A nagy dózisú D2-vitamin-kezelés hatásának randomizált vizsgálata relapsusokkal és remissziókkal járó sclerosis multiplexben M.S. Stein, MBBS, PhD, FRACP Y. Liu, MD O.M. Gray, MB, BCh, BAO, MD, MRCP J.E. Baker, RN Cert, BSc S.C. Kolbe, PhD M.R. Ditchfield, MBBS, MD, FRANZCR G.F. Egan, PhD, MBA P.J. Mitchell, MBBS, MMed, FRANZCR L.C. Harrison, MD, DSc, FRACP, FRCPA H. Butzkueven, MBBS, PhD, FRACP* T.J. Kilpatrick, MBBS, PhD, FRACP* Levelezési cím: Dr. Mark Stein, Department of Endocrinology, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria 3050, Ausztrália
[email protected]
KIVONAT
Célkitűzés: A magasabb földrajzi szélesség, a kisebb ultraibolyasugárzás-expozíció és az alacsonyabb szérum-25-hidroxi-D-vitamin- (25-OHD-) szint a sclerosis multiplex (SM) gyakoribb elôfordulásával, illetve magasabb relapsusarányával és mortalitásával jár. A fentiek alapján vizsgálták a nagy dózisú D2-vitamin- (D2-) kezelés hatását SM fennállása esetén. Módszerek: Klinikailag aktív relapsusokkal és remissziókkal járó sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedô felnôtteket randomizáltak kettôs vak módon hat hónapig tartó, placebokontrollált nagy dózisú D2-vitamin-kezelésre, amelyet 6000 NE-nyi kapszulák adagolásával kiviteleztek, a dózis empirikus beállításával, 130–175 nmol/l 25-OHD-szérumszint-célérték eléréséig. Minden vizsgálati alany kis dózisú (napi 1000 NE) D2-vitamin-kezelést is kapott a hiányállapot megelôzésére. Agyi MR-vizsgálatot végeztek a kiindulási állapotban, illetve négy, öt és hat hónap elteltével. Az elsôdleges végpontok az újonnan kialakult gadolíniumhalmozó laesiók összesített száma és a T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogatának változása voltak. A másodlagos végpontok az EDSS- (Expanded Disability Status Scale, Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála) pontszám és a relapsusok voltak. Eredmények: Huszonhárom személy került randomizálásra, akik közül 19-en kaptak interferon- vagy glatiramer-acetát (Copaxone) báziskezelést. A medián 25-OHD-szint 54-rôl 69 nmol/l-re (kis dózisú D2-kezelés), illetve 59-rôl 120 nmol/l-re (nagy dózisú D2-kezelés) emelkedett (p=0,002). Nem észleltek szignifikáns különbséget a kétféle kezelés között az elsôdleges MR-végpontok vonatkozásában. A vizsgálat befejezésekor meghatározott EDSS-pontszám a kiindulási EDSS-pontszámmal történt korrekciót követôen magasabbnak bizonyult a nagy dózisú D2-kezelést követôen, mint a kis dózisú D2kezelést követôen (p=0,05). Nagy dózisú D2-kezelés esetén négy relapsust észleltek, míg kis dózisú D2-kezelés esetén nem észleltek relapsust (p=0,04). Következtetés: Jelen vizsgálatban nem mutatták ki az RRSM fennállása esetén alkalmazott nagy dózisú D2-kezelés terápiás elônyét a kis dózisú D2-pótlással szemben.
Az evidenciaszint osztályozása: Jelen vizsgálat I. osztályú bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a nagy dózisú D2-vitamin-kezelés (130–175 nmol/l 25-OHD-szérumszint-célérték) a kis dózisú pótlással (1000 NE/nap) összehasonlítva nem mérsékelte az MR-laesiók kialakulását RRSM-ben szenvedô betegeknél. Eredeti megjelenés: Neurology® 2011;77:1611–1618 RÖVIDÍTÉSEK 25-OHD=25-hidroxi-D-vitamin; CI=konfidenciaintervallum; CV=(coefficient of variation) variációs együttható; EAE=kísérletes autoimmun encephalomyelitis; EDSS=(Expanded Disability Status Scale) Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála; eGFR=(estimated glomerular filtration rate) becsült glomeruláris filtrációs ráta; FA=(flip angle) kitérítési szög; FOV=(field of view) látómezô; GE=(gadolinium-enhancing) gadolíniumhalmozó; IQR=(interquartile range) interkvartilis tartomány; SM=sclerosis multiplex, OR=(odds ratio) esélyhányados; PTH=parathyreoid hormon; RCT=randomizált, kontrollált vizsgálat; RRSM=relapsusokkal és remissziókkal járó sclerosis multiplex; TE=(echo time) echóidô; TI=(inversion time) inverziós idô; TR=(repetition time) repetíciós idô.
Kiegészítô adatok a www.neurology.org honlapon találhatók
A D-vitamin az ultraibolya sugárzás hatására képződik,1 és a D-vitamin-ellátottságot a szérum-25-hidroxi-D-vitamin(25-OHD-) szint mérése alapján állapítják meg.1 A kisebb ultraibolyasugárzás-expozíció és az alacsonyabb 25-OHDszint közvetlenül korrelál az SM előfordulásával, relapsusaival és mortalitásával2–8 (bár az összefüggést nem mindig lehet kimutatni9,10), illetve közvetett módon az agyi MR-felvételeken észlelt aktív SM-laesiókkal.11,12 A kísérletes autoimmun encephalomyelitis (EAE) kialakulásához autoimmun mechanizmusok járulnak hozzá, és szerepük van a re*
A szerzők azonos mértékben járultak hozzá a közleményhez.
Munkahelyi háttér: Royal Melbourne Hospital (M.S.S., J.E.B., P.J.M., L.C.H., H.B., T.J.K.), Parkville; Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (M.S.S., L.C.H.), Parkville, Victoria, Ausztrália; Xuanwu Hospital (Y.L.), Capital Medical University, Peking, Kínai Népköztársaság; Craigavon Area Hospital (O.M.G.), Armagh, Észak-Írország; Florey Neuroscience Institutes (S.C.K., G.F.E., H.B., T.J.K.), Parkville; University of Melbourne (S.C.K., G.F.E., P.J.M., L.C.H., H.B., T.J.K.), Parkville; Monash Medical Centre (M.R.D.), Clayton, Victoria; illetve Monash University (M.R.D., H.B.), Victoria, Ausztrália. A vizsgálat anyagi háttere: A tanulmányt a The Myer Foundation támogatta, amelynek nem volt befolyása a vizsgálat kivitelezésére, az adatgyűjtésre és az elemzésekre. Dr. Liu a Multiple Sclerosis International Federation McDonald-ösztöndíjából kapott támogatást, Prof. Harrison pedig a National Health and Medical Research Council (NHMRC) szenior kutatói ösztöndíjasa. 2. évfolyam, 1. szám, 2012. március
Copyright © 2011 by AAN Enterprises, Inc.
