18
19
20
Partington PF, Rochelle REL. Modified puestow procedure for retrograde drainage of the pancreatic duct. Ann Surg 1969;152:103743. Gouma DJ, Wit LTh de, Berge Henegouwen MI van, Allema JH, Gulik ThM van, Obertop H. Complicaties, ziekenhuissterfte en overleving na partiële pancreaticoduodenectomie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1731-7. Izbicki JR, Bloechle C, Knoefel WT, Kuechler T, Binmoeller KF, Broelsch CE. Duodenum-preserving resection of the head of the pancreas in chronic pancreatitis. A prospective, randomized trial. Ann Surg 1995;221:350-8.
21
22 23
Petrin P, Andreoli A, Antoniutti M, Zaramella D, Da Lio C, Bonadimani B, et al. Surgery for chronic pancreatitis: what quality of life ahead? World J Surg 1995;19:398-402. Deziel DJ, Prinz RA. Drainage of pancreatic pseudocysts. Indications and long-term results. Dig Surg 1996;13:101-8. Gumaste VV, Pitchumoni CS. Pancreatic pseudocyst. Gastro-enterologist 1996;4:33-43.
Aanvaard op 4 oktober 1999
Oorspronkelijke stukken
Actieve specifieke immunotherapie als adjuvante behandeling van patiënten met coloncarcinoom in stadium II of III; prospectief gerandomiseerd onderzoek* a.j.m.van den eertwegh, a.m.e.claessen, h.van tinteren, h.e.gall, s.meijer, r.j.scheper, c.j.l.m.meijer, h.m.pinedo en j.b.vermorken‡ Een coloncarcinoom wordt in Nederland bij ongeveer 6000 mensen per jaar geconstateerd. Chirurgie is de belangrijkste therapeutische handeling waarmee curatie bereikt kan worden. Na resectie van de tumor wordt de prognose van de patiënt bepaald door het stadium van de aangetroffen ziekte.1 In stadium I, waarbij de tumor de darmwand gedeeltelijk infiltreert, is de 5-jaarsoverleving ongeveer 90%. Indien echter de tumor door de gehele darmwand heen groeit (stadium II), is de 5-jaarsoverleving 70-80%. In geval van regionale lymfkliermetastasering (stadium III) daalt dit percentage tot ongeveer 25-60. Van patiënten met metastasen op afstand (stadium IV) zijn er nog slechts enkelen in leven na 5 jaar. Micrometastasen, die niet aantoonbaar zijn na de operatie, zijn verantwoordelijk voor het met de ziekte verband houdende overlijden van patiënten met een coloncarcinoom. In diverse onderzoeken is aangetoond dat adjuvante chemotherapie in de vorm van de combi-
*Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in The Lancet (1999;353:34550) met als titel ‘Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer: a randomised trial’. ‡Alle auteurs van de eerdere publicatie. Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Afd. Geneeskundige Oncologie: dr.A.J.M.van den Eertwegh, internistimmunoloog; mw.H.E.Gall, research-verpleegkundige; prof.dr.H.M. Pinedo, internist-oncoloog. Afd. Pathologie: dr.A.M.E.Claessen en prof.dr.R.J.Scheper, immunologen; prof.dr.C.J.L.M.Meijer, patholoog. Afd. Chirurgie: prof.dr.S.Meijer, chirurg. Integraal Kankercentrum Amsterdam. Ir.H.van Tinteren, statisticus. Universiteitsziekenhuis, afd. Oncologie, Antwerpen, België. Prof.dr.J.B.Vermorken, internist-oncoloog. Correspondentieadres: dr.A.J.M.van den Eertwegh.
