18-10-2012
Welkom en opening Adriaan Kooy, MD PhD internist of diabetology & vascular medicine Bethesda DRC, The Netherlands
De hoogtepunten van het 48e EASD congres op één dag: donderdag 11 oktober in Nunspeet
Disclosure Deze nascholing wordt mede mogelijk gemaakt dankzij de onvoorwaardelijke financiële steun van MSD, Novo Nordisk, Novartis en Sanofi. De sponsoren hebben op geen enkele wijze invloed op de inhoud van het programma, maar geven uitsluitend financiële steun aan de nascholing. De verantwoordelijkheid voor de samenstelling van het programma en de keuze van de sprekers liggen bij de cursusleiding. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de presentaties ligt bij de individuele sprekers. De baar advies & organisatie heeft op geen enkele wijze invloed op de inhoud van het programma en biedt de sponsoren evenmin deze mogelijkheid.
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
1
18-10-2012
Programma voor de lunch Tijd
Onderwerp
Spreker
09.30 u
Welkom en opening door de voorzitter
09.40u
EASD 2012 – nieuws voor uw praktijk
Dr. Adriaan Kooy, internist, Bethesda Diabetes Research Centrum en Ziekenhuis Bethesda, Hoogeveen
10.05 u
Nieuwe inzichten in de pathofysiologie van type 2 diabetes
Prof. dr. Eelco de Koning, internist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
10.30 u
Diabetes en kanker – nieuwe inzichten
Prof. dr. Joost Hoekstra, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
10.55 u
Pauze
11.30 u
Hypoglycemie: morbiditeit en mortaliteit – nieuwe inzichten
Dr. Bert Jan Potter van Loon, internist, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam
11.55 u
EASD en ADA richtlijnen 2012: een goede basis voor de nieuwe Nederlandse Standaard?
Dr. Paul Bouter, internist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
12.20 – 12.45 u
Nieuwe vs oude behandelstrategieën: aanbevelingen voor de huisarts
Dr. Bas Houweling, huisarts, Sleeuwijk
Programma na de lunch Tijd
Onderwerp
Spreker
12.45 u Lunch 13.45 u Nieuwe (orale) behandelstrategieën voor type 2 diabetes: de toepassing naderbij?
Dr. Louis Lieverse, internist, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven
14.10 u Stamceltherapie bij diabetische complicaties: de toepassing naderbij?
Prof. dr. Marianne Verhaar, internist, Universitair Medisch Centrum, Utrecht
14.35 u Pauze 15.00 u Pro – contra debat: Het streven naar gewichtsreductie is leading bij de farmacotherapeutische behandelkeuzes voor DM2
Pro: Dr. Frank van Berkum, internist, Ziekenhuisgroep Twente, locatie Hengelo Contra: Dr. Ferdinand van der Does, huisarts, Rotterdam
15.45
Samenvatting en afsluiting
16.00
Borrel
Dr. Adriaan Kooy, internist, Bethesda Diabetes Research Centrum en Ziekenhuis Bethesda, Hoogeveen
Diabetes: de impact op sterfte naar doodsoorzaak (123.205 sterfgevallen onder 820.900 personen met 12.300.000 persoonsjaren at risk in 97 prospectieve studies)
Doodsoorzaak Elke oorzaak Kanker Hart- en vaatziekten Anders dan kanker of hart- en vaatziekten
Hazard ratio 1,80 1,25 2,32 1,73
95% BI 1,71 – 1,90 1,19 – 1,31 2,11 – 2,56 1,62 – 1,85
