27-10-2014
Inleiding • •
Non-Hodgkin Lymfomen: Diagnose en Standaard Behandeling. Dr Jan Lemmens LVV Gent 25/10/2014
• •
• • •
Hematologische kankers ± 6% van totaal (n°7) Lymfeklierkankers ± 2,5 % van alle Ca, +/- 300000 nieuwe /j ( en Ca doden) in West- Europa, waarvan 1/3 agressieve lymfomen In België ongeveer 3500 agressieve lymfomen/jaar Voorkomen van lymfomen stijgt met leeftijd –
0,3/100000 (35-39j)
–
26,6/100000 (80-84j)
Man > Vrouw Voorkomen hoogst in USA en W-E, lager in Azië en OostEuropa. Stijgende incidentie 3-5%/jaar, reden is ?
Lymfomen, wat zijn dat?
NHL: toenemende incidentie
1
27-10-2014
Lymfomen: oorzaken Immuunziekten (aangeboren, auto-immuun, na orgaantransplantatie, immuunsuppressiva, chron inflammatie, HIV) • Zwaarlijvigheid • Virussen:
Lymfomen: symptomen
•
–
•
Hep B, C, EBV, HHV-8, HTLV-1, HIV
Bacteriën –
Borrelia Burgdorferi: huidlymfoom
–
Chlamidia Psittaci: traanklier/orbitalymfoom
–
Helicobacter pylori: maaglymfoom
–
Campylobacter jejuni: intestinaal lymfoom
• • • • • • •
Soms asymptomatisch (toevallige vondst klier) Hinderlijke klier(en) Pijn Verminderde eetlust Vermagering (-10%/6m = B-symptoom) Koorts (= B-symptoom) Zweten, ‘s nachts (= B-symptoom)
Pesticiden, benzeen, tabak? • Irradiatie •
Lymfomen: ziektetekens
Lymfomen: diagnose
•
Lichamelijk onderzoek: gewicht, klieren, hepatosplenomegalie, orgaanaantasting Labo: routine, LDH Verse klierbiopsie (microscopie, immunohistochemie “flow-cytometrie”, soms chromosomenonderzoek, soms DNA) Beenmergpunctie en botbiopsie PET/CT-scan CT thorax, CT abdomen, (CT hals)
•
(EKG/Echocardio)
• • •
• •
Immunofenotypering •
B-lymfocyt ontwikkeling –
Stadium
Morfologie
–
Pre-B
Blasten
Opp.-eiwit
–
Imm B-cel
Lymfocyt
CD19-20+mIg
–
Mature B
Lymfocyt
CD19-20-21-22-79a+mIg
–
Geactiv B
Lymfocyt
–
Ig-produc.
Im.-plasmoc
CD10-19-20+mIg
idem + cIg CD19-20+cIg
2
27-10-2014
Diffuus grootcellig B-cel NHL
Chromosoom/moleculair onderzoek •
Link tussen gen-afwijking en tumorale groei:
–
Translocatie
Gemodifiëerd gen
Mechanisme
–
t(14;18)
bcl-2
anti-apoptose
–
t(2;8)
c-Myc
cel cyclus++ en cel diff.--
–
t(11;14)
cyclin D1
suppr.cel cycl.---
–
3q27
bcl-6
transcriptie++
NHL: chromosoomafwijkingen
NHL: stadiëring met PET/CT en BM/BB
Non Hodgkin lymfoom: stadiëring
3
27-10-2014
Non-Hodgkin lymfomen
Lymfomen: prognose
Mantle cell (6%)
Leeftijd • Algemene conditie van de patiënt • Uitbreiding ziekte (stadium) • Agressiviteit van ziekte •
Peripheral T cell (6%) Indolent (35%)
Other subtypes (9%)
Composite lymphomas (13%)
Diffuus grootcellig (DLBCL) (31%) Armitage J, et al. J Clin Oncol 1998; 16:2780–2795.
