Baxter B.V.
ENDOXAN Deel IB1 1.
1/11
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat) 200 mg, 500 mg, 1000 mg. ENDOXAN omhulde tablet, omhulde tabletten, 50 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 injectieflacon ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat) bevat : ENDOXAN Cyclofosfamide.1H 2 0 Overeenkomend met : watervrije cyclofosfamide
200 mg 214 mg 200 mg
500 mg 535 mg 500 mg
1000 mg 1070 mg 1000 mg
Sterkte na reconstitutie : 20 mg cyclofosfamide (watervrij)/ml oplossing. (voor reconstitutievolumina, zie 6.6.) 1 omhulde tablet ENDOXAN bevat : 53,5 mg cyclofosfamide 1H 2 0 overeenkomend met 50 mg watervrije cyclofosfamide. Voor hulpstoffen, zie 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat). Omhulde tablet.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1.
Therapeutische indicaties
a. • Chronische lymfatische leukemie. • Acute lymfatische leukemie (ALL), als onderdeel van consolidatietherapie. Bij de subtypes rijpe BALL en T-ALL kan cyclofosfamide ook bij de remissie-inductiebehandeling worden toegepast. • Als voorbereiding op beenmergtransplantatie (ablatieve myelotoxische therapie), bij acute lymfoblastische leukemie, chronische myeloïde leukemie en acute myeloïde leukemie. • Ziekte van Hodgkin, non-Hodgkin-lymfoom en ziekte van Kahler (in combinatie met andere chemotherapeutica). b. • Gemetastaseerd ovarium-, mamma-, kleincellig bronchuscarcinoom, Ewing-sarcoom, in alle gevallen in combinatie met andere chemotherapeutica. • Adjuvantbehandeling bij mammacarcinoom (behalve oestrogeenreceptorpositieve tumoren) en kleincellig bronchuscarcinoom, in combinatie met andere chemotherapeutica. • Inductie- en consolidatietherapie van gevorderd of gemetastaseerd neuroblastoom, in combinatie met andere chemotherapeutica. c. • Auto-immuunziekten zoals lupus erythematodes als systeemziekte, auto-immuunhemolytische anemie, ziekte van Goodpasture en Wegener. Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1
Baxter B.V. 2/11
• Toepassing uitsluitend op vitale indicatie. 4.2.
Dosering en wijze van toediening
Een groot aantal factoren zoals indicatie, poly- of monotherapie, kenmerken van de patiënt (algemene toestand van de patiënt, eerdere behandeling, bloedbeeld, laboratoriumparameters, enz.) hebben een invloed op of zijn van belang voor de dosering, de doseringsintervallen en de duur van de therapie. Daarom moeten die per patiënt worden bepaald. Onderstaande doseringen kunnen daarom alleen worden beschouwd als algemene aanwijzingen : Hematologische en solide tumoren Poeder voor oplossing voor injectie : a. Dagelijkse therapie bij volwassenen en kinderen : 3 – 6 mg/kg lichaamsgewicht (= 120 – 240 mg/m2 lichaamsoppervlak), i.v. injecteren. b. Intervaltherapie : 10 – 15 mg/kg lichaamsgewicht (= 400 – 600 mg/m2 lichaamsoppervlak), i.v. injecteren, met intervallen van 2 tot 5 dagen. c. Hoge-dosis-intervaltherapie : 20 – 40 mg/kg lichaamsgewicht (= 800 – 1600 mg/m2 lichaamsoppervlak), i.v. injecteren, met intervallen van 21 tot 28 dagen. Omhulde tabletten : Voor de onderhoudsbehandeling dagelijks 50 mg – 200 mg (1 – 4 omhulde tabletten). Indien nodig kunnen meer tabletten genomen worden. Ablatieve myelotoxische therapie als voorbereiding op beenmergtransplantatie 2 dagen 60 mg/kg of 4 dagen 50 mg/kg lichaamsgewicht i.v. injecteren. Wanneer het busulfan-cyclofosfamide (Bu/Cy) schema gebruikt wordt, moet de eerste dosis cyclofosfamide ten minste 24 uur na de laatste dosis busulfan worden gegeven (zie rubriek 4.5., “Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”). Auto-immuunziekten Per maand 500 – 1000 mg/m2 lichaamsoppervlak. Het verdient aanbeveling cyclofosfamide ‘s morgens toe te dienen. Tijdens en na de toediening is het van belang dat de patiënt voldoende hoeveelheden vloeistof toegediend krijgt (of tot zich neemt) om urotoxische effecten zoveel mogelijk te voorkomen. Bij ernstige lever- of nierinsufficiëntie moet de dosering worden verminderd. Een dosisvermindering van 25 % wordt aanbevolen bij een serumbilirubinegehalte van 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l) terwijl een dosisvermindering van 50 % aanbevolen wordt bij een glomerulaire filtratiesnelheid lager dan 10 ml/min. Cyclofosfamide is dialyseerbaar. Voor het oplossen van ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat), wordt water voor injecties gebruikt (zie ook rubriek 6.6., “Instructies voor gebruik en verwerking”). De oplossing is geschikt voor intraveneuze toediening, bij voorkeur als infuus. Voor een kortdurende infusie kan de cyclofosfamideoplossing worden toegevoegd aan een Ringeroplossing, zout- of dextroseoplossing. De duur van de infusie kan variëren van 30 minuten tot 2 uur, afhankelijk van het volume. ENDOXAN omhulde tabletten kunnen eveneens, als orale dosis, toegediend worden.
Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1 4.3.
Baxter B.V. 3/11
Contra-indicaties
Cyclofosfamide mag niet worden gebruikt bij : • bekende overgevoeligheid voor cyclofosfamide; • reeds bestaande beenmergdepressie vóór de behandeling (onder meer na bestralingstherapie, na voorafgaande behandeling met andere cytostatica en bij beenmergmetastasen); • ernstige blaasaandoeningen zoals cystitis; • lagere urinewegobstructies; • actieve infecties; • borstvoeding (zie ook rubriek 4.4., “Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”). 4.4.
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Cyclofosfamide mag alleen worden gegeven door artsen die ervaring hebben met cytostaticatherapie. Behandeling met cyclofosfamide kan bij mannen en vrouwen genotypische afwijkingen veroorzaken. Zowel bij gebruik door de man als door de vrouw moeten tijdens de behandeling en gedurende drie maanden na stopzetting van de behandeling contraceptieve maatregelen worden genomen. Voor het begin van de therapie moeten eventuele stoornissen in de urinelozing of cystitis worden uitgesloten; eventuele infecties moeten worden behandeld en stoornissen van de elektrolytenbalans moeten gecorrigeerd zijn. Voorzichtigheid is geboden bij sterk verzwakte patiënten, oudere patiënten en bij patiënten die radiotherapeutisch behandeld zijn. Tevens is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem, bijvoorbeeld bij diabetes mellitus (cyclofosfamide kan de regulatie van het bloedsuiker beïnvloeden) en bij patiënten met een chronisch verminderde lever- of nierfunctie. In het algemeen is het aan te bevelen geen cytostatica (waaronder cyclofosfamide) toe te dienen kort (10 tot 14 dagen) na een chirurgische ingreep. Een verminderde antitumorwerking is waargenomen bij tumordragende dieren gedurende de consumptie van ethanol (alcohol) en gelijktijdige orale behandeling met lage doses cyclofosfamide. Alcohol zelf kan door cyclofosfamide geïnduceerd braken en misselijkheid versterken. Daarom moet alcoholgebruik opnieuw worden overwogen door patiënten die met cyclofosfamide behandeld worden. Cystitis en preventie van cystitis In een aantal gevallen kan cyclofosfamide leiden tot ernstige beschadiging van het blaasslijmvlies, veroorzaakt door acroleïne, een reactieve metaboliet in de urine. Klinisch kan deze beschadiging zich manifesteren als cystitis, die hemorragisch kan zijn, wat zelfs tot necrose van het slijmvlies kan leiden en een dodelijk verloop kan hebben. Voortdurende controle van het urinesediment is daarom nodig. Ter preventie van cystitis kan de cyclofosfamidebehandeling worden gecombineerd met UROMITEXAN (INN : mesna). Deze combinatie moet in elk geval worden toegediend bij gebruik van een boosterdosis cyclofosfamide (10 mg/kg en meer) en bij risicopatiënten zoals : a. patiënten bij wie cystitis opgetreden is bij een vroegere therapie met cyclofosfamide, ifosfamide (HOLOXAN) of trofosfamide (lxoten); b. patiënten bij wie in het verleden het kleine bekken bestraald is; c. patiënten met mictieklachten en klachten van de urinewegen. Ter preventie van cystitis is het eveneens aan te bevelen tijdens de cyclofosfamidetherapie veel vocht toe te dienen en voor een verhoogde diurese te zorgen. Verder vindt de behandeling, vooral bij injectie van hoge eenmalige doses, ‘s morgens plaats. Bij toediening van hoge doses cyclofosfamide moet minstens 3 l vocht per 24 uur intraveneus worden toegediend, eventueel in combinatie met UROMITEXAN (mesna).
