Az immunológia alapjai g pj (2015/2016. II. Félév)
Előadó: Kövesdi Dorottya
Kórokozók ellen kialakuló immunválasz és vakcináció Kórokozók ellen kialakuló immunválasz és vakcináció
Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására
Az influenza A vírus járványt, ill. pandémiát okozó altípusainak megjelenése az 1900‐as megjelenése az 1900 as évektől évektől
A sejt közötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok
A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigén‐ prezentáció módját és az adaptív á ó ód á é d í immunválasz fő mechanizmusait
T‐limfociták „polarizációja”
A polarizált T‐sejtek által termelt citokinek szerepe a Mycobacterium leprae‐vel való fertőzés hatására kialakuló kórképekben
Lepromatosus: bőrben, nyálkahártyákon, zsigerekben képződő daganatszerű sejtszaporulatok i kb ké ődő d ű j l k (ún. granulomák, lepromák). A beteg váladékaival nagy számban ürítheti a kórokozókat, járványügyi szempontból ezért ez a forma a legjelentősebb. p gj Tuberculoid: a bőr foltos elszíneződése és érzéketlenné válása, perifériás idegrendszeri bénulások szövetelhalások a végtagok az arc bénulások, szövetelhalások, a végtagok, az arc megcsonkulása a jellemző. A tuberculoid formában a kórokozó a beteg váladékaiban ritkán mutatható ki.
Az immunológiai védettség kialakításának módjai
TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK, TOLERANCIA TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TOLERANCIA ÉS AUTOIMMUNITÁS
TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK • Bizonyos esetekben az immunrendszer nem megfelelő módon reagál az idegen anyagra, és túlérzékenységi vagy hiperszenzitivitási reakció jön létre. • Ez a kóros aktivitás az esetek többségében gyulladás kialakulásához, és ennek kö k éb a szövetek következtében ö k roncsolásához lá áh vezet. • Ilyen folyamatot számos antigén kiválthat, és a reakció intenzitása egyénenként jelentősen változhat. változhat • A túlérzékenységi reakciók az ugyanazzal az antigénnel való másodszori (ill. többszöri) találkozás ) eredményeként y alakulnak ki. • Szinte bármelyik szerv érintett lehet; így pl. az emésztőrendszer, az ízületek vagy a központi idegrendszer, de leggyakrabban a bőr és a tüdő a túlérzékenységi reakciók kialakulásának színhelye.
Az I‐es típusú vagy azonnali túlérzékenységi (allergiás) reakció • Az allergia tipikusan sok tényező által meghatározott, ún multifaktoriális kórkép, amit ún. kórkép amit az egyén genetikai adottságai mellett immunrendszerének állapota, valamint a környezeti állapota, valamint a környezeti tényezők egyaránt jelentős mértékben befolyásolnak. • Ré Régii tapasztalat, hogy t t l t h az allergiára való hajlam, az atópia kialakulását nagymértékben befolyásolják öröklött tényezők. Az atópia létrejöttében számos olyan gén vehet részt, mely részt mely az antigén‐ prezentáció, az IgE‐izotípusváltás, Th2‐irányú polarizáció, ill. a hízósejt‐aktiválás hízósejt aktiválás folyamatait szabályozza. Az allergia multifaktoriális kórkép
http://health.usnews.com/health‐news/patient‐advice/articles/2015/07/30/peanut‐ allergy‐prevention‐introduce‐infants‐early‐and‐often
Keresztreakciók A folyamat alapját nagyon leegyszerűsítve a „tolvajkulcs‐effektushoz” lehet hasonlítani. Minden zárba, elvileg egyedi kulcs jó csak. A áb l l k l ó k kulcs az allergén, a zár az antitest, és ha az ajtó kinyílik, mert a kulcs „sikeres” volt, akkor ki l k l kialakul az allergiás reakció. A keresztreakció ll iá k ió A k t k ió során nem a zárhoz készített, de szerkezetileg nagyon hasonló kulcs képes kinyitni az ajtót, és ezzel előidézi az orális allergiás szindrómát és ezzel előidézi az orális allergiás szindrómát.