Diffuus grootcellig B-NHL (DLBCL)
Prognose bij diffuus grootcellig NHL Internationale NHL Prognostic Index • Risico factor Ongunstig – Leeftijd >60 – Stadium III of IV – Aantal extranodale loc. 2+ – Performance status ECOG 2+ – LDH abnormaal • Categorie Aantal risicofactoren – Low 0,1 – Low-intermed. 2 – High-intermed. 3 – High 4,5
•
• • • • • • •
Belangrijkste subtype lymfeklierkanker Heel wisselende presentatie Meestal snel groeiende klieren, meestal ptn ziek Levensbedreigend (m) zo onbehandeld Prognostische score! Geneesbaar met chemoimmunotherapie +/-RT?
Standaard Therapie: diffuus grootcellig Bcel NHL
Prognose bij diffuus grootcellig NHL •
aaInternational Prognostic Index, ptn ≤ 60j ° –
Risk group • • • •
Low Low interm. High interm. High
•
CR
5jOS
–
Cyclofosfamide 750mg/m2 via ader-infuus d1
22% 32% 32% 14%
92% 78% 57% 46%
83% 69% 46% 32%
–
Adriamycine 50 mg/m2 via ader-infuus d1
–
Vincristine 1,4 mg/m2 via ader-infuus d1(max 2mg)
–
Prednisone 100 mg/d via de mond d1-5
•
De neveneffecten zijn belangrijk. Meer agressieve combinaties niet méér doeltreffend Upfront hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie soms beter voor prognostisch ongunstige subgroepen “Rituximab” heeft de prognose compleet veranderd!
•
R-CHOP/2 à 3 weken is de nieuwe standaard therapie
• •
•
Meer dan 2O jaar was “CHOP”/3 weken de standaard
distr. pts
° n= 1274, risk factors: LDH, PS, EN sites, st III-IV
•
–
Rituximab 375 mg/m2 via ader-infuus d1
4
27-10-2014
Monoclonaal antilichaam Rituximab (Mabthera)
Therapie: oudere ptn (GELA-LNH 98.5)
NB Update 7J FU: curves blijven divergeren
•
Targeted therapie
•
Rituximab bindt aan CD20 op lymfoom-celoppervlak en triggert immuunafweer, werkt direct cytotoxisch en verhoogt efficiëntie van chemotherapie
•
Bij eerste infusie kan allergische reactie optreden of griepaal syndroom
•
Bijna altijd daling van de lymfocyten, soms ook van neutrofielen
•
“Reumatische” ziekten verminderen tijdelijk
•
Uiterst zelden hersen-complicatie
Standaard behandeling DLBCL
Standaard behandeling DLBCL (en FL gr 3)
• •
Behandeling van de oudere ptn (Ned pop.-based registratie, 2000): Leeftijd
–
• • • • •
<60 60-64 65-69 70-74 >75
CR(%)
5j OS(%)
(vgl nle levensexpect)
65 65 53 48 39
52 43 34 27 14
(20j) (17j) (13j) (10j) (8j)
Risico factor voor hematologische toxiciteit: vrouw, preR/ hemato, PS, LDH (Ziepert et al, JCO 2008)
–
•
Stadium I-II beperkte ziekte: (3-)6x CHOP + rituximab/21d en bestraling? (zie verder) Stadium II, III, IV: - Meestal bij iedereen 6-8x CHOP + rituximab/21d - Soms bij IPI intermediate-high en high, en ≤ 65j: 6-8x CHOP + rituximab/14 d of variant (+ groeifactoren)
• • • • •