Version 2.0
Baxter B.V.
ENDOXAN Deel IB1
4/11
Indien zich een geval van cystitis voordoet met micro- of macrohematurie, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet. In geval conventionele maatregelen niet werken, kunnen urologische ingrepen noodzakelijk zijn (zoals transurethrale elektrocoagulatie, supravesicale urineafleiding). Indien een acute ernstige blaasbloeding optreedt kan die onder meer worden behandeld door instillatie van 200 – 300 ml van een 5 % formaldehyde-Ed-VI-oplossing, die 1,75 % methanal bevat, in de blaas. De oplossing blijft 15 minuten in de blaas, waarna met 1 l water voor injecties wordt nagespoeld. Andere therapeutische mogelijkheden omvatten onder meer behandeling met intravesicaal toegediende prostaglandines (zoals alprostadil, dinoprostone, carboprost). Afhankelijk van de ernst van hematurie kunnen de dosering en de duur van de therapie verschillen. Fertiliteit Cyclofosfamide kan de gonaden beïnvloeden en bij de man leiden tot gedeeltelijke irreversibele beschadiging van de spermatogenese en azoöspermie/aspermie of blijvende oligospermie, en bij de vrouw tot soms irreversibele verstoring van de ovulatie en amenorroe. Libido en potentie worden door cyclofosfamide niet beïnvloed. Mannen die worden behandeld met cyclofosfamide, worden vóór de behandeling geïnformeerd over de mogelijkheid van het opslaan en in conditie houden van vooraf geproduceerd sperma. Carcinogene werking Met cytostatica zijn in dierexperimenten carcinogene effecten teweeggebracht. Uit studies bij mensen is gebleken dat na behandeling met cyclofosfamide secundaire tumoren kunnen ontstaan. Het risico op ontwikkeling van tumoren in de urinewegen alsook dysplastische veranderingen in het beenmerg, leidend tot acute leukemie, is verhoogd. Studies bij dieren laten zien dat het risico op tumoren in de urinewegen aanzienlijk kan worden verminderd, wanneer ook adequate doses UROMITEXAN (mesna) toegediend worden. Leukocytencontrole Tijdens de behandeling moet regelmatig een leukocytencontrole plaatsvinden met een interval van 5 tot 7 dagen bij het begin van de behandeling en om de andere dag bij tellingen beneden 3000/mm3. Onder bepaalde omstandigheden kan dagelijkse controle nodig zijn. Bij patiënten die langdurig behandeld worden, is controle om de twee weken doorgaans voldoende. Wanneer verschijnselen van myelosuppressie optreden, wordt het aanbevolen om de aantallen rode bloedcellen en bloedplaatjes te controleren en indien nodig, de dosis aan te passen. Zie hiervoor onderstaande tabel. Tevens moet het urinesediment regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten. Aantal leucocyten/µl
Aantal bloedplaatjes/µl
> 4000 2500 – 4000 < 2500
> 100 000 50 000 – 100 000 < 50 000
4.5.
Dosis 100 % van de voorgenomen dosis 50 % van de voorgenomen dosis aanpassing tot de waarden normaliseren of een specifiek besluit genomen is
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van cyclofosfamide en sulfonylureumderivaten kan een versterkte bloedsuikerdaling optreden. Gelijktijdig gebruik van cyclofosfamide en allopurinol of hydrochloorthiazide kan leiden tot een toename van de onderdrukking van de beenmergfunctie. Gelijktijdige vaccinatie tegen griep en toediening van immunosuppressieve middelen kunnen leiden tot verminderde antistofvorming, en daarom tot verminderde respons op het vaccin. Injectie met geactiveerde vaccins kan gepaard gaan met infecties als gevolg van het vaccin. Bij gelijktijdig gebruik van cyclofosfamide en depolariserende spierrelaxantia kan een aanzienlijk verlengde apneu worden verwacht als resultaat van een verminderde pseudocholinesterase concentratie.
Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1
Baxter B.V. 5/11
Pentostatine en antracycline kunnen de potentiële cardiale toxiciteit van cyclofosfamide versterken. Ook bij patiënten die vooraf radiotherapie van de cardiale omgeving (het hart binnen de bestralingszone) of een totale lichaamsbestraling in combinatie met een hoge dosis hebben ondergaan, kan een versterking van de cardiale toxiciteit van cyclofosfamide optreden. Gelijktijdig of voorafgaand gebruik van fenobarbital, fenytoïne, benzodiazepinen, chloralhydraat of andere geneesmiddelen die een inductie van microsomale leverenzymen veroorzaken, kan de werking van cyclofosfamide versterken. Gelijktijdig gebruik van chlooramfenicol of andere geneesmiddelen die de microsomale enzymactiviteit in de lever remmen, kan de werking van cyclofosfamide verminderen. Indien een van deze bovengenoemde interacties optreedt, zal individueel bekeken worden of de dosering van een van de bovengenoemde middelen of de dosering van cyclofosfamide moet aangepast worden. Gelijktijdige toediening van indometacine moet zeer voorzichtig plaatsvinden omdat één geval van acute waterintoxicatie gemeld is. De patiënt mag noch grapefruit of pompelmoes eten, noch grapefruit- of pompelmoessap drinken, omdat deze vruchten een verbinding bevatten die de activatie van cyclofosfamide kan vertragen en daarmee de werking verminderen. Voor het busulfan-cyclofosfamideschema (Bu/Cy) is aangetoond dat het tijdsinterval tussen de laatste toediening van busulfan en de eerste toediening van cyclofosfamide, invloed heeft op het bijwerkingsprofiel. Zo wordt een lagere incidentie van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) waargenomen indien het interval tussen de laatste dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide meer dan 24 uur is (zie ook rubriek 4.2., “Dosering en wijze van toediening”). 4.6.
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van cyclofosfamide tijdens de zwangerschap bij de mens. Er zijn meldingen van ernstige multipele congenitale afwijkingen na gebruik in het eerste trimester. In dierexperimentele studies zijn, na toediening van cyclofosfamide, teratogeniteit en andere reproductietoxiciteit gezien (zie rubriek 5.3., “Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek”). Op basis van de resultaten uit dierstudies, human case reports en het werkingsmechanisme van de stof, wordt het gebruik van cyclofosfamide tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, afgeraden. In ieder individueel geval moeten de te verwachten voordelen van de behandeling en het mogelijke risico voor de foetus worden afgewogen. Aangezien cyclofosfamide in de moedermelk overgaat, mag geen borstvoeding worden gegeven tijdens een behandeling met cyclofosfamide. 4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het gebruik van cyclofosfamide kan leiden tot misselijkheid, braken, wazig zicht en perioden van duizeligheid. Het vermogen van de patiënt om veilig een auto te besturen of een machine te bedienen, wordt individueel bepaald. 4.8.
Bijwerkingen
Gastro-intestinaal Frequent treden misselijkheid en braken op, vooral na toediening van hoge enkelvoudige doses; bij ongeveer 50 % van de patiënten in matige tot ernstige vorm. Deze reacties kunnen worden tegengegaan door de tijdige toediening van anti-emetica, bijvoorbeeld 5-HT 3 -receptorantagonisten (zoals granisetron, ondansetron, tropisetron). Aandacht moet worden besteed aan een goede orale hygiëne. Minder frequent treden anorexie, diarree, obstipatie en ontstekingen van de mucosa (mucositis) op, variërend van stomatitis tot ulceraties. Hemorragische colitis is in één enkel geval gemeld.
Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1
Baxter B.V. 6/11
Effecten op de huid en het haar Na toediening van cyclofosfamide kan gedeeltelijk en soms ook totale uitval van het hoofdhaar volgen. Deze haaruitval is doorgaans reversibel. Vaak groeit het haar tijdens de behandeling weer aan. Gevallen van pigmentveranderingen van nagels en de huid (vooral handpalm en voetzool) zijn gemeld. Ontstekingen van de huid en slijmvliezen. Veranderingen van het bloedbeeld Beschadiging van beenmerg en verandering van het bloedbeeld zijn waargenomen en is dosisafhankelijk. Met de volgende reacties moet worden rekening gehouden : • leukopenie met en zonder koorts en met het risico op levensbedreigende infecties; • trombocytopenie met het risico op een bloeding; • anemie met vermindering van het hemoglobinegehalte van meer dan 2 g/100 ml (0,310 mmol/l) in vergelijking met de uitgangswaarde. Het aantal leukocyten en trombocyten neemt af tot ongeveer een tot twee weken na de start van de therapie, waarna de aantallen zich binnen 3 tot 4 weken herstellen. Doorgaans ontwikkelt anemie zich niet in het begin maar na verschillende behandelingscycli. Bij een combinatiebehandeling met andere beenmergsuppressieve middelen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn. Bij patiënten die voorbehandeld zijn met chemo- en/of radiotherapie, en bij patiënten met nierfunctiestoornissen kan ernstige myelosuppressie worden verwacht. Bij een combinatiebehandeling met andere myelosuppressieve middelen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn. Zie hiervoor de tabel in rubriek 4.4., “Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”. Bij aangepaste controle van de therapie is het gevaar voor een agranulocytose gering. Toediening van corticosteroïden bij een leukopenie is nutteloos, dit werkt slechts infectiebevorderend en wordt daarom afgeraden. Vooral bij toepassing van boosterdoses wordt het aanbevolen vroegtijdig een beschermende therapie met antibiotica te geven. Hiervoor zijn breedspectrumantibiotica geschikt (bijvoorbeeld co-trimoxazol of colistine), eventueel in combinatie met een antimycoticum (bijvoorbeeld amfotericine B). Urogenitaal De nierfunctie wordt, voor zover zij vóór het begin van de behandeling normaal is, door therapeutische doses cyclofosfamide doorgaans niet beïnvloed. Indien de nierfunctie gestoord is, moeten de nieren regelmatig worden gecontroleerd en, indien mogelijk, moet worden gewacht met de therapie tot de functie genormaliseerd is. Dat geldt met name indien gecombineerd wordt met corticosteroïden. In een aantal gevallen treedt na cyclofosfamidebehandeling cystitis op (zie ook rubriek 4.4., “Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”). De cystitis is in eerste instantie steriel; maar secundair kan er een microbiële besmetting optreden. In enkele gevallen is hemorragische cystitis, leidend tot de dood, gemeld. Bij het optreden van hemorragische cystitis of van een micro- of macrohematurie moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet. Tevens zijn oedeem van de blaaswand, suburetale bloedingen, ontstekingen van het interstitium met fibrose en risico op sclerose van de blaaswand waargenomen. Nierlaesies (reversibele tubulaire necrose met een verhoogd eiwitgehalte in de urine) zijn een zeldzame bijwerking na hoge doseringen, wat kan voorkomen bij patiënten met nierfunctiestoornissen in hun voorgeschiedenis. Door de toediening van UROMITEXAN (mesna) en een adequate hydratatie kunnen de ernst en de frequentie van het optreden van urotoxische bijwerkingen worden beperkt. Cyclofosfamide kan de gonaden beïnvloeden en bij de man leiden tot gedeeltelijk irreversibele beschadiging van de spermatogenese en tot azoöspermie/aspermie of blijvende oligospermie, en bij de vrouw tot soms irreversibele verstoring van de ovulatie, amenorroe en lagere spiegels van de vrouwelijke geslachtshormonen. Libido en potentie worden door cyclofosfamide niet beïnvloed. Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1
Baxter B.V. 7/11
Lever De leverfunctie wordt, voor zover zij vóór het begin van de behandeling normaal is, door therapeutische doses cyclofosfamide doorgaans niet beïnvloed. Indien de leverfunctie gestoord is, moet de lever regelmatig worden gecontroleerd en, indien mogelijk, moet worden gewacht met de therapie tot de functie genormaliseerd is. Dat geldt met name indien gecombineerd wordt met corticosteroïden. In één zeldzaam geval zijn leverfunctiestoornissen waargenomen, die gekenmerkt worden door toegenomen leverfunctieparameters in het bloed (SGOT, SGPT, gamma GT, alkalische fosfatase en bilirubine). Bij ongeveer 15 % – 50 % van de patiënten die tijdens een allogene beenmergtransplantatie een hoge dosis cyclofosfamide in combinatie met busulfan of totale lichaamsbestraling toegediend, is een veno-occlusieve ziekte (VOD) waargenomen. VOD wordt echter slechts zelden gezien bij patiënten met aplastische anemie die uitsluitend een hoge dosis cyclofosfamide krijgen. Het syndroom kenmerkt zich doordat het zich 1 tot 3 weken na de transplantatie