Hazard ratio is hier de sterfterisicoverhouding tussen de mensen met diabetes en hen zonder diabetes tijdens de vervolgperiode na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, SBP, nierfunctie, lipiden, CRP, rookgedrag, alcoholgebruik en soci0-economische status The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
2
18-10-2012
Diabetes: aantal sterfgevallen per 1000 persoonsjaren naar geslacht, diabetesstatus en doodsoorzaken (123.205 sterfgevallen onder 820.900 personen met 12.300.000 persoonsjaren at risk in 97 prospectieve studies)
Doodsoorzaak
mannen DM+ DM-
vrouwen DM+ DM-
Elke oorzaak Kanker
29 7
12 4
23 4
7 3
Hart- en vaatziekten Anders dan kanker of harten vaatziekten
13 6
5 3
11 6
2 2
Deelnemers: leeftijd 55 ± 9 jaar (μ ± SD), 48% vrouw, 123.205 sterfgevallen (41.320 door kanker, 44.407 door HVZ, 27.661 door andere oorzaken en 9.818 door onduidelijke oorzaak) The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Verloren levensjaren door diabetes
The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841 Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
3
18-10-2012
EASD 2012 relevant nieuws voor uw praktijk Dr. Adriaan Kooy, internist Bethesda Diabetes Research Centrum en Ziekenhuis Bethesda Hoogeveen
Onderwerp
Nieuwe bevindingen
Pathofysiologie
‘Nature versus nurture’
Position statement EASD / ADA
Zorg op maat – determinanten voor behandelkeuzes – de opbouw van behandelcombinaties – insulinetherapie
Nieuwe middelen
DPP-4 remmers, GLP-1 therapie, SGLT-2 remmers
ORIGIN – Early insulin
Wat zijn de consequenties voor de behandelkeuzes?
Behandeldeterminanten
Gewicht en hypoglycemie: hoe zwaar wegen zij?
Behandeling via incretines
Onverwacht nieuwe feiten?
Bariatrische chirurgie
DM2 is reversibel – diabetesduur – gewichtsafname
Diabetes en cognitie
Cave behandelkeuzes?
What’s hot in diabetes?
Afvallen hoe doen we dat? Darmflora en diabetes
EASD / ADA – position statement 2012 Zorg op maat – determinanten voor behandelkeuzes – de opbouw van behandelcombinaties – insulinetherapie
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
4
18-10-2012
Opbouw van behandelopties bij DM2 effectiviteit, hypoglycemie, gewicht, bijwerkingen en kosten
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the ADA and EASD. Diabetes Care 2012; 35: 1-16. Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Welke behandelcombinatie geeft de beste resultaten?
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Falen metformine monotherapie: vervolgstappen en hun determinanten Nieuwe inzichten voor solide behandelkeuzes?
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
5
18-10-2012
NHG-standaard DM2 – anno 2006 /2012 Stap 1 Stap 2
start metformine BMI <27 kg/m2 + SU BMI ≥27 kg/m2 + SU (geen HVZ/wel hartfalen) + pio (wel HVZ/geen hartfalen) Stap 3 1dd insuline NPH (+ metformine) Stap 4a 2x daags insuline NPH of mix insuline (+ metformine) Stap 4b 4x daags insuline (+ metformine) Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
16
DM2 in de tijd: pathofysiologie en behandelopties
Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
Gewichtseffecten van behandelopties DM2
Mitri J, Hamdy O. Expert Opinion on Drug Safety 2009; 8: 573-584. Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
6
18-10-2012
Obesitas – versnelde atherosclerosis
Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