Bij hartpatiënten: 3x CHOP/rituximab + bestraling als alternatief voor full chemotherapieprogramma Onderhoud rituximab niet nuttig bij DLBCL Zo nog restant na CHOP-R: eventueel bestralen? Bij localisaties in testis, orbita en sinussen: preventie tegen hersenlocalisatie Bij herval/refractaire ziekte: DHAP+ rituximab of ICE + rituximab, stamceltransplantatie (zie verder)
Therapie jonge ptn: high risk? R-Mega-CHOEP: fase II
R-CHOP 21 of R-CHOP 14 of iets beters? • • • • • •
Toch nog 5O% herval met R-CHOP 21 schema: nood aan verbetering! Meerdere faze II trials suggereerden de haalbaarheid van R-CHOP 14 RICOVER-60 trial (1222 ptn) rapporteert beste 3j EFS (66%) en 3j OS (78%)met R-CHOP-like/14d UK Cunningham et al (ASCO 2011) 14=21! R-ACVBP>R-CHOP (GELA 03.6B), DA-EPOCH-R vs R-CHOP (USA CALGB ongoing)
PBPC
PBPC
PBPC
M-CHOEP 1
M-CHOEP 2
M-CHOEP 3
M-CHOEP 4
CYC 1500 ADR 70 ETO 600 VCR 2 PDN 500
CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500
CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500
CYC 6000 ADR 70 ETO 1480 VCR 2 PDN 500
Rituximab 375
Rituximab 375
d1
d2
d14
Rituximab 375
d23
d35
Rituximab 375
d44
d56
d65
Rituximab 375
Rituximab 375
d77
d98
Glass B, et al. Submitted for publication.
5
27-10-2014
R-CHOP 21, R-CHOP 14 of iets beter?
Rol van PET: status na 2 cycli 1.00
PET neg (n = 49) 2-yr EFS = 80%
Proportion
0.75
PET pos (n = 32) 2-yr EFS = 46%
0.50
0.25
p = 0.0003 0.00 0
1
2
3
4
5
Years
Event-free Survival among 647 Patients Assigned to Chemotherapy Alone with the ACVBP Regimen or to CHOP plus Involved-Field Radiotherapy.
Rol voor radiotherapie op oorspronkelijke klier of evt restmassa?
Rol voor radiotherapie? Ballonoff et al: Outcomes and effect of RT in pts with stage I or II DLBCL: a SEER analysis Int J Rad Oncol Biol Phys 2008, 72,5:1465-1471
Reyes F et al. N Engl J Med 2005;352:1197-1205.
(A) Overall and (B) progression-free survival of patients achieving complete remission after treatment with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone, with and without radiotherapy (RT).
Hersenherval-preventie: wanneer en hoe? Herval in hersenen of -vliezen= zeer slechte prognose (2-5 maanden) • Bij hoog risico patiënten: •
–
Testis (tot 15%), sinus, orbita, epidurale ruimte
–
Borst, nier?
–
–
•
LDH abnl en >1 extranodale localisatie: 8-17%/1j en 25%/5j LDH, >1 extranodale localisatie en B-symptomen: 34%!
De beste manier van preventie is niet gekend
Phan J et al. JCO 2010;28:4170-4176
©2010 by American Society of Clinical Oncology
6
27-10-2014
Folliculair NHL
100
80
Transplantation
60
40
Conventional treatment 20
Overall survival (%)
Event-free survival (%)
100
Veralgemeend hervallen NHL: Hoge dosis chemo+ autologe stamcelTx is standaard zo NHL nog chemo-gevoelig is
80
Transplantation 60
40
Conventional treatment
20
p = 0.001
p = 0.038
0
0 0
15
30
45
60
75
90
DFS:Months after randomisation
0
15
30
45
60
75
90
OS:Months after randomisation Philip T, et al. NEJM 1995; 333:1540–1545.
