2
Pathofysiologie
Roken is verreweg de belangrijkste risicofactor. Andere risicofactoren zijn: beroepen of hobby’s met regelmatige blootstelling aan kleine deeltjes (fijnstof ) en (zelden) een familiair voorkomend enzymtekort (Į1-antitrypsine). Het is thans duidelijk geworden dat bij COPD een chronisch ontstekingsproces een rol speelt, maar dit ontstekingsproces verschilt sterk van dat bij astma. Zowel de betrokken ontstekingscellen, de ontstekingsmediatoren, de ontstekingseffecten als de respons op behandeling zijn bij COPD anders dan bij astma. Histopathologische studies tonen aan dat bij COPD de meeste ontstekingen in de perifere luchtwegen (bronchioli) en het longparenchym optreden. De bronchioli zijn verstopt door fibrose en infiltratie met macrofagen en T-lymfocyten. Er is sprake van destructie van longparenchym en een toename van het aantal macrofagen en T-lymfocyten (vooral van het CD8+ (cytotoxische) T-celtype). In tegenstelling tot de situatie bij astma is het aantal eosinofielen níet verhoogd. Alleen tijdens een exacerbatie van COPD is het aantal eosinofielen in eerste instantie vaak verhoogd. Er bestaat bij COPD waarschijnlijk een complexe interactie tussen de ontstekingscellen en ontstekingsmediatoren, die er uiteindelijk toe leiden dat er progressieve obstructieve veranderingen plaatsvinden in de kleine luchtwegen en vernietiging van het longparenchym. Macrofagen kunnen door sigarettenrook en andere irritantia worden geactiveerd tot het vrijzetten van neutrofiel-chemotactische factoren. Neutrofielen en macrofagen maken vervolgens verschillende proteases vrij, die het bindweefsel in het longparenchym afbreken (wat leidt tot emfyseem) en de mucussecretie stimuleren.
10
Het COPD Formularium
2.1
Verstoord evenwicht protease-antiprotease
Sigarettenrook kan een ontsteking en een toename van proteases induceren. Deze proteases worden op hun beurt tegengewerkt door de zogenoemde antiproteases. Deze antiproteases bereiken bij gezonde mensen voldoende hoge concentraties om de schadelijke effecten van de proteases op het longparenchym te voorkomen. Bij patiënten met COPD echter kan de productie van antiproteases ontoereikend zijn om al de schadelijke effecten van bepaalde proteases teniet te doen. Hierbij kan een genetische aanleg een rol spelen, waarbij de functie en/of de productie van deze belangrijke eiwitten verminderd is. 2.2
Oxidatieve stress
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat oxidatieve stress een belangrijke rol speelt bij COPD. In het condensaat van de uitgeademde lucht van een COPD-patiënt, vooral tijdens exacerbaties, wordt een verhoogde concentratie aangetroffen van waterstofperoxide. Bovendien worden er in de adem en de urine van de COPD-patiënt verhoogde concentraties van 8-isoprostaan, een ‘marker’ van oxidatieve stress, aangetroffen. Isoprostanen hebben ook directe effecten op de luchtwegen. Onder normale omstandigheden worden lichaamscellen beschermd tegen vrije radicalen, doordat het lichaam zelf antioxidanten vormt en er antioxidanten in onze voeding zitten, zoals bètacaroteen, vitamine C, vitamine E en andere (bioactieve) stoffen. Als de balans tussen de vorming van vrije radicalen en de antioxidantverdediging verstoord is, kunnen vrije radicalen schadelijk worden voor het lichaam. Men spreekt dan van oxidatieve stress. Dit kan leiden tot schade aan de cellen (DNA) en weefsels in het lichaam. Oxidatieve stress kan COPD verergeren door versterking van het ontstekingsproces; daardoor neemt de proteolytische schade alleen maar toe. 2.3
Systemische effecten
In de afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat ook systemische, dat wil zeggen non-pulmonale, effecten een negatieve invloed hebben op het welbevinden van COPD-patiënten. Bloedspiegels van interleukine-6 en ‘acute-fase’-eiwitten, zoals
2
Pathofysiologie
11
