehetett kimutatni.
3 tartományban); 0,125 pont egy év elteltével (0-0,875) és 0 pont (0-0,5) két év múlva. Az újonnan diagnosztizált betegekben induláskor a CHAQ DI mediánja 2 pont (1,250-3), 12 hónap elteltével 0,125 pont (0-0,5), 24
Egészséggel összefüggő életminőség vizsgálata JDM-ben
értékelésében (41,7±13,0 vs. 71,0±17,2, p<0,001) és a szülőre gyakorolt
A JDM-es betegek életminőségét egészséges gyermekekével hasonlítottuk
érzelmi hatásban (56,8±27,1 vs. 77,8±20,3, p=0,03).
össze. A legtöbb dimenzióban a vizsgálatba való belépéskor a betegekben
A kedvezőtlenebb életminőség (PhS és PsS) prognosztikai faktorai
szignifikáns kedvezőtlenebb életminőség volt észlelhető. A legnagyobb
kétváltozós analízis során: a vizsgálatba való belépéskor mérhető PhS a
különbség a testi teljesítőképesség, a fizikai szerep korlátozottsága, a testi
kezdeti magas LDH értékkel (r=-0,597, p=0,031), a kezdeti alacsony
fájdalom, az általános egészségi állapot, az egészségi állapot változása, az
CMAS (r=0,748, p=0,002) és a kezdeti magas MYOACT ponttal (r=-
érzelmi szerep korlátozottsága és a szülőre gyakorolt időbeli hatás
0,787, p=0,001); a dysphagiával (r=-0,717, p=0,004) és a respiratoricus
dimenziókban volt. A családi kohézió dimenzió a kontrollokénál
érintettséggel (r=-0,589, p= 0,027) mutatott korrelációt; míg a vizsgálatba
kedvezőbbnek
pontszám
való belépéskor mérhető PsS a kezdeti alacsony CMAS (r=0,780, p=0,001)
különbsége: a testi összegző pontszám (PhS) esetében 53,9±5,0 vs.
kivételével egyik paraméterrel sem korrelált. Kétváltozós analízis során a
21,9±20,3 (p<0,001), a pszichoszociális összegző pontszám (PsS) esetén
két év elteltével mérhető PhS egyik változóval sem korrelált, míg a PsS a
54,5±5,2 vs. 42,6±8,4 (p<0,001); ezek szintén >2SD-vel tértek el a
cardialis érintettséggel mutatott erős korrelációt (r=-0,677,
kontrollok pontszámaitól. Az újonnan diagnosztizált és a relapszusos
Regressziós modellben a két év elteltével mérhető PhS negatív
betegek értékei nem különböztek. Két év elteltével szignifikáns javulás
prognosztikai faktorának a kezdeti magas CK (p=0,005), a cardialis
volt látható az általános egészségi állapot, testi teljesítőképesség, érzelmi
érintettség (p=0,044), illetve a calcinosis (p=0,029); a PsS negatív
szerep korlátozottsága, fizikai szerep korlátozottsága, testi fájdalom,
prognosztikai faktorának a cardialis érintettség (p=0,024) bizonyult.
bizonyult.
Kiemelendő
a
két
összegző
mentális egészség, önbecsülés, egészségi állapot változása, szülőre gyakorolt időbeli hatás, családi aktivitás dimenziókban. Az összegző pontszámok is javultak: a PhS 21,9±20,3-ról 49,9±2,6-ra (p<0,001), a PsS 42,6±8,4-ről 55,2±6,8-re (p<0,001). Az egészséges gyermekek értékeivel összevetve a PhS szignifikánsan alacsonyabb a kontrollénál (49,9±2,6 vs. 53,9±5,0, p<0,001), viszont a PsS már nem különbözik (55,2±6,8 vs. 54,5±5,2, p=0,73). Két dimenzióban mérhető 24 hónap elteltével is a kontrollhoz képest kedvezőtlenebb életminőség: az általános egészség
p=0,022).