274
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 5 februari;144(6)
samenvatting Doel. Vaststellen wat de effectiviteit is van actieve specifieke immunotherapie (ASI) met een autoloog tumorcel-BacilleCalmettte-Guérain(BCG)-vaccin na radicale chirurgie bij patiënten met coloncarcinoom in stadium II of III. Opzet. Prospectief gerandomiseerd fase-III-klinisch-onderzoek. Methode. Tussen 1987 en 1996 kregen op de Vrije Universiteit in Amsterdam in samenwerking met 11 ziekenhuizen in Nederland 254 patiënten na postoperatieve randomisatie wel of geen ASI als adjuvante behandeling. ASI bestond uit in totaal 4 intradermale vaccinaties met 107 bestraalde autologe tumorcellen. De behandeling werd 4-5 weken na chirurgie gestart met 3 vaccinaties, wekelijks gegeven. Zes maanden na operatie volgde een boostervaccinatie. Aan de eerste 2 vaccinaties werden tevens 107 BCG-organismen toegevoegd. Uitkomstmaten waren tijd tot recidief, recidiefvrije overleving en sterfte. Analyse werd gedaan op basis van door randomisatie bepaalde behandeling. Resultaten. Na een mediane follow-upduur van 5,8 jaar werd een significante verlenging gezien in het recidiefvrije interval bij patiënten behandeld met ASI (p = 0,016; afname relatief risico: 43% (SD: 18)). In de controlearm kregen 44 patiënten een recidief, in de vaccinatiearm 27. ASI had geen aantoonbaar significant positief effect op het ziektebeloop van patiënten in stadium III. Bij patiënten in stadium II werd na ASI een significante verlenging gezien in het recidiefvrije interval (p = 0,013; afname relatief risico: 57% (SD: 23)). Bovendien werd een significante verbetering in recidiefvrije overleving waargenomen (p = 0,043; afname relatief risico: 42% (SD: 21)) en verbetering in ziektespecifieke overleving (p = 0,061). Behoudens ulcera op de plaats van vooral de eerste 2 vaccinaties en koorts/rillingen na vaccinatie werden geen bijwerkingen gezien. Conclusie. ASI had een significant gunstig klinisch effect bij patiënten met coloncarcinoom in stadium II. Gezien de geringe bijwerkingen zou ASI overwogen moeten worden als adjuvante behandeling van patiënten met een dergelijke tumorziekte.
natie fluorouracil(5FU)-levamisol of 5FU-leucovorine een significante verbetering geeft in overlevingspercentage bij patiënten met een stadium-III-coloncarcinoom.2-5 Op dit moment is er voor adjuvante behandeling bij patiënten met stadium II nog geen standaardtherapie.2-5 Actieve specifieke immunotherapie (ASI) bij het coloncarcinoom is een strategie die tot doel heeft een tumorspecifieke immuunrespons op te wekken. Onze groep heeft de effectiviteit van ASI als adjuvante behandeling bij het coloncarcinoom onderzocht. Het klinisch onderzoek is gebaseerd op preklinische experimenten met een hepatocarcinoommodel bij de cavia.6 7 Dit model liet zien dat injectie met een mengsel van Bacille Calmette-Guérain (BCG) en syngene tumorcellen een specifieke immuunrespons kon induceren en bovendien bij dieren met gemetastaseerd carcinoom eliminatie van de tumor kon bewerkstelligen. In 2 onderzoeken die voorafgingen aan ons klinische onderzoek werden patiënten met darmkanker volgens een soortgelijk protocol adjuvant behandeld.8 9 In het eerste onderzoek werden 98 patiënten met een colon- of rectumcarcinoom behandeld met 3 vaccinaties gedurende 3 achtereenvolgende weken.8 Een analyse van alle gerandomiseerde patiënten liet geen significante verbetering in overleving zien. Echter, subgroepanalyse liet wel een significante verbetering zien van overleving bij patiënten met coloncarcinoom. Het ontbreken van een positief effect van ASI bij rectumcarcinoompatiënten wordt mogelijk verklaard doordat de patiënten kort na de vaccinatie bestraald werden in het gebied van de drainerende lymfklieren van de eerste 2 vaccinatieplaatsen. Daarom werden in het hieropvolgende ‘eastern cooperative oncology group’(ECOG)-onderzoek alleen coloncarcinoompatiënten onderzocht.9 In dit onderzoek, waaraan 412 patiënten meededen, werd na de 3e vaccinatie ook gekeken naar de vertraagde overgevoeligheidsreactie (‘delayed-type hypersensitivity’; DTH) tegen de geïnjecteerde tumorcellen. Dat is een maat voor de antitumorimmuniteit.10 ASI