ZMÌNY STÁRNOUCÍHO ORGANIZMU Z HLEDISKA PATOFYZIOLOGIE

ZMÌNY STÁRNOUCÍHO ORGANIZMU Z HLEDISKA PATOFYZIOLOGIE H. KUBEŠOVÁ, P. WEBER, H. MELUZÍNOVÁ, V. POLCAROVÁ, K. MAZALOVÁ, L. MALÁSKOVÁ

KLÍÈOVÁ SLOVA

SOUHRN

stárnutí buňka oxidační stres volné kyslíkové radikály fibrilace síní sarkopenie osteoartróza CD8 T lymfocyty imunosuprese ve stáří léze bílé hmoty mozkové divertikulóza ischemická kolitida hyperkoagulace tromboembolická nemoc

Vývoj teorií stárnutí reflektuje posun v lidském poznání; teorie novější jsou postupným zdokonalováním teorií starších. V posledních několika letech až desetiletích se rovina odhalovaných souvislostí zanořuje stále hlouběji do subcelulárních a molekulárních struktur. Přes mnoho společných rysů zůstávají jevy pro některé tkáně, orgány a orgánové soustavy specifické. V článku je předložen přehled změn způsobených stárnutím v buňce samotné obecně, dále potom v myokardu, v buňce kosterního svalstva, v chrupavce a celém pohybovém systému. Pozornost je věnována relativně novému pojmu – sarkopenii, která má dalekosáhlý dopad na celkový stav a hlavně zachování soběstačnosti seniora. Specifické rysy má proces stárnutí v neuronu a mozkové tkáni, opět s konsekvencemi zásadního významu. Zkušenost říká, že obranyschopnost organismu klesá s postupujícím věkem, ale poznatky odhalující podstatu tohoto de facto empiricky zjištěného jevu přicházejí jen pozvolna. Na stav imunitního systému úzce navazuje kondice respiračního systému, který se ve stáří stává jedním z nejzranitelnějších článků celého organismu. Změny trávicího systému ve stáří mohou vést k pozvolnému rozvoji vitaminových karencí i proteinoenergetické malnutrice. Poněkud opomíjeným rizikem ve stáří je tendence k hyperkoagulaci, a tím k četným tromboembolickým komplikacím.

KEY WORDS ageing cell oxidative stress free oxygen radicals atrial fibrillation sarcopenia osteoarthrosis CD8 T lymphocytes immunosupression in the old age lesions of the white matter of the brain diverticulosis ischaemic colitis hypercoagulation thromboembolic disease

18

ABSTRACT Changes of the elderly organism from the viewpoint of pathophysiology. The development of ageing theories reflects the advancement in human knowledge; newer theories are progressive improvement of older theories. In the last few years up to decades the level of discovered implications submerges constantly deeper to subcellular and molecular structures. Despite many common features there are still phenomena that are specific for certain tissues, organs and organ systems. The article presents a review of changes caused by ageing in the cell itself, in general terms, then in the myocardium, in the skeletal muscle cell, in the cartilage and in the whole locomotive system. The attention is given to the relatively novel term – sarcopenia – that has far-reaching impact to the general state of health and mainly to the maintenance of senior self-sufficiency. Ageing process in neurone and brain tissue has its own specific features, again with consequences of essential significance. The experience teaches that stamina of the body decreases with advancing age but knowledge revealing nature of this phenomenon, in fact found empirically, comes only slowly. The condition of respiratory system that becomes one of the most vulnerable parts of the whole body in the old age is closely connected with the immune system condition. Changes of the digestive tract in the old age can lead to gradual development of vitamin deficiency diseases and protein-energetic malnutrition. Somewhat neglected risk in the old age is the tendency to hypercoagulation thereby to the frequent thromboembolic complications.

