DEFINISI Multipel mieloma adalah suatu kanker sel plasma dimana sel plasma imatur dan matur yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor di sumsum tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang terkumpul di dalam darah atau air kemih. Multipel mieloma (mielomatosis, plasma cell mieloma, Kahler’s disease) merupakan keganasan sel plasma yang ditandai dengan penggantian sumsum tulang, kerusakan tulang, dan formasi paraprotein. Mieloma menyebabkan gejala-gejala klinik dan tanda-tanda klinis melalui mekanisme yang bervariasi. Tumor menghambat sumsum tulang memproduksi cukup sel darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah kesehatan pada ginjal, saraf, jantung, otot dan traktus digestivus.
ANATOMI Lokasi predominan multipel mieloma mencakup tulang-tulang seperti vertebra, tulang iga, tengkorak, pelvis, dan femur. Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah dari suatu tulang. Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Sesudah itu tampak pada satu atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder. Bagian-bagian dari perkembangan tulang panjang adalah sebagai berikut:
1. Diafisis Diafisis merupakan bagian dari tulang panjang yang dibentuk oleh pusat penulangan primer, dan merupakan korpus dari tulang. 2. Metafisis Metafisis merupakan bagian tulang yang melebar di dekat ujung akhir batang (diafisis). 3. Lempeng epifisis Lempeng epifisis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anak-anak, yang akan menghilang pada tulang dewasa.
1. Epifisis Epifisis dibentuk oleh pusat-pusat penulangan sekunder.
Secara makroskopis tulang terdiri dari dua bagian yaitu pars spongiosa (jaringan berongga) dan pars kompakta (bagian yang berupa jaringan padat). Permukaan luar tulang dilapisi selubung fibrosa (periosteum); lapis tipis jaringan ikat (endosteum) melapisi rongga sumsum & meluas ke dalam kanalikuli tulang kompak. Berdasarkan bentuknya, tulang-tulang tersebut dikelompokkan menjadi :
1. Ossa longa (tulang panjang): tulang yang ukuran panjangnya terbesar, contohnya os 2. 3. 4. 5.
humerus dan os femur. Ossa brevia (tulang pendek): tulang yang ukurannya pendek, contoh: ossa carpi. Ossa plana (tulang gepeng/pipih): tulang yg ukurannya lebar, contoh: os scapula. Ossa irregular (tulang tak beraturan), contoh: os vertebrae. Ossa sesamoid, contoh: os patella.
Perbedaan sel dalam keadaan normal dengan sel yang terkena multipel mieloma Sel-sel Darah Normal Kebanyakan sel-sel darah berkembang dari sel-sel dalam sumsum tulang yang disebut sel-sel induk (stem cells). Sumsum tulang adalah materi yang lunak di pusat dari kebanyakan tulangtulang. Stem cells menjadi dewasa ke dalam tipe-tipe yang berbeda dari sel-sel darah. Setiap tipe mempunyai pekejaan khusus:
1. Sel-sel darah putih membantu melawan infeksi. 2. Sel-sel darah merah mengangkut oksigen ke jaringan-jaringan di seluruh tubuh. 3. Platelet-platelet membantu membentuk gumpalan-gumpalan darah yang mengontrol perdarahan. Sel-sel plasma adalah sel-sel darah putih yang membuat antibodi. Antibodi adalah bagian dari sistim imun. Mereka bekerja dengan bagian-bagian lain dari sistim imun untuk membantu melindungi tubuh dari kuman dan unsur-unsur berbahaya lainnya. Setiap tipe dari sel plasma membuat antibodi yang berbeda. Sel-sel Multiple Myeloma Pada kanker, sel-sel baru terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan sel-sel baru, dan sel-sel yang tua atau rusak tidak mati ketika mereka harus mati. Sel-sel ekstra ini dapat membentuk massa dari jaringan yang disebut pertumbuhan atau tumor. Mieloma terbentuk ketika sel plasma menjadi abnormal. Sel yang abnormal membelah untuk membuat salinan-salinan dari dirinya sendiri. Sel-sel yang baru membelah berulang-ulang, membuat semakin banyak sel-sel abnormal. Sel-sel plasma abnormal ini disebut sel-sel mieloma. Pada waktunya, sel-sel mieloma berkumpul dalam sumsum tulang. Mereka mungkin merusak bagian yang padat dari tulang. Ketika sel-sel mieloma berkumpul pada beberapa tulang-tulang, penyakitnya disebut “multiple myeloma“. Penyakit ini mungkin juga membahayakan jaringan-jaringan dan organ-organ lain, seperti ginjal. Sel-sel myeloma membuat antibodi-antibodi yang disebut protein-protein M dan protein-protein lain. Protein-protein ini dapat berkumpul dalam darah, urin, dan organ-organ.