bleek geen significante verbetering in overleving te bewerkstelligen wanneer alle behandelde patiënten in de analyse werden betrokken. Wel bleek dat de subgroep van gevaccineerde patiënten met een goede DTH-reactie tegen autologe tumorcellen een, weliswaar niet significant, overlevingsvoordeel hadden in vergelijking met de controlegroep. Deze resultaten suggereerden dat een optimalisering van de immunisatie mogelijk wel tot een significant gunstig resultaat zou kunnen leiden. In 1987 startten wij een fase-III-onderzoek bij patiënten met coloncarcinoom in stadium II of III. Patiënten werden na chirurgie gerandomiseerd verdeeld over een groep die ASI kreeg en een groep zonder aanvullende behandeling. In tegenstelling tot de eerder genoemde trials werden in dit onderzoek 4 vaccinaties gegeven; de 4e vaccinatie werd een half jaar na de operatie toegediend om de inmiddels ontstane anti-tumorimmuunrespons te handhaven en mogelijk zelfs te versterken. In dit artikel geven wij de geactualiseerde resultaten van deze nieuwe adjuvante immunotherapie van het coloncarcinoom.11
patiënten en methoden Patiënten. Het onderzoek werd goedgekeurd door de medisch ethische commissie. Een totaal van 254 patiënten werd gerandomiseerd voor ASI of voor ‘geen aanvullende behandeling’. Alle patiënten hadden een curatieve resectie ondergaan van een coloncarcinoom met histologisch bewijs van regionale lymfkliermetastasering (stadium III), of voor penetratie door de darmserosa zonder positieve lymfklieren (stadium II). Als inclusiecriterium gold verder dat er een voldoende hoeveelheid tumorcellen beschikbaar was voor de bereiding van 4 vaccins. Bovendien dienden de patiënten in een goede conditie te verkeren (performancestatus 0 of 1 volgens WHO-criteria (0 = patiënt is zonder beperking in staat alle normale activiteiten uit te voeren; 1 = patiënt ondervindt beperkingen bij zware lichamelijke activiteit, maar is ambulant en tot lichte arbeid in staat)) en ‘informed consent’ te hebben gegeven. Patiënten met directe uitbreiding van de tumor in de buikwand of in een aangrenzend orgaan werden in het onderzoek opgenomen indien de tumor en bloc verwijderd kon worden met tumorvrije marges. Patiënten met een darmobstructie die een colostomie vereiste voor de definitieve chirurgie werden in het onderzoek opgenomen indien zij binnen 28-35 dagen na de tumorresectie konden starten met vaccinatie. Patiënten werden geëxcludeerd van het onderzoek om de volgende redenen: (a) een verhoogde bloedspiegel van carcino-embryonaal antigeen (CEA) die zich niet herstelde binnen 21 dagen na resectie; (b) perforatie of bewijs van peritoneale metastasen; (c) een andere maligniteit, anders dan huidcarcinoom; (d) rectumcarcinoom gedefinieerd als een tumor beneden de omslagplooi van het peritoneum (dat is distaal van de excavatio recto-uterina of rectovesicalis); (e) gebruik van corticosteroïden, cytotoxische of immunosuppressieve medicijnen; (f) colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn of het syndroom van Gardner of Turcot. Bij randomisatie werden de patiënten gestratificeerd naar het instituut waar de chirurgie werd uitgevoerd, de lokalisatie van de primaire tumor (colon ascendens inclusief flexura coli dextra, colon transversum, of colon descendens inclusief flexura coli sinistra en colon sigmoideum) en het stadium (II of III) van het coloncarcinoom. Vaccinatieschema. Het tumorcelvaccin werd bereid volgens de methode van Hanna et al.7 Deze autologe tumorcellen werden 28-35 dagen na tumorresectie toegediend met een intradermale injectie. Deze periode werd aangehouden om de patiënt te laten herstellen van de immunologische suppressie die mogelijk optreedt ten gevolge van de anesthesie en operatie.12 De met ASI behandelde patiënten kregen gedurende 3 weken wekelijks een vaccinatie met 107 bestraalde, autologe tumorcellen, die alleen bij de eerste 2 vaccinaties gemengd waren met 107 BCG-micro-organismen. De 1e vaccinatie werd op het rechter bovenbeen geplaatst 10 cm onder de lies, de 2e op dezelfde plaats van het linker been en de 3e op de mediale zijde van de rechter arm. Zes maanden na de operatie werd een 4e (booster)vaccinatie op de mediale zijde van de linker arm geplaatst. Ned Tijdschr Geneeskd 2000 5 februari;144(6)
