21e jaargang nr. 3 December 2003

21e jaargang nr. 3

December 2003

IN DIT NUMMER – Hypogonadisme bij het Prader-Willi syndroom – Slaperigheid bij Prader-Willi syndroom – Rem sleep Behavior Disorder – Complicaties bij chronische infectie met hepatitis B-virus – Cytochroom P450 en midazolam – Syndroom van Unverricht-Lundborg

tvaz

Tijdschrift van artsen voor verstandelijk gehandicapten

COLOFON

INHOUDSOPGAVE TVAZ 21e JAARGANG NR. 3 - DECEMBER 2003 Redactioneel

3

Van het Bestuur

3

Hypogonadisme bij het Prader-Willi syndroom Mw. R. van Dijken

5

Slaperigheid bij Prader Willi syndroom Mw. S. Duffels, AVG

10

Rem sleep Behavior Disorder W. Braam, AVG

15

Complicaties bij chronische infectie met hepatitis B-virus G. de Leijer, AVG

17

Oproep > Syndroom van Unverricht-Lundborg G. de Haan

19

Van de opleiding > Het begin van het einde Mw. M. von der Möhlen-Tonino, AVG

20

Ingezonden > Cytochroom P450 en midazolam H. de Waal

22

Wiebe’s Web Wijzer

22

Nieuws van...... het leerstoelteam > Diagnostiek van longfunctiestoornissen Mw. C. Penning

24

In memoriam > Mw. A. Wagemans – Anne-Marie Ypma

24

Mededelingen > Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland

25

NVAVG verenigingsadressen

26

Agenda

26

Overzicht NVAVG publicaties

27

Redactie TAVG: mw. J.J.Th.M. van Beurden mw. M.A.M. von der Möhlen-Tonino mw. G. Nijdam W. Braam K. de Geest Layout:

B. Elffers R.K. Schreuel

Redactieadres:

Tijdelijk: mw. G. Nijdam p/a Maasveld Maasveldenweg 1 6229 XT Maastricht tel.: 043-3568700 (fax: 043-3568701 e-mail: [email protected]

Het TAVG is het verenigingsblad van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijke Gehandicapten (NVAVG). ( De naam van het tijdschrift wordt nog aangepast). Deze vereniging, opgericht in 1981, stelt zich ten doel: het handhaven, c.q. verbeteren van de kwaliteit van de medische dienstverlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, onder meer door: - het bevorderen van de onderlinge gedachtewisseling en samenwerking van artsen in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap; - het bevorderen van meningsvorming en standpuntbepaling t.a.v. onderwerpen die van belang kunnen zijn voor de organisatie en het functioneren van de medische dienstverlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. De vereniging telt ongeveer 250 leden. Het lidmaatschap staat open voor artsen, werkzaam in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. Het TAVG verschijnt minimaal viermaal per jaar. De redactie stelt zich ten doel alle artsen, die werkzaam zijn in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, op de hoogte te stellen van ontwikkelingen binnen dit vakgebied. Daartoe maakt zij gebruik van verslagen van studiedagen, congressen, van oorspronkelijke artikelen, casuïstiek, boekbesprekingen, het aankondigen van nieuwe initiatieven, van ingezonden stukken en voorts van alles wat aan het bereiken van de doelstelling kan bijdragen. ISSN: 1386-3991 Lidmaatschap € 170,- per jaar. Voor niet-leden bestaat de mogelijkheid een abonnement te nemen op het TAVG door € 30,over te maken op postbankrekeningnummer 2183416 t.a.v. de penningmeester van de NVAVG o.v.v. "abonnement TAVG". Kopij (zo mogelijk op diskette -Word- met het uitgeprinte stuk) voor de verschillende verschijningsdata van NVAVG kunt u aanleveren vóór de volgende data: Verschijningsdatum 1 Maart 2004 1 Juni 2004 1 September 2004 1 December 2004

2

TVAZ

21;

(3)

Aanleverdatum 15 Januari 2004 23 Maart 2004 21 Juni 2004 20September 2004

2

0

0

3

REDACTIONEEL We zijn verblijd met de komst van twee nieuwe redactieleden: Wiebe Braam en Koos die Geest. Onze lezers hebben al eerder hun schrijfsels kunnen lezen, zowel in wetenschappelijke als in populaire literatuur.......Welkom. Twee artikelen in dit nummer komen van onze AVG(IO)'s en via hun onderwerp en slaapproblemen komen we bij casuïstiek uit. We zijn blij met de AVGIO -bijdragen en rekenen erop dat de nieuw afgestuurden van zich blijven laten horen!

We hopen dat op de oproepen reacties komen net zoals de reacties op het artikel over midazolam: het begint een echte discussie te worden. Tevens is dit echt het laatste TVAZ dat verschijnt. In het nieuwe jaar zal het eerste TAVG uitkomen! Veel leesplezier.

VAN HET BESTUUR Een mooie aansluiting Op het moment dat ik dit schrijf weet ik niet wanneer het TAVG verschijnt. Ik vermoed dat 28 november een bijzondere dag was. De AVG-opleiding van de Erasmus universiteit levert op die dag feestelijk de eerst groep 'echte' AVG's af. Een nieuwe mijlpaal in de succesvolle historie van onze vereniging. Volgens verwachting zullen de AVG's nieuwe stijl een belangrijke bijdrage leveren aan de ontwikkeling van het vakgebied. Hoe zal dat gaan tussen de ideeën en opvattingen van de oude en de nieuwe AVG's? Het is een dag na de najaarsledenvergadering. Het is goed te zien dat een toenemend aantal leden niet alleen voor het vakinhoudelijke deel van de dag aanwezig is, maar ook geïnteresseerd is in de vergadering van de vereniging. Ook valt de aanwezigheid van de jongere collega's op. Een van hen zei me het vooral ook zo leuk te vinden vanwege het gevoel ' bij een club te horen'. Zo is het maar net. En wat voor een club! In de pauzes hoorde ik bij een oudere collega opnieuw twijfel over de richting die de AVG op zal gaan. "Gaan we meer de 2e lijnsspecialist worden? Dat gaat toch niet lukken. De huisartsen willen het niet en dat wordt alleen maar erger met het toenemende huisartsentekort". Het is een regelmatig terugkerende verzuchting. De LHV heeft tot nu toe ook niet echt bijgedragen aan hoopvolle verwachtingen. Toch moeten de vraagstukken onafhankelijk van elkaar benaderd worden. Ik denk dat het een onvermijdelijk proces is dat de AVG zich steeds meer zal richten op de specifieke VG-problematiek. Onze echte AVG's die een driejarige specialisatie met succes hebben afgerond, staan anders in het vak dan de oude garde, die nog als huisarts is afgestudeerd (vóór de specialisatie tot huisarts werd begonnen). Deze oude garde, waartoe ik zelf overigens ook behoor, is tussen vijf en tien jaar vanaf

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

nu verdwenen. Daarmee verdwijnt ook de grootste groep die moeite heeft om het algemene huisartsenwerk los te laten. Bij de voorbereiding op het congres in november (als versiering van het grote AVG-diplomeringsfeest) is ons gebleken dat in alle Europese landen het uitgangspunt wordt gehanteerd dat mensen met een verstandelijke handicap recht hebben op gebruikmaking van de normale gezondheidszorgvoorzieningen. De reguliere zorgverleners moeten dus de algemene gezondheidsproblemen van mensen met een verstandelijke handicap kunnen behandelen. Dat heeft als consequentie dat er in de opleiding van alle hulpverleners in de zorg (huisartsen, specialisten, paramedici, tandartsen en verpleegkundigen) aandacht moet zijn voor de specifieke kenmerken van mensen met een verstandelijke handicap. Daarnaast is er de breed gedragen erkenning dat er hulpverleners moeten zijn die zich verder gespecialiseerd hebben in de problemen van mensen met een verstandelijk handicap, enerzijds om de reguliere zorg te ondersteunen, anderzijds om de behandeling van specifieke problemen over te nemen en speciale taken uit te voeren. De taakverdeling die hierdoor ontstaat geeft beide beroepsgroepen, van huisartsen en AVG's, ruimte om die dingen te doen waar men goed in is. Zie hiervoor ook de nota 'overdracht van zorg naar de huisarts' van Magda Wullink van de Universiteit Maastricht. Het algemene artsentekort heeft natuurlijk wel invloed op de snelheid waarmee deze ontwikkeling zich kan voltrekken. Het huisartsentekort zal volgens verwachting de komende tien jaar nog toenemen. Voorlopig kunnen wij oudjes gerust zijn: de komende tien jaar zal van ons zeker ook nog eerstelijns-huisartsenzorg worden verlangd. Eigenlijk sluit het allemaal mooi aan. Frans Scholte

3

ADVERTENTIE ‘S HEEREN LOO, HELE PAGINA

ARTIKELEN

HYPOGONADISME BIJ HET PRADER-WILLI SYNDROOM Enquêteonderzoek in het kader van de opleiding tot arts voor verstandelijk gehandicapten

Mw. drs. R. van Dijken-Visser, AVGIO; Prof. Dr. H.M. Evenhuis, hoogleraar in de geneeskunde voor verstandelijk gehandicapten

Inleiding Het Prader-Willi syndroom is een genetisch bepaald syndroom dat onder meer gekenmerkt wordt door hypogonadisme. Bij 80-100% van de mannen met het Prader-Willi syndroom wordt er unilateraal of bilateraal cryptorchisme gevonden en 60% van de vrouwen met het Prader-Willi syndroom heeft een primaire amenorroe.1,2 Er zijn enkele onderzoeken verricht naar de oorzaak van hypogonadisme bij het Prader-Willi syndroom. Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat de oorzaak van hypogonadisme bij een significant aantal volwassen individuen met het Prader-Willi syndroom gelegen is in de hypothalamus.1 Dit geldt echter niet voor àlle individuen met het Prader-Willi syndroom. Met name bij de mannen wordt er ook wel primair gonadaal falen gevonden, waarschijnlijk als gevolg van een niet gecorrigeerd cryptorchisme. Daarnaast zijn er ook volwassenen met een normale gonadale functie.3,4 Cryptorchisme wordt in het algemeen operatief behandeld. Om de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken bij zowel mannen als vrouwen op gang te helpen, wordt in sommige gevallen hormoontherapie gegeven. De behandeling bij de man hangt af van de oorzaak van het hypogonadisme. Hypogonadotrofisch hypogonadisme is een vorm van hypogonadisme die berust op een insufficiëntie van of de hypothalamus of de hypofyse. Bij deze vorm wordt het hypogonadisme behandeld met respectievelijk LHRH (gonadotropin releasing hormone) of menselijke gonadotrofinen. Wanneer er sprake is van primair gonadaal falen, hoeft alleen de hormoonstoornis zelf behandeld te worden en worden er testosteroninjecties gegeven.8 Testosteron wordt ook vaak gegeven wanneer er sprake is van ernstige osteoporose.9 Het is dan ook algemeen bekend dat testosteroninsufficiëntie een verhoogd risico geeft op osteoporose bij mannen.10 Er is echter ook terughoudendheid bij het behandelen met hormonen bij mannen omdat testosteron gedragsproblemen kan geven. Taggai en Stanhope melden dat de hoofdreden om meisjes te behandelen voor hun hypogonadisme vaak de psychologische stress is.11 In de regel wordt er dan voor gekozen om in elk geval gedurende zes maanden 2-5 µg oestrogeen dagelijks toe te dienen.11 Een andere, zeker niet onbelangrijke reden om oestrogenen te geven, is de preventie van osteoporose en wellicht ook die van hart- en vaatziekten. Het is vaak van belang om ook progestiva naast de oestrogenen te geven. Dit om toch met enige regelmaat een onttrekkingsbloeding op te wekken en daarmee endometriumhyperplasie te voorkomen.12 Reden voor terughoudendheid bij het behandelen, is een verhoogd risico op trombose bij vrouwen.2 In deze studie zijn eerste gegevens verzameld over de puberteitsontwikkeling bij mensen met het Prader-Willi syndroom en de behandeling van het hypogonadisme in

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

Nederland. Als onderzoeksopzet is gekozen voor een kleine beschrijvende inventarisatie door middel van een schriftelijke enquête.

Vraagstellingen • Hoe is de puberteitsontwikkeling van mensen met het Prader-Willi syndroom? • Hoeveel mensen met het Prader-Willi syndroom zijn hypogonadaal en is er een relatie met obesitas? • Hoeveel mensen met het Prader-Willi syndroom en hypogonadisme worden behandeld voor hun hypogonadisme? En wat zijn dan het doel en de effecten van deze behandeling?

Methoden Er werden 93 enquêteformulieren verstuurd naar de ouders en/of familie van mensen met het Prader-Willi syndroom in heel Nederland. Deze populatie werd verkregen via de Prader-Willi-Angelman vereniging. De onderzoekspopulatie betrof kinderen en jongvolwassenen met een door genetisch onderzoek gediagnosticeerd Prader-Willi syndroom. De puberale leeftijd moest bereikt zijn: mannen 14-35 jaar en vrouwen 12-35 jaar. Normaal gesproken begint de puberteitsontwikkeling bij meisjes rond het elfde en bij jongens rond het twaalfde jaar. Het is overigens nog normaal wanneer de puberteit tussen het negende en vijftiende jaar begint.8 In deze enquête werd gevraagd: • Naar de leeftijd en puberteitsontwikkeling; • Naar lengte en gewicht; • Of zoon/dochter behandeld wordt/is voor hypogonadisme; • Wat het doel was om zoon/dochter te behandelen voor hypogonadisme; • Wat de effecten van de behandeling zijn; • Of er tevredenheid is over de behandeling.

Definities : • Hypogonadotrofisch hypogonadisme (HH): wordt gekenmerkt door lage gonadotrofine en geslachtshormonen spiegels. Bij zowel mannen als vrouwen ontstaat een vertraagde of falende puberteitsontwikkeling.14 • Secundaire geslachtskenmerken: bij mannen lichaamsbeharing, groei van de testikels en penis en het krijgen van baard in de keel; bij vrouwen mamma ontwikkeling en menstruatie.14

5

• Falende puberteitsontwikkeling: bij mannen de combinatie van weinig lichaamsbeharing, geen baard in de keel en het achterblijven in groei van de testikels en penis. Bij vrouwen primaire amenorroe en het achterblijven van mamma ontwikkeling.14 • Vertraagde puberteitsontwikkeling: bij zowel mannen als vrouwen de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken later dan normaal (> 15 jaar), waarbij er bij vrouwen vaak onregelmatige menstruaties bestaan.14 • Obesitas: Quetelet index > 27.8 bij mannen en > 27.3 bij vrouwen.15

hypogonadotrofisch hypogonadaal falen hebben, waarbij er uiteindelijk wel een puberteitsontwikkeling wordt doorgemaakt. Er is een man waarbij er geen sprake lijkt te zijn van hypogonadaal falen. Er zijn 2 jongens die gezien hun jonge leeftijd nog een normale puberteitsontwikkeling zouden kunnen doormaken. Daar kunnen we dus nog niet van zeggen dat er sprake is van een falende puberteitsontwikkeling. Bij 3 mannen is er duidelijk sprake van een falende puberteitsontwikkeling. Vrouwen (Tabel 2) Van de 33 vrouwen waren er 18 (54,5%) bij wie geen menarche was opgetreden. De gemiddelde leeftijd waarop de menarche optrad bij de overige 15 vrouwen, was 18 jaar (spreiding 12 tot 24 jaar). Van deze vrouwen had 67% een regelmatige cyclus. Naar de mening van de familie had 27,3% van de vrouwen kleine borsten, 45,5% normale, 9% grote en 12% geen of nog geen borsten. Dit laatste betrof alleen de meisjes van 12 en 13 jaar. Bij 6% van de vrouwen was de grootte van de borsten onbekend. Vijftien vrouwen (45,5%) hadden interesse in het andere geslacht. Concluderend kunnen we zeggen dat bij de vrouwen met het Prader-Willi syndroom er in de meeste (N=17) gevallen sprake is van een hypogonadotrofisch hypogonadaal falen. Geen van de 9 meisjes jonger dan 15 jaar vertoonde al puberteitskenmerken. Bij hen zou er nog een normale puberteitsontwikkeling kunnen komen. Bij acht (24,2%) vrouwen is er een verlate puberteitsontwikkeling, namelijk zo rond de 18 jaar. Zes van deze vrouwen hadden daarbij ook onregelmatige menstruaties. Wanneer we uitgaan van een verlate puberteitsontwikkeling van rond de 18 jaar, dan zouden we tevens kunnen stellen dat bij 3 vrouwen van 18 jaar en jonger waarbij er nog geen echte puberteitsontwikkeling te zien was, mogelijk nog wèl een vertraagde puberteitsontwikkeling komt. Bij 6 (18%) vrouwen ouder dan 18 jaar is er sprake van een falende puberteitsontwikkeling.