ETIOLOGI Belum diketahui penyebab pasti dari multiple myeloma. Ada beberapa penelitian yang menunjukan bahwa faktor-faktor risiko tertentu meningkatkan kesempatan seseorang akan mengembangkan penyakit multiple myeloma, diantaranya :
1. Umur diatas 65 tahun : Tumbuh menjadi lebih tua meningkatkan kesempatan
2. 3. 4.
5.
mengembangkan multiple myeloma. Kebanyakan orang-orang dengan myeloma terdiagnosa setelah umur 65 tahun. Penyakit ini jarang pada orang-orang yang lebih muda dari umur 35 tahun. Ras (Bangsa) : Risiko dari multiple myeloma adalah paling tinggi diantara orang-orang Amerika keturunan Afrika dan paling rendah diantara orang-orang Amerika keturunan Asia. Sebab untuk perbedaan antara kelompok-kelompok ras belum diketahui. Jenis Kelamin : Setiap tahun di Amerika, kira-kira 11.200 pria dan 8.700 wanita terdiagnosa dengan multiple myeloma. Tidak diketahui mengapa lebih banyak pria-pria terdiagnosa dengan penyakit ini. Sejarah perorangan dari monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) : MGUS adalah kondisi yang tidak membahayakan dimana sel-sel plasma abnormal membuat protein-protein M. Biasanya, tidak ada gejala-gejala, dan tingkat yang abnormal dari protein M ditemukan dengan tes darah. Adakalanya, orang-orang dengan MGUS mengembangkan kanker-kanker tertentu, seperti multiple myeloma. Tidak ada perawatan, namun orang-orang dengan MGUS memperoleh tes-tes laborat regular (setiap 1 atau 2 tahun) untuk memeriksa peningkatan lebih lanjut pada tingkat protein M. Sejarah multiple myeloma keluarga : Studi-studi telah menemukan bahwa risiko multiple myeloma seseorang mungkin lebih tinggi jika saudara dekatnya mempunyai penyakit ini.
Banyak faktor-faktor risiko lain yang dicurigai sedang dipelajari. Para peneliti telah mempelajari apakah terpapar pada kimia-kimia atau kuman-kuman tertentu (terutama virus-virus), yang mempunyai perubahan-perubahan pada gen-gen tertentu, memakan makanan-makanan tertentu, atau menjadi kegemukan (obesitas) meningkatkan risiko mengembangkan multiple myeloma. PATOFISIOLOGI Limfosit B mulai di sumsum tulang dan pindah ke kelenjar getah bening. Saat limfosit B dewasa dan menampilkan protein yang berbeda pada permukaan sel. Ketika limfosit B diaktifkan untuk mengeluarkan antibodi, dikenal sebagai sel plasma. Multiple myeloma berkembang di limfosit B setelah meninggalkan bagian dari kelenjar getah bening yang dikenal sebagai pusat germinal. Garis sel normal paling erat hubungannya dengan sel Multipel mieloma umumnya dianggap baik sebagai sel memori diaktifkan B atau para pendahulu untuk sel plasma, plasmablast tersebut. Sistim kekebalan menjaga proliferasi sel B dan sekresi antibodi di bawah kontrol ketat. Ketika kromosom dan gen yang rusak, seringkali melalui penataan ulang, kontrol ini hilang. Seringkali, bergerak gen promotor (atau translocates) untuk kromosomyang merangsang gen antibodi terhadap overproduksi.