Szövődmények gyakorisága és iskolai előmenetel A szövődmények közül kiemelendő a növekedési retardáció, a csökkent csont ásványianyag-tartalom (BMD), és a hypertonia. Két beteg testmagassága esett a 10-es percentilis alá, egyikőjüké a 3-as percentilis alatt volt (<2,5 SD). A BMD-t a lumbalis II-IV-es csigolyákon mért csontsűrűség Z-score-jának értékei alapján vizsgáltuk: 5 beteg esetében észleltünk csökkenést (Z-score -1,0 és -2,0 között), illetve határozott
csökkenés volt tapasztalható 4 betegben (Z-score<2,0). Gyermekkorban a
JDM-es, az OM-es és CAM-es betegcsoportban is magasabb rizikót
töréssel szövődött csökkent BMD-t defináljuk osteoporosisként, ilyet 1
jelentett a kontroll csoporthoz képest, de ez a különbség nem volt
beteg esetében tapasztaltunk. Tartós (>6 hónapig tartó) kezelést igénylő
szignifikáns. Az allélfrekvenciát tekintve a legerősebb asszociációt a a
hypertonia 4 betegben alakult ki, mindegyiküknél egyidejű glükokortikoid
legnagyobb beteglétszámú PM-es csoportban láttuk.
és cyclosporin alkalmazása mellett. A különböző kezelési stratégiák alkalmazása mellett 2 esetben találkoztunk infekciós szövődménnyel.
A TNF-α–308A allél előfordulása JDM-ben és PM-ben nem hajlamosított a különféle tünetek (Raynaud-jelenség, arthralgia/arthritis,
Az iskolai előmenetel felmérésekor azt találtuk, hogy betegsége miatt
dysphagia, ILD, légzőizom érintettség, cardialis érintettség, sicca tünetek)
évet ismételnie senkinek sem kellett, bár a kezelés elején 5 beteg esetében
kialakulására, a DM-es betegcsoportban a Raynaud- jelenség és a sicca
is szükség volt egy félév vagy egy egész iskolai tanév idejére magántanulói
tünetek előfordulása volt gyakoribb az allél hordozása esetén. A JDM-es és
státuszra. Hosszútávon egyik betegünk (és családja) sem érzi úgy, hogy
DM-es csoportban nem volt kapcsolat a TNF-α–308A allél jelenléte és a
betegsége számottevően befolyásolná a gyermek iskolai előmenetelét.
betegek anti-Jo-1, anti-SS-A, valamint anti-SS-B pozitivitása között. A TNF-α–308A allél hordozása gyakoribb volt az anti-Jo-1 pozitív PM-es
V. A TNF-α gén G(–308)A polimorfizmusának vizsgálata idiopathiás
betegekben. Egyik betegcsoportban sem volt kimutatható társulás a TNF-
inflammatorikus myopathiákban szenvedő betegekben
α–308A allél hordozása és az alkalmazott terápia, a kórlefolyás típusa, a
A genotípusok, valamint az allélfrekvenciák vizsgálata A vizsgálatban 211 IIM-es beteg és 275 kontroll személy vett részt. A
calcinosis kialakulása, illetve a funkcionális kimenetel között. II. osztályú HLA génekkel való kapcsoltság
Hardy-Weinberg egyensúly fennállása mind a kontrollokban, mind a
HLA genotipizálás 156 esetben történt a HLA-DRB1, DQA1 és DQB1
betegekben érvényesült. JDM-ben, PM-ben, OM-ben az AG+AA
gének vizsgálatával: 11 JDM, 34 DM, 79 PM, 21 OM és 11 CAM
genotípusok előfordulása szignifikánsan gyakoribb volt a kontrollhoz
betegben. A DM-es és a PM-es csoportban minden egyes HLA locus és a
képest. DM-ben és CAM-ben is emelkedett volt a rizikó, de ez nem
TNFα–308 locus között kapcsoltság állt fenn, ugyanakkor a JDM-es, OM-
bizonyult szignifikánsnak. A TNF-α–308A allél frekvenciáját elemezve a
es és CAM-es csoportban ezt a kapcsoltságot nem lehetett kimutatni. Az
DM-es és a PM-es csoportban szignifikáns különbség volt a kontroll
ősi 8.1 haplotípus, a HLA-DRB1*03–DQA1*05–DQB1*02–TNF-α–308A
csoport allélfrekvenciájához képest. A TNF-α–308A allél hordozása a
előfordulása minden alcsoportban gyakori volt: a JDM-es, DM-es és OM-
es betegcsoportban ez volt a leggyakoribb haplotípus, míg PM-ben a 2., és CAM-ben is a 3. leggyakoribbnak adódott.