Resultaten Van de 93 verstuurde enquêteformulieren werden er 51 teruggestuurd; een 55% respons. Eén reactie betrof een twaalfjarige jongen. Deze werd geëxcludeerd. Van de 50 personen met het Prader-Willi syndroom waren er 33 vrouwen (66%) en 17 mannen (34%). De gemiddelde leeftijd bedroeg bij de vrouwen 21 jaar (spreiding 12 tot 34 jaar) en bij de mannen 22 jaar (spreiding 14 tot 34 jaar). Puberteitsontwikkeling Mannen (Tabel 1) Van de 17 mannen hadden er 12, naar het oordeel van de ouders, een kleine penis (70,6%). Tien mannen hadden de baard in de keel (58,8%). De gemiddelde leeftijd waarop de mannen de baard in de keel kregen, was 17 jaar (spreiding 14 tot 20 jaar). De gemiddelde leeftijd waarop baardgroei optrad, was 18 jaar (spreiding 15 tot 20 jaar). Bij 5 mannen met een leeftijd van 15-34 jaar was er geen of nog geen baardgroei aanwezig (29,4%). Bij 15 mannen was er normale okselbeharing en schaamhaar (88,2%) terwijl 2 mannen (leeftijd 15-31 jaar) geen of nauwelijks okselbeharing en schaamhaar hadden. 9 mannen (53%) hadden interesse in het andere geslacht. Concluderend kunnen we zeggen dat in deze studie de meeste mannen (N=14) met het Prader-Willi syndroom een

Tabel 1. Puberteitsontwikkeling bij mannen (n=17) Leeftijd

14 15 16 16 17 18 20 20 * (7) 20 21 23 * (12) 25 26 * (25) 31 31 33 34

Cryptorchisme

• • • • • • • • • • • • • •

Kleine penis

• • • • • • • • • • • •

Geen baard in de keel (lft wel) • • • • • • •

(?) (14) (17) (17) (?) (?) (16) (?) (18)

(20)

Geen baardgroei (lft wel)

Geen Lichaamsbeharing

Geen seksuele interesse

• • - (15)

• -

-

• • •

(17) (18) (18) (20) (18) (19) (?) (20) (?)

-** -** HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (fal. pub. ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (fal. pub. ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (vert. pub.ontw.) HH (fal. pub. ontw.)

? • • • • • •

-

Hypogonadisme

• = aanwezig - = normaal HH = hypogonadotrofisch hypogonadaal falen vert.pub.ontw = vertraagde puberteitsontwikkeling fal.pub.ontw = falende puberteitsontwikkeling lft wel = de leeftijd waarop de puberteits kenmerken zich openbaarden * Behandeld met geslachtshormonen. De leeftijden waarop behandeling gestart is, staan tussen haakjes vermeld. ** Gezien jonge leeftijd zou er nog een normale puberteitsontwikkeling kunnen komen.

6

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

Tabel 2. Puberteitsontwikkeling bij vrouwen (n=33) Leeftijd

12 12 13 13 14 14 14 15 15 15 16 17 18 18 20 21 21 21 22 23 23 24 24 26 28 28 29 30 31 32 32 34 34

Amenorroe (lft wel menarche)

Onregelmatige cyclus

• • • • • • • • • - (15) - (13) • • • • - (15) - (?) - (18) • - (22) - (20) - (12) - (23) • - (12) - (19) - (24) - (13) - (?) • - (24) • •

* (?) * (13) * (?)

* (18)

* (22)

* (18) * (?) * (15)

Kleine borsten

-

• • • • • •

• • • • • • • • • • • ? • • • • • • •

(geen) (geen) (geen) (geen)

Geen seksuele interesse • • • • • • • • • • • • • • • • • ?

Hypogonadaal

-** -** -** -** -** -** -** -** -** HH*** HH*** HH*** HH (fal. pub. ontw.) HH (vert pub.ontw.) ? HH (vert pub.ontw.) HH (fal. pub. ontw.) HH (vert pub.ontw.) HH (vert pub.ontw.) HH (vert pub.ontw.) HH (fal. pub. ontw.) HH (vert pub.ontw.) HH (vert pub.ontw.) ? HH (fal. pub. ontw.) HH (vert pub.ontw.) HH (fal. pub. ontw.) HH (fal. pub. ontw.)

• = aanwezig - = normaal HH = hypogonadotrofisch hypogonadaal falen vert.pub.ontw = vertraagde puberteitsontwikkeling fal.pub.ontw = falende puberteitsontwikkeling lft wel = de leeftijd waarop de puberteits kenmerken zich openbaarden * Behandeld met geslachtshormonen. De leeftijden waarop behandeling gestart is staan tussen haakjes vermeld. ** Gezien jonge leeftijd zou er nog een normale puberteitsontwikkeling kunnen komen. *** Er zou nog een puberteitsontwikkeling kunnen komen, zij het een vertraagde

Quitelet Index (QI) en hypogonadisme Aan de hand van de lengte en het gewicht kon de QI bepaald worden. Deze was bij de mannen gemiddeld 28 (spreiding 19,48 tot 41,15) waarbij zeven (41,2%) mannen volgens de definitie obesitas hadden. Bij de vrouwen was de QI gemiddeld 30,55 (spreiding 18,43 tot 50,6) waarbij negentien (54,5%) vrouwen obesitas hadden. In grafiek 1 en

2 wordt de spreiding van de QI ten opzichte van de leeftijd weergegeven. Daarnaast laat de grafiek het voorkomen van een puberteitsontwikkeling of een nog niet in ontwikkeling gekomen puberteit zien. Het valt op dat zowel de hypogonadale mannen als de hypogonadale vrouwen boven de 20 jaar een hoge QI hebben.

Grafiek 1. QI mannen

Grafiek 2. QI vrouwen

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

7

Discussie Bij het Prader-Willi syndroom kan er volgens de literatuur sprake zijn van een hypogonadadotrofisch hypogonadisme.11 Dit wordt bevestigd door onze enquête bij

50 kinderen en jongvolwassenen met dit syndroom. In 19 (38%) gevallen was er zeker sprake van een vertraagde puberteitsontwikkeling en in 9 gevallen (18%) van een duidelijk falende puberteitsontwikkeling. Een echte relatie tussen obesitas en een gestoorde puberteitsontwikkeling hebben we niet duidelijk kunnen aantonen. Het valt op dat er maar 22% hormonaal behandeld werd. Twaalf van de 14 (86%) ondergingen chirurgische orchidopexie. Uit deze inventarisatie komt naar voren dat op één na alle mannen een hypogonadotrofisch hypogonadaal falen hebben. Hierbij moet worden aangetekend dat bij 2 jongens, met een leeftijd jonger dan 15 jaar, nog een normale puberteitsontwikkeling kan optreden. Bij 64,7% van de mannen (11 van de 17) is er een vertraagde puberteitsontwikkeling, terwijl 17,6% van de mannen (3 van de 17) een falende puberteitsontwikkeling laat zien. Van de vrouwen zijn er 17 met tekenen van een hypogonadotrofisch hypogonadaal falen. Bij 9 meisjes tussen de 12 en 15 jaar zou er nog een normale puberteitsontwikkeling kunnen optreden en kunnen we dus ook nog niet stellen dat er sprake is van een hypogonadotrofisch hypogonadisme. Bij 24,4% van de vrouwen (8 van de 33) is er een vertraagde puberteitsontwikkeling en 18% (6/33) van de vrouwen (6 van de 33) laten een falende puberteitsontwikkeling zien. Het percentage respondenten met een falende puberteitsontwikkeling is ongeveer gelijk aan dat van de mannen. Onze uitkomsten over de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken komen voor een deel overeen met een enquête-onderzoek onder 232 Amerikaanse mannen en vrouwen met het Prader-Willi syndroom13 en een klinisch onderzoek bij 84 Italiaanse mannen en vrouwen met het Prader-Willi syndroom.14 Uit onze inventarisatie blijkt dat 54,4% van de vrouwen een primaire amenorroe heeft. De literatuur vermeldt een percentage van 60%13 tot 56%.14 Wanneer we echter kijken naar de groep die 20 jaar of ouder is, hebben slechts 5 van de 19 vrouwen (26%) een primaire amenorroe. Verder heeft 70,6% van de mannen een kleine penis; de literatuur vermeldt 88%.13 Onze gegevens komen echter voor een groot deel niet overeen met die in de literatuur: 11,7% van de mannen heeft geen of nauwelijks lichaamsbeharing; de literatuur vermeldt 66,7%.13 Van de vrouwen heeft 39,3% kleine of geen borsten; volgens de literatuur zou dit 64%13 zijn. Mogelijke redenen voor deze discrepanties zijn de kleine onderzoekspopulatie en de onderzoeksmethode. Er ontstaat vertekening doordat de ouders de lichamelijke kenmerken van hun zoon of dochter verschillend kunnen beoordelen. De mensen uit de onderzoeksgroep ouder dan 20 jaar die hypogonadaal waren, hadden ook obesitas. Over de groep jonger dan 20 kunnen we weinig zeggen, zij zouden immers nog een puberteitsontwikkeling kunnen doormaken.

Tabel 4 Redenen voor het behandelen met geslachtshormonen (n=11)

Tabel 5 Redenen voor het niet behandelen met geslachtshormonen (N=43)

Behandeling Van de 17 mannen hadden er 14 niet-ingedaalde testes (cryptorchisme, 82,4%). Van de 14 mannen ondergingen er 12 een orchidopexie. De gemiddelde leeftijd waarop geopereerd werd, was 9 jaar (spreiding 4 tot 15 jaar). De in de enquête gegeven redenen voor een orchidopexie staan vermeld in tabel 3. Tabel 3. Reden voor operatie van cryptorchisme (n=12)

Advies arts Preventie zaadbalkanker In combinatie met een liesbreuk "Beter voor de geestelijke ontwikkeling" Om kinderen te kunnen verwekken Geen reden opgegeven

N 2 2 2 1 2 3

In totaal werden 11 (22%) personen met het Prader-Willi syndroom behandeld met geslachtshormonen; 8 van de 33 vrouwen (24,2%) en 3 van de 17 mannen (17,6%). De gemiddelde leeftijd waarop gestart werd met de behandeling was 16 jaar (spreiding 7 tot 25 jaar). Eén man is behandeld na zijn puberteitsontwikkeling, namelijk op 25 jarige leeftijd. De volgende middelen werden gebruikt: ethinylestradiol/levonorgestrel 30/150 (3x), ‘oestrogeen pil’ (1x), testosteron injecties (2x), 17-betaoestradiol + dydrogesteron (1x) (combinatiepreparaat van een oestrogeen en progestageen) en in vier gevallen werd het hormoonpreparaat niet vermeld. Zeven van de elf respondenten vonden het effect van behandelen goed. Daarbij werden de volgende effecten genoemd: • Normaler gedrag • Zo goed als normaal uiterlijk (2x) • Maandelijkse menstruatie (2x) • Normale ontwikkeling • Balletje normaal ingedaald Door één persoon werd geen effect opgemerkt. Bij één man werden vervelende effecten opgemerkt, namelijk: acné, vocht vasthouden en een toename van seksuele driften. In totaal waren zes respondenten tevreden over de behandeling, één was ontevreden en vier respondenten hebben de betreffende vraag niet beantwoord. De redenen om wel of niet te behandelen worden vermeld in resp. tabel 4 en tabel 5.

Een normale puberteitsontwikkeling bewerkstelligen Dat hij/zij seksuele interesse ontwikkelt Omdat de arts het zei Weet ik niet Anders: - Bevordering indaling zaadbal - Om menstruatie op te wekken - Voorkómen van osteoporose

8

N 4 0 4 0 3

N (%) "Ik vond het niet nodig" 11 (27%) "Het zijn toch maar weer hormonen" 3 (7,5%) "Ik wist niet dat het kon" 12 (30%) Omdat de arts het ontraadde 5 (12,5%) Anders: 12 (30%) - Tot nu toe sprake van een redelijke hormonale ontwikkeling (3x) - We zijn in afwachting van behandeling i.v.m osteoporose (1x) - Liever niet geslachtsrijp laten worden (1x) - Was niet of nog niet van toepassing (4x) - Nooit aan de orde geweest (2x) - Geen seksuele interesse (1x)

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

Bij 77,8% van de mannen (14 van de 17) met het PraderWilli syndroom werd cryptorchisme gemeld. Dit is vergelijkbaar met de gegevens uit het onderzoek van Greenswag, waar een percentage van 80-100% genoemd wordt.13 In het algemeen is de behandeling van cryptorchisme operatief met als belangrijkste reden het voorkomen van steriliteit.8 In dit onderzoek is in de meeste gevallen (12 van de 14) het cryptorchisme operatief behandeld. De redenen waren velerlei en overwegend medisch van aard (preventie testiscarcinoom, combinatie met liesbreukoperatie en het voorkomen van steriliteit). Uit onze studiegroep zijn 3 mannen behandeld met geslachtshormonen. Alle drie hebben zij een vertraagde puberteitsontwikkeling doorgemaakt (tabel 1). Misschien zou bij 2 mannen, wanneer zij niet behandeld waren, er helemaal geen puberteitsontwikkeling zijn opgetreden. De man die behandeld is na zijn puberteitsontwikkeling op 25 jarige leeftijd valt buiten dit argument. Alleen van de laatsgenoemde man is bekend waarmee hij behandeld is geweest. De reden waarom deze man testosteron kreeg was ernstige osteoporose. Hij maakte een late puberteitsontwikkeling door (18 jaar) en de injecties kreeg hij toen hij 25 jaar oud was. Dus na zijn puberteitsontwikkeling. Van de vrouwen uit onze studiegroep zijn er 8 behandeld met geslachtshormonen. Toch hebben 4 van deze vrouwen nog steeds amenorroe (tabel 2). Van deze 4 vrouwen zijn 2 vrouwen nog jonger dan 20 jaar. Gezien onze conclusie dat de puberteitsontwikkeling bij het Prader-Willi syndroom vaak rond 18 jaar plaatsvindt, is het mogelijk dat bij deze 2 vrouwen nog een puberteitsontwikkeling optreedt. Uit de inventarisatie van redenen voor behandeling, blijkt dat deze in 6 van de 8 gevallen meer van psychologische dan van medische aard waren. Dit komt dan ook overeen met de redenen waarom hypogonadale vrouwen in de algemene populatie zonder het Prader-Willi syndroom doorgaans behandeld worden. Zes van de 11 ouderparen waren tevreden over de hormonale behandeling. Slechts één ouderpaar was ontevreden over de behandeling vanwege het negatieve effect van testosteron op het gedrag (toename van seksuele driften). Uit deze studie blijkt dat slechts 22% van de mensen met het Prader-Willi syndroom voor hun hypogonadisme hormonaal behandeld wordt. Daarbij geeft 30% van de ouders aan dat ze nog nooit hadden gehoord van deze behandeling. Van de ouders vond 27% behandeling niet nodig. Dit kan voor een deel verklaard worden uit het feit dat 20 van de 50 onderzochten jonger waren dan 20 jaar. De puberteitsontwikkeling kan dan, hetzij verlaat, nog op gang komen bij het PraderWilli syndroom. De hormonale behandeling van hypogonadisme bij het Prader-Willi syndroom moet volgens ons veel meer door kinderartsen bij ouders onder de aandacht gebracht worden. Er zou op een jonge leeftijd gestart moeten worden met de hormoonbehandeling, bij voorkeur rond de leeftijd waarop normaal gesproken de puberteitsontwikkeling start. De belangrijkste reden hiervoor is het voorkomen van osteo-

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

porose bij zowel mannen als vrouwen. Mensen met het Prader-Willi syndroom hebben naar onze stellige overtuiging recht op een normale geslachtelijke ontwikkeling. Daarbij moet wel rekening gehouden worden met het verstandelijk niveau en de wens van zowel ouders als cliënt. Onderzoeker: mevr. drs. R. van Dijken-Visser, arts voor verstandelijk gehandicapten in opleiding. Hendrik van Boeijenoord Burgemeester Bothenius Lohmanweg 8, 9404 LB Assen Tel.nr: 0592-305577, E-mail adres: [email protected]

Onderzoeksbegeleider: Prof. Dr. H.M. Evenhuis, hoogleraar in de geneeskunde voor verstandelijk gehandicapten.

