12

IASLC/ATS/ERS International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma Kristof Cokelaere LOK ZWVl 6/6/12

IASLC/ATS/ERS Long adenocarcinoma classificatie • Rationale voor een nieuwe classificatie • Classificatie – voor kleine biopten/cytologie – Voor resectiestukken

• Practice points • Enkele voorbeelden

IASLC/ATS/ERS: multidisciplinair • Voorgaande WHO classificaties (‘67, ‘81, ‘99, ‘04): – ‘by pathologists for pathologists’

• Laatste 10 jaar belangrijke nieuwe inzichten: – Oncologie, moleculaire biologie, radiologie, chirurgie

• Nood aan multidisciplinaire aanpak – IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer – ATS: American Thoracic Society – ERS: European Respiratory Society • •

Paul Van Schil (UZA) Johan Vansteenkiste (KUL)

Rationale voor nieuwe classificatie • Uniforme classificatie belangrijk bij vergelijkende trials – Vele nieuwe pharmaceuticals in phase II/III

• Long adenocarcinoma = zeer heterogeen – WHO 2004: >90% belandt in de ‘mixed’ categorie – BAC: verwarring, verschillend gebruik van deze term, mucineus/nonmucineus – WHO 2004: nog geen inclusie van micropapillair adenocarcinoma

• Noodzaak classificatie voor kleine biopten – >70% van diagnoses – WHO 2004: enkel voor resectiestukken – Histologische subtypering belangrijk voor therapie

Rationale voor nieuwe classificatie • Prognose/predictief – Gradering longadenocarcinoma? • Voorlopig nog geen algemeen aanvaard graderingssysteem – Correlatie histologisch type/moleculair profiel? • predictief – Correlatie met radiologie • Planning chirurgie obv radiologie? – Impact op TNM?

• Evaluatie nieuwe classificatie in komende jaren

uitgebreid NSCLC • Predictieve waarde van histologisch subtype bij therapie! – Respons • EGFR-TKI (Erlotinib/Gefitinib): EGFR-mutatie bij adenocarcinoma • Pemetrexed (Alimta): non squamous carcinoma (adenocarcinoma of NSCLC-NOS) – TS: thymidylate synthase

– Toxiciteit • Bevacizumab (Avastin): contraindicatie (bloeding) bij squamous carcinoma

Eerste lijns therapie voor uitgebreid NSCLC Adenocarcinoma/NSCLC-NOS

Spinocellulair carcinoma

Moleculaire testing (EGFR, KRAS, EML4-ALK,… )

EGFR mutatie -exon 19 del -exon 21 L868R, L881X -exon 18 G719A/S

Geen EGFR mutatie

Contraindictie Bevacizumab!! -Erlotinib/Gefitinib -Pem/Bev + Cis

-Pemetrexed (Alimta) -Bevacuzimab (Avastin) -Cisplatinum+

-cisplatinum+ (gemcitabine of paclitaxel)

IASCL/ATS/ERS classificatie voor kleine biopten/cytologie

NSCLC algorithm (Belgian mesothelioma Registry) NSCLC

SCC

undetermined

ADC

PAS after diastase

immunohistochemistry discordant

concordant CK7 TTF-1 + P63 +/- HMW Favours SCC

+ +/Favours ADC

CK7 +

Favours non-SCC (ADC + LCC)

CK7 -

NSCLC NOS

TTF-1

P63 -trend naar minimalistische immunohistochemie (materiaal sparen voor moleculair OZ) -enkel TTF-1 en P63? -TTF-1/HMW en CK7(napsin-A)/p63 dual stains -specifieke(re) markers op komst (Napsin-A; desmocollin-3)

IASLC/ATS/ERS long adenocarcinoma classificatie voor resectiestukken • Probleem met entiteit “BAC” • WHO 2004 ‘mixed’ category = vergaarbak (90%) wegens tumorheterogeneïteit • Onderscheid mucineuze versus niet-mucineuze tumoren – Andere klinische presentatie – Vaak ander phenotype (TTF-1-; vaak KRAS mutatie; geen EGFR mutatie)

• Nieuwe entiteiten – Micropapillary adenocarcinoma – Enteric adenocarcinoma

Bronchiolo-alveolair carcinoma • ‘lepidisch’ groeipatroon –

Lepidoptera (‘schubvleugelen’ zoals vlinders)

• ‘niet invasief’ maar kan toch dodelijk zijn –

Indien uitgebreid: problemen met gasuitwisseling

• Originele beschrijving van BAC (Liebow, 1950s) –

“BAC” voor invasieve en niet-invasieve tumoren • ‘To insist that the lesion called BAC grows on the unaltered walls of alveoli … is to add confusion…to the definition”

• WHO 2004 – –

“BAC” uitsluitend voor niet-invasief (in situ) adenocarcinoma Deze nieuwe interpretatie wordt niet door iedereen gedeeld/toegepast

–

Verschillende studies (vnl Japan) tonen +/- 100% survival bij BAC én BAC met beperkte invasie