3. Kezdeti kezelésként a csak glükokortikoid terápiában részesülő betegekben a monofázisos kórlefolyás hasonló arányban fordult elő, mint a kezdeti kezelésként glükokortikoid és immunszuppreszív szer
Következtetések I. A juvenilis dermatomyositis klinikai jellegzetességei 1. A juvenilis IIM-ben szenvedő betegek magyarországi regiszterében szereplő 54 beteg közül 44 fő szenvedett JDM-ben, 10 fő JPM-ben. 41 esetben bizonyult a betegség definitívnek, 8 esetben valószínű, 5 esetben lehetséges minősítésű volt. 2. A regiszterben szereplő JDM-es betegek között, hasonlóan az irodalmi adatokhoz a lányok nagyobb aránya volt megfigyelhető, mindenkiben jelen volt proximális izomgyengeség, a leggyakoribb bőrjelenségek a facialis erythema, a heliotrop rash, a Gottron papula és a calcinosis
kombinációját igénylő esetekben. 4. Juvenilis betegeink között a túlélés kedvezőnek bizonyult. 162 IIM-es beteg vizsgálata során az összes beteg túlélési valószínűségét tekintve az 1 éves túlélés 95%, az 5 éves 92%, a 10 éves 89% volt. Juvenilis betegeink közül egy sem hunyt el, legrosszabb túlélése a CAM-ben szenvedőknek volt. A regiszterben szereplő juvenilis betegek adatait összevetve felnőttkori DM-es betegekével a túlélési valószínűségben nem mutatkozott szignifikáns különbség, annak ellenére, hogy a vizsgálatba bevont gyermekek közül senki sem halt meg a vizsgálat ideje alatt, míg a felnőtt korú betegeink csoportjában hat exitus történt.
voltak. A szisztémás manifesztációk gyermekkorban ritkábbnak
III. Tumorral asszociált myositisek előfordulása gyermekkorban.
bizonyultak: a leggyakoribb az arthritis és a dysphagia voltak.
1. Az általunk kezelt JDM-es betegek között nem fordult elő tumorral
II. A kórlefolyás és a kimenetel tanulmányozása JDM-ben. 1. 26/44 JDM-es gyermek betegsége volt monofázisos kórlefolyású, 14/44 főé polifázisos, míg 4/44 esetben krónikus. 2. A betegség relapszusának kialakulására a remisszió utáni első évben
társult myositis. A regiszterünkben szereplő JDM-es betegek (n=54) között nem szerepelt egyetlen tumorral asszociált myositises eset sem. 2. Az 1971 óta működő Országos Gyermektumor Regiszter adatai alapján sem sikerült tumorral társuló esetet azonosítani.
nagyobb valószínűséggel lehet számítani, mint a későbbiekben.
IV. Funkcionális kimenetel és életminőség vizsgálata JDM-ben.
Polifázisos kórlefolyás esetén a JDM relapszusára csak csekély
1. A diagnózis felállítása vagy a relapszus kialakulásának időpontjában
valószínűséggel számíthatunk a betegség remissziója után számított 24
magas CHAQ DI érték volt mérhető. Az újonnan diagnosztizált
tünetmentes hónapon túl.
betegekben a diagnózis felállításakor még csökkent funkcionális
V. TNF-α gén G(–308)A polimorfizmus idiopathiás inflammatorikus
képesség a terápia hatására jelentős javulást mutatott; míg a javulás a
myopathiákban.
relapszusos betegekben nem volt szignifikáns, így funkcionális
1. A TNF-α–308 polimorfizmus AG vagy AA genotípusának hordozása
kimenetelük kedvezőtlenebb volt. 2. A rosszabb funkcionális képesség prognosztikai faktorai a kezdeti magas LDH és a dysphagia voltak. 3. Az életminőség legtöbb dimenziójában szignifikáns a csökkenés. A testi és a pszichoszociális összegző pontszám >2SD-vel tér el a
genetikai rizikófaktornak bizonyult JDM-ben, PM-ben és OM-ben. DM-ben és CAM-ben is emelkedett volt a rizikó, de ez nem volt szignifikáns. A TNF-α–308A allél hordozása JDM-ben, OM-ben és CAM-ben is magasabb rizikót jelentett a kontrollhoz képest, de ezek a különbségek nem voltak szignifikánsak.