Dankwoord Zonder de ingevulde en opgestuurde enquêtes was er geen onderzoek geweest. We willen iedereen die deze moeite hebben genomen hartelijk bedanken. Daarnaast gaat onze dank uit naar de mensen van de Prader-Willi-Angelman vereniging voor hun behulpzaamheid.

Literatuur 1. Muller J. Hypogonadism and endocrine metabolic disorders in Prader-Willi syndrome. Acta Paediatr Suppl 1997;423:58-9. 2. Cassidy SB, Schwartz S. Prader-Willi Syndrome. GeneClinics, funded by the NIH, developed at the university of Washington, Seattle. Last update 26 June 2000. www.geneclinics.org/profiles/pws/details.html. 3. Couper RTL, Couper JJ. Prader-Willi syndrome. The Lancet 2000;356:673-5. 4. Wallace AM, Hunter I, Galloway P, Greene SA, Donaldson MD. Obesity in the Prader-Labhart-Willi syndrome is not due to leptin deficiency but is accentuated by hypogonadism in male patients. Clinical Endocrinology 1999;51:816. 5. Jaskulsky SR, Stone NN. Hypogonadism in Prader-Willi syndrome. Urology 1987;XXIX:2:207-8. 6. Warnock JK, Clayton AH, Shaw HA, O'Donnell T. Onset of menses in two adult patients with Prader-Willi Syndrome treated with Fluoxetine. Psychopharmacology bulletin 1995;31:239-42. 7. Jockenhovel F, Blum WF. Testosterone substitution normalizes elevated serum leptin levels in hypogonadal men. Journal of clinical endocrinology and metabolism 1997;82;8:2510-13. 8. Meer J van der et al. Interne geneeskunde. 11de herziene druk. Houten: Bohn: 1999. 9. Anderson FH, Francis RM, Faulkner K. Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis of 6 months of treatement on bone mineral density and cardiovascular risk factors. Bone 1996;18(2):171-7. 10. Chun-Yuan Guo, Jones TH, Eastell R. Treatment of isolated Hypogonadotropic Hypogonadism effect on bone mineral density and bone turnover. Journal of clinical endocrinology and metabolism 1997;82(2):658-665. 11. Traggai C; Stanhope R. Delayed puberty. Best practice & research clinical endocrinology and metabolism 2002;16(1):139-151. 12. Het gynaecologisch formularium. Rotterdam: Erasmus publishing: 1997. 13. Greenswag LR. Adults with Prader-Willi syndrome: a survey of 232 cases. Developmental Medicine and Child Neurology 1987;29:145-152. 14. Crino A, Schiaffini R, Ciampalini P. Hypogonadism and pubertal development in Prader-Willi syndrome. Eur J Pediatr 2003;162(5):327-33. 15. Berkow R, Fletcher AJ. The Merck Manual 17th edition. White House station (NJ): Merck & Co., Inc; 1999.

9

SLAPERIGHEID OVERDAG BIJ MENSEN MET HET PRADER-WILLI SYNDROOM, WEL OF GEEN NARCOLEPSIE? EEN LITERATUURSTUDIE Mw. S. Duffels, AVG; , J. van der Velde: Prof. Dr. H.M. Evenhuis, hoogleraar in de geneeskunde voor verstandelijk gehandicapten

Tabel 1: Diagnostische criteria voor het Prader-Willi syndroom.3 Major criteria: 1. neonatal and infantile central hypotonia with poor suck, gradually improving with age 2. feeding problems in infancy with need for special feeding techniques and poor weight gain / failure to thrive 3. excessive or rapid weight gain on weight-for-length chart (excessive is defined as crossing two centile channels) after 12 months but before 6 years of age; central obesity in the absence of intervention 4. characteristic facial features with dolichocephaly in infancy, narrow face or bifrontal diameter, almond-shaped eyes, small-appearing mouth with thin upper lip, down-turned corners of the mouth (3 or more required) 5. hypogonadism - with any of the following, depending of age: 6. genital hypoplasia (male: scrotal hypoplasia, cryptorchidism, small penis and / or testes for age [<5th percentile]; female: absence or severe hypoplasia of labia minora and / or clitoris a. delayed or incomplete gonadal maturation with delayed pubertal signs in the absence of intervention after 16 years of age (male: small gonads, decreased facial and body hair, lack of voice change; female: amenorrhea /oligomenorrhea after age 16) b. Global developmental delay in a child younger than 6 years of age; mild to moderate mental retardation or learning problems in older children 7. Hyperphagia / food foraging / obsession with food 8. Deletion 5q11-13 on high resolution (>650 bands) or other cytogenetic / molecular abnormality of the Prader-Willi chormosome region, including maternal disomy Minor criteria 1. decreased fetal movement or infantile lethargy or weak cry in infancy, improving with age 2. characteristic behaviour problems - temper tantrums, violent outburst and obsessive / compulsive behaviour; tendency to be argumentive, oppositional,rigid, manipulative, possessive, and subborn, perseverating, stealing, and lying (5 or more of these symptoms required) 3. sleep disturbance or sleep apnoe 4. Short statue for genetic background by age 15 (in the absence of growth hormone intervention) 5. Hypopigmentation - fair skin and hair compared to family 6. small hands (< 25th percentile) and / or feet (< 10th percentile) for height age 7. narrow hands with straight ulnar border 8. eye abnormalities (estropia, myopia) 9. thick viscous saliva with crusting at corners of the mounth 10. speech articulation defects 11. skinpicking Supportive findings (increase the certainty of diagnosis but are not scored) 1. high pain treshold 2. decreased vomiting 3. temperature instability in infancy or altered temperature sensitivity in older children and adults 4. scoliosis and / or kyphosis 5. early adrenarche 6. osteoporosis 7. unusual skill with jigsaw puzzles 8. normal neuromuscular studies Scoring: • Major criteria are weighted at one point each. • Minor criteria are weighted at one half point. • Children 3 years of age or younger: Five points are required for diagnosis, four of which should come from the major group. Children 3 years of age to adulthood: Total score of eight is necessary for the • diagnosis. Major criteria must comprise five or more points of the total score.

Inleiding In 1956 is het Prader-Willi Syndroom (PWS) voor het eerst beschreven door Prader.1,2 In 1993 zijn de consensuscriteria beschreven (tabel 1).3 Bij PWS is er sprake van een afwijking aan chromosoom 15. Bij 70% is er een deletie van de paternale banden q13-q15. Bij de overigen heeft de grootste groep een maternale disomie q13-q15 en een enkeling mist het DNA-methyleringsmechanisme, dat voor de genomic imprinting zorgt.2 In 1984 wordt melding gemaakt van ‘excessive daytime sleepiness’ (EDS, overmatige slaperigheid overdag) en stoornissen in het slaapwaakritme.4 Dit heeft ertoe geleid dat slaapstoornissen werden opgenomen in de criteria.1,3 In de minor criteria worden deze toegelicht als slaapstoornissen en slaap-apnoes. In 1993 zijn REM slaapstoornissen gediagnosticeerd en is de relatie met narcolepsie gelegd.5,6 In de daaropvolgende jaren zijn diverse onderzoeken gedaan naar het voorkomen en de oorzaak van stoornissen in de slaap bij mensen met het PWS via vragenlijsten en slaaponderzoek.1,7,8,9,4 In de diverse hierover verschenen artikelen worden termen als EDS en narcolepsie verschillend gebruikt. Pas in 1997 is de ‘international classification of sleep disorders’ (ICSD) gepubliceerd, die de klinische criteria beschrijft.10 Dit alles maakt het moeilijk om de verschillende onderzoeken met elkaar te vergelijken. Na uitgebreide literatuurstudie willen we u in dit artikel meer vertellen over de slaap, de belangrijkste slaapstoornissen en de belangrijkste slaapstoornissen die in verband gebracht worden met het PWS. Is narcolepsie inderdaad één van de belangrijkste oorzaken van slaapstoornissen bij PWS?

Slaap en het slaapwaakritme Voordat we ingaan op de stoornissen die bij de slaap en het slaap-waakritme kunnen voorkomen, willen we eerst de fysiologie van de slaap kort bespreken. De slaap is een fysiologisch proces dat door het lichaam wordt gebruikt voor rust en herstel. Aan de ene kant wordt er energie opgebouwd voor de volgende dag en aan de andere kant worden de emoties en ervaringen van de afgelopen dag verwerkt. De behoefte aan slaap is individueel zeer wisselend en afhankelijk van leeftijd en geslacht. De slaap kan worden ingedeeld in een aantal stadia en cycli. Allereerst is er de langzame en snelle slaap. De langzame slaap, de NREM-slaap (Non Rapid Eye Movement) kan worden in gedeeld in 4 stadia. Stadium 1 en 2 bevatten oppervlakkige slaap en stadium 3 en 4 diepe slaap. (zie figuur 1) De snelle slaap, de REM-slaap (Rapid Eye Movement) wordt ook wel de droomslaap genoemd. Op het EEG zijn deze stadia duidelijk herkenbaar, de hersenen gaan steeds langzamer werken en de stadia hebben aparte EEG-kenmerken.11 Bij stadium 1, de doezelperiode, is op het EEG de overgang van het alfa-ritme in een gemengd patroon van laag

10

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

Figuur 1: slaapstadia gevolteerde hogere en lagere frequenties zichtbaar. Daarnaast wordt de persoon zich minder bewust van de omgeving en neemt de reactie op zintuiglijke prikkels af. Hypnagoge hallucinaties (levensechte dromen) en hypnic jerks (korte onwillekeurige spiertrekkingen) kunnen voorkomen. Bij stadium 2 laat het EEG slaapspoelen en K-complexen zien. De slaapspoelen zijn het teken dat de thalamus de cortex blokkeert voor sensorische prikkels, waardoor de wekdrempel verhoogd is. De K-complexen zijn reacties op externe prikkels. Bij bijvoorbeeld een geluidsprikkel tijdens dit slaapstadium kan of een K-complex ontstaan of de persoon wordt wakker. Stadium 3 en 4 laten een toename van de delta-activiteit op het EEG zien. De delta-golven zijn laag frequente golven die de synchronisatie van de activiteit van de cortex kenmerkt. De persoon is het moeilijkst wekbaar en is na wekken enige tijd gedesoriënteerd. Deze laatst genoemde stadia komen met name aan het begin van de slaap voor en zijn toegenomen bij meer behoefte aan fysiek herstel.12 De REM-slaap laat een EEG zien als bij waken met daarbij snelle oogbewegingen en een lage spiertonus. De hersenen zorgen ervoor dat door de lage spiertonus de activiteit in de hersenen niet wordt geuit in bewegingsonrust. De kans op het herinneren van dromen is bij het wakker worden in dit slaapstadium het grootst. Gedurende de slaap wordt een aantal cycli van oppervlakkige slaap, diepe slaap en REM-slaap afgewisseld. Zo’n cyclus duurt ongeveer 90 minuten. Gedurende de nacht neemt de diepe slaap af en wordt de REM-slaap langer (zie figuur 1).

Diagnostiek van slaap en slaapstoornissen Slaap laat zich aan de buitenkant niet goed meten. Mensen kunnen een slaap-waakdagboek bijhouden dat iets zegt over de beleving van de slaap en de hoeveelheid slaap, maar dit zegt niets objectiefs over de slaap. Tevens is dit bij verstandelijk gehandicapten vaak moeilijk in te vullen. Om de slaap te kunnen scoren zijn er diverse slaaplijsten ontwikkeld. Sommige vragenlijsten hebben een functie bij specifieke slaapaandoeningen. Op het gebied van EDS en narcolepsie bestaan onder meer de volgende vragenlijsten: Epworth Sleepiness Scale (ESS), de Stanford Narcolepsie Vragenlijst en de Narcolepsie Vragenlijst Universiteit Leiden. Deze vragenlijsten moeten door de patiënt zelf worden ingevuld. De sensitiviteit voor narcolepsie van de ESS is 93,5% met een specificiteit van 100%.13 Deze waarden zijn berekend door de testresultaten te vergelijken van een groep narcolepsie patiënten en een groep gezonde vrijwilligers zonder slaapproblemen. Hierbij moet worden aangegeven dat deze waarden gelden wanneer de patiënt zelf de vragenlijst invult. De sensitiviteit en specificiteit is niet bekend wanneer de ESS gebruikt wordt ter differentiatie tussen nar-

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

colepsie en andere slaapproblemen. Van de andere lijsten zijn geen sensitiviteit en specificiteit gepubliceerd. Om een goede beoordeling te kunnen maken van de slaapcycli en -stadia, zal aanvullend onderzoek gedaan moeten worden. Eén van de onderzoeken van de slaap is een nachtslaaponderzoek, de polysomnografie. Hierbij wordt naast het EEG ook de spieractiviteit van de kinspier en van de ogen beoordeeld. Dit onderzoek kan eventueel worden uitgebreid met metingen van hartslag, ademhaling, zuurstofverzadiging en activiteitsniveau. Daarnaast kan de slaap ook worden beoordeeld met een actimeter, een klein stevig toestel dat als polshorloge kan worden gedragen en dat de hoeveelheid bewegingen registreert.14 Hiervan zijn geen normaal waarden bekend.11 Bij de Multiple Sleep Latency Test (MSLT) wordt de persoon gevraagd overdag op bed te gaan liggen in een donkere, rustige kamer en moet hij/zij proberen in slaap te vallen. Tijdens dit onderzoek worden dezelfde metingen verricht als bij de polysomnografie. De polysomnografie en de MSLT zijn beiden objectieve meetmethoden voor narcolepsie. Bij de MSLT wordt de slaapneiging gemeten gedurende 4-5 perioden van 20 minuten. De uitslag voor narcolepsie is positief wanneer slaapstadium 1 binnen 5 minuten of sneller optreedt en minimaal 2 REM-slaap periodes tijdens 5 dutjes ontstaan. De REM-slaap komt normaal pas na het doorlopen van de slaapstadia 1-4, terwijl er bij sleep-onset REM (SOREM) al een REM-slaap komt aan het begin van de slaap. Dit kan passen bij narcolepsie.