Folliculair NHL: inleiding • • • •
• • • • •
Tweede meest voorkomend NHL. Incidentie neemt toe (x 2 in 30 jaar tijd) Meestal weinig agressief Agressiviteit wordt microscopisch gegradeerd (graad 1,2,3a,3b) in functie van aanwezigheid grote lymfocytaire cellen (centroblasten) FL graad 3 moet worden behandeld als DLBCL Stadiëring volgens gemodifiëerd Ann Arbor systeem in I, II, III, IV A/B Meeste ptn hebben uitgebreid stadium, slechts 10-15% stadium I en II Mediane overleving 8-10 jaar Prognostische index: FLIPI score
Folliculair NHL: wanneer en hoe behandelen? Stadium I en beperkte II (slechts bij 10% der ptn): behandeling kan genezing brengen, daarom geen uitstel • Sommige behandelingen geven 10j overlevingen van 80% • Type therapie verschilt enorm (USA, % van pt) •
•
•
Risico factoren: –
Leeftijd > 60 jaar
–
Stadium III-IV
–
LDH abnormaal
–
Hb < 12 g/dl
–
>4 klierstations aangetast
Prognostische score: –
Goed prognose (0-1 factor): 10j overleving:
70,7%
–
Intermediare (2 factoren): 10j overleving:
50,9%
–
Slechte prognosis (>2 factoren): 10 j overleving:35,5%
Folliculair NHL: therapie •
Resultaten van bestraling in stadium I-II –
Ref
n°ptn observ. tijd
relapse free
–
Pendlebury
58
10
43 44
–
MacManus
177
15
–
Heelkunde + verder afwachten (17%)
–
Stuschke
117
5
83(I)/44(II)
–
Postoperatieve radiotherapie (27%)
–
Murtha
66
10
-
–
Immuuntherapie (12%)
–
Wilder
80
15
66(I)/26(II)
–
Chemoimmunotherapie (28%)
–
Ott
58
10
64
–
Chemoimmunotherapie + bestraling (13%)
–
Guadagnolo
106
10
46
NB Spontane (partiële) remissie zonder R/bij +/-20% • Radiotherapie doet de overleving toenemen •
Prognose bij folliculaire lymfomen: FLIPI score
Overlevingen zijn rond 80% na 10 jaar, 63% na 20j • Bestralingen verlopen in 12-15 zitdagen. •
7
27-10-2014
Folliculair NHL stadium II-III-IV: wanneer behandelen?
Compressie van normale organen
Locale symptomen door toenemende klierzwelling Compressie van normale organen • B-symptomen: • •
–
Koorts
–
Transpiratie (‘s nachts)
–
Vermagering -10%/6maanden
Symptomatische presentaties buiten de klieren (vb longvliesuitstorting, darmlocalisaties) • Tekort aan bloedcelaanmaak door beenmerginvasie • Bloedcelafbraak ea •
Folliculair NHL: initiële therapie •
Rituximab onderhoudsbehandeling
Stadium II-III-IV: –
Wait and see (gemiddeld 2,5j tot start behandeling)
–
Chlorambucil (leukeran) tabletten
–
“CVP”-Rituximab, “CHOP”-Rituximab, • •
–
–
–
CVP-R: tijd tot progressie +/-3j, 90% in leven na 3j CHOP-R: tijd tot progressie +/-6,8j, 90% in leven na 3j
Beide schema’s steeds met Rituximab onderhoudstherapie (1x/2 maanden ged 2j), 88% in leven na 6j Bendamustine-Rituximab in de VS eerste keuze omwille van beperkte neveneffecten (overleving idem) Rituximab only (dan is onderhoud minder nuttig)
Folliculair NHL: therapie bij herval
•
Afhankelijk van het interval tot vorige behandeling zijn meerdere opties mogelijk (cfr eerste lijn therapie) Radiotherapie in 2 sessies als symptomatische behandeling Meestal chemo met rituximab (en rituximab onderhoud 1x/3maanden/2j) Intensieve therapie en autologe Tx (jonge ptn)
•
– Overleving verbetert, maar de behandeling is zwaar! Intensieve therapie met donor Tx (??)
•
– Therapie verwekte sterfte 30% (infectie en afstoting), herval 19% Reduced-intensity therapie en donor Tx (??)
• • •
•
– 52 ptn, 5j overleving 60% Gezien de efficiëntie van nieuwere medicaties is donortransplantatie uit de mode.
8