ÚVOD Názory na příčiny a vlastní proces stárnutí procházejí trvalým vývojem formovaným postupem lidského poznání. Úroveň našich znalostí se posouvá stále hlouběji do celulárních a subcelulárních struktur a tento posun reflektuje i vývoj teorií stárnutí. Porovnáme-li výklad jednotlivých starších terorií s novějšími poznatky, musíme přiznat starším autorům, že se ve svých předpokladech zásadním způsobem nemýlili, jen ve své

době ještě neměli dostatek informací k preciznějšímu vyjádření, stejně jako generace budoucí zcela jistě zdokonalí předpoklady a teorie současné. Například teorii stárnutí založené na vlivu zánětlivých změn či autointoxikaci organizmu dnes dává za pravdu poznání zánětlivých mediátorů a jejich vztahu ke vzniku volných kyslíkových radikálů. Teorie našeho autora V. Růžičky o stárnutí koloidů z roku 1924 byla později pod-

ÈES GER REV 2005; 3(1)

ZMÌNY STÁRNOUCÍHO ORGANIZMU Z HLEDISKA PATOFYZIOLOGIE

pořena teorií Bjorkstenovou o stárnutí makromolekul jejich překřížením v 60.–70. letech minulého století či Orgelovou teorií omylů proteosyntézy. Již od roku 1954 se datuje pojem oxidační stres. Reaktivní sloučeniny kyslíku, kterým dnes říkáme volné kyslíkové radikály, vznikají v rámci biologických dějů, vlivů prostředí (ionizace) i chorobných procesů (ischemie) a podílejí se na peroxidaci lipidů, poškození makromolekul bílkovin, závažně poškozují mitochondrie, zvláště jejich enzymatické vybavení, a tím dochází k poruchám energetické bilance buňky. Hayflickovu teorii limitovaného počtu buněčných dělení a dalších teorií založených na představě opotřebování a vyčerpání organizmu nyní podporuje poznání o vlivu telomer a telomeráz na délku života buňky [1].

STÁRNUTÍ A BUÒKA Zkoumání příčin a patofyziologických mechanizmů stárnutí, ale i některých chorob vedly ke zjištění podobností, z nichž nejvýraznější je tzv. laminopatie A/C způsobená mutací strukturálního proteinu jaderné membrány laminu. Tato mutace byla původně prokázána u onemocnění svalové buňky skeletální nebo myokardiální. Další poznatky odhalily projevy laminopatie v různé intenzitě postihující také buňky nervové, tukové, kostní, jaterní a kožní, a tyto projevy byly velmi podobné projevům předčasného stárnutí [2]. Tradičně se hovoří v souvislosti se stárnutím buňky o kumulaci poškození DNA, proteinů, membrán a organel – i v tomto pojetí je nacházena podobnost se změnami doprovázejícími průběh některých chorob. Neschopnost organizmu reparovat tyto změny je považován za konečný důsledek mnoha možných příčin stárnutí [3]. Nejvíce pozornosti je v posledních letech věnováno již zmíněnému oxidativnímu stresu. Ten je považován za jeden z hlavních faktorů působících na dlouho žijící postmitotické buňky. Efekt dlouhodobého působení se projeví především na mitochondriích – dochází k deterioraci enzymatického vybavení a z toho plynoucí poruše v zásobování dalších buněčných struktur energetickými substráty. Tomuto mechanizmu je přičítána zpomalená reparace svaloviny myokardu po zátěži či stresu ve vyšším věku [4]. Morfologickým obrazem tohoto procesu je vznik tzv. obrovských (giant) mitochondrií. Dalším důsledkem omezené funkce mitochondrií je hromadění „barviva stárnutí“ lipofuscinu, jehož výskyt je ve stárnoucích buňkách pozorován již mnoho