275
Onderzoeksopzet. Het onderzoek werd uitgevoerd in 12 ziekenhuizen in Nederland waarbij de vaccinbereiding en -toediening plaatsvonden in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit (AZVU) te Amsterdam. De resectie van het coloncarcinoom werd uitgevoerd in één van de 12 deelnemende ziekenhuizen, waarna de tumor direct getransporteerd werd naar het oncopathologisch laboratorium van het AZVU. Hier werd vervolgens het tumormateriaal bewerkt voor vaccinatie. De gevaccineerde patiënten werd na elke vaccinatie gevraagd naar erytheem en induratie op de plaats van injectie, koorts, lymfadenopathie of andere bijwerkingen, of zij werden op deze gevolgen onderzocht. Alle patiënten werden de eerste 2 jaar elke 3 maanden, vervolgens elke 6 maanden en na 5 jaar jaarlijks gecontroleerd. Bij deze controles werden de CEA-spiegels bepaald. Röntgenfoto’s van de thorax werden gedurende het eerste jaar elke 3 maanden vervaardigd, het tweede jaar elk half jaar en vervolgens jaarlijks. CT en coloscopie werden jaarlijks verricht. Een gedocumenteerde histologische diagnose was vereist om een recidieftumor te bewijzen, behalve in geval van duidelijke röntgenologische long- of levermetastasering. Statistische analyse. De primaire onderzoeksuitkomsten waren recidiefvrij interval, recidiefvrije overlevingsduur en sterfte. De ziektespecifieke overlevingsduur was een secundaire uitkomstmaat. Alle analysen werden gebaseerd op de gelote behandeling. Overlevingsgrafieken werden gegenereerd volgens de KaplanMeier-methode en getoetst met de logranktoets. De ‘proportional hazards’-analyse volgens Cox werd gebruikt om de relatieve risico’s op recidief en sterfte te bepalen en bij alle multipeleregressieanalysen. Volgens het klinische protocol zouden de analysen over de gehele groep en op basis van ziektestadium worden uitgevoerd. Alle statistische toetsen waren tweezijdig. resultaten Patiëntkenmerken. In de periode september 1987-januari 1996 kregen 254 patiënten na operatie gerandomiseerd wel ASI (de vaccinatiearm van het onderzoek; n = 128) als aanvullende behandeling of geen aanvullende behandeling (de controlearm; n = 126). Op het moment van statistische analyse, december 1998, bedroeg de mediane follow-upduur 5 jaar en 10 maanden. De kenmerken van de beide groepen patiënten waren goed in balans (tabel 1). Van de controlepatiënten bleken 21 en van de gevaccineerden 16 (in totaal 14,6%) na randomisatie niet te voldoen aan de inclusiecriteria. Meestal hing dit samen met de indeling in een ander stadium na revisie van de pathologiepreparaten (Dukes B1 in plaats van B2 bij 8 patiënten uit de controlegroep en bij 2 uit de ASI-groep, een verhoogde CEA-waarde (bij 3 uit de controle- en bij 4 uit de ASI-groep); bij enkele patiënten ging het om een andere maligniteit. Van de 128 voor vaccinatie gerandomiseerde patiënten kregen 112 de 1e vaccinatie en 101 alle 4 de volledige vaccinaties (inclusief de volledige dosis BCG) (figuur 1). De redenen voor het niet geven van ASI waren: weigering na randomisatie 276
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 5 februari;144(6)
tabel 1. Kenmerken van 254 patiënten met coloncarcinoom die na chirurgische behandeling gerandomiseerd al of niet vaccinatie ondergingen met tumorcellen en BCG kenmerken
controlegroep (n = 126)
vaccinatiegroep (n = 128)
65 (33-87) 69 (54,8) 57 (45,2)
66 (36-88) 67 (52,3) 61 (47,7)
48 (38) 9 (7,1)
54 (42,2) 6 (4,7)
69 (54,8)
68 (53,1)
differentiatiegraad van de tumor (%) slecht 24 (19,0) matig 94 (74,6) goed 8 (6,3)
26 (20,3) 92 (71,9) 10 (7,8)
aantal positieve lymfklieren (%) o3 L3
28 (22,2) 12 (7,5)
34 (26,5) 10 (7,8)
definitief pathologisch stadium (%)* AJCC I; Dukes B1 AJCC II; Dukes B2/B3 AJCC III; Dukes C AJCC IV; Dukes D
8 (6,3) 77 (61,1) 40 (31,7) 1 (0,8)
4 (3,1) 81 (63,3) 43 (33,6) 0
mediane leeftijd in jaren (uitersten) mannen (%) vrouwen (%) locatie van de primaire tumor (%) colon ascendens colon transversum colon descendens/ sigmoideum
BCG = Bacille Calmette-Guérain;AJCC = American Joint Commission on Cancer. *Dukes-stadium volgens de gemodificeerde Astler-Coller-classificatie.
