3.1. Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce Definice Zhoubný nádor vznikající maligní transformací dlaždicového epitelu jícnu (spinocelulární karcinom, lokalizován zejména v proximálních 2/3 jícnu) nebo metaplastického epitelu Barretova jícnu či mucinosních žláz stěny jícnu a gastroezofageální junkce (adenokarcinom). Adenokarcinomy jsou lokalizovány především v distálním jícnu a gastroezofageální junkci.
Epidemiologie Zatímco incidence dlaždicového karcinomu jícnu stagnuje, narůstá incidence adenokarcinomů distálního jícnu a gastroezofageální junkce ( 60-70% nových případů; souvislost s obezitou a GERD). Incidence narůstá s věkem (maximum mezi 50.-60. rokem života), u mužů je výskyt častější. Ročně se objeví v ČR přibližně 450 nových případů, incidence 4-5/100 000 obyvatel. Onemocnění je často pozdně diagnostikováno, medián přežívání klinicky symptomatických pacientů je méně než 18 měsíců. Více než 50% diagnostikovaných nádorů je lokoregionálně pokročilých, méně než 60% pacientů může podstoupit kurativní resekci a u 70-80% resekovaných tumorů je histologicky prokázáno postižení uzlin. Tab.1: Incidence a mortalita ZN jícnu v České republice (2010). Zdroj: Národní onkologický registr ČR
MUŽI
ZN jícnu C15
ŽENY
abs.
na 100 000
abs.
na 100 000
incidence
492
9,5
101
1,9
mortalita
394
7,6
87
1,6
Etiologie a rizikové faktory Hlavní rizikové faktory jsou alkohol a kouření. Významné jsou dietní vlivy: avitaminoza (A,B,C,E), chronická konzumace horkých nápojů a silně kořeněných jídel, nedostatek vlákniny, nitrosaminy v potravě a ve vodě. Spinocelulární karcinom:
Kouření Představuje 90% z celkového rizika . Abuzus alkoholu a kouření jsou nezávislé rizikové faktory; riziko je významně zvýšeno kombinací obou (často metachronní duplicita s nádory hlavy a
krku).
Predisponující stavy:
− − − − − − −
Howel- Evansův syndrom ( vrozená palmoplantární keratóza) achalazie jícnu Plummer-Vinsonův syndrom infekce lidským papilomavirem (HPV) chronická iritace jícnu, stavy po poleptání sliznice louhem či kyselinami Méně významný je vliv environmentální a dietní faktory: jídlo kontaminované některými vláknitými houbami ( Aspergillus, Fusarium, Geotrichum candidum)
Adenokarcinom:
Barretův jícen - intestinální metaplazie, přerůstání žaludečního cylindrického epitelu do distálního jícnu (prekanceroza s 30-100x zvýšeným rizikem), pravděpodobně důsledek GERD.
Obezita, gastroezofageální reflux (GERD)
Klinické symptomy Dysfagie (pro jídlo a později i tekutiny) a váhový úbytek. Restrosternální bolest, kašel, chrapot jsou symptomy lokálně pokročilého nádoru. Krční a supraklavikulární lymfadenopatie, hepatomegalie, ikterus, ascites, bolesti kostí, hematemeze , Hornerův syndrom jsou příznaky pozdní u metastatického onemocnění.
Histolopatologie 2 základní morfologické typy 1. Spinocelulární karcinom jícnu (horní 2/3 jícnu- malignizace dlaždicobuněčného
epitelu) 2.
Adenokarcinom jícnu (dolní 1/3 jícnu- malignizace epitelu mucinozních žláz ve stěně nebo malignizace metaplastického epitelu- Barretův jícen)
Vzácné histologické typy s odlišnou léčebnou strategií: malobuněčný karcinom, maligní melanom, leiomyosarkom, karcinosarkom, lymfom, GIST, neuroendokrinní nádor.
Diagnostika Cílem diagnostiky a klinického stagingu je histologická verifikace typu nádoru a rozsahu za účelem stanovení optimální léčebné strategie a prognózy.
