3.2
Karcinom žaludku a gastroezofageální junkce
Epidemiologie Trendem je pokles v incidenci tumorů distální části žaludku a vzestup incidence proximálních adenokarcinomů kardie a gastroezofageální junkce s agresivnějším chováním a horší prognozou, incidence tohoto typu nádoru dramaticky stoupla u pacientů pod 40let. Etiologie a rizikové faktory -infekce Helicobacter pylori, infekce EBV (karcinom žaludku s lymfoepiteloidními rysy) - pokročilý věk, muži -nevhodná dieta- nitrosaminy, nadměrné solení, uzení pokrmů -nikotinismus - Barretův jícen, adenomatozní polyp žaludku, chronická atrofická gastritis, achlorhydrie, perniciozní anemie, Menetriérova nemoc (giant hypertrophic gastritis) -předchozí resekce Bilroth II pro benigní lézi („pahýlový karcinom“) -genetické abnormality (1-3% z karcinomů žaludku, mutace E-cadherinu hereditární difuzní kracinom žaludku ), Li-Fraumeni syndrom, atd
Protektivní faktory -přeléčení žaludeční infekce HP -strava s vysokým obsahem syrové zeleniny, ovoce -antioxidanty A,C,E vitaminy Makroskopické dělení - Borrmannova klasifikace: • houbovitý nebo polypoidní karcinom • ulceriformní • ulcerozně infiltrující • „linitis plastica“ (difuzní infiltrace stěny žaludku) • neklasifikovatelné Siewertova klasifikace tumorů GEJ: typy I-III , 5cm nad a 5cm pod anatomickou gastresofageální junkcí, v závislosti od lokalizace centrální části tumoru Histologické dělení adenokarcinomů dle Laurena (95% nádorů žaludku představuje adenokarcinom) • intestinální typ (vývoj často na podkladě prekancerozní arey-žaludeční atrofie a intestinální metaplazie, častěji muži, vyšší věk, infekce helicobakter pylori, dietní zvyklosti). Tubulární, papilární, mucinozní, vzácně adenoskvamozní karcinomy představují různé typy intestinálního adenokarcinomu. • difuzní typ (bez souvislosti s prekancerozou, mladší věk, častěji ženy, hereditární faktory, horší prognóza, predilekčně submukozní šíření ). Difuzní adenokarcinomy jsou nediferencované nebo špatně diferencované, nevytváří glandulární formace. • Smíšený- má charakteristiky intestinálního a difuzního typu
Diferenciální histologická diagnóza jiných tumorů žaludku -GIST - gastrointestinální stromální neoplazie (v 70% origo v žaludku) -primální lymfom -méně časté epiteliální maligní nádory: squamozní ca, malobuněčný ca, nediferencovaný ca, karcinoid -metastázy jiného prima (melanom, lobulární ca mammae) Prognostické faktory (viz také Kattan et al., www.nomograms.org) • rozsah onemocnění – lokálně pokročilé, metastatické, počet pozitivních lymfatických uzlin ( P < 0.001) • performance status 0-1, 2-3 (P < 0.001) • předcházející esofagektomie nebo gastrektomie (P= 0,001) • lokalizace nádoru (P 0,959) • věk, pohlaví ( P= 0,53) • Laurénova histopatologická klasifikace Diagnostika Obligatorní vyšetření • • • • • •
anamneza, fyzikální vyšetření, krevní obraz,biochemie, testování H.pylori gastrofibroskopie s vícečetnou biopsií CT břicha, retroperitonea a pánve Rtg plic, při karcinomu GEJ Siewertův typ I a II také CT plic a mediastina EUS – stanovení T a N stadia, identifikace včasného difuzního karcinomu gynekologické vyšetření u žen