15
lapsusokkal és remissziókkal járó sclerosis multiplexben (RRSM)13,14 is; a D-vitamin-anyagcseretermékek pedig elnyomják az autoimmun betegségekre jellemző kóros immunválaszokat,8,15 és megelőzik vagy enyhítik a kísérletes autoimmun encephalomyelitist.16 A tőkehalmájolaj formájában bevitt orális D3-vitamin (5000 NE/nap) csökkentette a relapsusarányt egy nem kontrollált SM-vizsgálatban,17 és egy nem vak vizsgálatban úgy találták, hogy a nagy dózisú D3-vitamin késlelteti az SM-hez kapcsolódó rokkantság progresszióját.18 Egy vizsgálatban, amelynek során SM-ben szenvedő betegeknek 1,25-dihidroxi-D-vitamint [1,25(OHD)2D] adagoltak, amely a kalciummobilizációt erőteljesen elősegítő anyagcseretermék, 15-ből négy esetben volt szükség a dózis módosítására vagy az adagolás felfüggesztésére hypercalcaemia miatt.19 Az alfa-kalcidolt [egy 1,25(OH)2D-prekurzor] azonban jól tolerálták a betegek egy nem kontrollált vizsgálatban, amelybe öt, SM-ben szenvedő beteget vontak be.20 Egy 1,25(OH)2-D-analóg, amely kisebb valószínűséggel vált ki hypercalcaemiát, nem bizonyult jótékony hatásúnak SM-ben szenvedő betegek esetén.21 Ez az analóg nem volt közvetlen módon hatásos kísérletes autoimmun encephalomyelitisben, és a fenti vizsgálat relevanciája kérdéses az egyszerű orális D-vitamin-adagolás lehetséges hatékonyságát illetően SM esetén.22 Nem ismert olyan randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben a nagy dózisú D2- vagy D3-vitamin-kezelést hasonlították össze a kis dózisú pótlással SM-betegeknél. MÓDSZEREK A kutatás elsődleges tárgya. Jelen tanulmány szerzői egy kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek annak meghatározása céljából, hogy RRSM fennállása esetén a kezelés kiegészítése nagy dózisú orális D2-vitaminnal csökkenti-e a betegség aktivitásának MR-vizsgálattal meghatározott mutatóit a kis dózisú pótláshoz képest (I. szintű evidencia), illetve hogy hatásnagyság-becsléseket végezzenek szélesebb körű, definitív randomizált, kontrollált vizsgálatokhoz. Résztvevők. Bevonási kritériumok. RRSM (McDonald-kritériumok23) fennállása, 18 év feletti életkor, immunmoduláns kezelés ellenére bekövetkező relapsus a megelőző 24 hónapban, illetve, ha a beteg nem vállalta vagy nem tolerálta az ilyen kezelést. Kizárási kritériumok. Primer vagy szekunder progresszív SM, terhesség, klinikai relapsus vagy szisztémás glükokortikoidkezelés a megelőző 30 napban, 5 fölötti EDSS- (Expanded Disability Status Scale, Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála)24 pontszám, az SM-et aktuálisan nem glatiramer-acetáttal (Copaxone) vagy interferonnal kezelték, hypercalcaemia, 0,2 mmol/l feletti kreatininérték, becsült glomeruláris filtrációs ráta (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 60 ml/perc alatt, illetve a nem szerint meghatározott laboratóriumi referenciatartomány feletti húgysavérték. Standard protokollengedélyezés, regisztráció és betegbeleegyezés. Írásos tájékozott beleegyezés rögzítése történt, a protokollt pedig a Melbourne Health Human Research Ethics Committee hagyta jóvá. A vizsgálat nyilvántartásba vétele: Australian Clinical Trials Registry (nyilvántartási szám: ACTRN12606000359538). Szűrés. A betegek szűrése a szérum-25-OHD-, parathyreoid hormon (PTH-), kalcium-, albumin-, foszfát-, kreatinin- és húgysavszint, illetve az eGFR alapján történt. Nőknél a szérum β humán chorion gonadotropin szintet is megmérték. A korrigált kalciumszintet a következő képlet alapján számították: teljes kalcium (mmol/l)+(40–albumin [g/l])×0,02. A 25-OHD radioimmunoassay-módszer (Diasorin, Stillwater, 16
Minnesota) a 25-OHD2- és a 25-OHD3-szintet25 méri a 32, 60 és 117 nmol/l mediánnál meghatározott 9,5, 9,5, illetve 9,0%-os variációs koefficienssel (coefficient of variation, CV). A PTHszintet az Immulite 2000 Intact technikával (Siemens, Los Angeles, Kalifornia) mérték; 3,4, 30 és 98 pmol/l mediánnál meghatározott 8, 8, illetve 7,5%-os variációs koefficienssel. A kalcium-, albumin-, húgysav- és kreatininszintet egy Olympus 2700-as eszközzel (Olympus, Tokió) mérték. Az életkort, a nemet, a gyógyszeres kezelést, a diagnózis dátumát, a megelőző 24 hónapban bekövetkezett relapsusokat és az EDSS-pontszámot két, a vizsgálati kezelést nem ismerő vizsgáló neurológus egyike dokumentálta (vak adatfelvétel). A D-vitamin formája. Az orális úton bevitt D-vitamin növeli a szérum-25-OHD-szintet, anélkül, hogy megemelné a szérum1,25(OH)2-D-szintet, illetve hypercalcaemiát vagy hypercalciuriát váltana ki.18,26,27 Az emberi szervezet a keringő 25-OHD-t aktív autokrin/parakrin szöveti D-vitamin-anyagcseretermékekké képes átalakítani, a szubsztrát termékké történő átalakításának 80%-ot megközelítő hatékonyságával;8,28 az ehhez szükséges enzimek pedig megtalálhatók a központi idegrendszerben.29 Mivel a 25-OHD nanomoláris koncentrációban kering a vérben, az egyszerű orális D-vitamin-pótlás, amely a szérum-25-OHD-szintet emeli, ennek következtében az autokrin és parakrin aktivitáshoz szükséges D-vitamin-anyagcseretermékek [köztük az 1,25(OH)2D] nanomoláris szöveti koncentrációját eredményezheti. Ezzel szemben az 1,25(OHD)2-D-vitamin vagy analógjainak orális bevitelét a hypercalcaemia és a hypercalciuria korlátozza, amelyek már pikomoláris szérumkoncentráció esetén is felléphetnek. Ha az exogén D-vitamin valóban hatásos SM-ben, akkor az egyszerű orális D-vitamin hatékonysága nagyobb lehet, toxicitása pedig kisebb, mint az orális 1,25(OH)2-D-vitaminé vagy analógjaié.22 Az egyszerű D-vitamin-pótlás két gyakori formája a D2- vagy a D3-vitamin bevitele. Jelen vizsgálatban a D2-vitamint választották, mivel egy randomizált, kontrollált vizsgálatban hatékonynak bizonyult az esések megelőzésében, az ideg- és izomműködésre gyakorolt extraskeletalis hatásokat mutatva;30 ezenkívül a szérum-24-OHD-n keresztüli kiegészítő anyagcsere-útvonala31 további előnnyel járhat bármilyen 25-OHD-szérum-szint esetén és növényi eredete miatt minimális az átvihető betegség kockázata. Krónikus kis dózisú adagolásnál (szemben az egyszeri akut dozírozással) a D2-vitamin ugyanolyan hatékony a szérum-25-OHDszint emelésében, mint a D3-vitamin;32 nem ismert azonban, hogy ez az állítás igaz-e krónikus, nagy dózisú bevitel esetén is. Kezelés: Nagy dózisú D2-vitamin. Nagy dózisú D2-vitamint (6000 NE) adagoltak növényi kapszulában, amelyet a Cardinal Health cég (Braeside, Victoria) gyártott erre a célra. A placebokapszulák kialakítása azonos volt, azonban nem tartalmaztak D2vitamint. A nagy dózisú D2-vitamin kezdeti dózisa naponta kétszer egy kapszula volt étkezés után bevéve. Vénás vérvétel történt kettő és négy hét elteltével, ezt követően pedig havonta, a szérum-25OHD-szint mérése céljából. Minden vizsgálati alany kapszuladózisát empirikusan módosították a sorozatos vérvételek eredményétől függően, hogy 25-OHD-szintjüket 130–175 nmol/l-es céltartományon belül tartsák. Egy vizsgáló ismerte a gyógyszerbeosztást, hogy értesíthesse a vizsgálatban részt vevő nővéreket a dózismódosításról. A nővérek nem ismerték a gyógyszerbeosztást (vak gyógyszeradagolás), és ők léptek kapcsolatba a vizsgálati alanyokkal. Kezelési protokoll. Randomizálás. A vizsgálati alanyokat öt csoportba sorolták. Minden csoport számítógépes randomizáláson esett át, amelyet egy, nem a vizsgálóhelyen tartózkodó statisztikus végzett el, a specifikus SM-kezelés szerint csoportosítva (glatiramer-acetát, interferon, specifikus kezelés nélkül); kivéve az első két résztvevőt, akiket a statisztikus távolléte miatt a gyógyszerbeosztást ismerő vizsgáló randomizált számítógép segítségével. Az alanyok minden csoportban ugyanabban az időpontban kezdték el a randomizálás szerinti kezelést, az évszak figyelembevételével.