van patiënten om aan het onderzoek mee te doen, niet voldoen aan de inclusiecriteria, ernstige infectie en een myocardinfarct vlak voor de eerste vaccinatie. Bijwerkingen. Bij alle patiënten ontstond enige mate van erytheem en induratie op de plaats van de vaccinaties. Vanwege heftige reactie op de eerste vaccinatieplaats kregen 8 patiënten geen BCG bij de 2e vaccinatie dissociaties van resectiepreparaten met voldoende tumorcellen (n = 480)
226 patiënten werden niet gerandomiseerd: 161 patiënten wilden niet aan het onderzoek meedoen; 65 patiënten voldeden niet aan in- en exclusiecriteria randomisatie (n = 254)
experimentele groep (n = 128) 101: volledig vaccinatieschema 2: halvedosis-BCG bij 2e vaccinatie 7: geen BCG bij 2e vaccinatie 1: geen BCG bij 2e, geen 3e/4e vaccinatie 1: geen 4e vaccinatie 16: geen vaccinatie
controlegroep (n = 126)
128 werden gevolgd
126 werden gevolgd
geen aanvullende behandeling
figuur 1. Stroomdiagram met de gegevens van de uiteindelijk 254 patiënten met coloncarcinoom die in dit onderzoek werden opgenomen.
tabel 2. Klinische resultaten bij 254 patiënten met coloncarcinoom die na chirurgische behandeling gerandomiseerd al of niet vaccinatie ondergingen met tumorcellen en BCG, onderverdeeld naar het stadium van de tumorziekte gebeurtenis: aantal patiënten (%) recidief
en 2 patiënten een halve dosis BCG. Bij 104 patiënten (93%) ontstond een ulceratie op de eerste 2 vaccinatieplaatsen (figuur 2). In de meeste gevallen waren de ulceraties na 3 maanden weer genezen. Reacties op de 3e en 4e vaccinatie, zonder BCG, waren van korte duur en bij respectievelijk 8 (7%) en 4 (4%) van de patiënten trad ulceratie op. Zwelling van de drainerende lymfklier werd vooral gezien bij de BCG-bevattende vaccinaties bij 74 (66%) van de patiënten. Systemische reacties, zoals koorts en koude rilling, traden vooral de eerste 24 uur op en vaker bij de BCG-bevattende vaccins dan bij de vaccins zonder BCG (geringe reactie: 25 (22%) versus 8 (7%); ernstige reacties: 6 (5%) versus 1 (1%). Bij 1 patiënt ontstond een ernstige necrotische plek op het been die chirurgische excisie vereiste; bij deze patiënt werd daarom afgezien van verdere vaccinatie. Geen van de patiënten weigerde vaccinatie vanwege de bijwerkingen. Klinische resultaten. Van de 254 gerandomiseerde patiënten kregen 71 een recidief: 44 in de controlearm van het onderzoek en 27 in de vaccinatiearm (tabel 2). Onder hen waren 10 controlepatiënten met een lokaal recidief, van wie 8 met metastasen op afstand. Van de gevaccineerde patiënten hadden er 3 een lokaal recidief, van wie 2 met metastasen op afstand. Er was een significante verlenging van het recidiefvrije interval bij alle gerandomiseerde patiënten in de vaccinatiearm, vergeleken met controlepatiënten (p = 0,016; logranktoets; figuur 3). De geschatte afname van het relatieve risico op recidieven was met ASI 43% (95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 9-64). De recidiefvrije overleving was niet statistisch significant beter in de vaccinatiearm (p = 0,07) en de totale overlevingsduur evenmin (p = 0,25), hoewel de absolute aantallen wel een positief effect lieten zien (zie tabel 2). In de subgroep stadium-III-patiënten die met ASI waren behandeld, was het recidiefvrije interval niet significant verlengd en de overleving evenmin significant verbeterd. Echter, bij de stadium-II-patiënten resulteerde behandeling met ASI wel in een significante verlenging van het recidiefvrije interval; 11 gevaccineerde patiënten versus 24 controlepatiënten kregen een tumorrecidief
overlijden in verband met de ziekte
54 (42,8)
38 (42,1)
28 (22,2)
41 (32,0)
32 (25,0)
18 (14,1)
33 (38,8)
24 (28,2)
15 (17,6)
21 (24,7)
17 (20,0)
7 (8,2)
21 (51,4)
14 (34,2)
13 (31,7)
20 (46,5)
15 (34,9)
11 (25,6)
BCG = Bacille Calmette-Guérain.
