Kezelési algoritmusok sclerosis multiplexben Csépány Tünde 2012. November 23.
SM • • • •
Diagnózis Kezelés választás Kezelés kezdete Tartama
McDonald kritériumok SM-ben
CDSM McDonald és Poser Kritériumok Klinikailag valószínű SM
Relapszáló Remittáló SM
Szekunder Progressziv SM
Lehetséges SM
McDonald Kritérium
Poser Kritérium
McDonald: egy klinikai esemény + gócok térbeli és időbeli terjedése MRI vizsgálattal
T2 góc Gd halmozó góc
Poser: Két klinikai esemény különböző lokalizációban
2010-es módosított McDonald kritérium • Térbeli disszemináció bizonyítása: • ≥1 T2 góc legalább két SM-re típusos lokalizációban (paraventriculáris, juxtacorticalis, infratentorialis, gerincvelői); • Időbeli disszemináció bizonyítása: • Egyidejű tünetmentes, kontraszthalmozó és nem kontraszthalmozó gócok jelenléte bármely időpontban; VAGY • Új T2 és/vagy kontraszthalmozó gócok a kontroll MRen, függetlenül annak időzítésétől
SM evolúció Klinikai megjelenés előtt
CIS
RRMS
SPMS
Klinikai Küszöb Atrophia és Axonális Degeneratio
Összes laesiók (T2 laesiók térfogata) MRI laesiók aktivitása Laesiók száma McDonald SM
Poser CDMS
Bizonyítottan hatékony kezelés sclerosis multiplexben név
Gyógyszer név
Beadás módja
Dózis
Gyakoriság
IFN β-1b
Betaferon®
Subcutan
8 MIU (0.25 mg)
Másnaponta
IFN β-1a
Avonex®
Intramuscularis
30 µg
Hetente
IFN β-1a
Rebif®
Subcutan
44 µg
Hetente 3x
Glatiramer acetate
Copaxone®
Subcutan
20 mg
naponta
Natalizumab
Tysabri®
Intravénás
300 mg
Havonta
Fingolimod
Gilenya®
Per os
0.5 mg
Naponta
Mitoxantrone
Novantrone®
Intravénás
12 mg/m2
3 havonta
Interferon beta-1a
Interferon beta-1b
Immunmoduláns kezelés hatása a relapszus számra SM-ben fázis III. vizsgálatok szerint 32%
29% difference
34% 32%
IFNβ1b
IFNβ1a Avonex
IFNβ1a Rebif
GA
NEUROLOGY 2004;63:S19-S27
Immunmoduláns kezelés hatása a progresszióra SMben fázis III. vizsgálatok szerint
*
*
NENEUROLOGY 2004;63:S19-S27
Lokális IMT reakciók
Betaferon 2 év
Betaferon 5 év
Rebif 3 hónap
Copaxone fél év után
Betaferon 10 év
A kezelés előnyei - NNT Kezelés/ Indikáció
NNT
Orális Triptan / Migraine, fájdalommentesség
3
Betaferon® / SM, relapszus-hiánya
6
Carotis-endarterectomia / stroke vagy cv halálozás
12
Insulin / Diabetes, neuropathia megelőzése
15
Pravastatin / myocardialis infarct. perevenció
33
Hormon pótlás / csípő fraktura OP-ban
121
Aspirin / myocardialis infarct. prevenció
208
ACE-Inhib. / MI utáni túlélés arány
210
Immunmoduláns kezelésre suboptimálisan reagálók • Elfogadhatatlan, kezelhetetlen mellékhatás • Relapszus (ráta, súlyosság, felépülés) • Tartósan fennálló fogyatékosság (EDSS) • Progresszió
Korai és a késői kezelés SM-ben
Rokkantság
Természetes kórlefolyás
Immunmoduláns szerek hatása RRSM-ben
Várható hatás korai kezelés során
idő
CIS • Először jelentkező izolált, jól meghatározott shub (CIS) Opticus neuritis Gerincvelői tünetek Agytörzsi/cerebellaris tünetek • Az opticus neuritisnek alacsonyabb a rizikója CDSM kialakulására, mint más tünetnek még 10 év után is • A kiindulási MRI a CDSM konverzió rizikójával kapcsolt • A kiindulási MRI-n látható gócok száma arányos a rokkantság kialakulásával (6,5 év után p<0,001)).