Fakultativní vyšetření: • Stagingová laparoskopie (ev. s peritoneální laváží) – u pacientů s nálezem lokalizovaného onemocnění na CT, k verifikaci peritoneálních metastáz, CTokultních metastáz; není indikována v případě plánované paliativní resekce, (cytologická pozitivita peritoneálního výplachu znamená kategorii M1 a posun do kl.st.IV) . • PET/CT nebo PET při podezření na generalizaci • CT mozku, scintigrafie kostí (při podezření na generalizaci) TNM KLASIFIKACE T - Primární nádor TX primární nádor nelze hodnotit T0 bez známek primárního nádoru Tis karcinom in situ: intraepiteliální nádor bez invaze do lamina propria T1 nádor postihuje lamina propria nebo submukózu T2 nádor postihuje muscularis propria nebo subserózu T2a nádor postihuje muscularis propria T2b nádor postihuje subserózu T3 nádor proniká na serózu (viscerální peritoneum) bez invaze do
okolních struktur T4 nádor se šíří do okolních struktur N - Regionální mízní uzliny Pro kategorii pN0 je standardně stanoveno histologické vyšetření minimálně 15 odebraných uzlin z regionální lymfadenektomie. NX regionální mízní uzliny nelze hodnotit N0 v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy N1 metastázy v 1 až 6 regionálních mízních uzlinách N2 metastázy v 7 až 15 regionálních mízních uzlinách N3 metastázy ve více než 15 regionálních mízních uzlinách M Vzdálené metastázy MX přítomnost vzdálených metastáz nelze hodnotit M0 bez vzdálených metastáz M1 vzdálené metastázy Rozdělení do stadií ( AJCC/UICC TNM klasifikace) Stadium 0 Tis N0 Stadium IA T1 N0 Stadium IB T1 N1 T2a/b N0 Stadium II T1 N2 T2 N1 T3 N0 Stadium IIIA T2a/b N2 T3 N1 T4 N0 Stadium IIIB T3 N2 Stadium IV T4 N1,N2,N3 T1,T2,T3 N3 jakékoliv T jakékoliv N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Podle vstupního stagingu lze rozlišit : 1. ) lokalizované resekabilní onemocnění , early gastric cancer EGC (Tis nebo T1a) 2. ) lokoregionálně pokročilé onemocnění ( stadia Ib -III nebo M0) a) pacienti v dobrém celkovém stavu, s potenciálně resekabilním onemocněním b) pacienti v dobrém celkovém stavu s neresekabilním onemocněním c) pacienti v špatném výkonnostním stavu , komorbidní 3. ) pokročilé, metastatické onemocnění ( stadium IV nebo M1)
Primární léčba. Obecné principy. - Radikální chirurgická resekce je jedinou kurativní metodou. Cílem je dosažení resekce (R0) s histologicky negativními okraji, alespoň D1 lymfadenektomií, minimálně 15 odebraných uzlin. Primárně chirurgická léčba je indikována v případě nádorů T1b. - Základem léčby II. a III. stadia je perioperativní chemoterapie ( standardní postup v Evropě), 3cykly ECF (nebo modifikace režimu ECF) před a po operaci.5 leté přežívání s periperativní chemoterapií vs resekce je 36 vs 23% ( viz výsledky studie MAGIC). Neoadjuvantní CHT na bazi 5FU/cisplatina je základem pro léčbu lokálně pokročilého karcinomu žaludku. Tolerance perioperativní chemoterapie je mnohem lepší jako pooperační chemoradioterapie. - Adjuvantní chemoradioterapie - vychází z výsledků studie Intergroup 0116, preferována v USA, studie prokazala benefit po R0 resekci, signifikantní snížení počtu lokálních recidiv, prodloužení mediánu přežití, zlepšení 3-letého přežití bez relapsu a celkového přežití v rameni kombinované chemoradioterapie proti observaci. Nicméně jenom malá skupina pacientů je schopna léčbu zvládnout. Je indikována u nádorů s prokázaným metastatickým postižením regionálních uzlin a u nádorů T3,T4, s nebo bez prokázaného postižení uzlin. Dále u nádorů T2 N0 u pacientů do 50 let věku nebo s přítomnými rizikovými faktory: nízký grade, lymfovaskulární nebo neurální invaze). Jednoznačně je indikována u pacientů v dobrém celkovém stavu s očekávanou dobrou