Részletek: http://www.webbeteg.hu/cikkek/allergia/2216/p ollenallergiasok‐keresztreakcioja‐novenyi‐eredetu‐ taplalekokkal https://ainotes.wikispaces.com/Food+Allergen+Cross‐reactivity
Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció k l k lá á k mechanizmusa kialakulásának h •
•
•
•
•
A leggyakrabban ggy a nyálkahártyával y y borított felületeken keresztül a szervezetbe jutó allergént az APC‐k a CD4+ T‐sejteknek prezentálják, melyek aktiválódnak, és Th2‐limfocitákká diff differenciálódnak. iálód k Ezek a segítő T‐sejtek részben közvetlen kapcsolat, részben az általuk termelt citokinek (IL‐ 4, IL‐13) révén , ) vesznek részt a B‐sejtek j IgE‐ g termelő plazmasejtté való alakulásában. Az allergénspecifikus IgE a szervezet szöveteiben jelen lévő hízósejteknek és a bazofil gran locitáinak nagy granulocitáinak nag affinitású IgE‐kötő IgE kötő FcεRI‐ FcεRI éhez kötődik, de nincs káros reakció. A 2. allergénexpozíció során, az antigén keresztköti ezeket a receptorokat, ami p a sejtek j aktiválását és degranulációját eredményezi. A fölszabaduló mediátor anyagok a különböző célsejtekre (simaizom‐, endotél‐, eozinofil, idegsejtek trombociták stb.) hatva idegsejtek, trombociták stb ) hatva okozzák az allergiás reakciók jellegzetes tüneteit (tüsszögés, könnyezés, viszketés, ödémás duzzanat stb.).
Az I‐es típusú túlérzékenységi reakció megnyilvánulási formái A lokalizált anafilaxis során az allergén bejutásának helyszínén alakul ki a túlérzékenységi reakció, és csupán a célszövetre/szervre korlátozódik. a célszövetre/szervre korlátozódik (szénanátha (allergiás rhinitis), asztma, ételallergia és az atopiás dermatitisz.) Szisztémás anafilaxiás reakció azokban a ritka esetekben alakulhat ki, ha az ki ha az allergén a a vérkeringésbe kerül (pl. rovarcsípéssel, vagy gyógyszer gyors felszívódása). Az allergiás reakciónak ez a súlyos formája az egész szervezet érinti. Az esetenként fatális klinikai képet súlyos sokk uralja, ami a hirtelen nagy mennyiségben felszabaduló TNFα hatására jön létre. Túlélés esetén a lokális anafilaxia tünetei (csalánkiütés, tüdővizenyő, asztma) alakulnak ki.
A hízósejt‐aktiváció hatása különböző szövetekben
Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai Hiposzenzibilizálás (deszenzibilizálás). Az egyre növekvő dózisban adagolt allergén az immunrendszert túlérzékenységi reakció közvetítésére nem képes IgG izotípusú IgG izotípusú ellenanyagok termelésére készteti, ezek az antitestek “semlegesítik” az allergént, és így az már nem képes hízósejtekhez és bazofil granulocitákhoz kötődni.
monoklonális ellenanyagok
Na‐kromoglikátokat g tartalmazó spray p y
antihisztamin‐készítmények szteroidok alkalmazása gyulladás gátlása
A II‐es típusú, ellenanyag‐közvetített túlérzékenységi reakciók mechanizmusa
A II‐es típusú reakciót a különböző sejtekhez, szövetekhez valamint az extracelluláris mátrixhoz kötődő IgG és IgM izotípusú antitestek idézik elő. Ezek az Ig‐k az esetek többségében autoantitestek, ritkábban idegen anyag ellen termelődő, de a saját struktúrákkal keresztreagáló ellenanyagok. Az antigén lehet a célsejt valamely membránkomponense, vagy pl. sejthez kötődő gyógyszer‐bomlástermék is. A sejtfelszíni antigénnel reagáló ellenanyagok aktiválhatják a komplementrendszert vagy kiválthatják az ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity) reakciót, ami a target pusztulásához vezet.