Ezofagogastroskopie s odběrem biopsie je diagnostická metoda první volby. U pacientů s metastatickým adenokarcinomem distálního jícnu a gastroezofageální junkce včetně vyšetření exprese HER2 v nádoru ( pozitivní v přibližně 25% případů)
Endosonografie jícnu (EUS)– doplňuje ezofagoskopii, nejpřesněji zobrazí hloubku invaze do stěny jícnu (T),
infiltraci okolních struktur a patologické uzliny v okolí (N).
CT vyšetření krku, hrudníku a břicha- posouzení lokální invaze, postižení lymfatických uzlin, metastáz (játra 35%, plíce
20%, skelet 9%, nadledviny 5%) (M).
Pozitronová emisní tomografie trupu (vhodnější metodou je PET/CT)- vyloučení vzdálených metastáz při zvažování radikální operace, odhad odpovědi na neoadjuvantní chemo/radioterapii
Scintigrafie skeletu- pouze u symptomatických nemocných
Bronchoskopie – vyloučení útlaku nebo fistuly do dýchacích cest
CT mozku - pouze u symptomatických nemocných
Diagnostická laparoskopie- pouze u selektované skupiny pacientů s nádory typu Siewert II a III, pozitivní peritoneální cytologie se hodnotí jako M1 onemocnění
Kardiální a plicní funkce- vždy před kurativní resekcí (zhodnocení ejekční frakce LK a funkční vyšetření plic)
laboratorní vyšetření: krevní obraz, biochemie; elevace nádorových markerů SCCA, CEA, CA 72-4, CA 19-9 nemají větší klinický význam
Stadia karcinomu jícnu a gastroezofageální junkce podle klasifikace TNM Kvalitní předoperační staging je základním předpokladem ke stanovení léčebné strategie cestou multidisciplinárního tímu, zejména k posouzení indikace radikálního chirurgického výkonu ( kurativní resekce). Pooperační léčba vychází z patologického stagingu, založeného na histologickém vyšetření resekátu, určení histologického typu, stanovení hloubky invaze, vyšetření resekčních linií a všech odebraných uzlin. Pro určení pN0 je optimální vyšetření minimálně 15 odebraných uzlin. U adenokarcinomů distálního ezofagu a gastroezofageální junkce (inoperabilní lokálně pokročilý, nebo metastatický adenokarcinom, s perspektivou léčby trastuzumabem) je vhodné vyšetření exprese HER2-neu. Všichni pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou expresi HER2 s výsledkem IHC3+ a IHC2+ potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH.
Tab.2: Stadia karcinomu jícnu a gastroezofageální junkce podle klasifikace TNM, 7. vydání, 2009 Tis
Carcinoma in situ/ High-grade dysplasia
T1
Lamina propria, muscularis mucosae nebo submukóza -
T1a
-
lamina propria, muscularis mucosae
-
T1b
-
submukóza
T2
muscularis propria
T3
adventicie
T4
okolní struktury -
T4a
-
pleura, perikard, bránice
-
T4b
-
jiné okolní struktury ( aorta, trachea, tělo obratle)
N1
1-2 regionální lymfatické uzliny
N2
3-6 regionálních lymfatických uzlin
N3
7 a více regionálních lymfatických uzlin
M1
vzdálené metastázy
Stadium 0
Tis N0 M0
Stadium IA
T1 N0 M0
Stadium IB
T2 N0 M0
Stadium IIA
T3 N0 M0
Stadium IIB
T1, T2 N1 M0
Stadium IIIA
T4a N0 M0 T3 N1 M0 T1, T2 N2 M0
Stadium IIIB
T3 N2 M0
Stadium IIIC
T4a N1, N2 M0 T4b jakékoliv N M0 jakékoliv T3 N3 M0
Stadium IV
jakékoliv T jakékoliv N M1
Poznámka: Nádory GEJ typu Siewert III se řídí podle doporučení pro léčbu karcinomu žaludku.