desetiletí a v současné době víme, že je lokalizován v lyzozomech a je nedegradovatelný [5]. Tematika volných kyslíkových radikálů je studována i z hlediska možnosti využití antioxidantů ke kontrole jejich produkce. Fibrilární i granulární nukleolární struktury i perichromatin byly v experimentu postiženy podobně v průběhu stárnutí i za podmínek deficitu vitaminu E. Toto zjištění je možno považovat za další potvrzení významu volných kyslíkových radikálů a možného přínosu snížení jejich produkce pro prodloužení života buňky [6]. Další diskutovanou otázkou z hlediska stárnutí buňky je role železa – již před mnoha desetiletími bylo odpozorováno hromadění železa ve stárnoucích buňkách a tkáních. Do dnešní doby se rozšířily naše znalosti o buněčných a molekulárních mechanizmech regulujících absorpci, transport, ukládání a metabolizmus železa, ale skutečná role železa v procesu stárnutí není zatím plně objasněna [7]. Obsah železa v buňkách s délkou jejich života stoupá, starší buňka obsahuje až 10krát více železa v porovnání s buňkou mladší, nicméně aplikace chelátů ve snaze snížit obsah železa nemá na délku života buňky podstatný vliv. Akumulace železa v souvislosti se stárnutím buňky je tedy spíše důsledek než příčina stárnutí, může však zvyšovat oxidační stres buňky [8]. S prodlužující se délkou života buňky klesá i schopnost exprese tzv. heat-shock-proteinu (HSP) 47, který je za normálních okolností ochráncem (chaperon) 3dimenzionální struktury prokolagenu. Pokles schopnosti sekrece HSP 47 vede k hromadění defektů struktury prokolagenu. Naopak extrakt Salix alba vede ke zvýšení exprese HSP 47, a tedy k dokonalejší ochraně prokolagenu. Z tohoto důvodu se očekává zvýšený zájem dermatologů a výrobců kosmetiky o tento extrakt [9]. Problémem diskutovaným z mnoha pohledů je role telomery a telomerázy. Z hlediska stárnutí je dnes zřejmé, že eroze telomery startuje proces stárnutí, nicméně limitace technického charakteru zatím nedovolují poznat bližší konsekvence. Příslibem do budoucna je zavádění metod PCR-analýzy (STELA) nebo metod fluorescenčních. Nejasnosti do této teorie vnáší fakt, že délka telomery mladší a starší buňky může být podobná [10].

Bjorkstenova teorie Orgelova teorie

Hayflickova teorie role železa

laminopatie A/C

HSP 47

oxidativní stres

telomery/ telomerázy

MYOKARD A STÁRNUTÍ Myokardiální buňka má limitované možnosti neutralizovat oxidační stres. Postupem času se

19


fibrilace síní

prevence osteoartrózy

kumuluje poškození mitochondriální DNA, a tím i enzymů dýchacího řetezce, důsledkem je narůstající porucha diastolické i systolické funkce komor. V experimentu působily podpůrně na myokardiální buňku látky, jako je koenzym Q 10, omega-3-nenasycené mastné kyseliny, Mg-orotat či kyselina lipoová. Významný vliv na efektivitu metabolizmu myokardiální buňky mělo systematické cvičení spojené s redukcí stresu [4]. Ejekční frakce během cvičení stoupá stejně jako v mladším věku, rezerva ejekční frakce však s věkem klesá [11]. Fibrilace síní se vyskytuje u nemocných vyššího věku v 3–5 % případů. Výskyt této arytmie významným způsobem zhoršuje celkovou prognózu staršího nemocného, protože doprovodné kardioembolické příhody a zhoršení srdečního selhání vedou k celkovému zvýšení mortality. Studie, jejímž cílem bylo charakterizovat nejtypičtější změny v oblasti síní, konstatovala regionální zpomalení vedení vzruchu svalovinou síní i převodním systémem, výskyt míst s nízkou voltáží ve svalovině síní, poškození funkce sinusového uzlu a vzestup rezistence svaloviny síní [12].