IASLC/ATS/ERS Classification of Lung Adenocarcinoma in Resection Specimens Preinvasive lesions Atypical adenomatous hyperplasia Adenocarcinoma in situ (<=3 cm formerly BAC) Nonmucinous Mucinous Mixed mucinous/nonmucinous

AIS

Minimally invasive adenocarcinoma (<=3 cm lepidic predominant tumor with <=5 mm invasion) MIA Nonmucinous Mucinous Mixed mucinous/nonmucinous Invasive adenocarcinoma

(semiquantitative subtyping with 5% increments)

Lepidic predominant (formerly nonmucinous BAC pattern, with >5 mm invasion) Acinar predominant Papillary predominant Micropapillary predominant Solid predominant with mucin production Variants of invasive adenocarcinoma Invasive mucinous adenocarcinoma (formerly mucinous BAC) Colloid Fetal (low and high grade) Enteric

Changes (arrows) incorporated into new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society (IASLC/ATC/ERS) pulmonary adenocarcinoma classification.

Franklin W A et al. JCO 2012;30:1401-1403

©2012 by American Society of Clinical Oncology

AAH:

atypische adenomateuze hyperplasie -meestal <= 0,5cm -lepidisch groeipatroon -milde/matige nucleaire atypie

AIS:

adenocarcinoma in situ; niet-mucineus -<= 3cm -lepidisch groeipatroon -geen stromale invasie -geen miliaire spreiding -milde/matige nucleaire atypie -bijna altijd niet-mucineus

AIS:

Adenocarcinoma in situ;

mucineus (met centrale scar, geen invasie)

MIA:

minimally invasive adenocarcinoma, niet-mucineus

-<= 3cm -lepidisch predominant groeipatroon -<= 5mm stromale invasie -niet-lepidisch patroon acinair, papillair,.. -desmoplasie -grootste invasieve focus telt! -niet optellen!! -geen MIA indien: -lymfangio of pleurale invasie -tumor necrose

MIA

minimally invasive adenocarcinoma, mucinous

AIS en MIA • Tumor volledig inbedden! • Onderscheid tussen celrijk/atypisch AAH en AIS soms onmogelijk (continuum) • 100% disease-free survival • Correleert met CT-beelden (GGO en GGO-part solid nodule) –

GGO = ground glass opacity

• Indien >3 cm: “lepidic predominant adenocarcinoma, suspect AIS or MIA” – – –

Nog geen validatie voor 100% DFS in deze gevallen “klinisch gedrag onzeker” “invasieve componente kan niet worden uitgesloten”

Invasief adenocarcinoma -invasie >0,5 cm of -afmeting > 3cm -predominant patroon -LPA -APA -PPA -MPA -SPA -documenteer ook alle andere patronen indien >5% -semikwantitatief per 5%

Invasief mucineus adenocarcinoma - >3 cm lepidisch groeipatroon met of zonder invasie -duidelijke mucineuze (goblet of columnar cell) morfologie -histologische subtypering van patronen niet nodig! -vaak multicentrisch/multilobair en zelfs bilateraal -soms “mixed mucinous and nonmucinous adenocarcinoma” (indien minstens 10% van elk) -te onderscheiden van adenocarcinoma “with mucin production” -geen karakteristieke goblet of columnar cell morfologie

Invasief mucineus adenocarcinoma • Vroeger: mucinous BAC • Kan verschillende patronen tonen, met meestal predominant lepidisch patroon • Aparte classificatie (hoort NIET bij lepidic predominant adenocarcinoma thuis!) –

Verschilt van LPA (altijd niet-mucineus!) qua klinische presentatie, radiologie, phenotype (meestal TTF-1 -) en genotype (EGFR -; KRAS vaak +)

• Verschilt van mucineus AIS of MIA door (1 van deze): – – – –

>3 cm >0,5 cm invasie Multipele noduli Miliaire spreiding

A,B colloid adenocarcinoma

C fetal adenocarcinoma

D Enteric adenocarcinoma

Yoshizawa et al. Mod Pathol 2011

-low grade AIS MIA

(100%DFS)

-Intermediate grade LPA APA PPA

(84-90% DFS)

-high grade (67-76% DFS) SPA MPPA invasive mucinous A colloid A

Practice points

• Implicaties voor TNM?

• Implicaties voor kliniek? • Implicaties voor pathologen?