(zie tabel 2). Het percentage recidiefvrije stadium-IIpatiënten na 5,8 jaar was 72 (95%-BI: 58-80) voor controlepatiënten en 87 (74-92) voor de gevaccineerden. Zowel het recidiefvrije interval (p = 0,013) als de recidiefvrije overleving (p = 0,043; afname van het relatieve 100 90 80 recidiefvrije interval (in %)
figuur 2. Ulcus op het linker bovenbeen bij een patiënt die na een operatie wegens coloncarcinoom werd behandeld met een vaccin bestaande uit tumorcellen en Bacille Calmette-Guérain (BCG): beeld na de 2e vaccinatie.
alle patiënten (n = 254) controlegroep (n = 126) 44 (34,9) gevaccineerd (n = 128) 27 (21,1) stadium II (n = 170) controlegroep (n = 85) 24 (28,2) gevaccineerd (n = 85) 11 (12,9) stadium III (n = 84) controlegroep (n = 41) 20 (48,8) gevaccineerd (n = 43) 16 (37,2)
recidief of overlijden overlijden
A
70 B 60 50 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5 6 jaren na chirurgie
figuur 3. Kaplan-Meier-curven van het recidiefvrije interval bij 254 patiënten met coloncarcinoom (American Joint Commission on Cancer(AJCC)-stadium II of III) die na chirurgische behandeling gerandomiseerd vaccinatie ondergingen met tumorcellen en Bacille Calmette-Guérain (BCG) (A; n = 128) of die geen vaccinatie kregen (B; n = 126). Het verschil tussen de groepen was significant: p = 0,016). Ned Tijdschr Geneeskd 2000 5 februari;144(6)
277
90 A
recidiefvrije overleving (in %)
80 70
B
60 50 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5 6 jaren na chirurgie
figuur 4. Recidiefvrije overleving bij 170 patiënten met coloncarcinoom in American Joint Commission on Cancer(AJCC)stadium II die na chirurgische behandeling gerandomiseerd vaccinatie ondergingen met tumorcellen en Bacille CalmetteGuérain (BCG) (A; n = 85) of die geen vaccinatie kregen (B; n = 85) (Kaplan-Meier-curven). Het verschil tussen de groepen was significant: p = 0,043).
risico: 42% (SD: 21); figuur 4) waren significant beter in de stadium-II-vaccinatiegroep. De geschatte afname van het relatieve risico op recidieven door ASI was 57% (SD: 23). Er was een verbetering van zowel de ziektespecifieke overleving (p = 0,061; figuur 5) als de totale overleving (p = 0,145) bij de gevaccineerde stadium-IIpatiënten waarneembaar, maar deze was niet statistisch significant. beschouwing In dit onderzoek werd aangetoond dat adjuvante behandeling met ASI een significante risicoafname (43%) gaf voor het ontstaan van recidieven bij patiënten met coloncarcinoom in stadium II of III. Het beste resultaat werd gezien bij stadium-II-patiënten. In deze groep werd een 57% afname van het relatieve risico op recidieven gevonden. Dit resulteerde in een statistisch significante verbetering van recidiefvrij interval (p = 0,016) en recidiefvrije overleving (p = 0,043). De totale sterfte bij de gevaccineerde patiënten was minder, maar niet significant. Dit laatste hing mede samen met de in beide groepen relatief hoge sterfte die geen verband hield met de ziekte (zie tabel 2). Het aantal gevallen van overlijden ten gevolge van de ziekte was in de gevaccineerde groep meer dan de helft lager dan in de controlegroep (7 versus 15), maar dit verschil was niet statistisch significant, mogelijk doordat het onderzoek niet voldoende discriminerend vermogen (‘power’) had. De goede klinische resultaten kunnen verklaard worden door twee belangrijke verschillen met de voorgaande onderzoeken. Ten eerste zou de introductie van een 278
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 5 februari;144(6)
4e vaccinatie na 6 maanden voor een verhoging van de anti-tumorimmuniteit kunnen zorgen. Ten tweede garandeerde de gecentraliseerde vaccinbereiding in ons onderzoek een uniform en kwalitatief hoogstaand product voor alle deelnemende ziekenhuizen. In de meeste klinieken wordt chemotherapie met 5FU-leucovorine als de standaard voor adjuvante behandeling beschouwd van patiënten met stadium-III-coloncarcinoom. Uit diverse publicaties en meta-analysen blijkt dat een dergelijke adjuvante behandeling een significante verbetering in overleving geeft.2-5 Dit geldt echter niet voor patiënten met een stadium-II-ziekte.2-5 Ons onderzoek laat nu zien dat ASI een significante afname van het aantal recidieven bewerkstelligde en relatief weinig bijwerkingen had. Bij slechts 1 patiënt werd de behandeling door de arts gestaakt vanwege een ernstige lokale reactie. Dit is