KOSTERNÍ SVAL A POHYBOVÝ SYSTÉM VE STÁØÍ CA2+-hypotéza

sarkopenie

hormon IGF-I MGF

stárnutí chrupavky

20

Kumulující se poškození mitochondriálních dýchacích řetězců, projevující se převážně mechanizmem poklesu aktivity v transportu elektronů, je jedním z hlavních zdrojů volných kyslíkových radikálů. Dodávka L-karnitinu zvýšila v experimentu intenzitu transportu elektronů ve svalových buňkách starých myší a zlepšila energetické poměry jejich svalových buněk na úroveň mladších jedinců [13,14]. Ztráta svalové hmoty a funkce svalu (sarkopenie) je v popředí zájmu v souvislosti s vyplývajícími zdravotními a socioekonomickými aspekty stárnutí. Hormon IGF-I je považován za hlavní faktor regulující množství vytvářené svalové hmoty. Experimenty však ukazují, že hormon IGF-I má několik částí, z nichž jedna reaguje na mechanickou zátěž. Tato část byla nazvána mechanogrowth factor (MGF). MGF zahrnuje odlišné konsekvence peptidů a je odpovědný za aktivaci růstu svalových buněk. Tato zjištění nabízí do budoucna možnost předcházení či řešení sarkopenie u starších jedinců dodávkou MGF, diskutována je i možnost genové terapie [15]. Stárnutí chrupavky podmiňuje vývoj osteoartrózy jako i nejčastější příčiny chronické bolesti a disability seniorů. Již dlouhou dobu je znám

fakt, že tkáň chrupavky se vyznačuje jen pomalou obměnou a přitom je po celou dobu života vystavena mechanickému namáhání. V tkáni chrupavky se s postupujícím věkem hromadí konečné produkty glykace (advanced glycation end products – AGEs) a v současné době je studován jejich podíl na vzniku vlastní osteoartritidy. I v této oblasti je zvažována role oxidačního střesu na urychlení stárnutí chondrocytu. Výsledkem je snížení až ztráta schopnosti chondrocytu a celé tkáně odolávat mechanickému zatížení. Osteoartróza je nazývana „Alzheimerovou chorobou kloubní chrupavky“. Další osvětlení mechanizmů poškozujících chondrocyt může vést k uplatnění nových intervencí zpomalujících proces stárnutí chrupavky s hlavním cílem snížení výskytu osteoartritidy [16,17]. Vzhledem k aktuálnímu zastoupení osteoartrózy v populaci seniorů (60–70 %) je věnována velká pozornost předcházení jejím důsledkům – tedy disabilitě, závislosti na pomoci okolí, dysmobilitě a pádům, chronické bolesti a depresi. Za nejefektivnější přístupy zlepšující kvalitu života seniorů s osteoartrózou a snižující výskyt pádů jsou považovány: udržení a zlepšování kondice, snížení zátěže pohybového aparátu, adekvátní diagnostika a léčba bolesti [18].

NEURON A MOZEK VE STÁØÍ Změny neuronu způsobené věkem jsou vysvětlovány tzv. Ca2+-hypotézou stárnutí. Dosavadní poznatky ukazují, že porušení homeostázy ionizovaného kalcia nastává při vystavení stárnoucích neuronů vyšším úrovní stimulace. Tyto změny nicméně nasedají sekundárně na změny metabolické způsobené poruchou funkce mitochondrií – v současné době pravděpodobného společného jmenovatele změn v procesu stárnutí [19]. V mozkové tkáni jako celku dochází ke změnám v průběhu celého života jedince a autoři si dokonce kladou otázku, kdy je ukončen proces zrání mozku a kdy nastává etapa jeho stárnutí. Současné technické možnosti poskytují mnoho obrazů, jejichž přesná interpretace bude patrně možná teprve s odstupem času. Stárnutí vede ke změnám v distribuci šedé hmoty, dále k regionálním změnám, jejichž postupná analýza napomáhá objasnit vztah mezi kognitivními změnami a jejich morfologickým korelátem [20]. Změny v bílé hmotě mozkové jsou detekovány jako léze (white matter lesion – WML) a dlouhou doby byly považovány za změny pouze doprovázející vyšší věk bez většího klinického vý-