Újszülöttek hemolitikus betegségének kialakulása
• Transzfúziós reakció a nem megfelelő donorból származó, inkompatibilis vér átömlesztésekor jön létre, amikor a recipiens szervezetében a donor vörösvérsejtjeivel reagáló ellenanyag van jelen, és ez kötődik az eritrocitákhoz. • Az újszülöttek hemolitikus betegsége akkor jön létre, ha a fejlődő létre ha a fejlődő magzat vörösvérsejtjei immunizálják az anya szervezetét. Ez leggyakrabban az Rh (D) antigének esetében történik meg, ha Rh (D) negatív anyában Rh (D) pozitív magzat fejlődik. Az ilyenkor termelődő IgG izotípusú ellenanyagok átjutnak a placentán, és a placentán és a következő, szintén a következő szintén Rh (D) pozitív Rh (D) pozitív magzat vörösvérsejtjeit károsítják. Ez a hemolitikus reakció megelőzhető a veszélyeztetett anya szervezetébe juttatott anti‐RhD‐ellenanyag segítségével (Rh‐profilaxis). • Számos kóros autoimmun folyamat során az immunrendszer túlzott működése vezet súlyos á kó f l á d úl űk dé úl szövetroncsoláshoz, mint pl. a vesegyulladással járó Goodpasteure‐szindróma esetében, amikor a veseglomerulus alapmembránja ellen termelődik ellenanyag. A gyulladás ki l k lá át é kö kialakulását és a környező sejtek pusztulását az antitest és az aktivált komplementfaktorok ő jt k t lá át tit t é kti ált k l tf kt k közvetítésével kötődő neutrofil granulociták idézik elő. y ggravis esetében az idegsejtről az izomsejtre történő neurotranszmissziót g j j • A myasthenia blokkolják az acetilkolin‐receptorhoz kötődő autoantitestek és így gátolt a természetes ligandum kötődése és a sejt funkciója. • A A Graves Graves betegség során, a TSH‐receptorhoz betegség során a TSH receptorhoz kötődő antitest serkentheti a pajzsmirigy kötődő antitest serkentheti a pajzsmirigy epitélsejtjeinek hormontermelését és hipertireózis alakulhat ki.
Auto‐antitestek által kiváltott II‐es típusú reakció
III‐as típusú túlérzékenységi reakció p y g
• Az ún. “szérumbetegség” jelenséget von Pirquet írta le 1911‐ben, emberek diftériatoxin elleni passzív immunizálása kapcsán. Megfigyelte, hogy az immunizált lovak szérumának első alkalommal való beadása után kb. 1 héttel, M fi lt h i i ált l k é á k l ő lk l l ló b dá tá kb 1 hétt l majd a következő oltások után egyre rövidebb időn belül ízületi gyulladás, láz alakult ki a toxin ellenes szérummal beoltott embereken, valamint kiütések jelentek meg a bőrön. Hamarosan kiderült, hogy a tüneteket a ló szérumfehérjéi és az ellenük az emberi szervezetben termelődő ellenanyagok által f j y g létrehozott immunkomplexek okozzák.
• A szérumbetegség a III. típusú reakció szisztémás megnyilvánulása, és annak a következménye, hogy az ellenanyag‐képződés megindulásakor nagy mennyiségű antigén van jelen a keringésben. Ilyenkor antigéntúlsúlyban oldódó immunkomplexek képződnek, amelyek nem eliminálódnak a keringésből. Lerakódnak a szervezet külö bö ő h l i ( l különböző helyein (pl. az erek falában), ahol a komplementrendszer k f láb ) h l k l d aktiválása k i álá következtében gyulladás alakul ki, és szövetkárosító folyamatok indulnak meg.
Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata – III‐as típusú reakció Ha az opszonizált target olyan méretű, amelyet a fagocita nem képes bekebelezni (pl. endotélium), akkor a sejtaktiválás eredményeként a eredményeként a környezetbe ürülnek az enzimek, amelyek a környező szövetet roncsolják. Ez a “frusztrált” fagocitózis.