Welke slaapproblemen zijn er? Ongeveer 0,5-1,0% van de bevolking heeft last van EDS.14 Het verschijnsel EDS wordt gekenmerkt door de onbedwingbare neiging om op elk moment van de dag in slaap te vallen, ongeacht of men wel of niet een goede nachtrust heeft gehad. Dit gebeurt met name op rustige momenten (zoals tijdens het lezen of als bijrijder in de auto), maar kan ook op ongewenste en soms gevaarlijke ogenblikken voorkomen.15 Over het algemeen duurt deze slaap korter dan 20 minuten en is men hierna weer opgefrist. Men kan proberen het in slaap vallen te voorkomen door een activiteit te ondernemen. De totale slaap over 24 uur is minimaal toegenomen.10 Bij meerdere aandoeningen vindt men EDS (tabel 2). Uit onderzoek in slaapcentra blijkt dat narcolepsie en het (obstructief) slaapapneusyndroom de meest voorkomende Tabel 2: Differentiaal Diagnose van EDS.10,15,16 Intrinsieke slaapstoornissen: • Slaapapneusyndroom (meestal obstructief): het onderbreken van de luchtstroom tijdens de slaap met een saturatiedaling als gevolg • Narcolepsie (zie hieronder) • Periodic leg movements in sleep (PMLS: periodiek bewegen van benen/voeten/tenen tijdens de slaap) • Restless legs syndrome: vervelende gevoelens in de benen tijdens rust, verergering bij liggen en slapen • Idiopatische of essentiele hypersomnie Extrinsieke slaapstoornissen: • Intoxicaties Slaapstoornis tgv een afwijkend circadiaan ritme (bv. jetlag, ploegendienst) • Depressief syndroom • Organische neurologische ziekten (bv. infarct, tumor, encefalopathie) • Overig: Nachtelijke epilepsie Moeheid

11

oorzaken zijn, met prevalenties van respectievelijk 0,06% en 0,9%.15 Narcolepsie wordt gekenmerkt door 4 hoofdsymptomen: EDS, kataplexie, slaapparalyse en hypnagoge hallucinaties. Gestoorde nachtelijke slaap wordt soms als het 5e belangrijke element genoemd en daarnaast komt bij narcolepsie ook vaak automatisch gedrag (het uitvoeren van meestal gebruikelijke handelingen zonder dat men zich daar bewust van is, met hiervoor een partiële of volledige amnesie), geheugenstoornissen, moeheid en depressie voor. Bij patiënten met narcolepsie komt vaker obesitas voor (body mass index 10-20% hoger dan bij gezonde controle patiënten).10 Hypothyreoïdie wordt vaak gediagnostiseerd bij narcolepsie, maar hier zijn geen systematische studies naar gedaan. Narcolepsie presenteert zich over het algemeen tussen het 15e en 30e levensjaar. Slechts 10-15% van de patiënten hebben alle vier de symptomen. Na het openbaren van het eerste symptoom kan het jaren duren voordat een mogelijk volgend symptoom zich aandient. Naast EDS is kataplexie het meest voorkomende symptoom bij narcolepsie (65-75%). Kataplexie is het plotseling optreden van een bilaterale spierverslapping (< 0,05% unilateraal) bij een helder bewustzijn. Dit kan partieel of compleet zijn. Neurologisch is er sprake van atonie, afwezigheid van peesreflexen en soms een Babinski-fenomeen tijdens de aanval. De aanval duurt over het algemeen korter dan 30 seconden, zelden enkele minuten. Er is sprake van een acuut, maar niet direct maximaal tonusverlies waardoor men steun kan zoeken en er zelden verwondingen optreden. Bij een complete aanval ligt men met de ogen dicht, kan men niet bewegen en spreken. De aanvallen kunnen uitgelokt worden door emoties (bijvoorbeeld lachen) en kunnen voorkomen in de frequentie van 10 maal per dag tot minder dan 1 maal per maand, dit aantal is bij de individuele patiënt meestal stabiel.10,17 Naast de kataplexie kunnen andere klachten aanwezig zijn. Bij slaapparalyse kan de patiënt zich niet bewegen tijdens het in slaap vallen of het wakker worden. Dit kan tot 10 minuten duren en de patiënten zijn hierbij helder van bewustzijn. Dit kan samen met hypnagoge hallucinaties voorkomen, wat zeker in het begin angst kan veroorzaken bij de patiënt. De hypnagoge hallucinaties komen eveneens voor in de overgang van slaap naar ontwaken en omgekeerd.10 De diagnose narcolepsie wordt gesteld aan de hand van de criteria volgens de ICSD (tabel 3). In de criteria worden ook twee HLA-typen genoemd. De relatie narcolepsie en de genoemde HLA-typen is sterk. Afhankelijk van ras en HLAtype worden correlaties tot 100% gevonden. Bij de blanke bevolking is HLA-type DR2 aanwezig bij 85-100% van de narcoleptici, met name bij mensen die ook kataplexie hebben. Dit HLA-type komt voor bij 25-30% van de niet-narcoleptici, wat een specificiteit van 70-75% geeft.

Slaapproblemen bij Prader-Willi Syndroom Tot de jaren tachtig werd bij de beschrijving van PWS alleen in anekdotische gevallen EDS genoemd. Slaapproblemen werden ook niet als diagnostisch criterium genoemd. Na enkele artikelen waarin een associatie werd gelegd tussen het hypoventilatie syndroom, het slaap-apnoe syndroom en PWS, kwamen de eerste artikelen waarin beschreven werd dat EDS zeer frequent voorkomt bij PWS.

12

In deze paragraaf willen we de onderzoeken op het gebied van PWS en slaapstoornissen bespreken. Hiervoor hebben we de artikelen opgezocht met behulp van Pubmed met als zoekwoorden: Prader-Willi Syndrome, Narcolepsy en Sleep. Deze artikelen zullen we vervolgens kort toelichten en de conclusies uit deze artikelen bespreken. In 1984 werd voor het eerst polygrafisch onderzoek beschreven bij 9 mensen met PWS (3-21 jaar, gemiddeld 16 jaar, 6 meisjes, 3 jongens, verwezen door kinderarts naar slaapkliniek), waarvan 8 tekenen hadden van EDS.4 Bij 5 mensen traden REM-slaap periodes op bij het inslapen (SOREM), waarbij één van deze mensen geen klachten had van EDS. Daarnaast werden bij iedereen afwijkingen gezien in de REM-slaap, namelijk tekenen van REM-slaap vermengd met stadium 2. Bij deze mensen werden geen andere kenmerken van narcolepsie gezien, ook werden geen slaap-apnoes gezien. Als verklaring voor de EDS werd een hypothalame oorzaak verondersteld, vanwege de rol van de hypothalamus bij het slaap en waakritme. In 1989 is een onderzoek met behulp van vragenlijsten beschreven (n=63, 16-43 jaar, gemiddeld 23 jaar, 31 M, 32 V, via PWS Association UK), waarin men onder meer inging op slaap en slaapproblemen. Men beschreef EDS bij 90-95% van de patiënten, waarbij er geen relatie was met obesitas of gedragsproblemen. De slaperigheid trad met name op bij inactiviteit. De gebruikte vragenlijst was niet gevalideerd en in de conclusie werd geen verklaring voor de gevonden gegevens gegeven. In 1990 werd naast EDS ook kataplexie beschreven.4 Er zijn vragenlijsten afgenomen bij 25 mensen met PWS (20 maanden tot 42 jaar, gemiddeld 13 jaar, 12 M, 13 V, uit PWS-kliniek). In deze vragenlijsten werd ook gevraagd naar EDS, dag-nachtritme, snurken, nachtelijke bewegingen, kataplexie en medicatiegebruik. De vragenlijst is niet gevalideerd en is aangepast aan versies van vragenlijsten gebruikt door slaaplaboratoria. Bij dertienpersonen was er EDS, 10 mensen bewogen onrustig tijdens de slaap en 4 mensen hadden kataplexie. Bij 2 patiënten uit deze groep werd een MSLT verricht waarbij SOREM en slaap-apnoes werden gezien. Helaas zijn er geen andere kenmerken van narcolepsie uitgevraagd. Uit het artikel is niet te halen of de mensen met kataplexie ook tekenen hadden van EDS en of zij degenen waren met een afwijkend MSLT. De diagnose narcolepsie kan dus achteraf niet hard gemaakt worden. In de jaren daarna worden deze resultaten afwisselend bevestigd en tegengesproken. In 1991 verscheen een Tabel 3: Criteria narcolepsie.10,14 1. Klacht van overmatige slaperigheid overdag of plotselinge spierzwakte 2. Herhaalde dutjes overdag of herhaald in slaap vallen, bijna dagelijks optredend gedurende minstens 3 maanden (EDS) 3. Plotseling beiderzijds tonusverlies gekoppeld aan emoties (kataplexie) 4. Geässocieerde elementen: slaapparalyse, hypnagoge hallucinaties, automatisch gedrag, verstoorde nachtelijke slaap 5. Polysomnografisch onderzoek vertoont 1 of meer van de volgende verschijnselen: • slaaplatentie < 10 minuten • REM-slaaplatentie < 20 minuten • gemiddelde slaaplatentie < 5 minuten bij MSLT • 2 of meer keren optreden van "sleep-onset REM" 6. HLA-type DR2 of DQB1*0602 7. Afwezigheid van een lichamelijke of geestelijke aandoening die de klachten verklaart Minimale criteria: • Of criteria 2+3 • Of 1+4+5+7

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

onderzoek18 bij 5 patiënten (3-23 jaar, 2 M, 3V, ingestuurd met verdenking slaap-apnoesyndroom) met PWS en EDS polysomnografie en zag men geen SOREM of slaapapnoesyndroom in deze groep. Anderen19 beschreven een man van 20 jaar met PWS en EDS, waarbij de diagnose slaap-apnoesyndroom werd gesteld en die goed reageerde op ‘continious positive airway pressure’. Bij de polysomnografie werd geen SOREM gezien. In Nederland werd polysomnografie verricht bij 21 patiënten met PWS (12-54 jaar, gemiddeld 30 jaar, 13 M, 8 V, random gekozen), waarvan er bij 20 sprake was van EDS. Bij deze groep werden geen slaap-apnoes gezien, verder werd er bij 7 mensen SOREM gezien en bij 7 mensen REM slaap tijdens dutjes overdag (helaas wordt niet vermeld hoe vaak deze SOREM optrad, en hoe lang het duurde voordat REM slaap intrad). In deze groep waren er bij 6 anamnestisch aanwijzingen voor kataplexie. Tevens heeft de auteur bij 35 PWS patiënten, allen met EDS en 8 met kataplexie, het HLA-type bepaald. Van deze 35 waren maar 2 patiënten DR2 positief. In 1994 werden 14 patiënten met PWS beschreven (16-39 jaar, 9 M, 5V). Bij 10 werd een MSLT verricht en bij iedereen een ESS afgenomen. Volgens de ESS was er bij 8 mensen sprake van EDS en volgens de MSLT bij 4 van deze mensen EDS (slaaplatentie < 5 min). De ICSD gebruikt in haar criteria een slaaplatentie van < 10 min. In de groep van 1994 was bij 12 van de 14 sprake van het slaap-apnoe syndroom. In 1999 hebben anderen8 door middel van vragenlijsten geprobeerd meer inzicht te krijgen in de slaapproblemen bij patiënten met PWS. De groep bestond uit 29 personen (6 maanden-46 jaar, gemiddeld 14 jaar, 19 M, 10 V, selectie niet beschreven, alleen dat ze lid zijn van de PWS Association) waarvan 10 personen EDS hadden. De controle groep zonder PWS was gematched voor leeftijd en geslacht, had een normaal IQ en geen psychiatrische aandoening. Via een specifieke vragenlijsten werden narcolepsie en slaap-apnoesyndroom uitgevraagd. Hiervoor werd een eigen vragenlijst gebruikt, aangevuld met een aangepaste ESS en de Sleep Disorders Questionnaire. De validiteit van deze lijsten werd niet beschreven. De scores voor narcolepsie waren laag, maar hoger dan in de controle groep (gemiddeld 4,5 versus 1,5). Daarnaast werden in de PWS groep bij 21 patiënten symptomen van narcolepsie gemeld, tegen 12 in de controle groep. De slaap-apnoe scores in de twee groepen lagen dichter bij elkaar en waren niet significant. Anderen21 concludeerden na polysomnografie en MSLT bij 14 patiënten met PWS (8-37 jaar, gemiddeld 17 jaar, 6 M, 8 V, selectie via kindergeneeskunde) dat de slaperigheid overdag niet kon worden toegeschreven aan narcolepsie, maar eerder aan een primaire hypothalame dysfunctie. Alle patiënten lieten EDS zien en bij de MSLT werd wel SOREM gezien. Anamnestisch zouden er geen tekenen zijn voor kataplexie, slaapparalyse of hypnagoge hallucinaties. Vanwege de afwezigheid van de andere symptomen werden de klachten toegeschreven aan hypothalame stoornissen. Het probleem bij het vergelijken van deze artikelen is de selectie van de patiënten. Door de jaren heen is veel geschreven over een eventuele relatie met narcolepsie. Met de huidige stand van kennis lijken de slaapproblemen te wijzen op een relatie met de hypothalamus en blijkt er ook een relatie te zijn tussen de hypothalamus en narcolepsie.14,17 Er is bekend dat er een verband bestaat tussen hypothalamus-dysfunctie en hyperfagie, temperatuursinstabiliteit, hypogonadotroop hypogonadisme, neurosecretoire groeihormoondeficiëntie en mogelijk met gedragsstoornissen, hoge pijngrens, problemen rond de geboorte (afwijkende lig-

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

ging, prematuriteit, serotiniteit, asfyxie).1 Dit zijn tevens problemen die bekend zijn bij het PWS. Er is daarom al jarenlang het vermoeden dat er een relatie tussen PWS en afwijkingen van de hypothalamus bestaat.

Nieuwe ontwikkelingen: relatie narcolepsie en hypocretine In 1998 zijn door 2 onafhankelijke onderzoeksgroepen de neuropeptiden hypocretine 1 en 2 ontdekt (ook wel orexine A en B genoemd). De neuronen die deze peptiden produceren liggen in de laterale hypothalamus met uitlopers door de gehele hersenen. Ook de receptoren (hypocretine receptor 1 en 2) voor deze neuropeptiden worden door de hele hersenen gevonden.14,17 Uit onderzoek is gebleken dat er een relatie is tussen hypocretine en eetlustregulatie, regulatie van de bloeddruk, lichaamstemperatuur, het neuroendocriene systeem en narcolepsie.14 Hypocretineconcentraties worden gemeten in de liquor cerebrospinalis. Bij personen zonder narcolepsie bevindt de hypocretineconcentratie zich binnen zeer nauwe grenzen. Bij de meeste mensen met narcolepsie is deze concentratie niet detecteerbaar. Een enkele maal wordt juist een veel te hoge concentratie gevonden. De diagnostische sensitiviteit voor narcolepsie van een afwijkende hypocretineconcentratie (van abnormaal laag tot niet detecteerbare hypocretine concentraties en die van een abnormaal hoge concentratie) is 89,5%. In combinatie met een positiviteit voor HLA DQB1*0602 is dit zelfs 94,4%.14,17,22 Meting van hypocretine concentraties in de liquor zou een goede diagnostische standaard kunnen worden voor narcolepsie, maar helaas is een liquorpunctie een belastend onderzoek. Tevens zou hypocretine mogelijk een aangrijpingspunt kunnen zijn voor te ontwikkelen therapie (hypocretine ago/antagonisten) voor bijvoorbeeld EDS. Naar aanleiding van de bevindingen bij postmortem neuropathologisch onderzoek bij mensen met narcolepsie lijkt het waarschijnlijk dat de hypocretine producerende cellen bij de geboorte normaal aanwezig zijn maar in de loop van het leven verdwijnen (bij één onderzoek waren geen hypocretineproducerende cellen meer aanwezig, zonder celschade, een ander onderzoek rapporteerde het verdwijnen van hypocretineproducerende cellen met tekenen van neuronale degeneratie). Mogelijk zou de oorzaak hiervoor een autoimmuunziekte zijn, gezien de relatie tussen bepaalde HLAtypen en vele autoimmuunziekten.14 Het is nog niet onderzocht of hypocretine ook een belangrijke rol speelt bij het PWS. Het is denkbaar dat een verstoring van de hypocretinehuishouding die al in de vroege jeugd begint meer uitgesproken verschijnselen geeft dan een verstoring die op latere leeftijd begint (zoals bij narcolepsie). Op dit moment wordt in Leiden door Lammers onderzoek verricht naar de relatie tussen hypocretine en het PWS. Is hier inderdaad een verband dan zouden de in ontwikkeling zijnde hypocretine ago/antagonisten mogelijk ook bij het PWS van nut kunnen zijn.