1. ábra
A vizsgálat folyamatábrája
Besorolás
Alkalmasság szempontjából vizsgált személyek (n=26)
Kizárás (n=3) A bevonási kritériumok nem teljesültek (n=1, eGFR < 60 ml/min) Nem vállalta a részvételt (n=2) Randomizált személyek (n=23)
Besorolás Nagy dózisú D2-vitamin-kezelésre soroltak (n=11) Megkapta a besorolás szerinti kezelést (n=11)
Kis dózisú D2-vitamin-kezelésre soroltak (n=12) Megkapta a besorolás szerinti kezelést (n=12)
Követés Megszakította a kezelést: felfüggesztve két hét elteltével hányinger miatt (n=2), felfüggesztve négy hónap elteltével egy másik SM-vizsgálatba történô elektív belépés céljából (n=1)
Megszakította a kezelést: felfüggesztve három hónap elteltével relapsus bekövetkezte miatt, natalizumabkezelés indítása céljából (n=1)
Elemzés Az elemzésbe bevontak (n=11)
Az elemzésbe bevontak (n=12)
eGFR=(estimated glomerular filtration rate) becsült glomeruláris filtrációs ráta.
Egy ettől független, véletlenszerű beosztás alapján, minden nagy dózisú D2-vitamin-kezelésre sorolt résztvevőhöz egy placebokezelést kapó párt rendeltek. A nagy dózisú D2-kapszula dózisának minden módosításakor a párral is kapcsolatba lépett a vizsgáló nővér, hogy ugyanazt a kapszuladózis-módosítást elvégezze náluk is. Kis dózisú D2-vitamin. A kis dózisú D-vitamin elvételét etikátlannak tartották annak feltételezett jótékony hatása miatt, ezért minden résztvevő kapott naponta egy kis dózisú (1000 NE) D2-vitamint tartalmazó kapszulát is a randomizált kezelés ideje alatt (Ostelin capsule, Boots, North Ryde, New South Wales). A vizsgálat kezdete után a gyártó egy egyébként minden tekintetben megegyező 1000 NE-s D3-vitamint tartalmazó kapszula gyártására állt át. A vizsgálat végzői nem tudták biztosítani az addig alkalmazott típusú D2-vitamint, amikor a három utolsó résztvevő (két nagy dózisú D2-kezelésen, egy placebokezelésen) három hónapra volt a vizsgálat befejezésétől. 25-OHD-szintjük ellenőrzése mellett utolsó vizsgálati hónapjaikban mindhármukat naponta kapott D3-vitamint tartalmazó kapszulával látták el a D-vitamin-hiány (amelynek definíciója a 25 nmol/l alatti 25-OHD-szérumszint volt) megelőzése céljából, amely kockázatának egyikük ki volt téve. Kezelési csoportok. Az egyik csoport (nagy dózisú D2) napi 1000 NE D2-vitamin mellett nagy dózisú D2-vitamin-pótlást kapott. A másik csoport (kis dózisú D2) napi 1000 NE D2-vitamin mellett placebokezelést kapott. A vizsgálat időtartama. A vizsgálat időtartama hat hónap volt, amely lehetővé tette a 25-OHD-szint megemelését és fenn-
tartását a hatás megjelenésének epidemiológiai vizsgálatokban megfigyelt latenciájával megegyező ideig.11,12 Agyi MR-vizsgálat. A kiindulási állapotban, illetve négy, öt és hat hónap elteltével végzett agyi MR-vizsgálat egy 3 T erősségű Magnetom Trio TIM berendezés (Erlangen, Németország) felhasználásával történt. Jelen vizsgálat során a következő szekvenciákat rögzítették: két háromdimenziós T1-súlyozott szekvencia, amelyek közül az egyiket gadopentetát-dimeglumin (0,1 mmol/ kg, de legfeljebb 20 ml Gadovist, Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Németország) beadása előtt, a másikat beadás után rögzítették. Három sorozat konvencionális kontrasztanyagos MRfelvételt rögzítettek háromdimenziós szekvenciák alkalmazásával a laesioazonosítás céljából. A kontrasztanyag beadása előtti és utáni T1-súlyozott felvételeket a következő paraméterek alkalmazásával rögzítették: repetíciós idő (repetition time, TR)=1900 ms, echóidő (echo time, TE)=2,15 ms, inverziós idő (inversion time, TI)=900 ms, kitérítési szög (flip angle, FA)=9°, szeletvastagság=1 mm, mátrixméret=256×215, látómező (field of view, FOV)=224×256 mm2. A kontrasztanyag beadása előtt T2-súlyozott felvételeket rögzítettek a következő paraméterek alkalmazásával: TR=3200 ms, TE=579 ms, FA=120°, szeletvastagság=1 mm, mátrixméret=320×288, FOV=243×270 mm2. A felvételeket kódolták a vak vizsgálat feltételeinek biztosítása céljából. Az első két beteget egy 1,5 T erősségű zárt berendezéssel (General Electric Echospeed HDX, Milwaukee, Wisconsin) vizsgálták, mivel a 3 T erősségű berendezés még nem állt rendelkezésre; és háromszoros dózisú gadolíniumot (Magnevist [dimeglumin-gadopentetát], Bayer Schering Pharma AG, 17
1. táblázat
A résztvevôk kiindulási jellemzôi
Jellemzôka
Nagy dózisú csoport
Kis dózisú csoport
34 (29,5–49)
44,5 (39,5–47)
Nô/férfi
7/4
9/3
BMI, kg/m2
24,5 (24–32)
27 (23–33,5)
Az SM idôtartama, év
6 (1,5–10,5)
6 (2–12)
Kiindulási EDSS-pontszám
2,5 (2–4)
2 (1–3)
A glatiramer-acetát/interferon kezelést kapó / kezelést nem kapó betegek száma
3/6/2
2/8/2
A glatiramer-acetát/interferon kezelés vizsgálat elôtti medián idôtartama, évb
3,7/1,7 (0,5–4,5)
5,5/1,9 (1–7,5)
Klinikai paraméterek Életkor, év
A megelôzô 12 hónapban / 12–24 hónapban bekövetke- 1 (0–2)/1 (1–2) zett relapsusok egy személyre vonatkoztatott száma A megelôzô 12 hónapban / 12–24 hónapban relapsuson átesett személyek száma A megelôzô 24 hónapban relapsusmentes személyek száma
3/2
1 (0,5–1)/1 (0–1)
3/4
11
Biokémiai paraméterek 59 (47–61)
Szérum-25-OHD-szint, nmol/l 30 nmol/l-es vagy alacsonyabb 25-OHD-szinttel rendelkezô személyek száma
53,5 (35–74)
22
Szérum-PTH-szint, pmol/l
3,3 (2,6–6,5)
3,2 (2,6–5,3)
Szérumkreatinin-szint, mmol/l
0,08 (0,07–0,09)
0,08 (0,07–0,09)
eGFR, ml/min
82 (75–90)
83(68–85)
Szérumalbuminszint, g/l
41 (38–44)
42 (40–44)
Szérumkalciumszint, mmol/l
2,38 (2,29–2,39)
2,34 (2,32–2,38)
Korrigált szérumkalciumszint, mmol/l
2,34 (2,30–2,38)
2,30 (2,28–2,36)
Szérumhúgysavszint, mmol/l
0,27 (0,18–0,3)
0,26 (0,22–0,31)
Rövidítések: BMI=(body mass index) testtömegindex; EDSS=(Expanded Disability Status Scale) Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála; eGFR=(estimated glomerular filtration rate) becsült glomeruláris filtrációs ráta; SM=sclerosis multiplex; PTH=parathyreoid hormon. a Az ábrán a folyamatos változók mediánjai vannak feltüntetve (zárójelben az interkvartilis tartományok). A felsorolt kiindulási változók egyikénél sem észleltek szignifikáns különbséget a vizsgálati csoportok között (Kruskal–Wallispróba). b A glatiramer-acetát-kezelés esetében nem tüntettek fel interkvartilis tartományt a gyógyszert kapó alanyok kis száma miatt.