Terapie Zásadním krokem je upfront posouzení léčebného plánu prostřednictvím multidisciplinárního tímu. Léčebná strategie vychází z TNM klasifikace, lokalizace nádoru, histologického typu a celkového stavu pacienta (komorbidity, souhlas pacienta). Nezávislé prognostické faktory přežití jsou kategorie N/T a lokalizace nádoru pro spinocelulární karcinom; N/T a grading pro adenokarcinom. Siewertova klasifikace adenokarcinomu lokalizovaného v oblasti gastroezofageální junkce (Siewet et. al 1987 Mnichov) dělí tumory do tří typů. Typ I. - centrum tumoru leží 1-5cm orálně od EGJ. Typ II. - centrum tumoru infiltruje EGJ, tumor je lokalizovaný od 1 cm orálně až 2 cm aborálně od junkce. Typ III. - centrum tumoru je lokalizovano 2-5 cm pod EGJ. Dle Siewertovy klasifikace, je pak stanoven typ chirurgického resekčního výkonu.
Kurativní léčba
Indikována je pro pacienty v dobrém celkovém stavu, bez prokazatelné diseminace. Nezbytné je zhodnocení nutričního stavu a zajištění adekvátní výživy individuálně už předoperačně. Preferováno je zavedení nazogastrické eventuálně jejunální výživové sondy peroperačně (gastrostomie není před plánovaným chirurgickým výkonem vhodná, jde o narušení intaktní stěny žaludku, kterou je vhodné zachovat pro náhradu resekovaného jícnu) Spinocelulární karcinom Tis-T2 N0 M0 -
Tis- T1a endoskopická resekce
-
T1-2 N0-1 resekce nádoru jícnu a disekce lymfatických uzlin
-
u lokalizovaného karcinomu cervikální části jícnu je možná samostatná chemoradioterapie s kurativním záměrem
-
u nemocných s pozitivními resekčními okraji pooperační chemoradioterapie
Lokálně pokročilý spinocelulární karcinom T3-4 N0-1 M0 -
neoadjuvantní chemoradioterapie následována resekcí postižené části jícnu s disekcí lymfatických uzlin a náhradou jícnu
Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce -
neoadjuvantní chemoradioterapie následována resekcí nádoru a disekcí lymfatických uzlin a náhradou jícnu
-
alternativou je perioperační chemoterapie 3 cykly ECF ( nebo modifikace ECF) před a 3 cykly po operaci.
Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Multimodální léčba (systémová léčba, +/- radioterapie a operace) je léčbou volby. Je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu onemocnění, vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocnění s nejčastější příčinou mortality v podobě vzdálených metastáz. Diskutuje se o rozdílech v přínosu předoperační chemoterapie ve srovnání s předoperační chemoradioterapií nebo pooperační chemoradioterapií, integraci cílené léčby. Resekce R0 a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřeny na jejich dosažení. Některé studie předoperační léčby prokazují přínos, avšak například studie MAGIC měla statistickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s nádory gastroezofageální junkce bylo pouze 27%. Studie s předoperační chemoradioterapií vykazují vyšší četnost kompletních remisí ve srovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé srovnání je dosud ojedinělé. Velká randomizovaná studie prokázala zlepšení dlouhodobého přežití s pooperační chemoradioterapií po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 23% nádorů gastroezofageální junkce. V léčbě adenokarcinomů je preferovanou léčbou s kurativním záměrem vždy chirurgická léčba, i po dosažení remise po neoadjuvantní chemo(radio)terapii. V rámci neadjuvantní nebo definitivní chemoradioterapie lze zvažovat režimy na bázi fluoropyrimidinu nebo taxánů.