znamu. Postupně však byla odhalena koincidence s hypertenzí, depresí, zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, močovou inkontinencí a kognitivními poruchami. Z hlediska lokalizace jsou léze bílé hmoty nejčastěji nacházeny v okcipitální a temporální oblasti [21,22]. Celkově lze říci, že stárnoucí mozek je nucen se adaptovat na kumulující se poškození způsobené nejvýrazněji oxidačním stresem a mechanizmy zánětu. Adaptace probíhá prostřednictvím neuroprotektivních a neuroreparačních mechanizmů, které mohou být zvenčí podpořeny dodávkou antioxidantů (např. v podobě vitaminu E a vitaminu C) nebo protizánětlivých působků (např. omega-3-polynesaturované mastné kyseliny). Nepříznivý vliv nízkého příjmu antioxidantů a produktů mořských ryb byl prokázán v podobě vyššího výskytu kognitivních poruch. Stejný dlouhodobý efekt měla i vysoká sérová hladina homocysteinu. Jako podpůrný faktor nárůstu homocysteinu je zvažován nízký příjem vitaminu B12 a kyseliny listové [23].

IMUNITNÍ SYSTÉM VE STÁØI Funkce monocytů a granulocytů je ve stáří podstatným způsobem změněna. Nejvýraznější role je v této oblasti připisována leukocytárním adhezivním molekulám, které za běžných podmínek zprostředkovávají široké spektrum imunitních reakcí. Snížená exprese těchto molekul na povrchu granulocytů a monocytů se ve stáří může podílet na dysfunkci imunitního systému – snížená adhezivita vede k celkově snížené odpovědi na akutní zánětlivé podněty, a to může vysvětlovat zvýšenou citlivost starších nemocných k infekcím obecně [24]. V populaci lymfocytů je ve starším věku možno detekovat rostoucí podíl T-lymfocytů s povrchovým antigenem CD-8, jejichž cytokiny mají supresivní efekt na celkovou imunokompetenci i na homeostázu kostní dřeně. Nejkřehčí je z tohoto pohledu protivirová imunita. Imunomodulace populace T-lymfocytů by se mohla stát součástí komplexní léčebné strategie předcházející mnoha komplikacím vyššího věku [25]. Další sledovanou oblastí je schopnost remodelace imunitní odpovědi za stresových podmínek považovaná za jednu ze základních podmínek úspěšného stárnutí. Tato remodelace je zprostředkována v mladším věku kolísáním produkce IL-6, ve vyšším věku je produkce tohoto cytokinu konstantní, což vede k poruchám uvolňování zinkových iontů z jejich bílkovinné vazby. Nízká dostupnost zinku potom negativně


ovlivňuje tymickou i extratymickou složku imunitní reakce [26].

léze bílé hmoty

RESPIRAÈNÍ SYSTÉM VE STÁØÍ Se stoupajícím věkem je popisována redukce katecholaminergního zásobení hladké svaloviny trachey a bronchiálního stromu. Stárnutí se dále projevuje změnami mechanických vlastností stěny hrudníku i vlastní plicní tkáně ve smyslu poklesu elasticity, proti očekávání však v téže studii nebylo prokázáno zvýšení statické práce dýchacích svalů při nádechu, a to v klidu ani při zátěži. Tento jev je vysvětlován redistribucí daného množství vykonané práce na více okolních tkáňových struktur. Aplikace systematické tělesné aktivity ke zpomalení ztráty elasticity nevedlo k znatelnému výsledku [27,28]. Nejzávažnějším aspektem vztahu věku a respiračního traktu jsou infekce, které jsou jednou z hlavních příčin mortality starších nemocných. Zvýšený výskyt respiračních infekcí u starších nemocných je podmíněn multifaktoriálně – v popředí stojí slábnoucí imunitní reakce a přítomnost dalších chorob podmiňujících mnohočetné orgánové dysfunkce. Podstatné jsou i sociální vlivy – nemocní v institucích jsou podstatně častěji ohroženi závažnými recidivujícími respiračními infekty [29].