kontrolltól. Két év elteltével több dimenzióban szignifikáns javulás
2. A TNF-α–308A allél előfordulása JDM-ben, PM-ben és OM-ben nem
látható, és az összegző pontszámok is javulnak, de az egészséges
hajlamosított a különféle szisztémás tünetek kialakulására, DM-ben a
gyermekek értékeivel összevetve a testi összegző pontszám még
Raynaud-jelenség és a sicca panaszok előfordulása gyakoribb volt a
mindig szignifikánsan alacsonyabb, a pszichoszociális összegző
TNF-α–308A allél hordozása esetén. JDM-ben és DM-ben nem volt
pontszám már nem különbözik.
kimutatható kapcsolat az allél hordozása és az immunszerológiai status
4. A két év elteltével mérhető kedvezőtlenebb életminőség prognosztikai faktorai regressziós modellben a testi összegző pontszám esetében a kezdeti magas CK, a cardialis érintettség, illetve a calcinosis; a pszichoszociális összegző pontszámé a cardialis érintettség.
között. A TNF-α–308A allél hordozása gyakoribb volt az anti-Jo-1 pozitív PM-es betegeknél. 3. Egyik csoportban sem volt kimutatható társulás az allél hordozása és a terápia, a kórlefolyás, illetve a funkcionális kimenetel között.
5. A kezelésből származó szövődmények közül a leggyakoribbak a
4. DM-ben és PM-ben minden egyes HLA locus és a TNFα–308 locus
növekedési retardáció, a csökkent csont ásványianyag-tartalom és a
között kapcsoltság állt fenn; JDM-ben, OM-ben, CAM-ben ezt a
hypertonia voltak. Az immunszuppresszív kezelés mellett 2 esetben
kapcsoltságot nem lehetett kimutatni. Az ősi 8.1 haplotípus, a HLA-
találkoztunk infekciós szövődménnyel.
DRB1*03–DQA1*05–DQB1*02–TNF-α–308A előfordulása minden csoportban gyakori volt: JDM-ben, DM-ben és OM-ben ez volt a leggyakoribb haplotípus, míg PM-ben a második, és CAM-ben a harmadik leggyakoribbnak adódott.
Az értekezés témakörében készült saját közlemények jegyzéke 1. Dankó K., Vereczkei P., Constantin T., Aleksza M., Lakos G., Szegedi A.: Myositis specifikus autoantitestek. Magyar Reumatológia, 2001, 42(3): 134-141. 2. Dankó K., Constantin T., Ponyi A., Szegedi G.: Emelkedett szérum neopterin szintek polymyositises/dermatomyositises betegeinkben. Focus Medicinae, 2001, 3(4): 12-16. 3. Constantin T., Ponyi A., Garami M., Gergely L., Fekete G., Dankó K.: A juvenilis dermatomyositis klinikai jellemzői. Orvosi Hetilap, 2003, 144(25): 1245-1250. 4. Danko K., Ponyi A., Constantin T., Borgulya G., Szegedi G.: Longterm prognosis and survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies. Medicine (Baltimore), 2004, 83(1): 35-42. IF: 3,727 5. Constantin T., Ponyi A., Bense T., Sallai Á., Gergely L., Garami M., Fekete G., Dankó K.: A juvenilis dermatomyositis klinikai sokszínűsége – esetismertetés és klinikai összefoglaló. Gyermekgyógyászat, 2004, 55(1): 65-73. 6. Constantin T., Ponyi A., Balázs G., Sallai Á., Dankó K., Fekete G., Karádi Z.: Az MR vizsgálatok szerepe és helye a juvenilis dermatomyositis diagnosztikájában. Magyar Immunológia, 2004, 3(2): 33-39. 7. Ponyi A., Constantin T., Garami M., Andras C., Tallai B., Vancsa A., Gergely L., Danko K.: Cancer-associated myositis: clinical features and prognostic signs. Annals of the New York Academy of Sciences, 2005, 1051: 64-71. IF: 1,971 8. Ponyi A., Constantin T., Müller J., Borgulya G., Zeher M., Fekete G., Dankó K.: A felnőttkori- és a juvenilis dermato/polymyositis szerológiai sajátosságai. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2005, 8(1): 9-15. 9. Constantin T., Ponyi A., Dankó K.: A myositis-scleroderma overlap szindróma. Magyar Belorvosi Archívum, 2005, 58(4): 98-102. 10. Constantin T., Ponyi A., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Kálovics T., Müller J., Garami M., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G. and Danko K.: National registry of patients with juvenile or adult
11.