DPP-4-remmers – stand van zaken rond veiligheid hart- en vaatziekten • Meta-analyse van MACE’s (= ‘major cardiovascular events’) in 70 trials met DPP-4-remmers (24.018 patiëntjaren) vs comparators (17.289 patiëntjaren) • Volgperiode gemiddeld 44,1 weken • Odds Ratio = een risicoverhouding voor een gebeurtenis tussen twee groepen (hier: DPP-4 remmer versus comparator) Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Diabetes Obesity and Metabolism 2012 (in press)
Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
De risicoverhouding tussen DPP-4 remmers en comparators in een meta-analyse van 70 trials Gebeurtenis
Odds Ratio
MACE (CV sterfte + hartinfarct + CVA) hartinfarct CVA sterfte
0,71 (0,59 – 0,86)
Relatieve risicoreductie 29% (14 – 41%)
0,64 (0,44 – 0,94) 0,77 (0,48 – 1,24) 0,60 (0,41 – 0,88)
36% (6 – 56%) 23% (-24 – 52%) 40% (12 – 59%)
Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Diabetes Obesity and Metabolism 2012 (in press)
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
7
18-10-2012
GLP-1 – stand van zaken rond veiligheid hart- en vaatziekten • Meta-analyse van CV gebeurtenissen (MACE’s = ‘major cardiovascular events’) in: – 15 trials (26-52 weken) met liraglutide (n=4.257) vs comparator (n= 2.382); – 12 trials (12-52 weken) met exenatide (n=2.316) vs comparator (n = 1.629)
• Odds ratio MACE (CV sterfte / hartinfarct/CVA) voor: – liraglutide vs comparator : 0,73 (95% BI: 0,38 – 1,41) – exenatide vs comparator : 0,70 (95% BI: 0,38 – 1,31) Marso SP et al. Diab Vasc Dis Res 2011; 8: 237-240 Ratner R et al. Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 22-30
Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
Diabetes en kanker Intrinsieke effecten van diabetes? Effecten van behandelkeuzes?
Diabetes en kanker – wat weten we? • • • • •
Epidemiologie Mechanismen Invloed van behandelkeuzes Case control studies? Prospective randomized trials?
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
8
18-10-2012
Diabetes: de impact op sterfte naar doodsoorzaak (123.205 sterfgevallen onder 820.900 personen met 12.300.000 persoonsjaren at risk in 97 prospectieve studies)
Doodsoorzaak Elke oorzaak Kanker Hart- en vaatziekten
Hazard ratio 1,80 1,25 2,32
95% BI 1,71 – 1,90 1,19 – 1,31 2,11 – 2,56
Anders dan kanker of hart- en vaatziekten
1,73
1,62 – 1,85
Hazard ratio is hier de sterfterisicoverhouding tussen de mensen met diabetes en hen zonder diabetes tijdens de vervolgperiode na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, SBP, nierfunctie, lipiden, CRP, rookgedrag, alcoholgebruik en soci0-economische status The Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: 828-841
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Hypothese
Rol van insulineresistentie bij kanker insuline Hyperinsulinemie endogeen/exogeen
insuline receptor
Post-receptor defecten
Glucosemetabolisme route
Verminderde activiteit
Celproliferatie route
Verhoogde activiteit tgv. hyperinsulinemie
DM2 en kanker – de mechanismen er is meer dan hyperinsulinemie sec • Reactieve hyperinsulinemie • Verdringing IGF-1 door insuline van bindende eiwitten • Modulatie via behandelkeuzes – Insulin providing strategies – Insulin sensitizing strategies
• Insulinepreparaten – een extra risico?