tolerancí. Situaci komplikuje nedostatečný počet hodnocených uzlin. Pokud je počet vyšetřených histologicky negativních uzlin méně než 15, nelze dle aktuálně platné klasifikace pTNM hodnotit jako pN0. V těchto případech lze hodnotit staging jako nedostatečný a zvážit indikaci adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie. - Efekt radioterapie u pacientů po D2 lymfadenektomii není jasný. - Není prokázan benefit adjuvantní chemoterapie ve srovnání s chirurgickou léčbou. Nově publikována japonská studie (ACTS-GC study), roční adjuvantní chemoterapie preparátem S-1 u pacientů II a III klinického stadia , R0 resekci, přinesla signifikantní benefit v přežívání. Nicméně výsledky je nutno ověřit také u Evropské populace. - Samostatná adjuvantní chemoterapie ani samostatná adjuvantní radioterapie není standardně indikována. Lze ji aplikovat pouze v rámci klinických studií. Vztah „R klasifikace“ k dalšímu pooperačnímu postupu: R klasifikace vychází z peroperačního histologického vyšetření resekčních linií a stanoví reziduální nemoc po chirurgické resekci. Jde o důležitý prognostický faktor. -R0- žádná makro- ani mikroskopická reziduální nemoc -R1- mikroskopická reziduální nemoc -R2- makroskopická reziduální nemoc 1. R0 resekce: -pTl pN0 M0: sledování -pT2 pN0: a. Věk pod 50 let, G3, lymfovaskulární, neurální invaze- adjuvantní konkomitantní chemoradioterapie , nebo ECF v případě předoperační chemoterapie
b. Věk nad 50 let, bez rizikových faktorů- sledování -pT3 pT4, nebo jakékoliv T ,N+: adjuvantní konkomitantní CHT/RT, nebo ECF v případě předoperační chemoterapie 2. R1 resekce : konkomitantní chemoradioterapie 45-50,4Gy s 5-FU radiosenzitizací + 5-FU+/- leukovorin 3. R2 resekce (M0): -konkomitantní chemoradioterapie 45-50,4Gy s 5-FU radiosenzitizací nebo -kombinovaná chemoterapie nebo -best supportive care u PS nad 2
-
Lokoregionální potenciálně resekabilní onemocnění, pacient v dobrém celkovém stavu, od T2, nebo N+: perioperativní chemoterapie.
- Lokoregionální neresekabilní onemocnění, nebo inoperabilní nemocný (kontraindikace k operaci): Pokud celkový stav nebo interkurence pacienta nedovolují chirurgické řešení, postupujeme podle PS, předpokládané tolerance a benefitu a dle preferencí nemocného. Možnosti volby: -konkomitantní chemoradioterapie 45-50,4Gy s 5-FU -kombinovaná chemoterapie -best supportive care Stadium 0 (Tis), IA gastrektomie s regionální lymfadenektomií je kurativní, rozsah výkonu dle lokalizace nádoru a histologie, splenektomie se nedoporučuje rutinně -
-
-
distální subtotální gastrektomie (při lokalizaci mimo fundus a GEJ) proximální subtotální nebo totální gastrektomie a distální esofagektomie ( tumor kardie) totální gastrektomie ( difuzní karcinom, nádor těla žaludku, šíří se do 6cm od kardie a distálního antra) EMR nebo parciální resekci lze nabídnout jenom při nízkém riziku : dobře diferencovaný karcinom, superficiální typ IIa nebo IIc (dle japonské klasifikace EGC) menší jako 3cm průměru, lokalizovaný v dobře dostupném místě Nádory zasahující do submukozy mají vyšší riziko metastazování do lymfatických uzlin, tudíž se preferuje chirurgická resekce. V případě kontraindikace k operaci je metodou volby EMR.
Stadium IB (T1N1, T2N0) , T2N0 high risk: nízce diferencovaný karcinom, lymfovaskulární invaze, neurální invaze, věk pod 50 let. Po radikální operaci adjuvantní chemoradioterapie s využitím 5-FU a leukovorinu.