Németország) kaptak. Ezt követően standard dózisú gadolíniumot alkalmaztak a nefrogén szisztémás fibrosissal kapcsolatban felmerülő aggodalmak miatt. Vak kiértékelés. Két, a kezelési besorolást nem ismerő vizsgáló neuroradiológus értékelte ki a felvételeket a gadolíniumhalmozó laesiók meghatározása céljából. Egyikük a (kiindulási állapotban és hat hónap elteltével rögzített) T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogatát is meghatározta egy neuroradiológus kutató segítségével, félautomata szoftver alkalmazásával (MRICRO [www.mricro.com]). Biokémiai ellenőrzés. A kreatininszintet és az eGFR-t négy, öt és hat hónap elteltével, a kalcium-, albumin-, húgysavés PTH-szintet pedig három és hat hónap elteltével ellenőrizték. Klinikai ellenőrzés. A neurológusok nem ismerték a kezelési besorolást. Az EDSS-pontszámot a kiindulási állapotban és hat hónap elteltével vagy a korai befejező vizit alkalmával határozták meg. A relapsusokat az egyik részt vevő neurológus definiálta úgy, mint új neurológiai tünetek és jelek kialakulása legalább 30 nappal a legutóbbi relapsus kezdete után (McDonald-kritériumok27). A vizsgálati alanyok a relapsus megerősítése céljából megjelentek a vizsgáló neurológusnál. 18
Végpontok. Az elsődleges végpontok az újonnan kialakult gadolíniumhalmozó laesiók összesített száma és a T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogatának változása volt. A másodlagos végpontok az EDSS-pontszám változása és a klinikai relapsusok száma volt. Statisztika. A kohorszok közötti különbségeket Mann–Whitney- vagy Kruskal–Wallis-próbával vizsgálták. Az elsődleges végpontok esetében egyszerű randomizációs teszttel vizsgálták az új gadolíniumhalmozó laesiók egy személyre vonatkoztatott átlagos összesített száma közötti különbség (nagy dózisú mínusz kis dózisú) szignifikanciáját. Az új gadolíniumhalmozó laesiók egy személyre vonatkoztatott átlagos összesített száma közötti különbség 95%-os konfidenciaintervallumát bootstrap (mintából való mintavételen alapuló) analízissel számították ki. A másodlagos végpontok esetében ordinális logisztikus regreszszióval vizsgálták a kezelés hatását a vizsgálat befejezésekor meghatározott EDSS-pontszámra. A kiindulási EDSS-pontszámot „dummy” változók (álváltozók/kétértékű változók) sorozataként rögzítették, hogy kifejezzék e változó ordinális természetét. Ezzel a módszerrel ki lehet számítani a vizsgálat befejezésekor meghatározott alacsonyabb EDSS-pontszám esélyhányadosát (odds ratio, OR) (95%-os konfidenciaintervallum) nagy dózisú D2-vitamin adagolása esetén, a kis dózisú adagoláshoz viszonyítva. A nagy dózist és a kis dózist kapó kohorszok között a relapsuson áteső betegek arányában talált különbség szignifikanciáját Fisher-féle egzakt próbával határozták meg. A relapsuson áteső betegek százalékos arányában talált különbség 95%-os konfidenciaintervallumát a Newcombe–Wilson-féle (korrigált) pontozásos módszerrel kapott közelítéssel határozták meg.33 Az elemzéseket „intention to treat” (kezelési szándék) alapján végezték (az utolsó észlelés átvitelével a gadolíniumhalmozó laesiók és a relapsusok esetében). A független befejező elemzések során csak azokat az alanyokat vették figyelembe, akikről hat hónapos adatok álltak rendelkezésre. Az elemzéseket a Minitab 13-as és 16-os verziója (www.minitab.com), illetve a Poptools (www.poptools.org) alkalmazásával végezték.34 A p<0,05 (kétoldalú elemzés) értéket minősítették szignifikánsnak. Nem állt rendelkezésre olyan korábbi randomizált, kontrollált vizsgálatból származó adat, amely alapján a kis dózisú D2-vitamin-kezelés nagy dózisú D2-vitaminnal történő kiegészítésének hatását fel lehetett volna becsülni. Jelen vizsgálatban nem kísérelték meg a statisztikai erő kiszámítását. A vizsgálat egyik a priori célja az volt, hogy szélesebb körű, definitív vizsgálatok statisztikaierő-számításaihoz segítséget nyújtó adatokat szolgáltassanak.