12.
13. 14.
idiopathic inflammatory myopathies in Hungary – clinical characteristics and disease course of 54 patients with juvenile IIM. Autoimmunity, 2006, 39(3): 223-232. IF: 2,033 Constantin T., Ponyi A., Kálovics T., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Sallai Á., Karádi Z., Garami M., Balogh Z., Szalay Z., Fekete G., Dankó K.: A juvenilis idiopathias inflammatorikus myopathiában (IIM) szenvedő betegek klinikai jellemzői (panaszok és tünetek, kórlefolyás) – Juvenilis IIM-ben szenvedő betegek magyarországi regiszterének adatai alapján. Gyermekgyógyászat, 2007, 58(1): 8-18. Constantin T., Ponyi A., Kálovics T., Orbán I., Molnár K., Dérfalvy B., Dicső F., Sallai Á., Garami M., Balogh Zs., Szalai Zs., Fekete Gy., Dankó, K.: Juvenilis és felnőttkori dermatomyositisben szenvedő betegek kórlefolyásának jellegzetességei, illetve a kezelés és a későbbi kórlefolyás kapcsolatának vizsgálata. Orvosi Hetilap, 2007, 148(42): 1989-1997. Dankó K., Ponyi A., Molnar PA, András C., Constantin T.: Paraneoplastic myopathy. Current Opinion in Rheumatology, 2009, 21:594–598. IF: 4,689 (2008) Constantin T., Bánusz R., Erlaky H., Dankó K., Ponyi A.: Funkcionális kimenetel és egészséggel összefüggő életminőség longitudinális vizsgálata juvenilis dermatomyositisben szenvedő betegekben. Magyar Reumatológia. Közlésre benyújtott közlemény.
Az értekezés témakörében megjelent idézhető absztraktok jegyzéke 1. Danko K., Ponyi A., Constantin T., Borgulya G., Szegedi G.: Longterm prognosis and survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies in Hungary. Annals of the Rheumatic Diseases, 2003, 62(S1): 303. 2. Constantin T., Ponyi A., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Danko K.: Disease course of 72 patients with juvenile and adult dermatomyositis. Annals of the Rheumatic Diseases, 2004, 63(S1): 241. 3. Karadi Z., Constantin T., Ponyi A., Danko K., Varga E., Jokuti L., Balazs G., Fekete G.: Diagnostic value of MRI on the detection of
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
myositis relapses in patients with juvenile dermatomyositis. Autoimmunity Reviews, 2004, 3(S2): 144-145. Constantin T., Ponyi A., Teffner I., Molnár K., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Danko K.: Initial treatment and subsequent relapse rate of patients with juvenile and adult dermatomyositis. Autoimmunity Reviews, 2004, 3(S2): 145. Ponyi A., Kapitany A., Constantin T., Gergely L., Danko K.: Immunogenetic studies in Hungarian patients with idiopathic inflammatory myositis. European Journal of Human Genetics, 2005, 13(S1): 33. Constantin T., Ponyi A., Molnar K., Tefner I., Balogh Z., Szalai Z., Fekete G., Danko K.: Clinical characteristic of patients with juvenile idiopathic inflammatory myositis in Hungary - preliminary data of patient-registration. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005, 64(S3): 511. Constantin T., Ponyi A., Danko K., Muller J., Sallai A., Kalovics T., Karadi Z., Fekete G.: Diagnostic value of MRI on the detection of myositis relapses in a patient with juvenile dermatomyositis - a case report with long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005, 64(S3): 512. Ponyi A., Constantin T., Kapitány A., Aleksza M., Lakos G., Varga Z., Moldoványi I., Garami M., Németh J., Danko K.: Different HLA class II subtypes seems to be associated with immunoserological and clinical features of adult-onset idiopathic inflammatory myositis in Hungarian patients: results of a preliminary study. European Journal of Human Genetics, 2006, 14(S1): 309. Ponyi A., Constantin T., Kapitány A., Aleksza M., Lakos G., Varga Z., Moldoványi I., Garami M., Németh J., Dankó K.: Evaluation of myositis-specific and myositis-associated autoantibodies and HLA class II association in adult-onset idiopathic inflammatory myopathies. Annals of the Rheumatic Diseases, 2006, 65(S2): 257. Constantin T., Ponyi A., Toldi-Nagy A., Kapitány A., Gyetvai A., Dankó K.: Immunogenetic studies in Hungarian patients with idiopathic inflammatory myopathies. Annals of the Rheumatic Diseases, 2007, 66(S2): 244-245.