ontwikkelt en door plotselinge gewichtstoename, hepatomegalie, ascitis en hyperbilirubinemie. Ook kan zich hepatische encefalopathie ontwikkelen. Bekende risicofactoren voor de predispositie van de ontwikkeling van VOD zijn reeds aanwezige leverstoornissen, gelijktijdige behandeling met hepatotoxische geneesmiddelen en een hoge dosis (chemo)therapie, vooral wanneer het alkylerende middel busulfan deel uitmaakt van de onderhoudsbehandeling. De incidentie van VOD daalt indien een tijdsinterval van 24 uur in acht wordt genomen tussen de laatste toediening van busulfan en de eerste toediening van cyclofosfamide. Cardiovasculair en pulmonaal Zeldzame gevallen van pneumonitis en interstitiële pneumonie, die zich kan uitbreiden tot chronische interstitiële longfibrose, kunnen zich voordoen. Cardiotoxische effecten (myocardbeschadiging) zijn gemeld, die gekenmerkt worden door aritmieën, ECG-veranderingen en LVEF (bijvoorbeeld hartinfarct) na hoge doses cyclofosfamide (120 – 240 mg/kg lichaamsgewicht). Verder bestaat de mogelijkheid van toegenomen cardiotoxiciteit van cyclofosfamide wanneer de patiënt vooraf radiotherapie van de cardiale regio ondergaan heeft en bij gelijktijdig gebruik van antracycline of pentostatine. Wanneer deze doseringen nodig zijn, is controle van de elektrolyten noodzakelijk. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartproblemen worden uitgesloten voor behandeling met dergelijke doseringen. Secundaire tumoren Uit epidemiologische studies is gebleken dat na behandeling met cyclofosfamide secundaire tumoren kunnen ontstaan. Er bestaat een toegenomen risico op ontwikkeling van urinewegkanker en myelodysplastische veranderingen met gedeeltelijke progressie tot acute leukemieën. Uit dieronderzoek blijkt dat het risico op blaaskanker aanzienlijk kan worden verminderd, wanneer ook adequate doses UROMITEXAN (mesna) toegediend worden. Overige Volgende bijwerkingen zijn ook waargenomen : • Schwarz-Bartter-syndroom (onvoldoende ADH-secretie met hyponatriëmie en waterretentie); • overgevoeligheidsreacties met koorts, in enkele gevallen zich uitbreidend tot shock; • tijdelijk wazig zicht en perioden van duizeligheid; • acute pancreatitis in enkele gevallen; • zeer zelden (< 0,01 %) ernstige reacties, bijvoorbeeld het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrose; • embolie. Opmerking : Bepaalde complicaties zoals trombo-embolieën, gedissemineerde intravasculaire coagulatie of het hemolytisch uremisch syndroom kunnen optreden als gevolg van de onderliggende aandoeningen, maar de frequentie ervan kan toenemen door chemotherapie met ENDOXAN.
Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1 4.9.
Baxter B.V. 8/11
Overdosering
Symptomen In geval van een overdosering zijn dosisafhankelijke bijwerkingen te verwachten zoals myelosuppressie en veelal leukopenie. De ernst en de duur van de myelosuppressie zijn afhankelijk van de mate van overdosering. Het is noodzakelijk regelmatig bloedcellen te tellen en de patiënt te controleren. Bij ontwikkeling van een neutropenie moeten maatregelen ter preventie van infecties worden genomen en infecties met geschikte antibiotica behandeld. Bij ontwikkeling van een trombocytopenie moeten trombocyten worden aangevuld, afhankelijk van de oorzaak. Het is belangrijk dat UROMITEXAN (mesna) wordt gegeven ter preventie van cystitis en urotoxische effecten. Behandeling Aangezien er geen specifiek antidotum voor cyclofosfamide bekend is, moet grote voorzichtigheid in acht worden genomen bij elke toediening. Cyclofosfamide is dialyseerbaar, daarom is snelle hemodialyse aangewezen bij de behandeling van opzettelijke of accidentele overdosis of intoxicatie. Uit de concentratie niet-gemetaboliseerde cyclofosfamide in het dialysaat is een dialyseklaring van 78 ml/min. berekend (normale renale klaring is ongeveer 5 – 11 ml/min.). Een tweede groep heeft een waarde van 194 ml/min. berekend. Na 6 uur dialyse is 72 % van de toegediende dosis cyclofosfamide teruggevonden in het dialysaat. Tevens moet een algemene ondersteunende behandeling worden ingesteld, ter preventie of het doorstaan van een toxische periode. Hierbij kan worden gedacht aan erytrocyten en bloedplaatjestransfusie, breedspectrumantibiotica en mesna. Opmerking Wanneer cyclofosfamide per ongeluk via paraveneuze injectie toegediend wordt, bestaat er doorgaans geen gevaar voor cytostatische weefselbeschadiging, omdat deze schade niet verwacht wordt voor de activatie van cyclofosfamide door omzetting in de lever. In geval er toch een paraveneuze toediening plaatsvindt, moet de infusie onmiddellijk worden stopgezet en de toegediende cyclofosfamideoplossing via de ingebrachte canule proberen teruggezogen worden. Het gebied moet daarna worden gespoeld met een fysiologische zoutoplossing, en de arm of het been moet rusten. In geval van inname van een acute overdosering tabletten kan absorptieverminderde therapie (maagspoelen binnen 1 uur na inname, toediening van geactiveerde kool in combinatie met laxans) worden toegepast.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1.