změny ze stárnutí

infekce

TRÁVICÍ TRAKT VE STÁØÍ Se zvyšujícím se věkem dochází ke ztenčení mukózy a ke snížení produkce slin – tento jev se může podílet na polykacích obtížích při pseudobulbárním syndromu, nelze však opomíjet ani vliv medikamentů s vedlejšími účinky charakteru suchosti v ústech. Vlivem redukce myenterického plexu dochází ke zpomalení motility celého trávicího traktu – je nutno kalkulovat s delší dobou kontaktu jak potravy, tak podaných medikamentů se slizničním povrchem, a tedy i s intenzivnějšími projevy lokálního dráždění. Dále klesá produkce žaludeční kyseliny, tedy stoupá pH žaludku, což může ovlivnit resorpci léků, vytváří neodpovídající podmínky pro působení trávicích enzymů, a tedy nedokonalé trávení živin. Důsledkem může být diskomfort, pocit plnosti, nadýmání, pocit dlouhodobého přetrvávání stravy v žaludku, nechutenství [30]. Snížení prokrvení v rámci aterosklerotických změn má za následek snížení resorpce živin i podaných medikamentů. Diagnosticky často opomíjená je klinicky manifestovaná porucha prokrvení – ischemická kolitida, či v podobě náhlé příhody břišní cévní ileus. Do epochy rutinního

změny ze stárnutí

21


provádění koloskopií nebyl dostatečně známý fakt vysokého výskytu divertikulózy v populaci starších nemocných – ve věku nad 80 let se dokonce uvádí výskat divertiklů u 65 % populace.

HEMOPOEZA A HEMOSTÁZA VE STÁØÍ změny ze stárnutí

prokoagulační faktory

22

Ve vyšším věku je nutno očekávat snížení rezervy kostní dřeně, tedy limitovanou možnost reakce na nejrůznější inzulty – např. akutní krvácení nebo akutní infekce. U řady nemocných se s postupujícím věkem objevují necharakteristické změny v hemopoeze, o jejichž příčinách zatím nemáme přesnější představu a které mohou vést k různým výkyvům parametrů periferního krevního obrazu i nálezu v kostní dřeni. U 5 % starších nemocných je diagnostikován přímo myelodysplastický syndrom a u dalšího poměrně velkého procenta nemocných jsou nacházeny abnormality odpovídající možnému pozdějšímu vývoji této choroby [31]. Ve vzájemném vztahu hemostáza – krvácení (hyperkoagulace – hypokoagulace) je v mladším věku rovnováha, zatímco ve vyšším věku se tendence výrazně přesouvá ve prospěch hyperkoagulace zvýšením aktivity prokoagulačních faktorů a vlivu při zachování nebo mírném snížení aktivity antikoagulačních vlivů. Již samotná přítomnost aterosklerotických změn je považována za významný prokoagulační faktor svým narušením integrity cévní výstelky. U starších nemocných je hyperkoagulační stav dále podporován sníženým pocitem žízně, a tedy trvalou hypohydratací, a dlouhými epizodami imobilizace v rámci akutních zhoršení zdravotního stavu a následnou nutností dlouhodobé rekonvalescence [32]. K těmto běžným vlivům přistupuje ještě možnost pozdní manifestace vrozených defektů koagulačních faktorů – např. Leidenská mutace f. V vyskytující se asi u 5 % populace, ale pokud bychom aktivně pátrali u nemocných nad 60 let s první spontánní trombózou, výsledkem bude až 30% výskyt. Podobně je tomu i u defektů dalších faktorů – protein C, protein S – v klinické praxi se však ani u spontánních trombóz u starších nemocných po vrozených defektech nepátrá. Klinické důsledky znamenají poměrně vysoké riziko tromboembolické nemoci u starších nemocných, a tedy je nutné na možnost této komplikace myslet častěji. Důkazem pro toto tvrzení je poměr počtu plicních embolizaci diagnostikovaných in vivo a později autopticky. In vivo je diagnostikována plicní embolizace pouze desetiny nemocných z těch, u kterých je později embolizace diagnostikována autopticky.