Stadium II ( T1N2, T2N1, T3N0, M0) 1.) Chirurgická resekce a regionální lymfadenektomie je základem terapie pro léčbu karcinomu žaludku II.stadia. - Pro adenokarcinomy difuzního typu je metodou volby totální gastrektomie. - Pro adenokarcinomy intestinálního typu lze volit modifikovanou resekciparciální gastrektomii (NCCN doporučuje minimální lem 5cm proximálně i distálně). Subtotální gastrektomie je preferována u karcinomů lokalizovaných v distální části žaludku (tělo a antrum), naopak pro karcinomy lokalizované proximálně (kardie) je doporučena totální gastrektomie. Je nutno zvážit, který výkon je pro pacienta únosný. Standardně je nutno provést D1 dissekci („limitovaná dissekce“)- t.j. totální nebo parciální gastrektomii s odstraněním perikardiálních a perigastrických uzlin, včetně velkého a malého omenta. (D1 dissekce je v souladu s požadavky aktuální TNM klasifikace na minimální počet 15 odebraných uzlin.) Splenektomie nebo resekce kaudy pankreatu není standardní součástí výkonu, lze k ní přistoupit pouze, pokud ji žádá radikalita operace při invazi do těchto struktur. S cílem další radikalizace výkonu je vhodné dissekovat uzliny kolem truncus coeliacus a hepatoduodenálního ligamenta („širší D1 dissekce“). Pouhá D0 dissekce není přípustná. Rovněž není přípustná pouhá sentinelová biopsie (lze ji provádět jen v rámci klinických hodnocení před dissekcí m.j. za účelem identifikace a extirpace eventuálních vzdálenějších metastatických uzlin). D2 a vyšší stupeň dissekce („extenzivní lymfadenektomie“) není celosvětově uznána za standard. Peroperačně je indikováno zavedení jejunostomie k zajištění pooperační enterální výživy. 2.) perioperativní chemoterapie - aplikace 3.serií ECF před a po operaci, se záměrem dosažení R0 resekce, léčby mikrometastáz. Výsledky studie fáze III (MRC-ST02), potvrzují signifikantně delší OS a PFS ve skupině pacientů léčených perioperativní chemoterapií vs operace 3.) pooperační chemoradioterapie . Studie fáze III (INT-0116) potvrdila signifikantní vliv na celkové přežívání , relapse-free survival
Stadium IIIA ( T2N2, T3N1, T4N0 M0), IIIB ( T3N2M0), IV (T4N1-3M0, T1-3N3M0)viz léčebný postup jako u II stadia 1.) radikální chirurgický výkon, v případě nepřítomnosti extenzivního uzlinového
postižení (< 7 postižených lymfatických uzlin) 2.) perioperativní chemoterapie 3.) pooperační adjuvantní chemoradioterapie
Stadium IV (jakékoliv T jakékoliv N M1):
Možnosti volby: 1. Symptomatická péče u nemocných s KI pod 60% nebo PS nad 2, v pokročilém stadiu onemocnění s výrazným váhovým úbytkem, závažnými interkurencemi nebo předpokládanou špatnou tolerancí jiných postupů 2. Endoluminální stent při obstrukci 3. Paliativní resekce v případě obstrukce trávicí trubice nebo krvácení, nutnost zajištění výživy (operační gastrostomie, jejunostomie, paliativní spojkové operace) 4. Paliativní radioterapie u krvácejících či obturujících jinak neřešitelných tumorů (40-55Gy) 5. Paliativní chemoterapie: - Jde o inkurabilní onemocnění. Chemoterapie prodlužuje, i když statisticky nesignifikantně, celkové přežívání vs BSC (8 vs 5 měs.), TTP ( 5 vs 2měs.) a zlepšuje kvalitu života. Dosažení dlouhodobých kompletních remisí je vzácné a krátkodobé. - Pokud není pacient zařazen do léčby v rámci klinické studie, je doporučena standardní kombinovaná chemoterapie 1.linie na bazi platinového derivátu a 5FU. Kombinace s 5-FU jsou efektivnější jako 5-FU single agent. Kombinovaná chemoterapie přináší benefit v přežívání. - U selektované skupiny pacientů v dobrém výkonnostním stavu lze přidat ke standardnímu režimu 5-FU/cisplatina docetaxel ( režim DCF ). Přidání docetaxelu přineslo prodloužení OS a kvality života ( TAX 325). DCF vs CF : signifikantně delší TTP (5,6 vs 3,7měs.), OS (9,2 vs 8,6měs.). Nevýhodou režimu je jeho vysoká toxicita, proto lze použít modifikace režimu DCF. - Studie srovnávající režimy CF, FAMTX, ELF, neprokázala signifikantní rozdíly v PFS, OS. - Efektivita kapecitabinu je srovnatelná s iv 5-FU - Oxaliplatina je minimálně stejně efektivní jako cisplatina - Přidání antracyklinu přináší potenciální benefit ( režim ECF a jeho modifikace). Režim ECF se považuje za standardní , referenční režim. Ve srovnání s FAMTX dosáhly pacienti léčení ECF signifikantně delší medián přežívání ( 8,9 vs 5,7měsiců). Další studie srovnávala ECF a MCF ( mitomycin, cisplatina a 5-FU), bez rozdílu v mediánu přežívání ( 9,4 vs 8,7měs.). - Irinotecan je dalším cytostatikem efektivním v léčbě karcinomu žaludku. Randomizovaná studie ( irinotecan /5-FU vs cisplatina/5-FU) neprokázala superioritu kombinace s irinotecanem v TTP. Tudíž chemoterapie na bazi irinotecanu je indikována v případě rezistence nebo intolerance platinového režimu. - První výsledky použití biologické léčby monoklonálních protilátek nebo malých molekul proti EGFR a HER2 nebo VEGF přinesli studie fáze II. Hledají se nové molekuly pro cílenou léčbu, např. catumaxumab, bispecifická monoklonální protilátka proti EpCAM ( Epithelial cell adhesion molecule) a T lymfocytární antigen CD3, jejich aplikace prodloužila čas do rekurence ascitu při intraperitoneální aplikaci.