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
9
18-10-2012
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
10
18-10-2012
Diabetes & cancer – EASD 3/10/2012 a very short summary • Case control studies: geen link tussen insulinepreparaten en (borst)kankerrisico • Biases and confounders: zoveel mogelijk beheerst en kritisch gewogen • Prospective trial: ORIGIN met overigens HVZ als primair eindpunt
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Hypoglycemie en mortaliteit Nieuwe inzichten met consequenties
Hypoglycemie en sterfte: relevante fenomenen (sessie 3/10/2012)
• Onverklaarde acute doden: vaker bij patiënten met DM • Dead in bed syndrome (6% van de sterfte bij DM < 40 jaar) – cave relatie met nachtelijke hypoglycemie • QT tijd verlenging bij (ernstige) hypoglycemie: ritmestoornissen liggen op de loer bij de kwetsbare (oudere) patiënt • Hypoglycemie: naast tachycardie ook (paradoxale) bradycardie en asystolie (abnormale vagale respons)
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
11
18-10-2012
Eerste jaars sterfte na ernstige hypoglycemie (Huskinson et al. P 613) • • • • • •
Ambulance oproepen bij ernstige hypoglycemie (5,5 jaar) 1.312 episodes bij 858 patiënten 55% bij DM1 (gemiddeld: 49 jr; glucose 1,71 mmol/l), 39% bij DM2 (gemiddeld: 73 jr; glucose 1,96 mmol/l) 6% undefined 1ste jaars sterfte: 17,1% ≈ 1ste jaars sterfte na een hartinfarct bij diabetes in dezelfde regio (15,6%)
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Behandeling via incretines Nieuwe inzichten en vooruitzichten
Madsbad S. Lancet 2009; 373: 438-439. Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
12
18-10-2012
Incretines: nieuwe toepassingen • Liraglutide ook effectief en veilig bij 10-17 jarige pubers met DM2 (Battelino et al. OP 01) • Semaglutide (1x/week) effectiever dan liraglutide (1dd)? (Nauck et al. OP 02) • Lixisenatide (1dd) meerwaarde bij insuline ± metformine (Aronson et al OP 03) • Exenatide (E) + MF is effectiever dan E + glimepiride (G); G heeft geen meerwaarde bij E + MF (Gallwitz et al. OP5) • Toevoeging van DPP-4 remmer linagliptine aan basaal insuline verbetert glucoseregulatie zonder toename hypo’s of gewicht gedurende 52 weken (Yki-Yärvinen et al. OP6) Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Incretins (Glucagon-like peptide (GLP)-1 and Gastrointestinal insulinotropic peptide (GIP) regulate insulin secretion
Ingestion of food
Glucose dependent
Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP)
GI tract
Release of incretin gut hormones
Pancreas
Glucose uptake and storage in muscles and adipose tissue
Beta cells Alpha cells
More stable glucose control
Active GLP-1 and GIP Glucose
Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent
release into the bloodstream by liver
Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 38
Diabetes en cognitieve functie
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
13
18-10-2012
Cognitieve disfunctie bij (pre)diabetes
• Heeft de ‘patiënt’ met prediabetes al vroeg een cognitieve achterstand? • Insuline en insulineresistentie van het brein? • Type 3 diabetes: diabetes van het brein? • Welke factoren spelen oorzakelijk een rol? • “Metformin benefits the brains?” (JAMA – 5 september 2012)
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Cognitieve disfunctie en dementie bij diabetes per leeftijdscategorie
Reijmer et al. Diabetes Metab Res Reviews 2010; 26: 507-519
DM2 en cognitie: feiten en nieuwe inzichten • DM2: vaker cognitieve disfunctie en dementie • MAAS (MAastricht Aging Study, N= 1.290, follow up 12 years): meer cognitieverlies bij bestaande DM2 in informatieverwerking en verbaal geheugen (Spauwen et al. OP18)
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
14
18-10-2012
What’s really hot in diabetes? Een kort overzicht van onderwerpen
What’s hot in diabetes? (1) • Lichaamsbeweging in vrije tijd verlaagt het CVR, ook als je er later mee begint (OP54) • Perifeer arterieel vaatlijden is een zeer krachtige voorspeller voor (CV) sterfte bij DM2 (OP55) • Vrouwen hebben vaker DM dan mannen bij een (eerste) hartinfarct (OP60) • Caloriebeperking met 2 maaltijden/dag helpt beter bij het afvallen, dan een vergelijkbare caloriebeperking met 6 maaltijden/dag (OP75) Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
What’s hot in diabetes? (2) • De associatie tussen HbA1C en ziekenhuisopname i.v.m. HVZ is U-vormig (OP181) • Hypoglycemie op IC: meer kans op sterfte (OP184) • Verbetering van glucoseregulatie sensitiseert voor aspirine bij aspirineresistente patiënten met DM2 (OP232) • Metformine antagoneert direct via de celcyclus de mitogene effecten van insuline en andere groeifactoren (OP218) Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
15
18-10-2012
What’s hot in diabetes? (3)
• Metformine stimuleert de GLP-1 afgifte en verbetert de postprandiale glucoseregulatie bij DM2 (OP219) • Metformine verbetert de overleving van intestinale Lcellen (OP220) • Darmflora (beïnvloedbaar door eetgedrag) – de generator van inflammatie en insulineresistentie?