Conclusie Uit de literatuur blijkt dat excessive daytime sleepiness frequent voorkomt bij PWS (52-95%). Over de etiologie hiervan verschillen de meningen. Enkele auteurs neigen naar narcolepsie als verklaring van de klachten in het slaap-waak ritme, maar anderen leggen de oorzaak elders, zoals bij het

13

slaap-apnoe syndroom of problemen op het niveau van de hypothalamus. Wanneer de huidige literatuur getoetst wordt aan de ICSD, blijft eigenlijk alleen de relatie tussen slaapproblemen en PWS staan. Dit komt in alle onderzoeken naar boven. De relatie PWS en narcolepsie valt niet hard te maken, mede door de kleine onderzoeksgroepen, de selectie van de patiënten, de belasting van objectieve onderzoeken om de diagnose narcolepsie te stellen en de pas in 1997 opgestelde internationale criteria voor narcolepsie. Ook voor andere stoornissen in het slaap-waakritme zijn momenteel te weinig argumenten om een diagnose hard te maken. Toch kan er niet gezegd worden dat het voorkomen van narcolepsie bij PWS berust op toeval, daarvoor wordt de relatie te freqent opgemerkt. De huidige onderzoeksbevindingen op het gebied van narcolepsie bieden mogelijk aanknopingspunten om meer inzicht te krijgen. In eerdere literatuur is reeds de relatie PWS en afwijkingen aan de hypothalamus genoemd.8,21 Mogelijk kunnen de nieuwe ontwikkelingen binnen het onderzoek op gebied van narcolepsie, zoals het hypocretine onderzoek, ook meer inzicht geven in de relatie PWS en EDS.

Literatuurlijst 1 2 3

4

5

6

7 8

9 10

11 12

Mw. S. Duffels, AVG Vizier Gennep [email protected]

J. van der Velde3. ‘s Heeren Loo Midden Nederland

Prof. dr. H.M. Evenhuis

13

14 15 16 17

Erasmus Medisch Centrum Rotterdam 18

Dankwoord. We willen mw. B. Helbing-Zwanenburg en dhr. G.J. Lammers bedanken voor hun uitleg en de stimulatie die zij ons hebben gegeven.

19

20

21 EDS= excessive daytime sleepiness ESS= Epworth sleepiness scale ICSD= international classification of sleep disorders MSLT= multiple sleep latency test PWS= Prader-Willi Syndroom REM= rapid eye movements SOREM= sleep onset rapid eye movements

14

22

Cassidy SB, McKillp JA, Morgan WJ. Sleep disorders in Prader-Willi syndrome; Dysmorphol Clin Gen 1990;4(1):13-17. Wilson GN, Cooley WC. Preventive managment of children with congenital anomalies and syndromes; Prader-Willi syndrome; p198-203. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, Greenberg F. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria; Pediatrics 1993;91(2):398-402. Vela-Bueno A, Kales A, Soldatos CR, Dobladez-Blanco B, CamposCastello J, Espino-Hurtado P, Olivan-Palacios J. Sleep in the Prader-Willi syndrome. Clinical and polygraphic findings; Arch Neurol. 1984;41(3):294296. Helbing-Zwanenburg B, Kamphuisen HA, Mourtazaev MS. The origin of excessive daytime sleepiness in the Prader-Willi syndrome; J Intellect Disabil Res 1993;37:533-541. Helbing-Zwanenburg B, Evenhuis HM, Kamphuisen HAC. Prader-Willi syndroom en slaperigheid; diagnostische waakzaamheid geboden; Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137: 941-944. Clarke DJ, Waters J, Corbett JA. Adults with Prader-Willi syndrome: abnormalities of sleep and behaviour. J R Soc Med 1989;82(1):21-24. Richdale AL, Cotton S, Hibbit K. Sleep and behaviour disturbance in Prader-Willi syndrome: a questionnaire study; J Intellect Disabil Res. 1999;43:380-392. Clift S, Dahlitz M, Parkes JD. Sleep apnoea in the Prader-Willi syndrome; J Sleep Res 1994;3(2):121-126. Overeem S, Mignot E, Dijk JG, Lammers GJ. Narcolepsy: clinical features. New pathophysiologic insights, and future perspectives; J Clin Neurophysiol. 2001;18(2):78-105. Didden R, Curfs LMG. Slaap & slaapproblemen bij verstandelijk gehandicapten; Cure en Care 2001 Slaapstoornissen, informatie voor verwijzers, achtergronden, kenmerken, diagnostiek, behandeling, Centrum voor Slaap en Waakstoornissen Kempenhaeghe Johns MW. Sensitivity and specificity of the multiple sleep latency test (MSLT), the maintenance of wakefulness test and the epworth sleepiness scale: failure of the MSLT as a gold standard; J Sleep Res 2000;9(1):5-11. Narcolepsie 2001; Boerhaave cursus 26 april 2001. Wouda EJ, Duijn H van. Ongewenste 'siësta'; Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145(51):2457-2460. Excessive daytime sleepiness Internetpagina; www.sleepfoundation.org Lammers GJ, Overeem S. Narcolepsie: doorbraken op het gebied van pathofysiologie en behandeling; toelichting bij onderzoeksprotocol 00.086. Kaplan J, Fredrickson PA, Richardson JW. Sleep and breathing in patients with the Prader-Willi syndrome. Mayo Clin Proc. 1991; 66(11):1124-1126. Sforza E, Krieger J, Geisert J, Kurtz D. Sleep and breathing abnormalities in a case of Prader-Willi syndrome. The effects of acute continuous positive airway pressure treatment; Acta Paediatr Scand. 1991;80(1): 80-85 . Richards A, Quaghebeur G, Clift S, Holland A, Dahlitz M, Parkes D. The upper airway and sleep apnoea in the Prader-Willi syndrome. Clin Otolaryngol. 1994;19(3):193-197. Manni R, Politini L, Nobili L, Ferrillo F, Livieri C, Veneselli E, Biancheri R, Martinetti M, Tartara A. Hypersomnia in the Prader Willi syndrome: clinical-electrophysiological features and underlying factors; Clin Neurophysiol. 2001;112(5):800-805. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Nevsimalova S, Lammers GJ, Vankova J, Okun M, Rogers W, Brooks S, Mignot E. Low cerebrospinal fluid hypocretin (orexin) and altered energy homeostasis in human narcolepsy; Ann Neurol 2001;50(2):381-388.

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

REM SLEEP BEHAVIOR DISORDER

Casuistiek vanuit het expertisecentrum voor onderzoek en behandeling van slaapstoornissen bij mensen met een verstandelijke handicap

Drs. W. Braam, AVG; Dr. M.G. Smits, neuroloog Binnen enkele maanden zag ik op de polikliniek voor verstandelijk gehandicapten in het ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede een tweetal kinderen met een op elkaar lijkende slaapstoornis. Beide casus werden op de poli aangemeld als kinderen met nachtelijk automutilerend gedrag. Casus 1: De eerste casus betreft een 15 jarige jongen met het fragiele X syndroom. Hij slaat 's nachts op zijn hoofd en vaak ook op zijn lichaam. Een enkele keer komt hij zelfs uit bed en slaat hij andere personen. Hij is in deze toestand niet wekbaar. Zijn orthopedagoog beschrijft het gedrag als 'automutileren in de slaap'. Het zichzelf slaan treedt elke nacht op, de eerste keer rond 02.00 uur en daarna nog drie- tot viermaal, telkens met een tussenpoos van ongeveer een tot anderhalf uur. Omdat aan epilepsie werd gedacht is een videoband van het gedrag gemaakt en ter beoordeling gepresenteerd aan een epilepsiecentrum. Hier kwam men tot de conclusie dat er géén sprake was van epilepsie. De overwegingen die tot deze conclusie hadden geleid ken ik overigens niet. Voorts is gastro-oesofageale refluxproblematiek eerder al uitgesloten. Op de videoband is een rustig op zijn rechter zij slapende jongen te zien. Na enkele lichte bewegingen van zijn hoofd en armen begint hij plotseling met zijn linker hand op zijn hoofd te slaan. Meteen na de eerste klap trekt hij met zijn linker hand zijn hoofdkussen over zijn hoofd, om daarna door te gaan met het slaan op zijn hoofd. Hij gaat daarmee door totdat iemand hem probeert wakker te maken. Hoewel hij dan niet echt wakker wordt, stopt het slaan meestal wel. Vervolgens wordt door de groepsleider een casetterecorder met muziek ('kinderen voor kinderen') aangezet en slaapt hij weer door. Soms ook begint hij na een minuut alweer te slaan, waarop men hem opnieuw probeert wakker te krijgen in een nieuwe poging de aanval te onderbreken. Vaak neemt men hem dan een tijdje mee naar een andere kamer. Vervolgens slaapt hij weer ongeveer een tot anderhalf uur en begint er een nieuwe aanval met slaan. Overigens is eenmaal op de videoband te zien dat hij langdurig op zijn oor slaat zonder vooraf een kussen over zijn hoofd te hebben getrokken. Toen ik de video band voor de eerste maal bekeek moest ook ik in eerste instantie denken aan epilepsie. De aanvallen begonnen plotseling en hadden telkens een op elkaar gelijkend patroon van bewegingen. De aanvallen konden echter door een begeleider of ouder worden onderbroken. Verder was het opvallend dat hij zichzelf tegen de gevolgen van de 'aanval' trachtte te beschermen. Casus 2: De tweede casus betreft een 7 jarige jongen met het syndroom van Down. Hij is door zijn huisarts aangemeld wegens nachtelijk bonken met de vraag of hier sprake is van automutileren? Zowel de huisarts als de behandelend

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

kinderarts hebben geen verklaring voor het gedrag gevonden. Er zijn geen andere lichamelijke problemen. Vader vertelt dat hij ongeveer twee tot drie uur na overigens vlot te zijn ingeslapen in een slaaptoestand naast zijn bed stapt, voorover op de grond gaat liggen en vervolgens met zijn hoofd op de grond gaat bonken. Daarbij houdt hij zijn beide onderarmen (ter bescherming?) ter hoogte van zijn hoofd op de grond, waardoor hij dus in feite met zijn voorhoofd op zijn armen bonkt. Zijn ouders kunnen dit bonken onderbreken door hem te wekken, waarna hij vervolgens op bed wordt gelegd en weer inslaapt. Met tussenpozen van ongeveer anderhalf uur herhaalt zich dit ritueel nog een drietal keren. Het gedrag kon aan de hand van een door de ouders meegebrachte videoband worden bevestigd.

Bespreking: Het slaapprobleem van beide jongens past bij de diagnose REM sleep behavior disorder (RSBD). Dit is een aandoening die gekarakteriseerd wordt door episoden met krachtige, heftige en vaak gewelddadige bewegingen gedurende de REM-slaap. Ook schreeuwen en uit bed springen zijn beschreven. De patiënt kan daarzij zichzelf of een ander beschadigen. Het is moeilijk om hem in deze toestand goed wakker te maken. De episoden worden gewoonlijk gevolgd door een levendige herinnering aan een droom die qua inhoud past bij het zojuist vertoonde gedrag.

Oorzaak Over de etiologie van de RSBD bestaat op dit moment nog geen volledige duidelijkheid. Met neemt aan dat er een relatie bestaat met neuro-degeneratieve aandoeningen.1 Zo komt RSBD significant vaker voor bij mensen met de ziekte van Parkinson.2 In een aantal gevallen bleek de RSBD vooraf te gaan aan het ontstaan van de ziekte van Parkinson. Opmerkelijk is dat de vader van de jongen met het fragiele-X syndroom lijdt aan de ziekte van Parkinson. Bovendien is bij een aantal oudere mannen met parkinsonisme een fragiele-X premutatie gevonden.3 Verder zijn gevallen van RSBD beschreven bij mensen met een tumor van de hersenstam, multiple sclerose van de hersenstam, olivo-ponto-cerebellaire atrofie, progressive supranuclear palsy en het Shy-Drager syndroom.

Pathofysiologie Klinisch wordt RSBD gekarakteriseerd door een verlies van de normale spier-atonie tijdens de REM-slaap. Deze atonie wordt veroorzaakt door actieve remming van de activiteit in de motorische zenuwen door de pontiene hersenkernen. Recent is door middel van SPECT onderzoek met radioactief jodium aangetoond dat bij mensen met RSDB de presynaptische dopamine-activiteit in het corpus striatum is

15

afgenomen. Aangenomen wordt dat dit interfereert met mechanismen in de hersenstam die tijdens de REMslaap atonie veroorzaken. In een experimenteel onderzoek bij katten bleken bilateraal aangebrachte laesies in de pons te leiden tot blijvende afwezigheid van REM-slaap spier-atonie. Ook trad er motorische activiteit tijdens de REM-slaap op die vergelijkbaar was met RSBD bij mensen.

Diagnostiek Op grond van de klinische verschijnselen kan RSBD worden vermoed. Bevestiging van de diagnose kan worden verkregen door middel van polysomnografie. Bij RSBD zijn tijdens de REM-slaap niet alleen de oogspieren actief, maar ook andere spieren in het lichaam. De activiteit van deze spieren kan geregistreerd worden met electrodes of met een video die geregistreerd wordt gelijktijdig met de polysomnografie.

Voorkomen Er bestaat geen onderzoek dat inzicht geeft in de mate van voorkomen van RSBD. In de VS zijn wel schattingen gedaan op basis van gerapporteerd gewelddadig gedrag tijdens de slaap (prevalentie 2%), waarbij aangenomen wordt dat daarbij in 25% van de gevallen sprake is van RSBD. Dit suggereert een prevalentie van RBD in de algemene bevolking van 0,5%. RSDB komt relatief vaak voor bij mensen met de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve aandoeningen. RSBD komt vaker voor bij mannen dan vrouwen (7:1). Hoewel RSBD in alle leeftijdsgroepen is beschreven, komt de aandoening vaker voor vanaf middelbare leeftijd.

Behandeling Ongeveer 90% van de mensen met RSBD reageert gunstig op een behandeling met clonazepam.4 Vaak is 0,5 mg voor het slapen gaan voldoende. Soms moet de dosis worden verhoogd naar 1 mg. Het resultaat is meestal binnen een week merkbaar. Andere middelen die incidenteel met succes zijn voorgeschreven, zijn melatonine5, amitryptyline, carbamazepine, clonidine en L-tryptofaan. Bij mensen met de ziekte van Parkinson kunnen tricyclische antidepressiva RSBD verergeren of zelfs uitlokken. In dat geval dient de behandeling met dopamine te worden gecombineerd. In casus 1 werd de behandeling begonnen met clonazepam 0,5 mg. Hierop namen de klachten eerder toe dan af. Vervolgens werd melatonine 5 mg voorgeschreven. Na 2 weken namen hierop de klachten duidelijk af. Melatonine is een hormoon dat een lichte hypnotische werking en een krachtige chronobiotische werking bezit. Deze laatste werking maakt het mogelijk slaap-waak ritmes te verschuiven. De gunstige werking van melatonine suggereert dat het gedrag van casus 1 het gevolg is van een stoornis van de biologische klok. Bij casus 2 werd er door de ouders voor gekozen om de behandeling te beginnen met melatonine (2,5 mg), gezien het feit dat dit een lichaamseigen stof is en voor hen gevoelsmatig de voorkeur had. Hierop namen de verschijnselen binnen enkele dagen duidelijk toe. Vervolgens werd overgegaan op een behandeling met clonazepam. Gezien

16

het lichaamsgewicht (20 kg) werd begonnen met 0,2 mg. De dosis werd vervolgens, wegens ontbreken van resultaat, in stapjes opgehoogd. Bij een dosis van 0,8 mg was het bonkgedrag bijna verdwenen. Wel werd hij nu 's nachts enkele malen wakker en werd moeheid overdag geconstateerd. Hierop werd besloten de dosis te verlagen naar 0,6 mg en een lage dosis pipamperon toe te voegen (10 mg). Hiermee is een bevredigend resultaat verkregen.

Oproep Er zijn in de literatuur geen gegevens te vinden over het voorkomen van RSBD bij mensen met een verstandelijke beperking. Dit wil uiteraard niet zeggen dat deze combinatie niet voorkomt. Graag kom ik in contact met collegae die een cliënt kennen met RSBD of een vergelijkbaar nachtelijk gedragsprobleem. Casus 3: Toeval of niet, twee weken na het insturen van deze tekst kreeg ik telefonisch van een huisarts het verzoek om een medicatieadvies te geven voor een 48-jarige autistische vrouw met sinds enkele maanden optredende minutenlang durende nachtelijke schreeuwaanvallen, welke in het kleine GVT tot grote problemen leidden. De aanvallen deden zich rond middernacht voor en herhaalden zich vaak ongeveer twee en vier uur later. Tijdens het schreeuwen sloeg ze zichzelf. Inmiddels weren temazepam, oxazepam en haloperidol tevergeefs voorgeschreven. Omdat het beeld zou kunnen passen bij RSBD en de groepsleiding ten einde raad was, besloot ik tot het telefonische advies clonazepam 1 mg voor de nacht te geven en liet ik een afspraak maken op onze polikliniek. Toen patiënte een week later verscheen, zag ik een ouder dan de leeftijd ogende vrouw, voorovergebogen schuifelend met kleine pasjes de spreekkamer binnenkomen. Er was een maskergelaat en bij onderzoek een algehele rigiditeit met tandradfenomeen. De diagnose ziekte van Parkinson was hier gemakkelijk te stellen. Op Akineton 2 mg eenmaal daags trad meteen een duidelijke verbetering van de motoriek op. De nachtelijke schreeuwaanvallen waren overigens reeds verdwenen voordat met Akineton was begonnen.