het C-reactieve proteïne, zijn verhoogd, zelfs in stabiele toestand. Tijdens exacerbaties zijn deze bloedspiegels echter nog veel verder verhoogd. Sommige COPD-patiënten (vooral zij met uitgesproken emfyseem) hebben last van extreem gewichtsverlies. (Extreem) gewichtsverlies is een voorspellende factor voor een toename van de mortaliteit, die onafhankelijk is van het longfunctieverlies. Gewichtsverlies bij COPD wordt, evenals bij andere chronische ontstekingsziekten, geassocieerd met een toename van de circulerende spiegels van TNF-Į en (oplosbare) TNF-receptoren evenals met een toegenomen vrijzetting van TNF-Į uit circulerende cellen. Deze toenames worden wel geassocieerd met toegenomen spiegels van leptine in de circulatie, dat mogelijk een bijdrage levert aan het gewichtsverlies bij deze patiënten. Het gewichtsverlies bij COPD-patiënten is het gevolg van een toegenomen metabolisme en wordt grotendeels verklaard door een verlies van skeletspieren en wegteren van beenspieren. Zwakte van de skeletspieren verergert de benauwdheid. Deze zwakte is het gevolg van een combinatie van chronisch zuurstofgebrek (hypoxie), immobiliteit en een toegenomen metabolisme. 2.4
Versterkende mechanismen
De veranderingen door de ontsteking en de verstoorde protease-antiprotease-balans, die optreden bij COPD, treft men ook aan bij rokers zónder COPD maar dan wel in mindere mate. Deze waarneming suggereert dat de versnelde afname van de longfunctie het gevolg zou kunnen zijn van een versterking van de normale pulmonale respons op irritantia. Dit zou enerzijds veroorzaakt kunnen worden door een toename van de productie van ontstekingseiwitten en enzymen, anderzijds door gebrekkige endogene ontstekingsremmende beschermingsmechanismen. Dergelijke verschillen onder rokers zouden (mede) veroorzaakt kunnen worden door verschillen in de genen die coderen voor bijvoorbeeld cytokinen, proteases, ontstekingseiwitten en antiproteases. Een andere hypothese stelt dat deze verschillen veroorzaakt worden door latente virusinfecties. Het latente adenovirus wordt frequenter aangetroffen in de longen van COPD-patiënten dan in de longen van rokers zónder COPD. Ofschoon roken
12
Het COPD Formularium
de belangrijkste oorzaak is van COPD lijkt stoppen met roken niet te leiden tot het geheel verdwijnen van het ontstekingsproces in de luchtwegen. Dit suggereert dat het ontstekingsproces, nadat het door inhalatie van sigarettenrook eenmaal in gang is gezet, door andere factoren in stand wordt gehouden. Dergelijke mechanismen zouden verklaren waarom sommige patiënten hun eerste COPD-geassocieerde klachten pas jaren na het stoppen met roken krijgen. Vooralsnog zijn de mechanismen die de ontsteking in stand houden niet bekend. Het blijft uiteraard altijd van belang de patiënt te adviseren te stoppen met roken! 2.5
Exacerbaties
Ofschoon acute exacerbaties van COPD een gangbare oorzaak zijn voor ziekenhuisopname, is het achterliggende mechanisme van de exacerbaties nog verre van duidelijk. Acute exacerbaties kunnen langere tijd duren (de meeste exacerbaties zijn na drie weken wel weer over, maar in enkele gevallen kan er tot zeven weken sprake zijn van een sluimerende ontsteking, met name als er niet tijdig behandeling is ingezet) en hebben een duidelijk negatief effect op het welbevinden van de COPD-patiënt. Patiënten met frequente exacerbaties (gemiddeld > 1/jaar) hebben tevens een verhoogde kans op frequente exacerbaties in de toekomst, wat de prognose verslechtert. Het nauwkeurig uitvragen van het exacerbatiepatroon is daarom een belangrijk onderdeel van de inkaarting van COPD-patiënten. Men is er lange tijd van uitgegaan dat de toegenomen hoeveelheid en toegenomen purulentie van het sputum bij een exacerbatie van COPD te wijten was aan een bacteriële infectie van de luchtwegen. Thans is duidelijk geworden dat veel exacerbaties van COPD, evenals van astma, te wijten zijn aan virale infecties (zoals infectie met het rhinovirus) van de bovenste luchtwegen evenals aan omgevingsfactoren, zoals luchtverontreiniging en temperatuur. Gedurende een exacerbatie van COPD blijkt in het sputum het aantal neutrofielen toegenomen te zijn, evenals de concentraties van IL-6 en IL-8. Patiënten die vaak een exacerbatie hebben, blijken in het sputum hogere concentraties IL-6 te hebben, zelfs tijdens een periode van stabiele COPD. Uit onderzoek van bronchiale biopten bij patiënten met een milde vorm van COPD die een exacerbatie doormaken, blijkt dat
2
Pathofysiologie
13
bij deze patiënten een verhoogd aantal eosinofielen in het biopt voorkomt. Desondanks heeft men bij patiënten met een ernstige vorm van COPD tijdens een exacerbatie geen verhoging van het aantal eosinofielen in het sputum kunnen aantonen. Tijdens een exacerbatie heeft men wel een verhoging kunnen aantonen van enkele markers voor oxidatieve stress, zoals uitgeademd stikstofoxide (NO).