Chemoterapie cDDP/5-FU v kombinaci s RT byla považována za standardní, nově však dvě randomizované klinické studie potvrdili efektivitu a lepší toleranci režimů oxaliplatina/5-FU nebo karboplatina/paklitaxel s radioterapií. Adjuvantní chemoradioterapie ( iv fluorouracil nebo kapecitabin) je indikována pro adenokarcinomy distálního jícnu a gastroezofageální junkce. Neoadjuvantní nebo adjuvantní radioterapie samotná není standardem, protože není jednoznačně prokázán vliv na délku přežití.
Paliativní léčba V případě inoperabilního nádoru nebo komorbidního pacienta se zvažuje: -
chemoradioterapie bez operace. 2 roky přežívá přibližně 30% pacientů
-
paliativní chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu nebo taxánu. U pacientů s adenokarcinomy gastroezofageální junkce s expresí HER2 prodlužuje přežití kombinace trastuzumabu a chemoterapie cisplatina/5-fluorouracil.
Chemoterapie 1.linie: vhodná je léčba v rámci klinické studie; mimo klinické studie jako nejvhodnější se jeví kombinace 5-FU/cDDP (nejčastěji používaný a hodnocený režim, RR mezi 20-50%). Alternativou jsou novější režimy například oxaliplatina/5-FU; kontinuální 5-FU i.v. lze nahradit kapecitabinem. Taxany lze doporučit v kombinovaném
režimu chemoterapie 1.linie ( DCF a modifikace DCF) nebo jako monoterapii do 2.linie: analogie s léčbou adenokarcinomů žaludku. Paliativní chemoterapie spinocelulárních karcinomů je založena na bázi cDDP. Chemoterapie 2.linie: vhodná léčba v rámci klinické studie; není-li k dispozici, chemoterapie dalších linií závisí na celkovém stavu pacienta, předcházející chemoterapii. Není stanovena standardní léčba 2. linie. Ramucirumab ( anti VEGFR-2 protilátka) v kombinaci s paklitaxelem (studie RAINBOW) je alternativou pro adenokarcinomy GEJ po progresi na chemoterapii 1.linie na bázi cisplatiny a 5-FU. Vliv ramucirumabu v monoterapii na přežití ve srovnání s placebem potvrdila studie fáze III (REGARD). -
řešení maligní striktury: jícnový stent, dilatace jícnu, externí radioterapie, brachyterapie, endoskopický laser
-
nejlepší podpůrná péče u nemocných ECOG PS 3-4
Terapie recidiv Lokální recidiva po ezofagektomii: −
- konkomitantní chemoradioterapie 5-fluorouracil/cisplatina (možnost 1.volby)
−
- chirurgická resekce (při lokální recidivě omezené na anastomozu)
−
- samostatná radioterapie (u neresekabilní recidivy s kontraindikací k chemoterapii)
−
- zevní radioterapie nebo brachyradioterapie
−
- paliativní chemoterapie
Lokální recidiva po konkomitantní chemoradioterapii: –
resekce, salvage chemoterapie
–
paliativní chemoterapie
–
radioterapie, brachyradioterapie
Sledování po ukončení léčby Neexistuje přesné doporučení, které by mělo vliv na přežití, tudíž je nutné se řídit individuálně dle symptomů, klinického stavu a léčebného záměru. Lze doporučit kontrolu po 3-4 měsících první dva roky se zaměřením na anamnézu, fyzikální vyšetření, krevní obraz, biochemické vyšetření krve, vyšetření jícnu endoskopicky ve vhodných intervalech, po dvou letech lze interval kontrol prodloužit na 6 měsíců. Zobrazovací vyšetření ( UZ, CT, MRI, PET) jsou indikována individuálně. Příklady léčebných schémat Konkomitantní CHT/RT
dávka (mg/m2)
způsob podání
den
cisplatina
75
i.v. inf.
1.
5 FU
750-1000
24 hod. kont. inf.
1.-4.
cisplatina
30
i.v. inf.
1.
*kapecitabin
800
p.o. 2x denně
1.-5.
opakování cyklu
à 4 týdny
týden 1.,5.,8.,11.
weekly po dobu 5 týdnů
Viz (8) Lee et al
*paklitaxel
50
i.v. inf.