Drs. W. Braam, AVG Dr. M.G. Smits, neuroloog Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, Polikliniek voor Verstandelijk Gehandicapten en Polikliniek voor Slaapstoornissen en Chronobiologie.

Correspondentieadres: W. Braam, AVG 's Heeren Loo Midden-Nederland postbus 75, 6710 BB EDE telefoon: 0318-593562, email: [email protected]

Literatuur: 1

2

3 4 5

Boeve BF et al. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord 2001;16:622-30. Lai YY, Siegel JM. Physiological and anatomical link between Parkinsonlike disease and RES sleep behavior disease. Mol Neurobiol 2003;27:137-52. Hagerman RJ et al. Intentiontremor, parkinsonism, and generalised brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology 2001;57:127-30. Silber MH. Sleep disorders. Neurol Clin 2001;19:173-86. Takeuchi et al. Melatonin therapy for REM sleep behavior disorder. Psychiatry Clin Neurosci 2001;55:267-9.

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

COMPLICATIES VAN CHRONISCHE INFECTIE MET HEPATITIS B-VIRUS G. de Leijer, AVG In het TVAZ van december 2002 werd het belang van vaccinatie en preventie van hepatitis B-infectie uitgebreid besproken. Tot 1982 bestonden er geen vaccinatiemogelijkheden. In 1980 vond een eerste screening op hepatitis B plaats bij een deel van onze instellingspopulatie. Daarbij bleek ongeveer 10% drager van dit virus.1 Onderstaande casuïstische beschrijvingen gaan over de (latere) complicaties van deze chronische infectie bij enkele mensen uit deze onderzoeksgroep.

Inleiding Over de hele wereld zijn tussen de 200 en 300 miljoen mensen (circa 5% van de wereldbevolking) geïnfecteerd met hepatitis B-virus (HBV). De mortaliteit tengevolge van dit virus in de wereld bedraagt ongeveer 2 miljoen mensen per jaar. In het verre oosten is, mede door verticale transmissie de prevalentie van HBV het hoogste. In het westen behoren naast (para)medisch personeel, intraveneuze druggebruikers, hemodialysepatiënten en immuungecompromiteerden ook verstandelijk gehandicapten in instituten tot de risicogroepen.2 Contact met HBV kan leiden tot een acute of een chronische infectie. Van een chronische infectie, ‘dragerschap’ wordt gesproken als HbsAg en HBV-DNA langer dan 6 maanden persisteren in het serum.1 De kans op chronisch worden van een HBV-infectie is bij pasgeborenen gemiddeld 90%, bij volwassenen 5%. Bij mannen ontstaat twee keer vaker een chronische infectie dan bij vrouwen. Ook bij personen met een verminderde cellulaire afweer (syndroom van Down) is de kans op chroniciteit verhoogd.3 In Nederland is ongeveer 0,5% van de bevolking HBV-drager, bij circa 4% is anti-Hbs aantoonbaar. Studies naar prevalentiecijfers van HBV-dragerschap binnen instituten voor verstandelijk gehandicapten laten cijfers zien die liggen tussen 0 en 16%, afhankelijk van de studieperiode, de instituutsgrootte en populatiesamenstelling met betrekking tot de geslachtsverdeling en de prevalentie van het syndroom van Down.1

Figuur 1: Verloop antigenen en antistoffen in serum.

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

Infectiebeloop. De infectie met HBV kan onderscheiden worden in een viertal fasen.4 Fase 1. De immuun-tolerantefase Er is geen of nauwelijks hepatitis doch wel replicatie van het virus. Deze fase kan weken tot tientallen jaren duren, afhankelijk van de mate waarin de gastheer een immuunrespons opbouwt tegen HBV. HBe-antigeen is meestal positief en anti-HBe negatief in deze periode. Fase 2. Immuun-respons fase De gastheer probeert de geinfecteerde hepatocyten op te ruimen. Er is zowel hepatitis-activiteit met verhoogde transaminasen als virusreplicatie. Meestal dalen de HBe-Ag en HBV-DNA-titers. Bij onvoldoende immuunrespons kan deze fase tientallen jaren duren en leiden tot levercirrose en leverfalen. Er kunnen soms perioden optreden met toegenomen hepatitisactiviteit (poging tot HBeAg-seroconversie) soms met het tijdelijk verschijnen van anti-HBe in het serum. Fase 3. Status na seroconversie Er is geen hepatitis en geen replicatie meer. HBe-Ag is negatief en anti-HBe is positief. De kans op seroconversie hangt samen met de mate van immuun-intolerantie, en met de hoogte van de serum aminotransferasen. Met andere woorden: hoe hoger de transaminasen hoe groter de kans op seroconversie. Fase 4. Immuniteit Deze patiënten hebben ook geen HBsAg meer in het bloed en alleen nog anti-HBs. In deze fase kan in leverbiopten nog wel HBV-DNA aangetoond worden door een polymerase kettingreactie (PCR). Dit is dan echter zo weinig dat dit door het immuunapparaat in de lever in bedwang gehouden kan worden.

Figuur 2: Idem bij drager

17

Complicaties. Een chronische HBV-infectie kan tot hepatische en extrahepatische complicaties leiden.5 Hepatische complicaties • Levercirrose. Bij een voortgaande leverontsteking wordt gaandeweg beschadigd leverweefsel vervangen door bindweefsel. Zodra de anatomische struktuur van het weefsel wordt aangetast spreken we van cirrose. Uiteraard geldt: hoe actiever en langer de ontsteking bestaat, hoe groter de kans op cirrose. Cirrose kan ook bij een langdurige milde ontsteking met marginale transaminase-verhoging ontstaan. Uiteindelijk leidt de voortgaande cirrose tot een functionele leverinsufficiëntie. Grofweg is de jaarlijkse kans op het ontwikkelen van cirrose bij HBe-Ag-positieve HBV-dragers ongeveer 2,4% en bij HBe-Ag-negatieve HBV-dragers 1,3%. • Hepatocellulair carcinoom. Dit is een aandoening die relatief vaak voorkomt bij een chronische HBV-infectie. Vermoedelijk speelt het ontstaan van dysplastische hepatocytafwijkingen hierbij een rol. De jaarlijkse incidentie binnen de groep van hepatitis B-dragers bedraagt circa 1 op 1000. Extra-hepatische complicaties • Mucocutane vasculitis: een beeld met polymorfe exanthemen, ernstige subcutane bloedingen, ulceraties, soms groepsgewijs gelokaliseerde noduli. • Polyarteriïtis nodosa: kan bij volwassenen als complicatie optreden en gaat gepaard met plotselinge hypertensie, nierlijden, systemisch met vasculitis en arteriïtis van de vaten in de nieren, galblaas, darmen en hersenen. Meestal met trombose, infarcten en bloedingen als gevolg. • Glomerulonefritis.6

Casus 1: Het betreft een in 1954 geboren ernstig verstandelijk gehandicapte man met syndroom van Down. De voorgeschiedenis vermeldt behoudens een ulcus ventriculi in 1981 geen bijzonderheden. • vanaf 1980 bekend als hepatitis B-drager, • vanaf 1992 seroconversie, anti-HBe positief, • jaarlijkse ALAT-controle steeds normaal of licht verhoogd (29-65 U/L, N= 0-50 U/L). In december 1999 bezoekt hij het spreekuur in verband met algehele malaise, huilbuien en verminderde eetlust. Er wordt gestart met omeprazol op verdenking van een recidief ulcus. Aanvankelijk was er enig herstel, doch ongeveer twee maanden later kwam de algehele malaise terug. De gedachte ging nu uit naar een eventuele activatie van de HBV-infectie. Het hierop volgende bloedonderzoek liet zien: een normaal bloedbeeld en nierfunctie, licht gestoorde leverfuncties en daarnaast een sterk verhoogd alfafoetoproteïne (AFP) >5000 kU/L. Er vond met spoed verwijzing naar de internist plaats. Er werd een echo gemaakt van de bovenbuik. Het echobeeld liet een groot proces rechts in lever zien (doorsnede 9 cm) en een vergrote milt. Door de internist werd de waarschijnlijkheidsdiagnose hepatocellulair carcinoom gesteld. In overleg met internist, familie en groepsleiding werd afgezien van verdere diagnostiek en curatieve interventies. Besloten werd tot symptomatische behandeling.

18

In verband met toename van ascites en oedeem werd gestart met spironolacton 3 dd. 25 mg (later verhoogd tot 3 dd 50 mg ) en furosemide 1 dd. 40 mg. Er leek geen pijn te zijn en deelname aan het dagprogramma bleef mogelijk. In maart 2000, ongeveer 1 maand na het internistische onderzoek trad vrij plotseling een verslechtering op met een sterke bewustzijnsdaling met kort daarna het overlijden. Casus 2 Het betreft een matig verstandelijk gehandicapte man met het syndroom van Down, zonder bijzondere ziektes in de voorgeschiedenis; 1991: varicesoperatie rechter been. • vanaf 1980 bekend met hepatitis B-dragerschap, • anti-HBe in 1987: positief, 1989: zwak-positief, vanaf 1991 wederom positief, • jarenlang asymptomatisch verloop, jaarlijkse ALAT-meting normaal tot licht verhoogd . In februari 1999 bezoekt hij het spreekuur voor een in enkele weken (?!) ontstane dikke buik en gewichtstoename van circa 10 kg . Bij lichamelijk onderzoek is er verdenking op forse ascites, geen perifere oedemen. Echo-onderzoek via de internist liet een kleine lever, een grote galblaas en ascites zien. Nadien werd een laparoscopische leverbiopsie verricht met de volgende uitslag: micronodulaire cirrose met piece meal necrose, in het ascitesvocht geen maligne cellen. De laparoscopie liet tevens wat vrij vocht zien onder de linker long. Dit werd verklaard door tricuspedalisinsufficiëntie en pulmonale hypertensie. De internist stelde de diagnose ‘levercirrose’ op basis van matig actieve chronische hepatitis B. Er werd afgezien van interferonbehandeling onder meer vanwege de gedecompenseerde levercirrose. Wel werd gestart met furosemide en spironolacton naast een eiwitbeperkt dieet, waarmee het gewicht mooi stabiel bleef. De bewoner voelt zich tot op heden (2003) goed en wordt periodiek gecontroleerd door internist. Daarbij blijven de AFP-waardes normaal. (circa 5 kU/L). Casus 3: Het gaat om ernstig verstandelijk gehandicapte man met syndroom van Down, verder geen bijzonderheden in voorgeschiedenis. • vanaf 1980 bekend met hepatitis B-dragerschap, • Vanaf 1986 serologie in het overgangsgebied van seroconversie: anti-HBe uitslagen afwisselend positief, zwak positief en negatief en vice versa. Jaarlijkse ALATbepalingen normaal tot licht verhoogd. ( 29-140 U/L, N = 0-50 U/L) In december 1999 wordt bewoner op het spreekuur gezien in verband met algehele malaise en verslechterde eetlust. Mogelijk is hij iets in gewicht toegenomen. Bij lichamelijk onderzoek geen afwijkingen. Op verdenking van hepatitis B-activatie wordt bloedonderzoek gedaan, doch dit levert geen aanwijzingen op in de richting van hepatitis (leverfuncties binnen de norm). Na circa twee weken vindt opnieuw spreekuurbezoek plaats in verband met verslechtering van zijn toestand. Hij ligt de hele dag op bed, eet nauwelijks en is aangekomen in gewicht. Bij lichamelijk onderzoek wordt nu een spoor oedeem aan de enkels waargenomen, verder geen bijzonderheden, met name geen aanwijzingen voor ascites. Het laboratoriumonderzoek wordt herhaald en laat nu een gestoorde nierfunctie zien (kreatinine: 350 µmol/L), leverfunctie opnieuw ongestoord. Verwijzing vindt plaats naar de internist in Boxmeer en van daar uit naar UMC Radboud voor een nierbiopsie. Aldaar wordt een snel progressieve

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

nierinsufficiëntie vastgesteld vermoedelijk door cryoglobulinemie bij hepatitis B-infectie. Een proefbehandeling met interferon lijkt in eerste instantie aan te slaan, doch vanwege leukocytopenie dient de dosis aangepast te worden. In de weken daarna volgt echter geen herstel, doch de bewoner blijft zeer somnolent en apathisch. Na drie weken stijgen de transaminases tot 2000 - 3000 U/L. Enkele dagen daarna overlijdt patient in het RadboudZH aan acuut leverfalen, mogelijk samenhangend met het interferongebruik.

Bespreking De behandelmogelijkheid van chronische actieve hepatitis op basis van een HBV-infectie bestaat aan de ene kant uit anti-virale middelen (zoals alfa-interferon en lamivudine) en chirurgische interventie (levertransplantatie) aan de andere kant.7 Levertransplantatie is soms mogelijk bij een klein hepatoom en bij een eindstadium cirrose. Anti-virale middelen worden voornamelijk ingezet bij chronische hepatitis die duidelijke activiteit vertoont (transaminasestijgingen en histologische afwijkingen). Behandeling met alfa-interferon geeft in ongeveer 40% van de gevallen een normalisatie van de transaminasen te zien. De kans op succes is kleiner op hogere leeftijd, bij slechte algehele conditie, bij vergaande levercirrose en bij immuungecompromiteerden. Interferon wordt meestal 1 tot 3 keer per week toegediend. Nadeel is dat het vrijwel bij alle patiënten bijwerkingen geeft aansluitend aan toediening. Als interferon aanslaat dan leidt dit meestal tijdelijk tot een verhoogde transaminase-activiteit. In casus 3 heeft de interferontoediening waarschijnlijk het nog functionele levergedeelte dermate belast dat er acuut leverfalen ontstond. Ook in casus 2 was er sprake van een reeds vergevorderde cirrose, waarbij in overleg met alle betrokkenen werd

afgezien van een anti-virale therapie en louter symptomatisch werd behandeld met diuretica. In de eerste casus was sprake van een groot leverproces bij een ernstig verstandelijk gehandicapte man die reeds in een slechte conditie aan het raken was en waarbij de betrokken familie na uitvoerige informatiegaring ook uitdrukkelijk koos voor een palliatief beleid. Het nut van preventie en vaccinatie wordt door bovenbeschreven casuïstiek opnieuw onderstreept. Behandeling van chronische hepatitis B is echter een heel ander verhaal. Bij de keuze om wel of niet te behandelen met anti-virale middelen dient, zoals boven beschreven, met een groot aantal factoren rekening gehouden te worden. Zeker bij oudere mensen met vaak jarenbestaande chronische actieve hepatitis en mogelijk vergevorderde cirrose lijkt terughoudendheid in dezen op zijn plaats. G.J.M. de Leijer, AVG Vizier Postbus 9, 6590 AA Gennep e-mail: [email protected]

Dankwoord: Met dank aan mw. P.P.M. de Witte-van der Schoot voor haar commentaar. Literatuur 1. Witte- van der Schoot E de. Hepatitis B and mental handicap. Gennep: Vizier;1999. 2. Leerboek infectieziekten. Furth A, Geus de (et al) Houten: Bohn; 1992. 3. Cuadrado E, Barrene M. Immune dysfunction in Down’s syndrome. Clin Immunology and Pathology. 1996;78:209-14. 4. Hoe is het normale beloop van een infectie met hepatitis-B. Houten: Internistenvademecum; 8 februari 2000. 5. Harrison’s Principles of internal medicine. New York, USA: 1988. 6. Jong PE de. Leerboek klinische nefrologie. Utrecht: 1992. 7. Vroom BCM, Hattum J van.Virale hepatitis. Amersfoort: Nationaal hepatitis centrum; 2002.