Korai kezelés - progresszió
Klinikailag definitív SM-ben (CDMS) szenvedő betegek aránya 2 év után
Késlelteti a klinikailag definitív SM (CDMS) kialakulását Betaferon, naponta egyszer
IFNβ-1a, hetente
GA (glatiramer acetát), minden nap
BENEFIT1
CHAMPS2 p=0,002
PreCISe3 p<0,0001
p<0,0001 50 40
50% -os RRR
50
50
40
40 44% -os RRR
30
30
20
20
20
10
10
10
0
Placebo Betaferon
0
Placebo IFNβ-1a
30
0
GA=glatiramer acetát; PreCISe 3 éves adatok (átlag 2,4 év) RRR=relative risk reduction= relatív kockázatcsökkenés Kappos L et al. Neurology. 2006 2. Jacobs LD et al. N Engl J Med. 2000 3. Report from AAN 2008. PreCISe preventing conversion to CDMS. Medical Frontiers Interrnational. 2008.
44% -os RRR
Placebo GA
Korai kezelés - 10 év után Kaplan-Meier Incidence of CDMS 80 70 Clinically Definite MS (%)
40% 60 50
Delayed Treatment
40
10 Years Unadjusted HR (95% CI) = 0.64 (0.48 to 0.87),p=0.004 Adjusted HR (95% CI) = 0.61 (0.45 to 0.82), p=0.001
30 20 Immediate Treatment
10 0 0
12
24
36
48
60
72
Months Since Randomization
Kinkel RP et al, Arch Neurol 2011.
84
96
108
120
A natalizumab lehetséges hatásmechanizmusai
VCAM-1
VCAM-1=vascular cell adhesion molecule 1. (vaszkuláris sejt adhéziós molekula-1); CS=connecting segment): összekötô szegmens .
Orvostovábbképzô Szemle – Különszám/2011. március 3. oldal Új távlatok a sclerosis multiplex terápiájában 1. ábra
Natalizumab • • • •
I.v. 3 mg/ts kg havonta relapszusok - számát 68 %-kal, a rokkantság rizikóját 42 %-kal csökkenti Markáns a hatása az MR felvételeken látható gócok alakulására: csökkenti – a Gd halmozó (92 %), – új és növekvő T2 (83 %), – valamint T1 gócok számát és volumenét (71 %).
• • • • •
Rizikó: JC vírus aktiváció - PML kialakulása EGYÉNI RIZIKÓ - fertőzöttség kb. 60 % - antitest - terápia hossz - előzetes immunszuppresszív kezelés
Fingolimod (Gilenya) Nyirokcsomó
S1P receptor
T cell
FTY720-P
alacsony
Vérerek Efferens nyirokér
FTY720 - receptor internalizáció Blokkolja a lymphocyták kiáramlását – immunológiai kontroll
Afferens nyirokér
S1P receptor Limphocyta
magas
Fingolimod
Fokozott ellenőrzés Első dózis: BRADYCARDIA Szemészet: macula oedema
Labor kontroll: lymphopenia májenzim emelkedés
Mitoxantrone • Anthracenedione származék
HO
H H NCH2CH2NCH2CH2OH
O
• 12 mg/m2 i.v. 3 havonta • Igen aktív RRSM és aktív SPMS
2 HCI
• Peripheriás vér: • - leukocyta (B sejt) apoptosis
HO
• - nagyobb koncentráció: sejt lysis
• Cardiotoxicus • BLACK box warning • AML rizikó 1:200-300
NCH2CH2NCH2CH2OH H
H
*
15
APC + mitoxantrone TCL + mitoxantrone
* *
[Methyl]-3H-thymidine Incorporation (cpm x 10-3)
• PBMC migratiót gátol
O
Hartung HP, et al. Lancet 2002;360;2018–2025.
*
10
5 *
0
* * * *
No Ag
0
2
20
200
Ag + mitoxantrone (ng/ml)
2,000
Optimális kezelés választás
Hatás
Hatás, költség, kényelem, monitorozás, tolerabilitás, biztonság
Felmerülő terápiák Injekció Immunszuppresszív Immunregulator Vaccina Cytolyticus monoklonális Ab • Egyéb • • • • •
Oralis · Immunszuppresszív · Immunregulator · Lymphocyta „forgalom” ----Szimptomás
Miért a Betaferon?
Köszönöm a figyelmet!