1.
2
i.v. inf.
1.
*oxaliplatina
85
i.v. inf.
1., 15., 29.
5-FU
180
i.v. 24 hod. kont.inf.
1.-33.
cisplatina
75-100
i.v. inf.
1.
à 4 týdny
5-FU
750-1000
24 hod. kont. inf.
1.4.
à 4 týdny
*oxaliplatina
85
i.v. inf.
1.
leukovorin
200
i.v. inf.
1.
5-fluorouracil
2600
46 i.v. inf.
1.
karboplatina AUC Viz (7) Gaast et al
weekly po dobu 5 týdnů
Viz (9) Khushalani et al.
paliativní léčba 1. linie
FOLFOX
Viz (11) Conroy et al
à 2 týdny
*Preparáty paklitaxel, oxaliplatina, kapecitabin nesplňují k datu 30.6.2014 indikační kriteria VZP v této indikaci.
Literatura: 1. www.uzis.cz 2. www.svod.cz 3. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Ed. New York, NY.: Springer, 2010. 4. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. Philadelphia. Lippincott Williams a Wilkins, 9th edition, 2011 5. Esophageal Cancer (PDQ) Treatment- Health Professionals (online) Dostupný z WWW: http:/cancernet.nci.nih.gov 6. Ajani JA: Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas.Oncology 2002; 16:89- 96,2002 7. Cunningham D, et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for resectable gatroensophageal Cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. 8. Shah et al. Treatment of Metastatic esophageal And Gastric Cancer. Seminars in Onc.2004;31(4):574-587. 9. Stahl M, et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 ( Supplement 6): vi51 10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, version 1.2014, dostupný z WWW:http://www.nccn.org 11. Stahl et al Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Onc 2005;23:2310-2317. 12. Bedenne L, et al. Randomised phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol;21:130a(Abstr 519). 13. Gaast AV, van Hagen P, Hulshof M, etal. Effect of preoperative concurrent chemoradiotherapy on survival of patiens with resectable esophageal or esophagogastric junction cancer: results from a multicenter randomized phase III study. J Clin Oncol(Meeting Abstracts) 2010;28:4004. 14. Lee SS, Kim S, Park SI, et al. Capecitabine and cisplatin chemotherapy (XP) alone or sequentially combined chemoradiotherapy containing XP regimen in patiens with free different settings of stage IVesophageal cancer. Jpn J Clin Oncol 2007; 37:829-835. 15. Khushalani NI, Leichman CG, Proulx G, et al. Oxaliplatin in combination with protracted-imfusion 5FU and radiation: report of a clinical trial for patiens with esophageal cancer. J Clin Oncol 2002; 20:2844-2850. 16. Conroy T, Galais MP, Raoul JL et al, Phase III randomized trial of definitive chemoradiotherapy (CRT) with FOLFOX or cisplatin and fluorouracil in esophageal cancer (EC): Final results of the PRODIGE 5/ACCORD 17 trial, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4003). 17. Gebski V, Burmeister B, Smithers B. M., Foo K., Zalcberg J., Simes J.: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group. (2007) Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. 8(3), 226-234. 18. Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis. Lancet Oncol 2011; 12:681-692. 19. Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012; 366:2074-2084. 20. Stahl M, Walz MK, Stuschke M et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009; 27:851-856. 21. Conroy T, Galais MP, Raoul JL et al. Phase III randomized trial of definitive chemoradiotherapy (CRT) with FOLFOX or cisplatin and fluorouracil in esophageal cancer (EC): final results of PRODIGE 5/ACCORD17 trial. J Clin Oncol 2012; 30(suppl); 239s (abstr LBA4003).
22. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46. 23. Wilke H, Van Cutsem E, Oh SC et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of metastatic gastroesophageal junction ( GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922 (I4T-IE-JVBE) [abstr]. J Clin Oncol 2014; 32(3 suppl): Abstr LBA7. Autor aktualizace:
MUDr. Beatrix Bencsiková 29.6.2014