EREDMÉNYEK A résztvevők klinikai előmenetele a vizsgálat során. A szűrésen huszonöt önkéntes vett részt. Ketten a randomizálás előtt kiléptek a vizsgálatból (1. ábra). Tizenegy résztvevőt randomizáltak nagy dózisú D2-vitamin-kezelésre, 12-t pedig kis dózisú D2-vitaminkezelésre. A vizsgálati kezelést három esetben szakították meg: egy résztvevőnél hányinger miatt két hét elteltével (kis dózisú csoport), egy esetben négy hónap elteltével, egy másik SM-vizsgálatba történő elektív belépés céljából (kis dózisú csoport), egy résztvevőnél pedig három hónap elteltével relapsus bekövetkezte miatt, natalizumabkezelés indítása céljából (nagy dózisú csoport). Az utóbbi két esetben végeztek befejező MR-vizsgálatot, és meghatározták az EDSS-pontszámot. Az első alany vizsgálati kezelése 2006 decemberében kezdődött, az utolsóé pedig 2009 májusában fejeződött be. Kiindulási jellemzők. A kiindulási jellemzők mediánjai (zárójelben az interkvartilis tartományok [IQR]): életkor: 42 (31–47) év, a diagnózis óta eltelt idő: 6 (2–10,5) év, illetve kiindulási EDSS-pontszám: 2 (1–4). A nagy dózi-
Szérum-25-OHD-szint a kezelési besorolás szerint
Szérum-25-OHD-szint (nmol/l)
2. ábra
A vizsgálat során eltelt idô (hónap) Az ábrán a kis dózisú D2-vitamin-kezelésre (telt körök), a nagy dózisú D2-vitamin-kezelésre (üres körök) és a relapsuson átesett, nagy dózisú D2-vitaminkezelésre (üres négyzetek) sorolt résztvevôk adatai láthatók. A hiányzó pontok a megszakított kezelést, a vérvétel megtagadását vagy a laboratóriumi protokoll hibáját jelölik.
sú és a kis dózisú csoport adatai jól összehasonlíthatóak voltak (1. táblázat). Szérum-25-OHD-szint. A kiindulási 25-OHD-szint nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban: a medián érték nagy dózisú kezelés esetén 59 (IQR 47–61) nmol/l, kis dózisú kezelés esetén pedig 54 (IQR 35–74) nmol/l volt. Két hét kezelés után jól látható eltérés alakult ki: nagy dózisú D-vitamin esetén 110 (IQR 88–133) nmol/ l-es, kis dózis esetén 55 (IQR 46–85) nmol/l-es 25-OHDszintet mértek (p=0,001). Ez az eltérés a vizsgálat teljes ideje alatt kimutatható volt; hat hónap elteltével nagy dózisú kezelés esetén 120 (teljes tartomány 89–170) nmol/les, kis dózisú kezelés esetén 69 (teljes tartomány 49–110) nmol/l-es 25-OHD-szintet mértek (p=0,002) (2. ábra).
2. táblázat Résztvevô
Gadolíniumhalmozó laesiók A kiindulási állapotban kimutatható és a vizsgálat alatt újonnan kialakult gadolíniumhalmozó laesiók száma
D-vitamin-kezelési Kiindulási csoport állapot
Négy hónap Öt hónap
Hat hónap
Az újonnan kialakult gadolíniumhalmozó laesiók összesített száma
Nagy dózisú
0
1
2
1
4
Nagy dózisú
1
3
_a
_a
2b
Nagy dózisú
3
1
1
0
2
Nagy dózisú
38
6
0
0
6b
Nagy dózisú
1
0
0
0
0
Kis dózisú
2
0
0
0
0
Kis dózisú
3
4
0
0
4
Kis dózisú
5
5
0
2
7
Rövidítés: GE=(gadolinium-enhancing) gadolíniumhalmozó. a E résztvevô esetében megszakították a vizsgálatot, és a „négy hónapos” MR-vizsgálatot a vizsgálat harmadik hónapban történt befejezésekor végezték el. b A résztvevô klinikai relapsuson esett át a vizsgálat során.
Egyéb biokémiai paraméterek. A vizsgálat során egyik csoportban sem következett be szignifikáns változás a PTH-, kalcium-, korrigált kalcium-, albumin-, húgysav- és kreatininszintben vagy az eGFR-ben. Gadolíniumhalmozó laesiók. Kiindulási állapot. Hét résztvevőnek voltak gadolíniumhalmozó laesiói a kiindulási állapotban. Közülük négyet (egy, egy, három és 38 laesio) randomizáltak nagy dózisú, hármat (kettő, három és öt laesio) pedig kis dózisú D2-kezelésre. A kiindulási 25-OHD-szint nem különbözött szignifikáns mértékben a kiindulási állapotban gadolíniumhalmozó laesiókkal rendelkező (medián 61 nmol/l, IQR 33–74 nmol/l) és nem rendelkező (medián 56 nmol/l, IQR 42–61 nmol/l) résztvevők között. Új gadolíniumhalmozó laesiók. Hat résztvevőnél alakultak ki új laesiók. Közülük ötnek volt legalább egy gadolíniumhalmozó laesiója a kiindulási állapotban. A hatodik (nagy dózisú D2) betegnél minden ellenőrzési időpontban megjelent új gadolíniumhalmozó laesio (2. táblázat). Nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között az új gadolíniumhalmozó laesiók összesített számában: 14 (nagy dózisú kezelés) vs. 11 (kis dózisú kezelés), illetve az új gadolíniumhalmozó laesiókkal rendelkező betegek számában (2. és 3. táblázat). Egy résztvevő (kis dózisú kezelés) kihagyta az öt hónapos vizsgálatot. A T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók térfogata. Kiindulási állapot. A T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók kiindulási térfogata a teljes vizsgálati kohorszra vonatkoztatva nem korrelált a 25-OHD-, a PTH-, illetve a korrigált kalciumszinttel. Kezelés. Nem volt különbség a T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogatának változásában az eltérő kezeléseknek megfelelően (p=0,6): a medián térfogatváltozás nagy dózisú kezelés esetén –330 mm3
19
3. táblázat
Elsôdleges és másodlagos végpontok (zárójelben a 95%-os konfidenciaintervallumok)
Végpont
Besorolás alapján végzett („intention to treat”) elemzés
A vizsgálatot teljesítôk elemzése
A hat hónap alatt kialakult új gadolíniumhalmozó laesiók egy személyre vonatkoztatott átlagos számai közötti különbséga
0,36 (–1,37 és 2,00 között), p=0,70
0,1 (–1,90 és 2,00 között), p=0,92
A T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogatváltozásának mediánjai közötti különbség (mm3)a,b
–58 (–430 és 220 között), p=0,60
–97 (–610 és 250 között), p=0,35
A vizsgálat befejezésekor meghatározott alacsonyabb EDSS-pontszám esélyhányadosac
0,13 (0,02 és 1,01 között), p=0,051
0,26 (0,03 és 2,59 között), p=0,25
A relapsuson átesett betegek százalékos arányai közötti különbséga
36,4 (4,2 és 64,6 között), p=0,04
30 (–3,8 és 60,3 között), p=0,21
Egy, a kiindulási állapotban 38 gadolíniumhalmozó laesióval rendelkezô lehetséges kilógó alany („outlier”) kizárása utáni adatok A hat hónap alatt kialakult új gadolíniumhalmozó laesiók egy személyre vonatkoztatott átlagos számai közötti különbséga
–0,12 (–1,68 és 1,22 között), p=0,87
–0,43 (–2,20 és 1,11 között), p=0,75
A T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogatváltozásának mediánjai közötti különbség (mm3)a,b
–33 (–370 és 240 között), p=0,76
–68 (–390 és 275 között), p=0,45
A vizsgálat befejezésekor meghatározott alacsonyabb EDSS-pontszám esélyhányadosac
0,16 (0,02 és 1,34 között), p=0,09
0,47 (0,04 és 5,35 között), p=0,54
A relapsuson átesett betegek százalékos arányai közötti különbséga
30,0 (–0,9 és 60,3 között), p=0,08
22 (–9,8 és 54,7 között), p=0,21
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; EDSS=(Expanded Disability Status Scale) Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skála; GE=(gadolinium-enhancing) gadolíniumhalmozó. Nagy dózisú D2-vitamin-kezelésben részesült csoport adatai mínusz kis dózisú D2-vitamin-kezelésben részesült csoport adatai. b A feltüntetett különbség (95%-os konfidenciaintervallum) a kohorszok mediánjai közötti Mann–Whitney-próbával kiszámított különbség (95%-os konfidenciaintervallum). c A nagy dózisú D2-vitamin-kezelésben részesült csoport adatai a kis dózisú D2-vitamin-kezelésben részesült csoport adataival összehasonlítva. a