OPROEP

ONDERZOEK NAAR HET VOORKOMEN VAN DE ZIEKTE VAN UNVERRICHT-LUNDBORG een erfelijk epilepsiesyndroom G.J. de Haan, neuroloog

De ziekte van Unverricht-Lundborg (ULD) is in Nederland nauwelijks bekend. Het is echter niet moeilijk om op klinische gronden de diagnose met grote waarschijnlijkheid te stellen en deze met DNA-onderzoek te bevestigen. Een diagnose van ULD heeft consequenties voor de behandeling, waarbij fenytoïne moet worden vermeden, en voor de voorlichting over prognose en kans op herhalen bij familieleden. Patiënten met ULD ontwikkelen zich normaal tot 6-16 jaar, al is een primaire leerstoornis niet uitzonderlijk. Meestal openbaart de ziekte zich met myoclonieën in de ochtenduren. De schokken worden uitgelokt door uitwendige prikkels en door

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

inspanning. Het gaat om series spierschokken, vaak meer uitgesproken aan de romp, heup- en schoudergordel, dan aan de extremiteiten. Soms zijn ook het gelaat en de keelspieren aangedaan. Korte tijd na de eerste myoclonieën ontstaan epileptische insulten, nogal eens opgewekt door televisie kijken of andere visuele activiteit. Het aantal insulten is meestal niet erg hoog. De progressie kan per persoon sterk verschillen. Velen zijn na enkele jaren ernstig motorisch gehandicapt door de constante myoclonieën in alle spiergroepen, verergerend bij de geringste inspanning. Anderen hebben nauwelijks waarneembare myoclonieën en blijven steeds zelfstandig mobiel.

19

Ataxie kan een laat verschijnsel zijn. Er is geen sprake van dementie, maar vaak wel van een geleidelijk verlies aan zelfstandigheid. Na 10-15 jaren neemt de epilepsie en de visuele gevoeligheid af, waarbij myoclonieën blijven bestaan. Een typische ULD patiënt heeft rond het tiende jaar een knik in de ontwikkeling doorgemaakt, is daarna min of meer ernstig motorisch gehandicapt, vooral als gevolg van myoclonieën, heeft een relatief milde epilepsie, en is van redelijk intellectueel niveau. ULD komt het meest voor in streken rond de Baltische zee en rond de Middellandse Zee. Als autosomaal recessieve ziekte komt hij vaker voor in bevolkingsgroepen met consanguïne huwelijksrelaties. Een zekere diagnose kan gesteld worden met DNA -onderzoek. Daarbij wordt gezocht naar een verlengde dodecameer repeat in het cystatine B-gen. In ruim 90% van de gevallen is dit de pathogene mutatie; bij 99% van de aangedanen is tenminste een van beide repeats verlengd. Een negatieve screening op een verlengde repeat kan de ziekte dus niet uitsluiten, maar maakt hem erg onwaarschijnlijk. Dit onderzoek kan verricht worden in de DNA laboratoria van het UMC in Utrecht en in het EMC in Rotterdam. De behandeling bestaat uit valproaat, eventueel ondersteund met benzodiazepines. Levetiracetam lijkt op dit moment een goede tweede keus, met name vanwege een effect op de myoclonieën. Carbamazepine en lamotrigine zijn minder werkzaam en hebben vooral minder effect op de myoclonieën. Er zijn sterke aanwijzingen dat fenytoïne het ziekteproces kan versnellen, de epilepsie komt weliswaar onder controle, maar de motorische verschijnselen zijn sneller progressief, dementering treedt vroeger in en de patiënten overlijden vroeger. Er is een onderzoek gestart om ULD patiënten op te sporen en aldus een beter inzicht te krijgen in het voorkomen van de aandoening in Nederland, evenals in welke verschillende verschijningsvormen er zijn. Daartoe hopen we patiënten te kunnen includeren met verschijnselen die zouden kunnen

passen bij ULD, zowel de milde variant (patiënten blijven zelfstandig mobiel) als de snel progressieve vorm (patiënten zijn al vroeg aan een rolstoel gebonden). Voor het onderzoek geldt: Inclusie: Ziektebeeld gedebuteerd tussen 5 en 20 jaar, gekenmerkt door actie-geïnduceerde myoclonieën, alsmede weinig frequente tonisch-clonische aanvallen. Exclusie: Encefalopathie veroorzaakt door anoxie, een extreem snelle progressie of een debuut voor het 5e of ruim na het 20e jaar. Steun bij inclusie: Consanguïne ouders, broers of zusters aangedaan, herkomst uit gebieden rond Baltische of Middellandse Zee. Myoclonieën die weinig op medicatie reageren. Visuele gevoeligheid. Diagnose Ramsay Hunt syndroom, of Juveniele Myoclonus Epilepsie. Geen Exclusie: Verstandelijke handicap in voorgeschiedenis, andere etiologische diagnose. Het onderzoek wordt door ondergetekende verricht in samenwerking met de divisie medische genetica van het UMCU, hoofd prof dr. D.Lindhout. Mevrouw Adri Bader, epilepsieverpleegkundige kan bijstaan bij de practische organisatie van het DNA onderzoek, met aanvraagformulieren en dergelijke. Het onderzoek is getoetst door de medisch-ethische toetsingscommissie van SEIN en is financieel mogelijk gemaakt door het Nederlands Epilepsie Fonds.

Indien u wilt overleggen of een patiënt wilt aanmelden voor de studie, verzoek ik u om contact op te nemen met: Gerrit-Jan de Haan, neuroloog, SEIN (voorheen Meer en Bosch/ de Cruquiushoeve), tel: 023-5237237 / 010 4116444; E-mail: [email protected]. Adri Bader, epilepsie/ genetisch verpleegkundige UMCU, tel: 030-2503822; E-mail: [email protected]

VAN DE OPLEIDING VAN DE AVGIO'S Einde van het begin Als dit TVAZ op de mat ligt, is HET al voorbij. Het afronden van de opleiding voor de eerste groep is een feit. Drie jaar samen, drie jaar bouwen, drie jaar mopperen, drie jaar kritisch, drie jaar lachen, drie jaar delen, drie jaar vorm geven, maar vooral ook drie jaar blij dat we de kans kregen als eersten deze opleiding te doen. Met alle haken en ogen die dat met zich mee brengt, maar ook met de uitdaging die daarbij hoort. Er is veel gebeurd. Wat eerst een concept was, bedacht door de 'oude garde' heeft daadwerkelijk vorm gekregen. Het is het begin en er zal nog veel meer gebeuren. In het derde jaar zijn veel grote en kleine onderwerpen behandeld. Veel syndromen zijn de revue gepasseerd. Met een onderwerp als methodisch werken

20

wordt duidelijk hoe ingewikkeld het is om een patiënt overzichtelijk en gestructureerd in kaart te brengen. Als we het hebben over wilsbekwaamheid krijgen we weliswaar kaders aangereikt, maar geen duidelijke antwoorden. Eigenlijk geldt hetzelfde voor de ethische discussie rondom kwaliteit van leven. Genoeg te bespreken om nog jaren door te kunnen gaan. Maar onze beurt is voorbij, 28 november is de officiële afronding. Op dit moment zijn we met zijn allen nog erg druk bezig met de voorbereidingen hiervoor. Het manifesto, voordrachten, toespraken en natuurlijk ook sketches en liedjes worden gemaakt en bijgeslepen. Er wordt druk gesproken over wie wel of niet mee kan naar het feest. Het aantal terugkomdagen in Rotterdam die we nu nog te gaan hebben is inmiddels op een hand te tellen. Er wordt geëvalueerd, mogelijk wel

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

een van de belangrijkste maar zeker het meest frequent terugkerende thema binnen de opleiding. En dan is het klaar, we zijn specialist geworden. Maar wat heet klaar, we beginnen pas. Onze positie wordt anders. Veel van ons blijven in het eigen instituut werken, een aantal verkassen, een enkeling twijfelt nog. Zorg over het vinden van een baan is er niet, integendeel. Er is nog plek genoeg voor nieuwe enthousiaste collega's. De AVGIO's die nu hun tweede resp eerste jaar aan het afronden zijn, zijn allemaal erg enthousiast. Luc Bastiaanse (van de groep die inmiddels derde jaars is geworden) vertelde me dat hun groep weer is uitgebreid naar in totaal negen personen (twee zij-instromers). Ook interessant is dat ze gepland hebben om in juni met een aantal van de groep naar het IASSID-congres in Montpellier te gaan. Ze zullen daar hun onderzoeken, verricht in het tweede jaar, presenteren in de vorm van een workshop. Dit zal tegen die tijd zeker zijn vruchten afwerpen in de richting van het TAVG. Vanuit de groep die inmiddels tweede jaars zijn geworden vertelde Barber Tinselboer me dat zij nog steeds met negen mensen zijn, het aantal waar ze ook mee begonnen. Twee mensen uit de groep gaan volgend jaar een stage in het buitenland lopen; Quinta Bergman gaat psychiatrie doen in Engeland en Barber zelf gaat aan het eind van het jaar naar Brisbane, Australie, ook voor psychiatrie. Ze zijn allemaal vrij druk bezig met de leeronderzoeken, de voorbereidende fase. Er zijn drie groepjes. De onderwerpen zijn: 'naleving van de richtlijn premedicatie', 'voorkomen van ernstige gedragsproblemen bij mensen met Down syndroom en

Alzheimer' en 'klinische verschijnselen van coeliakie bij mensen met Down syndroom'. Ook van deze onderzoeken zult u ter zijner tijd horen. Om continuïteit te waarborgen en belangen centraal te kunnen behartigen is afgelopen jaar een start gemaakt met een vertegenwoordiging van de AVGIO's, een soort vakbond. Daarnaaast wordt er maandelijks een gezamelijke borrel gehouden, belangrijk maar vooral ook erg gezellig. Naast opleiding is er immers meer! Dat blijkt ook uit berichten vanuit diverse privé levens. Het aantal AVGIO's dat vlak voor of tijdens de opleiding trouwt is niet meer op twee handen te tellen en in alle groepen zijn zwangeren gesignaleerd. Dit is niet nieuw, was Margriet van Duinen-Maas degene die het spits afbeet en december 2001 haar Lotte kreeg, inmiddels zijn er zes kinderen geboren, waaronder een tweeling! Chantal van Velzen is de trotse moeder van Daphne en Cécile. De laatste telg is Vincent van Annette van Rooijen. Maar nog even terug naar Rotterdam: vanaf half januari gaat alweer de vierde groep van start. 'Onze' Martine de Groot gaat deze groep begeleiden. Dapper, na die drie jaar met ons. De groep zit vol. Een van hen werkt net als ik bij Ipse en kan niet wachten op hun startweekend. Dit betekent dat er vanaf januari 2004 dertig(!) AVGIO's zijn en er staan al mensen klaar voor 2005. Een goede ontwikkeling. We dragen met een gerust hart het stokje over.

Namens de AVGIO's Marijke von der Möhlen-Tonino

ADVERTENTIE WAALBORG, HALVE PAGINA

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

21

INGEZONDEN Cytochroom P450 en midazolam In hun reactie op ons artikel1 beschrijven Wieringa en Ewals2 de resultaten van een door hen uitgevoerd onderzoek naar effectiviteit van midazolam bij carbamazepine en/of fenytoïne gebruik bij cliënten van twee instellingen. Zij komen tot de conclusie dat midazolam bij gebruik van carbamazepine of fenytoïne 'toch in meer dan 50% effectief is'. We willen hier enkele kantekeningen bij plaatsen. De conclusie over de werkzaamheid wordt getrokken op basis van de ervaringen van de tandarts. Nu is juist bij handelingen waarbij sederende medicatie noodzakelijk geacht wordt, de handelwijze en gemoedstoestand van de uitvoerder en de gemoedstoestand van de gebruiker van de medicatie van belang. Ewals geeft zelf aan in zijn verhandeling 'Medicatieverandering blinderen: effectief en goed uitvoerbaar'3 hoe moeilijk het is om het effect van medicatie te beoordelen. Het placebo-effect speelt een grote rol. Daarnaast geeft het onderzoek van Wieringa en Ewals ook aan dat bij het onderzoek op de Prinsenstichting in Purmerend midazolam bij 42% van de cliënten faalt wanneer carbamazepine/fenytoïne als co-medicatie gebruikt wordt en bij 11% niet werkt als deze co-medicatie ontbreekt. De kans op het niet-slagen van de midazolammedicatie is vier keer zo groot bij deze co-medicatie. Bij de cliënten van de Cruqiushoeve is mogelijk al sprake van een selectie in het verleden, hierdoor zijn deze gegevens niet representatief. In ons artikel hebben we aangegeven dat door individuele verschillen van het iso-enzym van Cytochroom P450, het

CYP3A4, de interactie meer of minder van invloed zal zijn. Op basis van onze ervaring en het farmacologisch profiel achten wij temazepam een goed alternatief om bovenstaand probleem te omzeilen (temazepam 20 mg wordt 1 uur voor het tijdstip van beoogd effect gegeven tegen midazolam 15 mg circa 30 minuten tevoren). Het voorstel van Wierenga en Ewals voor een trial-and-error methode is ons inziens niet nodig. Eventueel kan midazolam intramusculair gegeven worden. Door het omzeilen van het first-pass effect van de lever is de biologische beschikbaarheid en het farmacologisch effect groter dan van een vergelijkbare orale dosering.

H. de Waal, AVG, jeugdarts. 's Heeren Loo Midden-Nederland, locatie Schuylenburg De Voorwaarts 61, 7325AA Apeldoorn [email protected]

Richard Posthuma, ziekenhuisapotheker. Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn/Zutphen

Literatuur. 1. de Waal KH, Posthuma RM. Interacties tussen midazolam en carbamazepine bij sedatie voor tandheelkundige behandeling. TVAZ 2002;3:11. 2. Wieringa J, Ewals F. Cytochroom P450 en midazolam, TVAZ 2003;2:1112 3. Ewals F. Medicatieverandering blinderen: effectief en goed uitvoerbaar. TVAZ 2001;1:8-9.

WIEBE'S WEB WIJZER

Het Internet bevat een eldorado aan medische informatie over ons vakgebied. Ik maak er dagelijks gebruik van. In deze rubriek wil ik laten zien op welke plaatsen ik vaak informatie ophaal. Allereerst behandel ik de sites waar informatie over syndromen te vinden is.

de OMIM terecht en krijgt daar een vaak grote hoeveelheid tekst met daarin een samenvatting van heel veel over het syndroom gepubliceerde gegevens, met doorklikmogelijkheden naar de bronteksten (meestal de samenvattingen van die artikelen in Medline). Verder is er een Clinical Synopsis met in rubrieken verdeelde kenmerken of verschijnselen van het betreffende syndroom. Je kunt overigens ook rechtstreeks naar OMIM toe via:

Informatie sites http://www.icondata.com/health/pedbase/pedlynx.htm 'PEDBASE' is de database die ik aanvankelijk veel gebruikte. Het bevat informatie over 550 syndromen. Pedbase is er sinds 1995 met de bedoeling deze database uit te breiden en regelmatig te updaten. Helaas is het daarvan niet echt gekomen en per januari 2004 houden ze er mee op.

http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html 'OMIM' (Online Mendelian Inheritance in Man), een database met genetische aandoeningen. Je moet dan de naam van het syndroom invullen, waarna je een lijst krijgt met niet alleen het gevraagde syndroom, maar ook syndromen die erop lijken (differentiaaldiagnose).

http://www.hgmp.mrc.ac.uk/DHMHD/view_human.html 'Human Genome Mapping Project Resource Centre' is een inmiddels veel grotere en uitgebreidere site met meer dan 1500 syndromen. Je krijgt er een lijst met kenmerken die bij het syndroom passen. Je kunt er vervolgens doorklikken op het McKusick file nummer. Je komt dan in de databank van

http://www.nlm.nih.gov/mesh/jablonski/syndrome_toc/toc_a. html De 'Multiple Congenital Anomaly/Mental Retardation Syndromes site' van de National Library of Medicine. met wederom een lijst met honderden namen van syndromen. Door op de gewenste naam te klikken krijg je een lijst het de

22

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

'major features' van het syndroom plus diverse doorklikmogelijkheden.