TNM implicaties • AIS = Tis – Tis (squamous) – Tis (adenocarcinoma)

• MIA = T1mi

• TNM 7th edition: invasieve + lepidische component – Voorstel: enkel invasieve component meetellen

Klinische implicaties • AIS/MIA: 100% DFS: eventueel beperkte chirurgie (wigresectie ipv lobectomie) of enkel follow-up nog te valideren

-

• Gradering volgens histologische subtype (of optellen 2 patronen, cfr. Gleason) –

nog te valideren

• Staging (cfr. TNM) • Correlatie histologie-moleculaire biologie? –

Voorlopig enkel correlatie invasief mucineus adeno + KRAS (geen EGFR)

– –

Vaker EGFR bij AIS en MIA EML4/ALK: >5% bij acinair predominant en solied predominant adenocarcinoma

Implicaties voor pathologen • Verwarring clinici? – – –

WHO 2004: officieel IASCL/ATS/ERS: proposal (recommended) Wellicht best beide te vermelden

• Criteria invasie? – – –

Non-lepidic (complex acinar/papillary) pattern without desmoplasia Invasive with desmoplasia, open acini Invasive with desmoplasia, compressed glands or single-cell invasion

• Peroperatoir? –

AIS? MIA? LPA?

< of > 0,5 cm invasieve focus?

• Macroscopie? –

Indien <3 cm: volledig inbedden

Figure 2 Adenocarcinomas With Prominent Lepidic Spread: Retrospective Review Applying New Classification of the American Thoracic Society Xu, Lauren; Tavora, Fabio; Battafarano, Richard; Burke, Allen The American Journal of Surgical Pathology. 36(2):273-282, February 2012. doi: 10.1097/PAS.0b013e31823b3eeb

FIGURE 2. In situ adenocarcinoma (lepidic spread), morphologic patterns. A, Crowded, hyperchromatic tumor cells are lining the alveolar walls at the edge of an adenocarcinoma (invasive component not shown). B, In some tumors the lepid spread involved bullous emphysema, with thickened septa. C, Adenocarcinoma in situ, without clear invasion, with thickened, elastotic septa. This was an incidental 1.4-mm tumor in the same lobe as a larger invasive carcinoma. D, In this example, the alveolar septa are only minimally thickened.

Copyright © 2012 The American Journal of Surgical Pathology. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

36


FIGURE 3. In situ adenocarcinoma (lepidic spread), morphologic patterns. A, The degree of septal thickening varies within the tumor. B, This was an incidental tumor with mildly thickened alveolar septa in the same lobe as a larger invasive carcinoma. The tumor diameter is 2.1 mm. C, There is a fairly clear distinction in this tumor between the in situ component (lepidic spread) and the invasive tumor (interrupted line). D, A higher magnification of (B) shows alveolar thickening with mild elastosis in the in situ adenocarcinoma.


37


FIGURE 5. Acinar adenocarcinoma, with desmoplastic invasion. A, Scarring with entrapped tumor acini is often composed of elastotic, collapsed acini, typically central within the tumor. B, A higher magnification of an area of the tumor shown in (A) shows invasive acini with elastotic stromal reaction and prominent smooth muscle bundles. C, A different tumor demonstrates entrapped tumor acini with fibroelastotic desmoplasia. D, Desmoplasia surrounding these tumor acini is composed of collagen, elastin, fibroblasts, and chronic inflammatory cells.


38


FIGURE 6. Acinar adenocarcinoma with invasion composed of compressed glands or single cells. A, The infiltrating acini are focally compressed, irregular, and angulated. B, The desmoplastic reaction contains irregular, compressed glands, some infiltrating as single cells. C and D, Tumor acini break off to form single cells and compressed glands.


39


FIGURE 4. Acinar adenocarcinoma, invasive without desmoplastic invasion. A, There is an invasive area with desmoplasia to the left of the hatched line, which marks the approximate junction with the in situ component. There is also respiratory bronchiolitis. B, There is loss of recognizable alveolar architecture, with marked thickening of the septa between the tumor acini. C, There is complex papillary growth within the tumor acini but no desmoplastic invasion. D, A typical pattern of acinar adenocarcinoma, with relatively uniform thickened tumor septa, no recognizable alveolar architecture, and no clear desmoplasia.


40

Casus 1 • Man 67 jaar

• Afgeronde tumor, op CT deels GGO, deels solied

• Lobectomie inferior rechts

• Afgelijnde tumor, 3 cm, wit-blauw van aspect

besluit • WHO 2004: adenocarcinoma mixed subtype

• IASLC/ATS/ERS: micropapillair predominant invasief adenocarcinoma (60%) – secundair patroon van lepidisch adenocarcinoma (30%) – Tertiair patroon van invasief acinair adenocarcinoma (10%) – Totale diameter: 3 cm; – diameter invasief deel: 1,2 cm – Geen activerende EGFR-mutatie

Casus 2 • Vrouw, non-smoker, 49 jaar

• Op CT afgelijnde GGO (2,3 cm), met part-solid nodule 0,5 cm

• Wigresectie (met vriescoupe), nadien lobectomie rechts boven

• macroscopie: centraal een witte, afgelijnde nodule van 2,3 cm

besluit • WHO 2004: invasief adenocarcinoma, mixed subtype (acinair en BAC patroon)

• IASLC/ATS/ERS: Minimally invasive adenocarcinoma (MIA) – Max diameter 2,3 cm – Invasieve focus van 0,5 cm – Geen activerende EGFR-mutatie

BAC RIP March, 31 2008

12

Recommend Documents