(IQR –950 és –30 mm3 között), kis dózisú kezelés esetén pedig –95 mm3 (IQR –310 és –25 mm3 között) volt (3. táblázat). Egy résztvevő (kis dózisú kezelés) agyműtéten esett át a vizsgálat alatt, a vizsgálattal össze nem függő laesio miatt. Őt kizárták az összes, T2-súlyozott felvételekre vonatkozó elemzésből, mivel az eltávolított szövet T2-súlyozott felvételen kimutatható laesiókat tartalmazott. EDSS-pontszám. A vizsgálat befejezésekor meghatározott medián (zárójelben az IQR) EDSS-pontszám magasabb volt a nagy dózisú kezelésben részesült csoportban: 3 (2–4), mint a kis dózisú kezelésben részesült csoportban: 2 (1–2) (p=0,04). A vizsgálat befejezésekor meghatározott EDSS-pontszám korrelált a kiindulási EDSSpontszámmal (r=0,79, p<0,001). A kiindulási EDSSpontszámmal korrigált ordinális logisztikus regresszió során a nagy dózisú D2-vitaminnal történő kezelés határérték-összefüggést mutatott a vizsgálat befejezésekor meghatározott magasabb EDSS-pontszámmal (p=0,051) (3. táblázat). Relapsusok. A nagy dózisú D2-vitamin-kezelésre randomizált 11 résztvevő közül négynél (36,5%) következett be relapsus. Közülük ketten már eleve tartós interferon-βkezelésben részesültek, egyikük pedig glatiramer-acetátkezelést kapott. Hárman kaptak iv. methylprednisolont körülbelül öt hét, négy hónap, illetve hat hónap vizsgálati idő elteltével. A negyedik beteg esetében megszakították a vizsgálatot, és natalizumabkezelést kezdtek a három hónapos ellenőrzési időpontban. A kis dózisú D2-vitamin-kezelésre randomizált 12 résztvevő közül egynél sem következett be relapsus (p=0,04 a relapsuson átesett betegek arányában észlelt különbségre vonatkoztatva) (lásd a 3. táblázatot). 20
A relapsuson átesett betegek közül kettőnek volt gadolíniumhalmozó laesiója a kiindulási állapotban, és új gadolíniumhalmozó laesióik is kialakultak. A relapsuson átesett másik két betegnél nem mutattak ki gadolíniumhalmozó laesiót. Lehetséges kiugró érték („outlier”). Egy résztvevőt, akinek a kiindulási állapotban 38 gadolíniumhalmozó laesiója volt, és öt hét elteltével relapsuson esett át, kizártak az elemzésből, és újravizsgálták a végpontokat (3. táblázat). Ezt követően a nagy dózisú D2-vitaminnal történő kezelés már nem mutatott összefüggést a vizsgálat befejezésekor meghatározott magasabb EDSS-pontszámmal (p=0,092) és a relapsusokkal (p=0,08). MEGBESZÉLÉS Jelen vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy van-e előnye a nagy dózisú D2-vitamin kezelésnek az alacsony dózisú kezeléssel szemben klinikailag aktív RRSM-ben szenvedő betegeknél. Nem volt különbség a kezelési csoportok között az elsődleges MR-alapú kimeneteli mutatók tekintetében. Ugyanakkor a vizsgálat befejezésekor meghatározott EDSS-pontszám és a relapsuson átesett résztvevők aránya is magasabb volt nagy dózisú D2-vitamin-kezelés esetén. A nagy dózisú és a kis dózisú kezelésben részesült csoportok között észlelt kisebb eltérések hátterében a betegségmódosító kezelésre adott válasz néhány vizsgálati alanynál bekövetkezett változásai állhattak; ezt a lehetőséget jelen adatok alapján nem lehet kizárni. Ezeket a klinikai kimeneteli adatokat kedvezőtlenebb MR-végpontok hiányában szélesebb körű vizsgálatokkal kell megerősíteni. Ugyanakkor a nagy dózisú D2-vitamin-kezelés feltehetően nem jár haszonnal RRSM fennállása esetén, különösen a leginformatívabb és legmegbízhatóbb mérőmódszer, az MR-vizsgálat alapján.
Ezzel szemben egy D3-vitamint alkalmazó SM-tanulmányban arról számoltak be, hogy a nagy dózisú D3-vitaminnal kezelt alanyok kisebb hányadának romlott az EDSS-pontszáma (p=0,019), és kisebb részük esett át relapsuson (p=0,09).18 Ez a vizsgálat azonban nem vak elrendezésű volt, és az elemzés során nem korrigáltak a kiindulási EDSS-pontszámmal. Ezenkívül a nagy dózisú D3-vitamin-kezelésben nem részesülő alanyok akár napi 4000 NE D-vitamint is fogyaszthattak, ami az összehasonlítást megzavarhatta. Egy másik kutatócsoport úgy találta, hogy a gadolíniumhalmozó laesiók átlagos száma csökkent a nagy dózisú D3-vitamin-pótlást követően, de ezt egy nem kontrollált, nem vak elrendezésű vizsgálatban észlelték.27 A D-vitamin-pótlás elméletileg káros hatású lehet, ha megnöveli a HLA DRB1*15 expresszióját,7,35 amely egy, az SM emelkedett kockázatával összefüggésbe hozott fehérje-izoforma. Ennek ellentmond az az eredmény, amely szerint azoknak az SM-ben szenvedő betegeknek, akik HLA DRB1*15 genotípussal rendelkeztek, nem volt roszszabb a klinikai kimenetelük magasabb szérum-25-OHDszint esetén.7 Egy másik vizsgálatban napi 1000 NE D3-vitamin bevitele megnövelte egy gyulladásos citokin szérumszintjét SM-ben szenvedő betegekben.36 Jelen hat hónapos vizsgálat során azonban a napi 1000 NE D2-vitamint kapó kis dózisú kezelési csoportban egyáltalán nem fordult elő relapsus, és a kis dózisú D2-vitamint szedő 12 résztvevőből csak háromnál alakult ki új gadolíniumhalmozó laesio. Nem találtak összefüggést a kiindulási 25-OHD-szérumszint és a gadolíniumhalmozó laesiók megléte, illetve a T2-súlyozott felvételeken kimutatható laesiók össztérfogata között, amely eredmény összhangban van a korábbi adatokkal.6,10 RRSM-ben szenvedő betegekből és egészséges egyénekből származó T-sejtekben, T-sejt-vonalakban és dendritikus sejtekben a 10 nmol/l-es 1,25(OH)2D-koncentráció kevésbé patogén, tolerogénebb fenotípus irányában változtatta meg a sejtek viselkedését.8 A fenti adat relevanciáját megkérdőjelezték, mivel a vizsgált 1,25(OH)2D-koncentráció nagymértékben meghaladja a szérumszintet.37 Ugyanakkor a központi idegrendszer szöveteiben elméletileg elérhető hasonló koncentráció a keringő 25-OHD-szérumszint nanomoláris értéke esetén bekövetkező autokrin metabolizmust követően. A jelen vizsgálatban szereplő kis dózisú kohorsz esetében a 25-OHDszérumszint 54 nmol/l-ről 69 nmol/l-re emelkedett. Egy keresztmetszeti vizsgálatból38 származó nyers adatok arra utalnak, hogy a T-sejtek regulátoros aktivitása kifejezettebb, a Th1:Th2 arány eltolódása pedig kisebb az olyan RRSM-ben szenvedő betegekben, akiknek 25-OHD-szérumszintje magasabb, 50–70 nmol/l-es szintig bezárólag, amely fölött nem észleltek jelentős további változást. Az SM alacsonyabb előfordulásának, aktivitásának és mortalitásának összefüggése a magasabb D3-vitaminszinttel ahhoz a feltételezéshez vezetett, hogy a magasabb D-vitamin-szint jótékony hatású lehet SM esetén. Jelen randomizált, kontrollált vizsgálat kimeneteli adatai nem támasztják alá ezt az elméletet. Jelen vizsgálat egyik korlátja, hogy a mintát a zajló betegség aktivitásának vizsgá-