Léčebná schémata: Adjuvantní chemoradioterapie s 5-Fluorouracilem I. série adjuvantní chemoterapie bolusovým režimem FU/FA , před ozařováním 5-fluorouracil 425mg/m2 i.v. bolus den 1-5 leukovorin 20mg/m2 i.v. bolus den 1-5 interval 28 dní II.+III. série chemoterapie konkomitantně s radioterapií 5-fluorouracil 400mg/m2 i.v. bolus D1-4, 29-31 leukovorin 20mg/m2 i.v. bolus D1-4, 29-3l Radioterapie: 45 Gy –ve 25 frakcích (po-pá) po 1,8Gy cílový objem: lůžko tumoru, regionální uzliny, 2cm lem nad proximálním i distálním okrajem resekce IV.a.V. série adjuvantní chemoterapie bolusovým režimem FU/FA, po skončení ozařování 5-fluorouracil 425mg/m2 i.v. bolus den 1-5 leukovorin 20mg/m2 i.v. bolus den 1-5 interval 28 dní perioperační chemoterapie – režim ECF, 3cykly před a 3 cykly po operaci epirubicin 50mg/m2 i.v. D1 cisplatina 60mg/m2 i.v. D1 5-fluorouracil 200mg/m2 i.v. kont. inf./24 hod 18-24 týdnů Interval: 21 dní (Ross et al J Clin Oncol 2002;20:1996-2004) Chemoterapeutická schémata ECF viz výše Modifikovaný režim ECF Epirubicin 50mg/m2 15min D1 CDDP 60mg/m2 D1 5-FU 400mg/m2 D1 5-FU 600mg/m2 22hod den2+3 interval 21 dní DCF Indikace: přísně individuálně v I.linii docetaxel 75mg/m2 i.v. inf. 60min D1 cisplatina 75mg/m2 i.v. inf. D1 5-fluorouracil 750mg/m2 kont. inf./24hod D1-5 Interval: 21 dní ( Van Cutsem et al J Clin Oncol 2006;24:4991-4997)
DC Docetaxel 85mg/m2 D1 CDDP 75mg/m2 D1 Interval 21 dní (Roth AD Ann Oncol 2000;11:301-306) DF Docetaxel 75mg/m2 D1 5-FU 200mg/m2/ D kont, i,v, inf interval 21dní, maximum 10cyklů nebo do progrese (Thuss-Patience t al. J Clin Oncol 2005;23:494-501) Gastro Tax-1 Docetaxel 30mg/m2 Cisplatina 40 mg /m2 den1 LV 200mg/m2+ 5FU 2000mg/m2 den 1+8 interval 14 dní (fáze II, Lorenzen et al. Ann Oncol 2007) XP Capecitabin 1000mg /m2 p.o. 2xdenně 1.-14. Cisplatina 80mg/m2 i.v. den 1 Interval 3týdny Kang, et al. J Clin Oncol (Meeting Abstracts).2006;24(18_suppl) FP 5-FU 1000mg/M2 D1-5 cisplatin 100mg/m2 D1 Interval 28 dní (Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006;24:4991-4997; Vanhoefer et al J Clin Oncol 2000;18:2648-2657) ECX Epirubicin 50mg/m2 iv Cisplatina 60mg/m2 iv Capecitabine 625mg/m2 iv 2xdenně Interval 21dní
ELF etoposid 120mg/m2 D1-3 leukovorin 300mg/m2 D1-3 5-fluorouracil 500mg/m2 D 1-3 Interval: 21-28dní FAM 5-fluorouracil 600mg/m2 D 1,8 doxorubicin 30mg/m2 D1 mitomycin C 10mg/m2 D1
Interval: 28 dní Irinotekan/DDP cisplatina 80mg/m2 D1 irinotekan 200mg/m2 D2 Interval: 21 dní LV, 5-FU, irinotecan Leucovorin 200mg/m2 D1,2 5FU 400mg/m2 ivb, 600mg/m2 iv inf 22hod D1,2 irinotecan 180mg/m2 iv D1 interval 14dní ( Bouché et al J Clin Oncol 2004;22:4319-4328) EOF Epirubicin50mg/m2 iv Oxaliplatina 130mg/m2 iv 5-FU kont inf. 200mg/m2/den interval 21dní EOX Epirubicin 50mg/m2 iv Oxaliplatina 130mg/m2 iv Capecitabine 625mg/m2 bd Interval 21dní EAP doxorubicin 20mg/m2 i.v. D1,7 cisplatina 40mg/m2 i.v. D2,8 etoposid 120mg/m2 i.v. inf. D4-6 Interval: 28dní FLOT Docetaxel 50mg/m2 Oxaliplatina 85 mg/m2 LV 200mg/m2 5-FU 2600mg/m2 den1 interval 14dní ( fáze II, Al-Batran et al. Ann Oncol 2008) Sledování po ukončení léčby -v 1.