Az immunfolyamatok során keletkező, de különböző okok miatt a keringésből nem eliminálódó immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a granulocitákat és a trombocitákat. A folyamat során gyulladáskeltő mediátorok (pl. C5a, C3a) és (pl C5a C3a) és vazoaktív aminok keletkeznek, amelyek keletkeznek amelyek növelik az erek falának áteresztőképességét. Ennek következtében immunkomplexek és trombociták rakódnak az endotélsejtek közé, ami további komplementaktiválást és az odatoborzott neutrofil granulociták általi “frusztrált fagocitózist” eredményez. Mindez gyulladás kialakulásához vezet.
• Számos autoimmun‐beteg szervezetében detektálható a kóros folyamatot kiváltó antigén‐antitest komplex. • Immunkomplex által okozott betegség, pl. a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) is, melynek során a vesekárosodást főként DNS–anti‐DNS komplexek okozzák. • EEgy másik kórkép, a több artériát egyidejűleg érintő gyulladás (polyarteritis á ik kó ké öbb é iá id jűl é i ő ll dá ( l i i nodosa) d ) esetében a hepatitisz B‐vírussal való fertőzést követően kialakuló komplexek az ütőerekben rakódnak le, és ez által okoznak vaszkulitiszt. • Szintén fontos szerepük van az immunkomplexeknek az ízületek gyulladásával járó reumatoid artritisz (RA) kialakulása során. • Ezek Ezek a folyamatok állatkísérletekben az a folyamatok állatkísérletekben az Arthus‐reakcióval, Arthus reakcióval az immunkomplex az immunkomplex által által közvetített vaszkulitisz lokalizált formájával modellezhetők. Ennek során az előzetesen immunizált állatba szubkután oltják az antigént. Az oltás helyén kialakuló immunkomplexek a kis artériák falában lerakódnak, és gyulladást, majd a környező a kis artériák falában lerakódnak és gyulladást majd a környező szövetek elhalását okozzák. • Hasonló folyamatot válthatnak ki a légzéssel a szervezetbe kerülő antigének (penészgomba, állati ürülék stb.) is. Ilyenkor az immunkomplexek a tüdő alveolusainak felszínén alakulnak ki, és ott okoznak gyulladást. Az immunkomplexek immunkomplexek eltakarításában (immuncomplex eltakarításában (immuncomplex clearance) a clearance) a • Az komplementrendszer a vörösvérsejtekkel és a makrofágokkal (elsősorban a máj Kupffer‐sejtjeivel) alapvető szerepet játszik.
IV‐es típusú túlérzékenységi reakció • Robert Koch figyelte meg először, hogy ha Mycobacterium tuberculosissal fertőzött emberek bőrébe a kórokozóból származó, tisztított fehérjepreparátumot oltott, akkor lokális gyulladás alakult ki. • Később kiderült, hogy számos antigén indukálhat ilyen “tuberkulinreakciót”. A Listeria monocytogenes a Leishmania simplex, a Herpes simplex, a variola, a kanyaróvírus monocytogenes, a Leishmania simplex a Herpes simplex a variola a kanyaróvírus és a a Candida albicans mellett számos kontakt antigén (pl. szerves oldószerek, egyes ritkafémek) is hasonló hatású. • Ellentétben az I‐III‐as reakciótípusokkal, ennek a folyamatnak a kialakulása több, mint 12 óráig tart, ezért nevezik késői típusú hiperszenzitivitási (Delayed Type Hypersensitivity – DTH) reakciónak is. • Fontos különbség az előző típusokhoz képest az is, hogy ezt a reakciót nem ellenanyagok, hanem aktivált sejtek közvetítik. • A Th1‐sejteket, amelyik h k l k ebben bb a folyamatban f l b részt é vesz TDTH‐sejteknek k k is nevezik. k • A DTH‐reakciók közé sorolható a kontakt hiperszenzitivitás, a tuberkulin típusú , y következményekkel y jjáró reakció,, valamint a ggranulóma kialakulását kísérő, súlyos folyamat, ami különösen lassan, 21‐28 nap alatt alakul ki.