lata céljából választották ki. A primer prevencióban vagy a betegség korábbi stádiumaiban, például az első demyelinisatiós esemény bekövetkeztekor végzett vizsgálatok eltérő kimeneteli eredményeket hozhatnak, ugyanúgy, mint a szélesebb körű, a D3-vitamin alkalmazásával végzett, illetve a 25-OHD-szérumszintet lassabban változtató vizsgálatok.39 Egy vizsgálat, amelybe csak olyan betegeket vonnának be, akik még nem kaptak SM-kezelést, világosabban meghatározhatná a D2-vitamin esetleges jótékony hatását. A már glatiramer-acetátot vagy interferont kapó betegek bevonása azonban növeli a klinikai általánosíthatóságot. Lehetséges továbbá, hogy a D-vitamin bármilyen SM-re gyakorolt jótékony hatása megvalósul alacsony dózisú pótlás esetén is, és az ezen felüli orális D-vitamin-bevitel nem jár további előnnyel. Ha ez a helyzet áll fenn, akkor az SM jobb kimeneteli adatainak epidemiológiai összefüggése a magasabb 25-OHD-szérumszinttel valószínűleg egyszerűen azoknak az SM-ben szenvedő betegeknek az azonosítását tükrözi, akik kevésbé hajlamosak D-vitamin-hiányállapot kialakulására.40 Összefoglalva: Napi 1000 NE D2-vitamint szedő, klinikailag aktív RRSM-ben szenvedő betegeknél jelen vizsgálat során nem mutatták ki a kezelés nagy dózisú D2-vitaminnal történő kiegészítésének terápiás előnyét. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA Dr. Stein: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, statisztikai elemzés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása, forrásszerzés. Dr. Liu: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés. Dr. Gray: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, adatgyűjtés. J.E. Baker: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása. Dr. Kolbe: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása. Dr. Ditchfield: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása. Dr. Egan: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, adatelemzés vagy kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása. Dr. Mitchell: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása, forrásszerzés. Dr. Harrison: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, forrásszerzés. Dr. Butzkueven: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása. Dr. Kilpatrick: a kézirat vázlata/tartalmi áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése vagy irányítása, forrásszerzés.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzők köszönetüket fejezik ki a The Myer Foundationnak a jelen vizsgálathoz nyújtott nagylelkű támogatásáért; Ian Gordon egyetemi docensnek, igazgatónak és Marnie Collinsnak, a Statistical Consulting Centre, University of Melbourne munkatársainak a randomizálásért és a statisztikai elemzésekért; Beth Spears és Gabrielle Browning vizsgáló nővéreknek, továbbá Maria Bisignano, Mairead Harrop, Max Goodwin és Cecilia Hsieh részére és a The Biochemistry and Endocrinology Laboratories, Royal Melbourne Hospital munkatársainak.
ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Stein kutatási támogatásban részesült a The Myer Foundationtől. Dr. Liu a The Multiple Sclerosis International Federati21
on McDonald-ösztöndíjából részesült, és támogatást kapott a National Science Foundation of Chinától (No. 81101038). Dr. Gray a Merck Serono tudományos tanácsadó testületének tagjaként dolgozott, és oktatói díjat kapott a következőktől: Merck Serono és Biogen Idec. J.E. Baker utazási támogatásban részesült a Bayer Schering Pharma, a Sanofi-Aventis, a Biogen Idec és a Merck Serono továbbképző konferenciáin történő részvételhez. Dr. Kolbe kutatói/ösztöndíj-támogatásban részesült a Multiple Sclerosis Research Australia és a National MS Society (USA) részéről. Dr. Ditchfield előadói tiszteletdíjakat kapott a Siemenstől és a Toshibától. Dr. Egan az Australian Research Council (ARC) szakértői kollégiumának testületében, a Neurosciences Victoria tudományos tanácsadó testületének tagjaként, a Human Brain Mapping társszerkesztőjeként és a Neuroimage, illetve a Journal of Imaging Technology szerkesztőbizottságában dolgozik; és kutatási támogatásban részesül a National Health Medical Research Council Australiától, az ANZ Trustees, Melbourne, Australiától, az Australian Research Counciltól, az Australian Government Department of Industry, Innovation, Science and Researchtől, a National Multiple Sclerosis Societytól (USA) és a Cure Huntington’s Disease Initiative-től (CHDI). Dr. Mitchell a Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology társszerkesztőjeként dolgozik; klinikai praxisában számla kiállítása ellenében idegrendszeri képalkotó vizsgálatokat végez (munkaidejének 75%-ában); a Cordis Corporation, a Johnson & Johnson és a Boston Scientific tudományos tanácsadó testületeinek tagjaként dolgozik; és kutatási támogatásban részesül a következőktől: Boston Scientific, Talecris Biotherapeutics, The Myer Foundation és a National Health Medical Research Council Australia. Dr. Harrison a Diabetes Metabolism Reviews, a Diabetes Research and Clinical Practice, a Current Diabetes Reports és a Pediatric Diabetes szerkesztőbizottsági tagja, illetve a Molecular Medicine hozzájáruló szerkesztőjeként és a Human Vaccines társszerkesztőjeként; a Bayhill Therapeutics tanácsadójaként tevékenykedik; és kutatási támogatásban részesül a következőktől: The Myer Foundation, National Health and Medical Research Council (NHMRC) of Australia és Juvenile Diabetes Research Foundation. Dr. Butzkueven utazási támogatásban részesült a következőktől: Biogen Idec, Novartis és Sanofi-Aventis, illetve e cégek tudományos tanácsadó testületeinek tagjaként dolgozott; a Multiple Sclerosis International szerkesztőbizottsági tagja; szabadalommal rendelkezik a LIF és az EPHA4-blokád SM kezelésére történő alkalmazására; és kutatási támogatásban részesül a következőktől: Merck Serono, Biogen Idec, Novartis, National Health and Medical Research Council (NHMRC) és National MS Societytől (USA). Dr. Kilpatrick a GlaxoSmithKline, a Neurosciences Victoria és a Victorian Neurotrauma Initiative tanácsadó testületeinek tagjaként dolgozott; utazási támogatásban részesült a Bayer Schering Pharma, a Sanofi-Aventis és a Merck Serono részéről; a Therapeutic Advances in Neurological Disorders szerkesztőbizottsági tagja; feltalálóként van nyilvántartva a „HIV-tesztkészletmódszer anti-HIV-1 antitestek nyálból történő kimutatására”, a „Módszer a sejttúlélés módosítására és az ehhez használt reagensek”, a „Módszerek a demyelinisatiós betegség kezelésére és profilaxisára”, illetve a „Kezelési módszer a gyulladásos neurodegeneráció területén” szabadalmakkal kapcsolatban; és kutatási támogatásban részesül a következőktől: Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Australian Research Council, National Health and Medical Research Council of Australia, MS Research Australia, National Multiple Sclerosis Society (USA) és The Myer Foundation. Beérkezett 2011. január 19-én. Végleges formában elfogadva 2011. július 18-án.