-3. roce: á 4-6 měsíců: klinická kontrola, laboratoř, TM CEA, CA 19-9, CA 72-4, á 6 měsíců GFS a CT břicha, rtg S+P 1x ročně -v dalších letech 1x ročně -při symptomech individuálně - nezbytná je dlouhodobá substituce vitaminu B12 u pacientů po gastrektomii.
Literatura: 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-v.2.2000 (online) Dostupný z WWW: http:/www.nccn.org 2. AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002) 3. Gastric Cancer (PDQ) Treatment- Health Professionals (online) Dostupný z WWW: http:/cancernet.nci.nih.gov 4. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer Principles and Practice of Oncology. Stomach Cancer. Philadelphia. Lippincott Williams a Wilkins, 8th edition, 2008 5. Roth AD. Multimodality Management of Metastatic Gastric and Esophageal Cancer. In: American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book, Alexandria, 199-204 6. Ajani JA, Van Cutsem E, Moisey N V, et al: Docetaxel (D), cisplatin, 5fluorouracil compare to cisplatine(C ) 5-fluorouracil(F) for chemotherapy naive patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma (MGC): Interim results of randomized phase III trial (V325) . Proc Am Soc Clin Oncol 22: 249, 2003 (abstr 999) 7. MacDonald, JS, Smaley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery alone for adenocarcinoma of the stomac or gastroesophageal junction. N Engl Med 2001, 345:725-730 8. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of Interdroup Study INT-0116 (SWOG 9008). 2004 gastrointestinal Cancer Symposium:Abstract 6. 9. Ajani JA, Baker J, Pisters PW et al. CPT-11 plus cisplatin in patients with advanced, untreated gastric or gastroesophageal junction carcinoma: results of a phase II study. Cancer 2002, 94:641-646 10. Hamilton RH, Lauri AA. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System (IARC Press Lyon, 2000) 11. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for resectable Gastroesophageal Cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20 12. VanCutsem E, Moiseyenko VM, et al. Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As FirstLine Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Gloup. J.Clin Oncol.2006;24(31):4991-4997. 13. Al-Batran SE, et al.Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the AIO.J Clin Oncol.2008;26(9):1435-1442. 14. Cunningham D, et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med.2008;358(1):36-46. 15. Kang Y.,et al. Randomised phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs.continuos infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer :Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts).2006;24(18_suppl):LBA4018. Autor: MUDr. Beatrix Bencsiková, 30.3.2009