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
We zijn wat we eten en wat we doen – via voeding en darmflora? Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Darmflora (1,5 kg!) en metabolisme (Delzenne, Leuven) • Bewerking voedingsstoffen door darmflora fysiologie van de gastheer, locaal en systemisch • Schadelijke factoren zoals LPS laaggradige ontsteking en insulineresistentie DM • Beschermende factoren zoals Bifidobacteriën, Faecalibacteriën versterken barrièrefunctie en remmen ontsteking • Nutriënten (prebiotica, zoals inuline-type fructanen ITF) toename beschermende bacteriën Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
16
18-10-2012
ITF – wat doen ze? • Toename L-cellen in ileum en colon bij muizen en daarmee toename incretines GLP-1 en GLP-2 • Gunstige verandering darmflora
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
De meerwaarde voor uw praktijk • • • • • •
DM2 : niet één diagnose Meer zorg op maat (position statement) Ernstige hypoglycemieën zijn schadelijk Insulinepreparaten: niet intrinsiek kankerverwekkend Darmflora mogelijk mede bepalend voor ontstaan DM2 Nieuwe middelen: gunstige veiligheidsdata; harde eindpuntstudies zijn gaande
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Samenvatting en afsluiting
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
17
18-10-2012
Leerpunten voor de praktijk • Leefstijl weegt zwaarder dan genetica bij de pathofyisologie van diabetes • Maar in welke mate is leefstijl genetisch bepaald? • DM2, insulineresistentie en obesitas hebben een hoger kankerrisico • Gewicht stuurt mee in de behandelkeuzes • De insulinepreparaten toegepast in onze praktijk zijn niet intrinsiek kankerverwekkend
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Leerpunten voor de praktijk • Nieuwe middelen: gunstige veiligheidsdata (MACE’s, sterfte) versus comparator in meta-analyses, harde eindpuntstudies zijn gaande • Position statement EASD/ADA: meer behandelkeuzes en meer zorg op maat – een bijdragend gegeven voor de nieuwe NHG standaard?
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie 2010; 8: 27-34
Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
18
18-10-2012
Standpunt NHG 2010 – nog valide in 2012? De NHG heeft in april 2010 een standpunt gepubliceerd over GLP-1-mimetica, DPP-4-remmers, waarin voor terughoudendheid wordt gepleit i.v.m. de effectiviteit en het ontbreken van lange termijngegevens over harde eindpunten en bijwerkingen.
Highlights EASD - 11 oktober 2012 AK
Behandelstrategie DM2 – anno 2013? BMI < 27
BMI > 27
Stap 1
Leefstijl + direct metformine
Stap 2
Toevoeging SU / pioglitazon bij hoog CVR zonder hartfalen / DPP-4 remmer
Stap 3
Tripeltherapie: metformine + DPP-4 remmers / GLP-1 + SU / pioglitazon
Stap 4
Metformine + insuline Metformine + insuline + DPP-4 remmer / GLP-1 (nog in onderzoek)
Noten
Toepassing van GLP-1 wordt ontraden bij patiënten met risicofactoren voor pancreatitis (galstenen, alcoholisme, triglyceriden > 10 mmol/l) Behandelingen die gewichtstoename tegengaan genieten de voorkeur boven gelijkwaardige preparaten met gewichtstoename Lange termijnstudies zijn gaande met DPP-4 remmers (TECOS, SAVOR, CAROLINA) en GLP-1 (LEADER) Preventie van HVZ staat centraal bij de behandeling van DM2
Toevoeging DPP-4 remmer of GLP-1
Highlights EASD - 11 oktober 2012 - AK
Postmeeting EASD 4/10/2012 Berlin - AK
19