IRODALOM 1. Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis [erratum 2004;79:890]. Am J Clin Nutr 2004;79:362–371. Review. 2. Freedman DM, Dosemeci M, Alavanja MC. Mortality from multiple sclerosis and exposure to residential and occupa22
tional solar radiation: a case-control study based on death certificates. Occup Environ Med 2000;57:418–421. 3. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006;296:2832–2838. 4. Van der Mei IA, Ponsonby AL, Dwyer T, et al. Vitamin D levels in people with multiple sclerosis and community controls in Tasmania, Australia. J Neurol 2007;254:581–590. 5. Simpson S Jr, Taylor B, Blizzard L, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is associated with lower relapse risk in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010;68:193–203. 6. Soilu-Hänninen M, Laaksonen M, Laitinen I, Erälinna JP, Lilius EM, Mononen I. A longitudinal study of serum 25-hydroxyvitamin D and intact parathyroid hormone levels indicate the importance of vitamin D and calcium homeostasis regulation in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:152–157. 7. Mowry EM, Krupp LB, Milazzo M, et al. Vitamin D status is associated with relapse rate in pediatric-onset multiple sclerosis. Ann Neurol 2010;67:618–624. 8. Correale J, Ysrraelit MC, Gaitán MI. Immunomodulatory effects of vitamin D in multiple sclerosis. Brain 2009;132: 1146–1160. 9. Barnes MS, Bonham MP, Robson PJ, et al. Assessment of 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D3 concentrations in male and female multiple sclerosis patients and control volunteers. Mult Scler 2007;13:670–672. 10. Holmøy T, Moen SM, Gundersen TA, et al. 25-hydroxyvitamin D in cerebrospinal fluid during relapse and remission of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15: 1280–1285. 11. Embry AF, Snowdon LR, Vieth R. Vitamin D and seasonal fluctuations of gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging lesions in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;48:271–272. 12. Van Amerongen BM, Dijstra CD, Lips P, Polman CH. Multiple sclerosis and vitamin D: an update. Eur J Clin Nutr 2004;58:1095–1109. 13. Constantinescu CS, Hilliard B, Ventura E, et al. Modulation of susceptibility and resistance to an autoimmune model of multiple sclerosis in prototypically susceptible and resistant strains by neutralization of interleukin-12 and interleukin-4, respectively. Clin Immunol 2001;98:23–30. 14. Tejada-Simon MV, Hong J, Rivera VM, Zhang JZ. Reactivity pattern and cytokine profile of T cells primed by myelin peptides in multiple sclerosis and healthy individuals. Eur J Immunol 200;31:907–917. 15. Penna G, Adorini L. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J Immunol 2000;164:2405–2411. 16. Nashold FE, Miller DJ, Hayes CE. 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment decreases macrophage accumulation in the CNS of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2000;103:171–179. 17. Goldberg P, Fleming MC, Picard EH. Multiple sclerosis: decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamin D. Med Hypoth 1986;21:193–200. 18. Burton JM, Kimball S, Vieth R, et al. A phase I/II doseescalation trial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis [errata 2010;75:480, 2010;75:1029]. Neurology 2010;74:1852–1859. 19. Wingerchuk DM, Lesaux J, Rice GP, Kremenchutzky M, Ebers GC. A pilot study of oral calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1294–1296. 20. Achiron A, Barak Y, Miron S, Izhak Y, Faibel M, Edelstein S. Alfacalcidol treatment in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2003;26:53.
21. Fleming JO, Hummel AL, Beinlich BR. Vitamin D treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): a MRI-based pilot study. Neurology 2000;54:A338. Abstract. 22. Stein MS, Wark JD. An update on the therapeutic potential of vitamin D analogues. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:825–840. 23. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–127. 24. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444–1452. 25. Hollis BW. Comparison of commercially available (125) Ibased RIA methods for the determination of circulating 25-hydroxyvitamin D. Clin Chem 2000;46:1657–1661. 26. Barger-Lux MJ, Heaney RP, Dowell S, Chen TC, Holick MF. Vitamin D and its major metabolites: serum levels after graded oral dosing in healthy men. Osteoporos Int 1998;8:222–230. 27. Kimball SM, Ursell MR, O’Connor P, Vieth R. Safety of vitamin D3 in adults with multiple sclerosis. Am J Clin Nutr 2007;86:645–651. 28. Reichel H, Koeffler HP, Norman AW. Synthesis in vitro of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3 by interferon-gamma-stimulated normal human bone marrow and alveolar macrophages. J Biol Chem 1987;262:10931–10937. 29. Garcion E, Wion-Barbot N, Montero-Menei CN, Berger F, Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends Endocrinol Metab 2002;13:100–105. 30. Flicker L, MacInnis RJ, Stein MS, et al. Should older people in residential care receive vitamin D to prevent falls? Results of a randomized trial. J Am Geriatr Soc 2005;53:1881–1888.
31. Mawer EB, Jones G, Davies M, et al. Unique 24-hydroxylated metabolites represent a significant pathway of metabolism of vitamin D2 in humans:24-hydroxyvitamin D2 and 1,24-dihydroxyvitamin D2 detectable in human serum. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2156–2166. 32. Holick MF, Biancuzzo RM, Chen TC, et al. Vitamin D2 is as effective as vitamin D3 in maintaining circulating concentrations of 25-hydroxyvitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:677–681. 33. Newcombe RG. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Stat Med 1998;17:873–890. 34. Hood GM. PopTools version 3.2.3. Available at: http:// www.poptools.org. Accessed April 2011. 35. Ramagopalan SV, Maugeri NJ, Handunnetthi L, et al. Expression of the multiple sclerosis-associated MHC class II Allele HLA-DRB1*1501 is regulated by vitamin D. PLoS Genet 2009;5:e1000369. 36. Mahon BD, Gordon SA, Cruz J, Cosman F, Cantorna MT. Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation. J Neuroimmunol 2003;134:128–132. 37. Stewart G. Multiple sclerosis and vitamin D: don’t (yet) blame it on the sunshine. Brain 2009;132:1126 –1127. 38. Smolders J, Thewissen M, Peelen E, et al. Vitamin D status is positively correlated with regulatory T cell function in patients with multiple sclerosis. PLoS One 2009;4:e6635. 39. Vieth R. Enzyme kinetics hypothesis to explain the Ushaped risk curve for prostate cancer vs. 25-hydroxyvitamin D in Nordic countries. Int J Cancer 2004;111:468. Letter. 40. Kimlin MG, Olds WJ, Moore MR. Location and vitamin D synthesis: is the hypothesis validated by geophysical data? J Photochem Photobiol B 2007;86:234–239.
Fordította: Dr. Marton Gábor
23