•
A késői típusú túlérzékenységi reakció során az antigén a szenzibilizált Th1‐ során az antigén a szenzibilizált Th1 sejteket aktiválja. Az ezekből a limfocitákból felszabaduló citokinek – IL‐ 2, IFNγ, TNFβ – elsősorban a makrofágoknak a reakció helyszínére történő vonzásában és aktiválásában játszanak szerepet.
•
A 2‐3 nap alatt kialakuló folyamat során felszabaduló litikus enzimek a környező szöveteket roncsolják.
•
Az intracelluláris paraziták és baktériumok elleni védekezésben alapvetően fontos ez a reakció. Ezekkel a patogénekkel é kk l szemben ugyanis az b i ellenanyag és más humorális faktorok hatástalanok, mivel nem jutnak el a sejten belül élősködő kórokozókhoz. A j Th1‐sejtek által aktivált, fokozott fagocitotikus tulajdonsággal rendelkező, és megnövekedett mennyiségű enzimet t termelő makrofágok lő k fá k azonban képesek b ké k elpusztítani a kórokozót.
A Th1‐sejtek által aktivált makrofágok szövetkárosító hatásúak. A IV‐es típusú reakció során az antigén által szenzibilizált Th1 (TDTH) sejtek aktiválják a makrofágokat, melyek szövetkárosító anyagokat bocsátanak ki.
A granulóma kialakulása és szerkezete k
•
A Th1‐sejtek által közvetített hosszan tartó túlérzékenységi reakció csomószerű képlet kialakulásához vezet.
•
A késői típusú túlérzékenységi (DTH – DelayedType Hypersensitivity) reakciót okozó anyag vagy mikroba körül kialakuló granulómában a Th1‐sejtek mellett nagy számban találhatók a limfocitákból számban találhatók a limfocitákból fölszabaduló limfokinek hatására aktiválódó makrofágok.
•
EEz utóbbiak nagyméretű, több magvú tóbbi k é tű több ú “óriás sejtekké” összeolvadva szinciciumot képeznek, magukba zárva a kórokozót.
A bőr túlérzékenységi reakciója – kontakt dermatitisz kialakulásának mechanizmusa A bőr túlérzékenységi reakcióját – k ióját kontakt k t kt dermatitisz – számos ágens előidézheti. Gyakori a különböző szerves anyagok (pl. y g (p terpentin, formaldehid), a kozmetikumok alapját képező anyagok, fémek (pl. nikkel), egyes növények anyagai (pl egyes növények anyagai (pl. borostyánfélék, kankalin) által okozott reakció. A legtöbb esetben a kis molekulatömegű g hatóanyag a bőrbe jutva, annak fehérjemolekuláihoz (pl. albumin) kötődik. Az így kialakuló komplexet a kialakuló komplexet a Langerhans‐sejtek felveszik, és a szenzibilizált T‐sejteket aktiválják. A fölszabaduló citokinek a már ismertetett reakciókat eredményezik.
Tolerancia és autoimmunitás
Az immunológiai tolerancia • Az antigén által előidézett, az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelenséget jelent. • A toleranciát kiváltó antigént – megkülönböztetésül az immunválaszt kiváltó immunogéntől – tolerogénnek is nevezzük. is nevezzük • Az immunrendszer érése során, a mikrokörnyezeti antigének hatására a saját struktúrák túlnyomó többségével szemben tolerancia alakul ki. • Ha regulációs zavar vagy egyéb ok miatt nem jön létre, vagy a már kialakult tolerancia megszűnik, autoimmun folyamat, esetleg autoimmun betegség keletkezhet. • A tolerancia kialakulásában többféle mechanizmus is részt vehet. Ezek közül a legfontosabbak: – Klonális deléció. (Irreverzíbilis folyamat, programozott sejthalál). – Receptor‐átszerkesztés („receptor editing Receptor átszerkesztés ( receptor editing”, második génátrendeződési lépés). második génátrendeződési lépés) – Anergia (immunológiai érzéktelenség, visszafordítható folyamat, nagy antigén dózis alkalmazása) – Klonális ignorancia. A B‐ és a T‐sejtek olyan állapota, amelyben az antigén nagyon kis koncentrációja vagy az autoantigén kis affinitású kötődése a felismerő receptorhoz nem vezet sejtaktivációhoz, de apoptózist vagy anergiát sem vált ki. – Immunológiai szuppresszió (visszafordítható, a gátló faktorok kiiktatásával).