een groot verschil met de ervaringen met op 5FU gebaseerde chemotherapie, waarbij 2030% van de patiënten de behandeling niet kon afmaken in verband met bijwerkingen.2 De resultaten van ons onderzoek worden bevestigd door een meta-analyse van de 3 ASI-onderzoeken tezamen (H.Hoover, schriftelijke mededeling, 1999). Bovendien laat deze meta-analyse een duidelijke correlatie zien tussen de DTH-respons en de overleving. Op dit moment is de verbeterde overleving van stadium-III-patiënten na adjuvante chemotherapie nog van dien aard dat deze behandeling de voorkeur verdient. Mogelijk kon geen positief effect van ASI bij colonkankerpatiënten in stadium III worden aangetoond ten gevolge van het geringe aantal patiënten in dit stadium dat 100 A
90
ziektespecifieke overleving (in %)
100
B
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
1
2
3
4
5 6 jaren na chirurgie
figuur 5. Ziektespecifieke overleving bij 170 patiënten met coloncarcinoom in American Joint Commission on Cancer(AJCC)stadium II die na chirurgische behandeling gerandomiseerd vaccinatie ondergingen met tumorcellen en Bacille Calmette-Guérain (BCG) (A; n = 85) of die geen vaccinatie kregen (B; n = 85) (Kaplan-Meier-curven). Het verschil tussen de groepen was niet significant: p = 0,061).
werd onderzocht. Daarnaast hebben patiënten met een stadium-III-coloncarcinoom een relatief hoge hoeveelheid residuale tumorcellen, wat de kans op een succesvol resultaat van immunotherapie vermindert.13 Hoewel ASI nog niet geregistreerd is voor de adjuvante behandeling van patiënten met coloncarcinoom, worden in het AZVU te Amsterdam tumorvaccins bereid volgens de methode zoals beschreven in dit onderzoek. Het AZVU-vaccinatiecentrum is verantwoordelijk voor transport van de tumor en bereiding van het vaccin. Eind 1999 is een multicentrisch fase-III-onderzoek gestart in Nederland, waarbij chemotherapie in combinatie met ASI vergeleken wordt met alleen chemotherapie bij patiënten met een coloncarcinoom in stadium III, mede omdat de resultaten van dierexperimenteel onderzoek een synergistisch effect van beide behandelingsvormen suggereren.14 conclusie Onze resultaten geven aan dat ASI als nieuwe vorm van adjuvante therapie een significant gunstig klinisch effect heeft bij patiënten na chirurgische behandeling van een stadium-II-coloncarcinoom. Gezien de geringe bijwerkingen zou ASI overwogen moeten worden als adjuvante behandeling voor dergelijke patiënten. Prof.dr.R.J.Scheper superviseerde de vaccinbereiding, dr.E. Bloemena was verantwoordelijk voor de vaccinbereiding en R.Ezinga assisteerde bij de gegevensverzameling. Aan het onderzoek werkten verder mee de klinische onderzoekers dr.R.M.J.M.Butzelaar, St. Lucas Ziekenhuis, Amsterdam, dr. H.Steffelaar, Twenteborg Ziekenhuis, Almelo, dr.J.A.C.Brakenhof, Waterland Ziekenhuis, Purmerend, dr.A.van Bochove, Ziekenhuis De Heel, Zaandam, dr.W.W.J.Clarijs, Gemini Ziekenhuis, Den Helder, dr.J.G.J.Roussel, dr.E.J.Hesselink, Ziekenhuiscentrum Apeldoorn, Apeldoorn, dr.E.J.Boerma, Kennemer Gasthuis DEO, Haarlem, dr.A.R.Koomen, Kennemer Gasthuis, Elisabeth Gasthuis, Haarlem, dr.C.W.Taat, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, dr.B.A.van Driel, Streekziekenhuis Midden-Twente, Hengelo. Dit onderzoek werd financieel gesteund door Intracel Corporation, Rockville, Md., USA. abstract Adjuvant active specific immunotherapy in stage II or stage III colon carcinoma patients: a prospective randomized trial Objective. To determine the clinical effect of adjuvant active specific immunotherapy (ASI) with tumour cells and BCG after radical surgery in stage II and stage III colon cancer patients. Design. Prospective randomized controlled clinical trial. Method. In the period 1987-1996, 254 patients were randomly assigned postoperatively in the Free University Hospital in Amsterdam and in 11 participating hospitals in the Netherlands to receive either ASI or no adjuvant therapy. ASI consisted of 4 intradermal vaccinations with 107 irradiated autologous tumour cells. Treatment started 4-5 weeks after operation with 3 vaccinations, at one-week intervals followed by the fourth vaccination 6 months after operation. The first two vaccinations also contained 107 BCG organisms. Patients were followed for time to recurrence, recurrence-free and overall survival. Analysis was done on the basis of randomization.