Tendence k hyperkoagulaci je nejen ve vyšším věku, ale ve všech věkových kategoriích výrazně potencována přítomností malignity, kdy se předpokládá prokoagulační aktivita nádorových mediátorů. Spontánní vznik trombózy by měl vždy vést alespoň k základnímu screeningu onkologického onemocnění.

LITERATURA 1. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geriatrie a gerontologie. Praha: Grada 2004. 2. Bennedeti S, Merlini L. Laminopathies: fromt the heart of the cell to the clinic. Curr Opinion Neurol 2004; 17(5): 553–60. 3. Holliday R. The close relationship between biological aging and age-associated pathologies in humans. J Gerontol Biol Sci Med Sci 2004; 59(6): B543–6. 4. Rosenfeldt F, Miller F, Nagley P et al. Response of the senescent heart to stress: clinical therapeutic strategies and quest for mitochondrial predictors of biological age. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 78–84. 5. Terman A, Dalen H, Eaton JW, Neuzil J, Brunk UT. Aging of cardiac myocytes in culture: oxidative stress, lipofuscin accumulation and mitochondrial turnover. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 70–7. 6. Malatesta M, Bertoni-Freddari C, Fattoretti P et al. Aging and vitamin E deficiency are responsible for altered RNA pathways. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 379–82. 7. Levenson CW, Tassabehji NM. Iron and ageing: an introduction to iron reulatory mechanizms. Ageing Res Rev 2004; 3(3): 251–63. 8. Killilea DW, Wong SL, Cahaya HS et al. Iron accumulation durin cellular senescence. Ann N Y Acad Sci 2004; 1019: 365–7. 9. Nizard C, Noblesse E, Boisde C et al. Heat shock protein 47 expression in aged normal human fibroblasts: modulation by Salix alba extract. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 223–7. 10. Baird DM, Kipling D. The extent and significance of telomere loss with age. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 265–8. 11. Najjar SS, Schulman SP, Gerstenblith G et al. Age and gender affect ventricular-vascular coupling during aerobic exercise. J Am Coll Cardiol 2004; 44(3): 611–7. 12. Kistler PM, Sanders P, Fynn SP et al. Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age. J Am Coll Cardiol 2004; 44(1): 109–16. 13. Gredilla R, Phaneuf S, Selman C et al. Short–term caloric restriction and sites of oxygen radical generation in kidney and skeletal muscle mitochondria. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 333–42. 14. Kumaran S, Subathra M, Balu M, Paneerselvan C. Age–associated decreased activities of mitochondrial electron transport chain complexes in heart and skeletal muscle: role of L-carnitine. Chem Biol Interact 2004; 148(1–2): 11–18.



15. Goldspink G. Age-related muscle loss and progressive dysfunction in mechanosensitive growth factor sginaling. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 294–8. 16. Loeser RF jr. Aging cartilage and osteoarthritis – what’s the link? Sci Aging Knowledge Environ 2004; 29: 31. 17. Aigner T, Rose J, Martin J et al. Aging theories of primary osteoarthritis: from epidemiology to molecular biology. Rejuvenation Res 2004; 7(2): 134–45. 18. Gorevic PD. Osteoarthritis. A review of musculosceletal aging and treatment issues in geriatric patients. Geriatrics 2004; 59(8): 28–32. 19. Toescu EC, Xiong J. Metabolic subastrates for neuronal aging. Ann N Y Acad Sci 2004; 1019: 19–23. 20. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Mapping changes in the human cortex throughout the span of the life. Neuroscientist 2004; 10(4): 372–92. 21. Artero S, Tiemeier H, Prins ND. Neuroanatomical localisation and clinical correlates of white matter lesions in the elderly. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(9): 1304–8. 22. Kuo HK, Lipsitz LA: Cerebral white matter changes and geriatric syndromes: is there the link? J Gerontol Biol Sci Med Sci 2004; 59(8): 818–826. 23. Whalley LJ, Starr JM, Deary IJ. Diet and dementia. J Br Menopause Soc 2004; 10(3): 113–117. 24. De Martinis M, Modesti M, Ginaldi L. Phenotypic and functional changes of circulating monocytes and polymorphonuclear leucocytes from elderly persons. Immunol Cell Biol 2004; 82(4): 415–20. 25. Effros RB. T cell replicative senescence: pleiotropic effects on human aging. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 123–6. 26. Mocchegiani E, Giacconi R, Muti E et al. Zinc, immune plasticity, aging, and successful aging: role of metallothionein. Ann NY Acad Sci 2004; 1019: 127–134.