Farmacodynamische eigenschappen
ATC-code : L01AA01. De cytostatische werking van cyclofosfamide is aangetoond in een groot aantal verschillende tumoren. Cyclofosfamide grijpt waarschijnlijk aan op de G 2 -of S-fase van de celcyclus. Het moet nog worden aangetoond of het cytostatische effect volledig afhankelijk is van alkylering van het DNA of ook andere mechanismen zoals remming van chromatinetransformatieprocessen of remming van DNA-polymerasen een rol spelen. De immuunsuppressieve werking van cyclofosfamide berust op het feit dat cyclofosfamide een remmende werking heeft op B-cellen, CD4+-T-cellen en in mindere mate op CD8+-T-cellen. Daarnaast wordt aangenomen dat cyclofosfamide een remmende werking heeft op de suppressorcellen, die de IgG 2 -klasse van antistoffen reguleren.
Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1 5.2.
Baxter B.V. 9/11
Farmacokinetische eigenschappen
Cyclofosfamide wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd vanuit plaatsen waar het parenteraal toegediend is. Cyclofosfamide wordt ook na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd. De plasmaconcentraties na intraveneuze en orale toediening zijn gelijkwaardig. Cyclofosfamide is in vitro inactief, maar wordt in de lever omgezet in onder meer twee actieve metabolieten. Het omzettingspercentage is gering. Twee tot vier uur na toediening van cyclofosfamide (i.v., oraal) zijn de plasmaconcentraties van de actieve metabolieten maximaal, waarna een snelle afname van de plasmaconcentraties plaatsvindt. De plasmahalfwaardetijd van cyclofosfamide bedraagt ongeveer 4 tot 8 uur. De plasmahalfwaardetijden van de actieve metabolieten zijn niet bekend. De metabolieten van cyclofosfamide worden voor minder dan 70 % gebonden aan plasmaeiwitten, in tegenstelling tot cyclofosfamide, wat veel minder eiwitgebonden is (< 20 %). In welke mate de actieve metabolieten eiwitgebonden zijn, is niet bekend. Door spontane degradatie worden actieve metabolieten omgezet in inactieve metabolieten. Cyclofosfamide en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de nieren. Cyclofosfamide gaat over in de cerebrospinale vloeistof en de moedermelk. Cyclofosfamide en metabolieten kunnen de placenta passeren. 5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit De acute toxiciteit van cyclofosfamide is relatief laag en onder meer onderzocht bij ratten, muizen, cavia’s, konijnen en honden. Chronische toxiciteit Langdurige toediening van toxische doseringen leidt tot leverbeschadigingen die zich manifesteren als een vettige degeneratie gevolgd door necrose. Het darmslijmvlies wordt niet aangetast. Bij konijnen en honden zijn drempelwaarden van dit hepatotoxische effect vastgesteld. Mutageniteit en carcinogeniteit In verschillende in-vitro- en in-vivotests zijn mutagene effecten van cyclofosfamide aangetoond. Ook bij de mens zijn chromosoomafwijkingen waargenomen na toediening van cyclofosfamide. Dierexperimenten in ratten en muizen hebben carcinogene effecten van cyclofosfamide aangetoond. Teratogeniteit In verschillende diersoorten (muizen, ratten, konijnen, resusapen en honden) zijn teratogene effecten van cyclofosfamide aangetoond. Het kan afwijkingen van het skelet en het weefsel alsook andere misvormingen veroorzaken.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1.
Lijst van hulpstoffen
ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat) bevat mannitol (E 421). ENDOXAN omhulde tabletten bevatten : glycerol 85 %, gelatine, magnesiumstearaat, talk, calciumhydroxyfosfaat, lactose, maïszetmeel, was, polysorbaat 20, carboxymethylcellulosenatrium, povidon 25, siliciumdioxide, polyethyleenglycol 35000, calciumcarbonaat, titaandioxide (E 171) en saccharose. 6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Oplossingen die benzylalcohol bevatten, kunnen de stabiliteit van cyclofosfamide negatief beïnvloeden. Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1 6.3.