Results. At 5.8 year median follow-up a significant improvement (p = 0.016; relative risk reduction: 43% (SD: 18)) in the recurrence-free interval in all patients given ASI was seen; there were 44 recurrences in the control group and 27 in the ASI group. Analysis by stage showed no significant benefit of ASI in stage III disease. The major impact of ASI was seen in patients with stage II disease, with a significant improvement in recurrence-free interval (p = 0.013) and a 57% (SD: 23) relative reduction in risk of recurrences. This was accompanied by a significant improvement in recurrence-free survival (p = 0.043; 42% relative risk reduction (SD: 21)) and an improvement of disease-specific survival (p = 0.061). Apart from transient ulcers at the first two vaccination sites and fever/chills after vaccination no adverse events were observed. Conclusion. ASI had a significant clinical benefit in colon cancer patients with stage II disease. ASI caused minimal adverse reactions and should be considered as a treatment for these patients.
1 2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13 14
literatuur Shulman K, Schilsky RL. Adjuvant therapy of colon cancer. Semin Oncol 1995;22:600-10. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990;322:352-8. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, Macdonald JS, Haller DG, Mayer RJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997;15:246-50. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999;17:1356-63. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, Bear HD, Atkins JN, Song K, et al. Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes’ B versus Dukes’ C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 1999;17:1349-55. Peters LC, Hanna jr MG. Active specific immunotherapy of established micrometastasis: effect of cryopreservation procedures on tumor cell immunogenicity in guinea pigs. J Natl Cancer Inst 1980; 64:1521-5. Hanna jr MG, Brandhorst JS, Peters LC. Active specific immunotherapy of residual micrometastasis: an evaluation of sources, doses and ratios of BCG with tumor cells. Cancer Immunother 1979;7:16573. Hoover jr HC, Brandhorst JS, Peters LC, Surdyke MG, Takeshita Y, Midariaga J, et al. Adjuvant active specific immunotherapy for human colorectal cancer: 6.5-year median follow-up of a phase III prospectively randomized trial. J Clin Oncol 1993;11:390-9. Harris J, Ryan L, Adams G, Hoover HC, Stuart RK, Oken MM, et al. Survival and relapse in adjuvant autologous tumor vaccine therapy for Dukes’ B and C colon cancer – EST 5283. J Clin Oncol 2000; 18:148-57. McCune CS, O’Donnell RW, Marquis DM, Sahasrabudhe DM. Renal cell carcinoma treated by vaccines for active specific immunotherapy: correlation of survival with skin testing by autologous tumor cells. Cancer Immunol Immunother 1990;32:62-6. Vermorken JB, Claessen AME, Tinteren H van, Gall HE, Ezinga R, Meijer S, et al. Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer: a randomised trial. Lancet 1999;353:345-50. Meijer S, Bom-van Noorloos AA, Visser JJ. Phytohemagglutinin skin test for the immunological assessment of the surgical patient. Eur Surg Res 1984;16:348-53. Berd D. Cancer vaccines: reborn or just recycled? Semin Oncol 1998;25:605-10. Hanna jr MG, Key ME. Immunotherapy of metastases enhances subsequent chemotherapy. Science 1982;217:367-9.
Aanvaard op 6 december 1999
Ned Tijdschr Geneeskd 2000 5 februari;144(6)
279