Sebuah translokasi kromosom antara gen imunoglobulin rantai berat (pada kromosom keempat belas, 14q32 lokus) dan suatu onkogen (sering 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 dan 20q11) sering diamati pada pasien dengan multiple myeloma. Hal ini menyebabkan mutasi diregulasi dari onkogen yang dianggap peristiwa awal yang penting dalam patogenesis myeloma. Hasilnya adalah proliferasi klon sel plasma dan ketidakstabilan genomik yang mengarah ke mutasi lebih lanjut dan translokasi. 14 kelainan kromosom yang diamati pada sekitar 50% dari semua kasus myeloma. Penghapusan (bagian dari) ketiga belas kromosom juga diamati pada sekitar 50% kasus. Produksi sitokin (terutama IL-6) oleh sel plasma menyebabkan banyak kerusakan lokal mereka, seperti osteoporosis, dan menciptakan lingkungan mikro di mana sel-sel ganas berkembang. Angiogenesis (daya tarik pembuluh darah baru) meningkat. Antibodi yang dihasilkan disimpan dalam berbagai organ, yang menyebabkan gagal ginjal, polineuropati dan berbagai gejala myeloma terkait lainnya. MANIFESTASI KLINIS Multipel mieloma seringkali menyebabkan nyeri tulang (terutama pada tulang belakang atau tulang rusuk) dan pengeroposan tulang sehingga tulang mudah patah. Nyeri tulang biasanya merupakan gejala awal, tetapi kadang penyakit ini terdiagnosis setelah penderita mengalami :
1. Anemia, karena sel plasma menggeser sel-sel normal yang menghasilkan sel darah merah di sumsum tulang. 2. Infeksi bakteri berulang, karena antibodi yang abnormal tidak efektif melawan infeksi. 3. Gagal ginjal, karena pecahan antibodi yang abnormal (protein Bence-Jones) merusak ginjal. Terkadang multipel mieloma mempengaruhi aliran darah ke kulit, jari tangan, jari kaki dan hidung karena terjadi pengentalan darah (sindroma hiperviskositas). Berkurangnya aliran darah ke otak bisa menyebabkan gejala neurologis berupa kebingungan, gangguan penglihatan dan sakit kepala. DIAGNOSIS Beberapa pemeriksaan darah bisa membantu dalam mendiagnosis penyakit ini:
1. Hitung jenis darah komplit, bisa menemukan adanya anmeia dan sel darah merah yang abnormal. 2. Laju endap sel darah merah (eritrosit) biasanya tinggi. 3. Kadar kalsium tinggi, karena perubahan dalam tulang menyebabkan kalsium masuk ke dalam aliran darah. Tetapi kunci dari pemeriksaan diagnostik untuk penyakit ini adalah elektroforesis protein serum dan imunoelektroforesis, yang merupakan pemeriksaan darah untuk menemukan dan menentukan antibodi abnormal yang merupakan tanda khas dari mieloma multipel. Antibodi ini ditemukan pada sekitar 85% penderita. Elektroforesisi air kemih dan imunoelektroforesis juga bisa menemukan adanya protein Bence-Jones, pada sekitar 30-40% penderita. Rontgen seringkali menunjukkan pengeroposan tulang (osteoporosis). Biopsi sumsum tulang menunjukkan sejumlah
besar sel plasma yang secara abnormal tersusun dalam barisan dan gerombolan, sel-sel juga tampak abnormal. PENGOBATAN Pengobatan ditujukan untuk :
1. Mencegah atau mengurangi gejala dan komplikasi 2. Menghancurkan sel plasma yang abnormal 3. Memperlambat perkembangan penyakit. Penatalaksanaan yang bisa diberikan:
1. Obat pereda nyeri (analgetik) yang kuat dan terapi penyinaran pada tulang yang terkena, 2. 3. 4. 5.
6.
7.
bisa mengurangi nyeri tulang. Penderita yang memiliki protein Bence-Jones di dalam air kemihnya harus bayak minum untuk mengencerkan air kemih dan membantu mencegah dehidrasi, yang bisa menyebabkan terjadinya gagal ginjal. Penderita harus tetap aktif karena tirah baring yang berkepanjangan bisa mempercepat terjadinya osteoporosis dan menyebabkan tulang mudah patah. Tetapi tidak boleh lari atau mengangkat beban berat karena tulang-tulangnya rapuh. Pada penderita yang memiliki tanda-tanda infeksi (demam, menggigil, daerah kemerahan di kulit) diberikan antibiotik. Penderita dengan anemia berat bisa menjalani transfusi darah atau mendapatkan eritropoetin (obat untuk merangsang pembentukan sel darah merah). Kadar kalsium darah yang tinggi bisa diobati dengan prednison dan cairan intravena, dan kadang dengan difosfonat (obat untuk menurunkan kadar kalsium). Allopurinol diberikan kepada penderita yang memiliki kadar asam urat tinggi. Kemoterapi memperlambat perkembangan penyakit dengan membunuh sel plasma yang abnormal. Yang paling sering digunakan adalah melfalan dan siklofosfamid. Kemoterapi juga membunuh sel yang normal, karena itu sel darah dipantau dan dosisnya disesuaikan jika jumlah sel darah putih dan trombosit terlalu banyak berkurang. Kortikosteroid (misalnya prednison atau deksametason) juga diberikan sebagai bagian dari kemoterapi. Kemoterapi dosis tinggi dikombinasikan dengan terapi penyinaran masih dalam penelitian. Pengobatan kombinasi ini sangat beracun, sehingga sebelum pengobatan sel stem harus diangkat dari darah atau sumsum tulang penderita dan dikembalikan lagi setelah pengobatan selesai. Biasanya prosedur ini dilakukan pada penderita yang berusia dibawah 50 tahun. Pada 60% penderita, pengobatan dapat memperlambat perkembangan penyakit. Penderita yang memberikan respon terhadap kemoterapi bisa bertahan sampai 2-3 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis. Kadang penderita yang bertahan setelah menjalani pengobatan, bisa menderita leukemia atau jaringan fibrosa (jaringan parut) di sumsum tulang. Komplikasi lanjut ini mungkin merupakan akibat dari kemoterapi dan seringkali menyebabkan anemia berat dan meningkatkan kepekaan penderita terhadap infeksi.
PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Laboratorium Anemia normositik normokrom ditemukan pada hampir 70% kasus. Jumlah leukosit umumnya normal. Trombositopenia ditemukan pada sekitar 15% pasien yang terdiagnosis. Adanya sel plasma pada apusan darah tepi jarang mencapai 5%, kecuali pada pasien dengan leukemia sel plasma. Formasi Rouleaux ditemukan pada 60% pasien. Hiperkalsemiadite mukan pada 30% pasien saat didiagnosis. Sekitar seperempat hingga setengah yang didiagnosis akan mengalami gangguan fungsi ginjal dan 80% pasien menunjukkan proteinuria, sekitar 50% proteinuria Bence Jones yang dikonfirmasi dengan imunoelektroforesis atau imunofiksasi. 2. Radiologi Foto Polos X-Ray Gambaran foto x-ray dari multipel mieloma berupa lesi multipel, berbatas tegas, litik, punch out, dan bulat pada tengkorak, tulang belakang, dan pelvis. Lesi terdapat dalam ukuran yang hampir sama. Lesi lokal ini umumnya berawal di rongga medulla , mengikis tulang cancellous, dan secara progresif menghancurkan tulang kortikal. Sebagai tambahan, tulang pada pasien mieloma, dengan sedikit pengecualian, mengalami demineralisasi difus. Pada beberapa pasien, ditemukan gambaran osteopenia difus pada pemeriksaan radiologi. Saat timbul gejala sekitar 80-90% di antaranya telah mengalami kelainan tulang. Film polos memperlihatkan:
1. Osteoporosis umum dengan penonjolan pada trabekular tulang, terutama tulang belakang yang disebabkan oleh keterlibatan sumsum pada jaringan mieloma. Hilangnya densitas tulang belakang mungkin merupakan tanda radiologis satusatunya pada mieloma multiple. Fraktur patologis sering dijumpai. 2. Fraktur kompresi pada badan vertebra, tidak dapat dibedakan dengan osteoprosis senilis. 3. Lesi-lesi litik “punch out” yang menyebar dengan batas yang jelas, lesi yang berada di dekat korteks menghasilkan internal scalloping. 4. Ekspansi tulang dengan perluasan melewati korteks , menghasilkan massa jaringan lunak. Walaupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan pada suatu penelitian yang melibatkan banyak kasus : kolumna vertebra 66%, iga 44%, tengkorak 41%, panggul 28%, femur 24%, klavicula 10% dan scapula 10%. CT-Scan CT Scan menggambarkan keterlibatan tulang pada mieloma. Namun, kegunaan modalitas ini belum banyak diteliti, dan umumnya CT Scan tidak dibutuhkan lagi karena gambaran pada foto tulang konvensional menggambarkan kebanyakan lesi yang CT scan dapat deteksi. MRI
MRI potensial digunakan pada multiple mieloma karena modalitas ini baik untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada deposit mieloma berupa suatu intensitas bulat, sinyal rendah yang fokus di gambaran T1, yang menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi T2. Namun, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki intensitas dan pola menyerupai mieloma. MRI meskipun sensitif terhadap adanya penyakit namun tidak spesifik. Pemeriksaan tambahan untuk diagnosis multiple mieloma seperti pengukuran nilai gamma globulin dan aspirasi langsung sumsum tulang untuk menilai plasmasitosis. Pada pasien dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna untuk menentukan tingkat keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang. Radiologi Nuklir Mieloma merupakan penyakit yang menyebabkan overaktifitas pada osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas osteoblastik (formasi tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin. Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis multiple mieloma tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan pemeriksaan lain untuk konfirmasi. Angiografi Gambaran angiografi tidak spesifik. Tumor dapat memiliki zona perifer dari peningkatan vaskularisasi. Secara umum, teknik ini tidak digunakan untuk mendiagnosis multipel mieloma.
DAFTAR PUSTAKA _________. 2009. Mieloma Multipel (multiple myeloma). http://medicastore.com/penyakit_subkategori/12/index.html. Diakses tanggal 4 November 2010 Dugdale ,David C. Yi-Bin Chen, David Zieve. 2009. Multiple Myeloma. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000583.htm. Diakses tanggal 4 November 2010 Kyle ,Robert A., S. Vincent Rajkumar. 2004. Drug Therapy : Multiple Myeloma. http://www.nejm.com .Diakses tanggal 3 November 2010 Grethlein, Sara J., Lilian M Thomas. 2009. Multiple Myeloma. http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview. Diakses tanggal 3 November 2010 Kumar,Vinay, Ramzi S. Cotran, Stanley R. Robbin. 2008. Robbins Buku Ajar Patologi edisi 7. Jakarta : Airlangga. Hlm. 481-484