27. Cavallotti C, Tranquilli Leali FM, Galea N et al. Catecholaminergic nerve fibers in bronchus–associated lymphoid tissue: age related changes. Arch Gerontol Geriatr 2004; 39(1): 59–68. 28. Chaunchaiyakul R, Groeller H, Clarke JR et al. The impact of ageing and habitual physical activity on static respiratory work at rest and during exercise. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 287(6): L1098–L1106. 29. Meyer KC. Lung infections and aging. Ageing Res Rev 2004; 3(1): 55–67. 30. Horowitz M: Aging and the gastrointestinal tract. The Merck Manual of Geriatrics. 31. Mahmoud MY, Lugon M, Anderson CC. Unexplained macrocytosis in elderly patients. Age Ageing 1996; 81(4): 310–312. 32. Becker R. Hypercoagulability and anticoagulation. The Merck Manual of Geriatrics.

do redakce doručeno dne 10. 2. 2005 přijato k publikaci dne 22. 2. 2005

PROF. MUDR. HANA KUBEŠOVÁ, CSC. DOC. MUDR. PAVEL WEBER, CSC. MUDR. HANA MELUZÍNOVÁ MUDR. VLASTA POLCAROVÁ MUDR. KAMILA MAZALOVÁ MUDR. LENKA MALÁSKOVÁ KLINIKA INTERNÍ, GERIATRIE, OŠETØOVATELSTVÍ A PRAKTICKÉHO LÉKAØSTVÍ LF MU A FN BRNO [email protected]

PROF. MUDR. HANA KUBEŠOVÁ, CSC. V roce 1982 absolvovala Lékařskou fakultu UJEP v Brně a v letech 1985 a 1991 složila atestace I. a II. stupně z vnitřního lékařství. Rovněž na brněnské LF obhájila kandidaturu a docenturu a v roce 2003 byla jmenována profesorkou. Je členkou České lékařské společnosti J. E. Purkyně, Společnosti parenterální a enterální výživy, Hematologické společnosti, European Organization for Research and Treatment of Cancer, International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, European Academy of Teachers (EURACT), WONCA – World Organization of National Colleges, Academies and Academic Associations of General Practitioners/Family Physician. V letech 1982–1987 pracovala jako sekundární a starší sekundární lékařka II. interní kliniky FN U sv. Anny v Brně. Po mateřské dovolené nastoupila v roce 1989 jako vedoucí lékařka JIP II. interní kliniky FN Brno Bohunice, kde v roce 1994 přijala místo odborné asistentky II. interní kliniky a dále pak po získání docentury místo docentky. Od roku 1999 do současné doby působí jako přednostka Kliniky geriatrie, ošetřovatelství a praktického lékařství LF MU a FN Brno. V letech 1990 a 1993 absolvovala zahraniční stáže na University Hospital of Wales, Cardiff – Department od Haematology a na Institut Jules Bordet v Bruselu. Hlavními oblastmi jejího zájmu je obor vnitřního lékařství, geriatrie, praktického lékařství, ošetřovatelství, podpůrné péče v onkologii a metody pregraduální výuky.


23

ZMÌNY STÁRNOUCÍHO ORGANIZMU Z HLEDISKA PATOFYZIOLOGIE

Recommend Documents