Portaal sites Vervolgens zijn er een aantal sites die van honderden syndromen bijhouden waar je op het Internet informatie over die syndromen kunt vinden. Het leuke hiervan is dat ze ook sites noemen van ouderverenigingen. Die sites zijn heel vaak erg interessant, omdat ze niet zozeer gericht zijn op lijsten met symptomen en op diagnostiek, maar juist ook informatie bevatten over gedrag, veel voorkomende problemen en foto's tonen van kinderen en volwassenen met die syndromen. Ook zijn er links naar sites van ouders die gewijd zijn aan het syndroom van hun kind. http://ibis-birthdefects.org/start/drophealth.htm IBIS (International Birth Defects Information Systems) http://www.bdid.com/sitemap.htm BDID (Birth Disorder Information Directory)

http://www.mic.ki.se/Diseases/C16.html Karolinska Institutet http://www.familyvillage.wisc.edu/specific.htm Family Village http://www.kumc.edu/gec/support/ Genetic and Rare Conditions Site Het moet toch wel raar lopen als je de gewenste informatie hier niet kunt vinden. Mocht het onverhoopt niet lukken, dan kun je uiteraard altijd een gewone zoekmachine proberen. Ik adviseer dan GOOGLE (http://www.google.nl/), waar je binnen een seconde een lijst met links te pakken hebt.

Correspondentieadres: W. Braam, AVG 's Heeren Loo Midden-Nederland postbus 75, 6710 BB EDE telefoon: 0318-593562 email: [email protected]

http://www.mostgene.org/support/index.html MoST GeNe website

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

23

NIEUWS VAN .................. HET LEERSTOELTEAM

Diagnostiek van longfunctiestoornissen en ondervoeding bij kinderen met ernstige meervoudige beperkingen: toepasbaarheid van nieuwe diagnostische methoden.

Door onderzoekers van de leerstoel Geneeskunde voor Verstandelijk Gehandicapten van het Erasmus MC wordt momenteel een grootschalige epidemiologische studie uitgevoerd naar de risicofactoren van recidiverende lage luchtweginfecties en ondervoeding bij 300 kinderen met ernstige meervoudige beperkingen. Tijdens dit onderzoek worden diverse diagnostische testen verricht, Onder meer van de longfunctie en de voedingstoestand. Omdat alle metingen binnen dit onderzoek worden uitgevoerd op de kinderdagcentra van de deelnemende stichtingen, moet de meetapparatuur draagbaar zijn. Ook moet er rekening mee gehouden worden dat deze kinderen niet actief aan de test mee kunnen werken. Bij de voorbereiding van dit onderzoek moest er daarom vaak gezocht worden naar nieuwe methoden die nog niet eerder bij deze kinderen toegepast zijn. In het kader van hun afstudeeronderzoek hebben twee geneeskunde studenten onlangs een pilot-onderzoek verricht naar de toepasbaarheid van twee diagnostische methoden bij kinderen met ernstige meervoudige beperkingen: de MicroRint longfunctietest (Stefan Grootscholten) en Bioelectric Impedance Analysis (BIA) om de voedingstoestand te evalueren (Michiel van Gulik). De MicroRint longfunctietest (PT-Medical, Leek, Nederland) kan tijdens rustademhaling uitgevoerd worden. De apparatuur meet de druk in de luchtwegen en de flow tijdens expiratie, waaruit de luchtwegweerstand berekend wordt (Rint), een maat voor de longfunctie. Een meetsessie bestaat uit een basale meting en een reversibiliteitstest bestaande uit de toediening van Ventolin gevolgd door een post-meting.

IN MEMORIAM Anne-Marie Ypma- Verhulst overleed op 6 september 2003 aan de gevolgen van darmkanker. De diagnose werd in het begin van de zomer gesteld en ze was maar kort ziek. Ze zag haar eigen naderende dood moedig onder ogen en praatte er openlijk met anderen over. Van de korte tijd die haar nog restte kon ze genieten. AnneMarie noemde dat 'geleende tijd'. Wij, collega,s van de toetsgroep in Limburg, hebben haar gekend als een actieve collega, zeer betrokken bij de extra-murale zorgvoor verstandelijkgehandicapten.

24

De MicroRint meting is uitgevoerd bij 43 kinderen en bleek redelijk tot goed toepasbaar bij 72% van de kinderen. Door bepaalde factoren, zoals het maken van geluid door het kind, een veranderde ademhaling en heftig bewegen tijdens de meting werden de resultaten moeilijker te beoordelen. Het voordeel van de BIA-methode is dat deze draagbaar is, een kleine inter- en intra-observer variatie vertoont en daarnaast goedkoop, snel en weinig belastend is. BIA werkt door middel van een kleine stroom via elektroden aan de pols en de enkel die de weerstand van de vetvrije massa van het lichaam meet (STS/BIA, Akern SRL, Florence, Italië). Dit is een maat voor de voedingstoestand. De BIA-meting bleek goed toepasbaar bij een groep van 36 kinderen. Bij 83% van deze kinderen was de meting geslaagd. Door de contracturen die bij deze kinderen vaak voorkomen, kon de voorgeschreven positie voor de BIA-meting in 28% niet worden aangenomen. Ook de motorische onrust van deze kinderen bleek een storende factor. BIA en de MicroRint longfunctietest lijken veelbelovende methoden voor gebruik bij kinderen met ernstige meervoudige beperkingen. Nader onderzoek is noodzakelijk om de methoden voor gebruik bij deze groep kinderen verder te optimaliseren.

Mw. C. Penning Leerstoel Geneeskunde voor Verstandelijk Gehandicapten, Afdeling Huisartsgeneeskunde, Erasmus MC Rotterdam [email protected]

Ze was overtuigd van het nut van het werk van de gespecialiseerde dokter en droeg dat ook uit in haar eigen organisatie. Dystrophia myotonica had hierbij haar speciale aandacht. Ze was ook heel blij met haar registratie als AVG. Vele jaren vertegenwoordigde ze het zuiden in de NVAVG en kwam heel trouw naar de regiovergaderingen. We missen haar enthousiasme, haar scherpe vragen, haar betrokkenheid en haar collegialiteit. Anne-Marie is er niet meer. Annemieke Wagemans namens de toetsgroep Midden- en Zuid-Limburg

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

MEDEDELINGEN

Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland De Stichting Tubereuze Sclerosis Nederland (STSN) is een landelijke, internationaal samenwerkende organisatie van mensen met Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), hun partners, ouders of verzorgers en familieleden en van bij de STSN aangesloten deskundigen. De STSN behartigt de belangen van alle mensen met TSC. Zo staat zij bij zorgaanbieders op de bres voor kwaliteit van zorg door te pleiten voor een gedifferentieerd en goed zorgaanbod dat uitgaat van de vraag van de gebruiker. Aansluitend daaraan streeft de STSN In haar contacten met zorgverzekeraars naar een ideaal pakket van verzekerde zorg. Samen met andere patiëntenorganisaties voert de STSN een krachtig pleidooi voor de belangen van mensen met TSC. De STSN geeft voorlichting over de vele aspecten van leven met TSC. Onder meer in goed leesbare brochures, een eigen tijdschrift, of via de website. Zodat betrokkenen beter in staat zijn zelfstandig en bewust beslissingen te nemen. De STSN organiseert lotgenotencontacten. Zo staat niemand alleen en wordt bevorderd dat ervaringsdeskundigheid wordt gebruikt bij het verbeteren van de kwaliteit van zorg en van leven van mensen met TSC. Samenwerken is voor de STSN van groot belang. Voor haar partners is de STSN een waardevolle organisatie vanwege haar kennis van het omgaan en leven met TSC. De STSN zoekt de samenwerking omdat door de bundeling van krachten meer resultaten kunnen worden geboekt. In samenwerking benutten partners over en weer kennis, ervaring en relaties. De STSN stelt zich vooral tot doel de realisatie van een optimale kwaliteit van leven en van zorg voor mensen met TSC, waarbij bovendien de verdere overerving van TSC zo veel

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

mogelijk kan worden voorkomen. Hiertoe zijn nodig goede en volledige informatie, snelle diagnose, tijdige behandeling, zorg op maat en goede, persoonlijke begeleiding en ondersteuning bij het leren omgaan met deze aandoening. De STSN vindt verder dat mensen met TSC zoveel als hun aandoening toestaat zelf de regie in eigen hand moeten kunnen houden. Het TSC-team is landelijk inzetbaar en kan uitgebreid worden met andere deskundigen. Kenmerkend voor de werkwijze is dat mensen uit de omgeving van de patiënt betrokken worden bij de hulpverlening. Het gaat daarbij zowel om zorgverleners als ouders, familie en vrienden. Inschakeling van het TSC-team verloopt via het Centrum voor Consultatie en Expertise. Het CCE is vertegenwoordigd in alle regio's van Nederland en richt zich op het organiseren van gespecialiseerde zorgverlening bij complexe zorgvragen.

Samenwerking met Universitair Ziekenhuis Het TSC-team werkt samen met de TSC-polikliniek van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. De TSC-polikliniek is gespecialiseerd in medische diagnostiek, behandeling en preventie. De samenwerking met de TSC-poli maakt het mogelijk medische diagnostiek en behandeling te combineren met psycho-sociale hulpverlening. Het gaat dan met name om specifieke vragen op het gebied van autisme, verstandelijke handicap, gedragsproblemen en aan TSC gerelateerde psychiatrische beelden. Secretariaat STSN Marlies van Zuilen, Karveel 45-74, 8242 VB Lelystad, tel. 0320-233248, e-mail [email protected] Bezoek de STSN homepage op Internet www.stsn.nl

25

NVAVG VERENIGINGSADRESSEN Bestuur: F. Scholte, voorzitter E-mail: [email protected] of [email protected] Tel. 055-3696169 (werk), 055-5761477 (privé) F. Ewals, secretaris E-mail: [email protected] Tel. 0299-459334 (werk), 0299-674320 (privé) Mw. A. Wagemans, penningmeester E-mail: [email protected] Tel. 043-3568700 Mw. W. Veraart E-mail: [email protected] Tel. 0226-332000 Mw. H. Veeren E-mail: [email protected] Tel. 070-3386007 P. Deman E-mail: [email protected] Tel. 015-3102245 Mw. S. Huisman E-mail: s.huisman@prinsenstichting Tel. 0299-459334 of 459337

AGENDA 18 maart 2004 Congres Maatschappelijke ontsporing: mensen met een verstandelijke handicap die in aanraking zijn gekomen met politie en justitie Congrescentrum de Reehorst te Ede doelgroep: beleidsmakers, managers, behandelaars, justitie, politie en belangstellenden kosten: €195,- per persoon organisatie: Aveleijn in samenwerking met De Borg en De Bruggen informatie: L. Roelvink: 074-2556623 e-mail: [email protected] R. Geus: [email protected] praktisch: Mw. K. Hakkert, Prismant Tel. 030-2345844 e-mail: [email protected] 30 januari 2004 PAOG Rotterdam: Nieuwe genetische technieken en recente ontwikkelingen in de genetica van belang voor artsen in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. Verdere informatie: Erasmus MC-Het Congresbureau Mw. T. Wilson Postbus 1738 3000 DR Rotterdam Tel: 010-4087669 E-mail: [email protected]

Secretariaat: Mw. S. van Eif JNI / BE - 430 Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam Tel: 010-4088383, Fax: 010-4088365 [email protected]

Website: http://www.nvavg.nl Inhoud: Vaste rubrieken o.m.: Literatuur o.a.literatuurlijst opleiding, scripties opvragen Nascholingsagenda Links: SYNDROMEN, medisch, organisaties Vacaturebank: gevraagd en aangeboden (gratis plaatsen) Discussieforum (NVAVG leden) Verder op deze site: Informatiebulletin AVG opleiding Oproep: Bij welk onderzoek bent u betrokken? Info opleiding AVG Welke HIS moet ik kiezen als AVG? LCI: bij welke infecties weren van dagverblijf? Samenvatting consensusrichtlijnen refluxziekte bij verst. gehandicapten Oratie Prof dr Heleen Evenhuis Overgangsregeling Opleidingseisen

26

PERSONEELSADVERTENTIE IN OF BIJ HET TVAZ Het bestuur heeft besloten een tarief te berekenen voor het plaatsen in of los toevoegen bij het TVAZ van personeelsadvertenties. De tarieven zijn als volgt: • los toegevoegd: € 250,-• A4-formaat zwart-wit in TVAZ: € 250,-• Half A4-formaat zwart-wit in TVAZ; € 150,--. Vóór plaatsing heeft de adverteerder eerst contact met de penningmeester en zorgt hij tevens dat het benodigde bedrag overgemaakt is op nummer 2183416 van de Postbank ten name van 'Penningmeester NVAZ' onder vermelding van 'personeelsadvertentie TVAZ'. Opgave van de te plaatsen advertentie of inlichtingen bij Bart Elffers, e-mail: [email protected].

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

Overzicht NVAVG-publicaties kosten leden - Ethische toetsing van wetenschappelijk onderzoek bij mensen met een verstandelijke handicap; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 7,- Epidemiologie, diagnostiek en behandeling van visuele stoornissen bij verstandelijk gehandicapten; maart 1997 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 7,- Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van visuele stoornissen bij verstandelijk gehandicapten; maart 1997 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 9,-

niet-leden € 9,-

€ 9,€ 12,-

- Epidemiologie, diagnostiek en behandeling van slechthorendheid bij verstandelijk gehandicapten; februari 1995 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 9,- Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van slechthorendheid bij verstandelijk gehandicapten; februari 1995 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 7,-

€ 9,-

- Preventief Geneeskundig Onderzoek (PGO) door de arts voor mensen met een verstandelijke handicap; een werkboek; E.Weijers/AVG, augustus 1998 . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 13,-

€ 17,-

- Epilepsieprotocol, regio Nijmegen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 3,50,-

€ 5,-

€ 12,-

- Epilepsie bij mentale retardatie, richtlijnen voor diagnostiek en behandeling: samenvatting; regio West- en Midden-Noord Brabant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 5,- Epilepsie bij mentale retardatie, richtlijnen voor diagnostiek en behandeling: wetenschappelijke verantwoording. regio West- en Midden-Noord Brabant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 7,-

€ 9,-

- Preventie van Hepatitis B in de zorg voor geestelijk gehandicapten; (beleidsadvies NVAZ, maart 1991 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 3,50

€ 5,-

- Prikaccidentenprotocol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 3,50

€ 5,-

- Van psychofarmacagebruik naar psychofarmacabeleid 2002 Y.van Loon, commissie NVAZ psychische en gedragsstoornissen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 3.50

€ 5,-

- Medische zorgorganisaties in relatie tot een veranderende zorg; juni 1996 . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 6,-

€ 9,-

- Kwaliteit van Zorg, een speerpunt; november 1997 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . --

--

- Curriculum Opleiding tot Medisch Specialist Arts voor Verstandelijk Gehandicapten; 12 maart 1998 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .gratis

€ 5,-

- TVAZ (losse nummers) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 10,-

€ 10,-

- Richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap. Mw. E. Weijers/AVG, juli 2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .€ 13,-

€ 17,-

€ 7,-

- Consensus: "Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van gastro-oesofagale refluxziekten bij verstandelijk gehandicapten", H. Gimble/H.A.R.E. Tuynman, juni 1999 (ISBN 90 71534 33 2) Opvragen bij: Bartiméus, secretariaat stafbureau Postbus 1003, 3700 BA Zeist, tel. 030-6982403 (€ 12,-) - Richtlijnen Infectiepreventie ten behoeve van de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap; juni 1997: Opvraagbaar bij: Documentatiecentrum St. Werkgroep Infectieziekten Preventie Lab. Med. Microbiologie, Gebouw I-E4-P, AZL, Postbus 9600, 2300 RC Leiden, tel. 071-5266756 De publicaties zijn te bestellen bij het secretariaat NVAVG: JNI/BE-430, Postbus 1738 3000 DR Rotterdam tel. 010-4088383; e-mail : [email protected]

TVAZ

21;

(3)

2

0

0

3

27

Advertentie Cunera bv

Advertentie Keppra