11. Ponyi A., Constantin T., Dajnoki A., Németh K., Nagy-Toldi A., Gyetvai A., Fekete G., Danko K. TNF-α gene promoter polymorphism in Hungarian patients with idiopathic inflammatory myopathies. Ceska Revmatologia, 2008, S1: 17-18. Egyéb közlemények jegyzéke 1. András C., Ponyi A., Constantin T., Csiki Z., Illés Á., Szegedi G., Dankó K.: Myositisek tumorral történő társulása. Magyar Onkológia, 2002, 46(3): 253-259. 2. Dankó K., Ponyi A., Constantin T., Zeher M., Szegedi G.: Tumorral asszociált myositis. Allergológia és Klinikai Immunológia, 2003, 6(2): 64-70. 3. Constantin T., Varga E., Kovács V., Ponyi A., Koós R., Kovács G.: Antifoszfolipid-szindróma ritka klinikai manifesztációja gyermekkori szisztémás lupus erythematodesben. Gyermekgyógyászat, 2004, 55(2): 221-228. 4. Constantin T., Ponyi A., Fekete G.: Clinical relevance of antiphospholipid antibody tests in childhood. European Journal of Pediatrics, 2004, 163(8): 507. Correspondence. 5. Ponyi A., Constantin T., Danko K.: Antiphospholipid and antisynthetase syndrome in a patient with polymyositis-rheumatoid arthritis overlap. Clinical Rheumatology, 2004, 23(4): 371-372. IF: 1,154 6. Váncsa A., Ponyi A., Constantin T., Gergely L., Dankó K.: Dermatomyositishez társuló, késői megjelenésű extranodalis follicularis lymphoma. Lege Artis Medicinae, 2004, 14(7): 489-493. 7. Dankó K., Constantin T., Ponyi A.: A polymyositis és dermatomyositis korszerű kezelése. Focus Medicinae, 2004, 6(4): 1722. 8. Constantin T., Ponyi A., Karádi Z., Kovács G.: A gyermekkori szisztémás lupus erythematosus új, innovatív terápiás lehetőségei. Focus Medicinae, 2004, 6(4): 26-32. 9. Ponyi A., Borgulya G., Constantin T., Vancsa A., Gergely L., Danko K.: Functional outcome and quality of life in adult patients with
10.
11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.
18. 19.
idiopathic inflammatory myositis. Rheumatology (Oxford), 2005, 44(1): 83-88. IF: 4,226 Ponyi A., Constantin T., Balogh Z., Szalai Z., Borgulya G., Molnar K., Teffner I., Garami M., Fekete G., Danko K.: Disease course, frequency of relapses and survival of 73 patients with juvenile or adult dermatomyositis. Clinical and Experimental Rheumatology, 2005, 23(1): 65-71. IF: 2,366 Muller J., Garami M., Constantin T., Schmidt M., Fekete G., Kovacs G.: Meropenem in the treatment of febrile neutropenic children. Pediatric Hematology and Oncology, 2005, 22(4): 277-284. IF: 0,532 Constantin T., Biacsi R., Fekete G.: A lysosomalis tárolási betegségek terápiája. Gyermekgyógyászat, 2005, 56(4): 383-392. Ponyi A., Constantin T., Dankó K.: Idiopathiás inflammatorikus myositisek alcsoportjainak, kórlefolyásának és kimenetelének tanulmányozása. Orvosképzés, 2005, 80(1): 7-16. Constantin T., Ponyi A., Fekete G.: Genetikai tényezők, gyakori fertőzések és immunhiányos állapotok. Gyermekorvos Továbbképzés, 2006, 5(1): 3-8. Kálovics T., Ponyi A., Bense T., Müller J., Dankó K., Fekete G., Constantin T.: Anti-foszfolipid szindróma - fókuszban a gyermekkori kórforma. Magyar Immunológia, 2006, 5(1): 6-14. Dankó K., Ponyi A., Constantin T.: Újabb adatok a gyulladásos myopathiák pathomechanizmusáról. Lege Artis Medicinae, 2006, 16(5): 445-452. Constantin T., Ponyi A., Varga E., Dankó K., Fekete G., Kovács G.: Antiphospholipid syndrome accompanied by a silent splenic infarct in a patient with juvenile SLE. Rheumatology International, 2006, 26(10):951-952. Bognár M., Hauser P., Jakab Z., Müller J., Constantin T., Schuler D., Garami M.: A magyarországi várandósok folsavszedési szokásai. Orvosi Hetilap, 2006, 147(34): 1633-1638. Gadó J., Schlick B., Bárány O., Németh J., Müller J., Csóka M., Constantin T., Vonnák E., Böcskei R., Hauser P., Kovács G.: Az immunrendszer állapota gyermekkori malignus daganatok terápiáját követően. Orvosi Hetilap. 2006, 147(36): 13731-1738.