Baxter B.V. 10/11
Houdbaarheid
Lyofilisaat, poeder voor oplossing voor injectie : 3 jaar. De gereconstitueerde oplossing is fysisch-chemisch stabiel gedurende 24 uur wanneer die bewaard wordt bij een temperatuur niet hoger dan 25°C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct na reconstitutie worden gebruikt, tenzij de wijze van reconstitutie microbiologische contaminaties uitsluit. In dat laatste geval is de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en conditie en bedraagt de termijn normaal niet meer dan 24 uur bij 2°C – 8°C, tenzij reconstitutie plaatsgevonden heeft onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Omhulde tablet : 3 jaar. De uiterste gebruiksdatum is vermeld op de verpakking. 6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet bewaren boven 25°C. 6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat), bestaat in de volgende verpakkingsgroottes : Type I-glas 20 ml injectieflacon à 200 mg cyclofosfamide, per stuk verpakt. Type I-glas 50 ml injectieflacon à 500 mg cyclofosfamide, per stuk verpakt. Type I-glas 100 ml injectieflacon à 1000 mg cyclofosfamide, per stuk verpakt. 5 pvc-/aluminium doordrukstrips van 10 omhulde tabletten van 50 mg cyclofosfamide. 6.6.
Instructies voor gebruik en verwerking
Per 100 mg cyclofosfamide moet 5 ml oplosmiddel worden toegevoegd voor de bereiding van de oplossing. Aan de injectieflacons met ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat), worden de hieronder genoemde hoeveelheden water voor injecties toegevoegd. Fysiologisch zout mag niet als oplosmiddel gebruikt worden. Injectieflacon van 200 mg : 10 ml Injectieflacon van 500 mg : 25 ml Injectieflacon van 1000 mg : 50 ml Tijdens de injectie van het oplosmiddel in de injectieflacon ontstaat een abnormaal hoge druk die daarna verdwijnt zodra een tweede steriele naald door de rubber dop van de injectieflacon gestoken wordt. Het poeder lost gemakkelijk op wanneer de injectieflacon goed geschud wordt om een heldere oplossing te verkrijgen. Indien het poeder niet direct oplost, wordt geadviseerd de oplossing enige minuten te laten staan. De oplossing wordt zo snel mogelijk na de bereiding toegediend. Deze ENDOXAN-oplossing kan worden toegediend via een langzame, directe intraveneuze injectie of via infusie. In geval van een infusie kan de ENDOXAN-oplossing worden toegevoegd aan bijvoorbeeld een glucoseoplossing. Zoals gebruikelijk bij poeder voor oplossing voor injectie, moet de oplossing voor gebruik worden onderzocht op afwezigheid van onoplosbare bestanddelen. Bij de reconstitutie en de toepassing van ENDOXAN gelden de voor cytostatica in het algemeen in acht te nemen regels. De reconstitutie vindt zo Version 2.0
ENDOXAN Deel IB1
Baxter B.V. 11/11
mogelijk plaats in een laminaire airflowkast. Gezichtsmasker en beschermende handschoenen moeten worden gedragen. Bij eventueel morsen grondig met water afspoelen. Indien ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat), is bewaard (bijvoorbeeld tijdens transport) boven de aangegeven bewaartemperatuur, dan kan dat leiden tot smelten van het cyclofosfamide. Injectieflacons waarvan het cyclofosfamide gesmolten is, zijn optisch herkenbaar. Cyclofosfamide is een wit poeder en gesmolten cyclofosfamide is een heldere of geelachtige viskeuze vloeistof (meestal waarneembaar als gecondenseerde druppels). Injectieflacons met gesmolten cyclofosfamide mogen niet meer worden gebruikt.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Baxter B.V., Kobaltweg 49, NL-3542 CE Utrecht, Nederland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 01155 (ENDOXAN omhulde tablet, omhulde tabletten 50 mg). RVG 08058 (ENDOXAN I.V., poeder voor oplossing voor injectie (lyofilisaat) 200 mg, 500 mg, 1000 mg).
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
De datum van inschrijving is 22 oktober 1981.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
September 2006. Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 6.3. : 22 januari 2007. Goedgekeurd : 22 januari 2007.
Version 2.0