A tolerancia kialakulásának és fenntartásának mechanizmusai
Immunológiailag privilégizált szövetek sérülése autoimmun válaszhoz
Az immunológiai tolerancia szempontjából a szervezet ún. genetikai sajátja nem egyezik meg az immunológiai saját fogalmával. •
Erre példa Erre példa a szemlencsefehérje, amely a szemlencsefehérje amely (tokba zártsága miatt) az miatt) az egyedfejlődés során nem érintkezik az immunrendszerrel, következésképpen tolerancia sem fejlődik ki vele szemben.
•
Másik példa az emésztőrendszer bakteriális flórája, amely genetikai értelemben nem tekinthető „sajátnak sajátnak”, de az de az egészséges szervezet mégis toleráns vele szemben. A kialakult szemben A kialakult toleranciának egy további következménye a vércsoportantigénekre specifikus ellenanyagok megjelenése (a bélflórát alkotó baktériumok a vércsoportantigénekkel azonos szénhidrátkomponenseket hordoznak).
Autoimmunitás – a saját antigénekkel szemben kialakuló immunválasz • Az autoimmun betegségek világszerte elöl járnak a morbiditási és mortalitási statisztikákban. Java részük nehezen gyógyítható vagy éppen gyógyíthatatlan, mivel a kóros folyamatot megindító autoimmun válasz általában nem állítható le, és le és a kérdéses a kérdéses autoantigén, éppúgy, mint az adott betegségre hajlamosító tényezők sem iktathatók ki. • A betegség főként viszonylag fiatal felnőtteket érint, amiért különösen nagy a társadalomra háruló gazdasági teher. • A problémát súlyosbítja, hogy a terápiás beavatkozások többnyire az autoimmun betegség okozta szervi károsodásokat, és károsodásokat, és nem magát az autoimmun folyamatot befolyásolják. • Az öröklött tényezők patogenetikai jelentősége miatt remélhető, hogy az autoimmun b t é k genetikai betegségek tik i hátterének hátt é k jobb j bb megismerése i é előbb‐utóbb lőbb tóbb (különösen, ha egy (külö ö h gén károsodására visszavezethető formáról van szó) oki terápia kidolgozására is lehetőséget ad.
http://www.cytherapharm.com/about.html
pinterest.com
• Az autoimmun betegségek olyan kórképek, amelyek kialakulásában a szervezet saját struktúráit (szöveteit, sejtjeit) pusztító krónikus gyulladási j ( , j j )p gy folyamat dominál. • A kóros autoimmun folyamatok célpontja a szervezet szinte bármely szerve, y p j y , szövete lehet. • Attól függően, hogy a kóros folyamat egyetlen szervet vagy pedig az egész szervezetet érinti, szervspecifikus, illetőleg szisztémás autoimmun betegségekről beszélünk, de a két csoport között gyakori az átfedés. • Az emberben előforduló autoimmun betegségekre általánosságban jellemző, hogy: 1. a patomechanizmusban több tényező játszik szerepet (multifaktoriális), 2. a betegség kialakulásában elsődleges szerepük van a genetikai faktoroknak, 3 de fontosak a környezeti tényezők is, 3. d f t k kö ti té ők i 4. a betegség általában krónikus lefolyású, és nem befolyásolja a reproduktív képességet, így családon belül az örökletes tényezők következtében halmozottan fordulhat elő.
A saját struktúrákkal szemben kialakuló tolerancia áttörésének módjai
Collagen induced arthritis_mouse Collagen‐induced arthritis mouse model https://www.youtube.com/watch?v=nYjzl3Xc_0E