20. Váncsa A., Ponyi A., Constantin T., Zeher M., Dankó K.: Pregnancy outcome in idiopathic inflammatory myopathy. Rheumatology International, 2007, 27(5): 435-439. IF: 1,270 21. Dabasi G., Hauser P., Kertész G.P., Balázs G., Karádi Z., Constantin T., Bognár L., Klekner A., Schuler D., Garami M.: Gyermekkori agytumorok vizsgálata szomatosztatin-analóg (111In-DTPA-D-Phe1octreotide) alkalmazásával. Magyar Onkológia, 2007, 51(3): 229-34. 22. Müller J., Botyánszki A., Baki M., Constantin T., Schuler D., Gács Zs., Kemény V., Dobos M., Karádi Z., Garami M.: Hátrányban vannak-e azok az utódok, akik malignus heredaganat miatt kezelt apától születtek? Gyermekgyógyászat, 2007, 58(6): 411-416. 23. Aszmann A., Páll G., Hadházy Á., Constantin T., Mészner Zs., Fekete G., Schuler D., Ferge Zs.: A gyermekek egészségi állapota és szocális helyzete közötti összefüggés. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle, 2008, 13(2): 51-59. 24. András C., Ponyi A., Constantin T., Csiki Z., Szekanecz E., Szodoray P., Dankó K.: Dermatomyositis and Polymyositis Associated with Malignancy: A 21-year Retrospective Study. Journal of Rheumatology, 2008, 35(3): 438-444. IF: 3,282 25. Erdős M., Németh K., Tóth B., Constantin T., Rákóczi É., Ponyi A., Dajnoki A., Grubits J., Pintér I., Garzuly F., Hahn K., Bencsik K., Vécsei L., Fekete G., Maródi L.: Novel sequence variants of the αgalactosidase A gene in patients with Fabry disease. Molecular Genetics and Metabolism, 2008, 95(4): 224-8. IF: 2,629 26. Bognár M., Ponyi A., Hauser P., Müller J., Constantin T., Jakab Zs., Schuler D., and Garami M.: Improper Supplementation Habits of Folic Acid Intake by Hungarian Pregnant Women: Improper Recommendations. Journal of the American College of Nutrition, 2008, 27(4): 499-504. IF: 2,162 27. Constantin T., Kálovics T., Ponyi A., Nagy E., Sallai K., Szabó L., Garami M., Müller J., Gergely P., Dankó K., Fekete G., Kálmánchey R. Prevalence of Antiphospholipid and Antinuclear Antibodies in Children with Epilepsy. Medical Science Monitor, 2009, 15(4): CR164-9. IF: 1,514 (2008)
28. Sevcic K., Orbán I., Constantin T., Balogh Zs.: Macrophag-aktivációs szindróma szisztémás juvenilis idiopathias arthritisben. Magyar Reumatológia, 2009, 50(3): 180-183. Egyéb szakmaspecifikus alkotások 1. Ponyi A, Constantin T, Dankó K. Dermatomyositis és polymyositis. Ismeretterjesztő kiadvány betegek számára.
