3.4
KARCINOM JATER
Epidemiologie: Primární zhoubné nádory jater náležejí ve světě k nejčastějším malignitám, a jejich výskyt je častější u mužů nežli u žen.. V České republice, stejně jako v ostatních zemích Evropy, jsou u dospělých onemocněním méně častým. ZN jater tvoří 1,3% ze všech ZN (včetně ZN kůže). Zhoubné nádory jater – Incidence a mortalita v České republice (2005) A. ZN jater B. C22
incidence mortalita
MUŽI Abs. na 100 000 538 10,8 528 10,6
ŽENY Abs. na 100 000 313 6,0 342 6,5
CELKEM Abs. na 100 000 851 8,4 870 8,6
Etiologie: Závažným etiologickým faktorem je u této topiky jaterní cirrhosa. 50-80% pacientů s hepatocelulárním karcinomem jater má v anamnese cirrhosu a u 5% pacientů s cirrhosou vznikne hepatocelulární karcinom, který je často multifokální. Hepatitida B a C je celosvětově nejvýznamnější příčina hepatocelulárního karcinomu, zvláště u nemocných s chronickou aktivní hepatitidou. Dalším významných etiologickým faktorem je přítomnost aflatoxinu v potravě. Histologie Adenokarcinom : •
hepatocelulární ¬ karcinom z jaterních buněk ¬ fibrolamelární varianta – častější u mladých žen, s lepší prognosou
•
cholangiokarcinom (intrahepatální karcinom ze žlučových cest)
•
smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
•
nediferencovaný
Vyšetřovací metody – rozdělit na obligatní a fakultativní obligátní: • USG – vhodné vyšetření i pro screening • CT • MRI • biopsie k histologickému ověření
• • • •
rtg plic, scinti kostí hematologické vyšetření biochemické vyšetření krve, moč a sed tumorosní markery – AFP (hepatocelulární karcinom), CEA a Ca 19-9 (cholangiokarcinom)
fakultativní : • • •
PET scintigrafie jater – doplňující význam v případě sporného nálezu na USG a CT angiografie – před regionální terapií
Rozdělení do stadií ROZDĚLENÍ DO STADIÍ (TNM klasifikace, 6. vydání) Stadium I Stadium II Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IIIC Stadium IV
T1 T2 T3 T4 jakékoliv T Jakékliv T
N0 N0 N0 N0 N1 jakékoliv N
M0 M0 M0 M0 M0 M1
Pro potřebu léčby lze primární nádory jater rozdělit na chirurgicky léčitelné onemocnění (T1, T2, T3 a selektivně T4; N0; M0), primárně chirurgicky neléčitelné onemocnění (selektivně T2, T3 a T4; N0; M0) a pokročilé onemocnění (každé T, N1 nebo M1) Prognostické faktory • • •
hodnota AFP (přežití pacientů AFP negativních je signifikantně delší než AFP pozitivních) performance status funkční stav jater
Léčba Chirurgicky léčeitelné onemocnění - T1, T2, T3 a selektivně T4, N0, M0 Chirurgická resekce, tedy parciální hepatektomie dle rozsahu postižení s lemem 1-2cm zdravé tkáně. Vysoké riziko resekce u cirhozy, chronické hepatitidy (nemusí být kontraindikací k transplantaci jater). Indikace a KI pro resekci jater – zde udané údaje o resekabilním a neresakabilním onemocnění jsou totožné. Indikace a KI chirurgické resekce: • • • •
celkově dobrý stav – interkurence, polymorbidita dobrá funkční zdatnost jaterního parenchymu rozsah postižení umožňující chirurgickou resekci (extranatomickou, anatomickou) vyloučení existence extrahepatální malignity ( lokální recidiva CRC, meta plicní apod.)
Transplantace: indikace – hepatocelulární karcinom, jeden tumor do velikosti 5 cm, nebo maximálně 3 tumory menší jak 3cm, bez známek vaskulární invaze
Primárně chirurgicky neléčitelné onemocnění - T2, T3, T4, N0, M0 •
chemoembolisace: viz samostatný protokol
•
regionální chemoterapie (do a. hepatica) : - doxorubicin 40-50mg/m2 den 1., interval 21 dnů, - cholangiokarcinomu : 5-fluorouracil – 1000mg i.a. kontin. inf/den – den 1-5, interval 28 dnů limitace : KI nad 70%, postižení do 60% jat. parenchymu, bil., AST, ALT do 1,5 násobku normy • Lokální ablativní metody : radiofrekvenční ablace – RFA V provedení – perkutánním pod CT, či operačně – laparoskopicky, nebo při otevřené operaci Jednoznačné indikace jsou ve stádiu hodnocení: nejlepší výsledky jsou dosahovány u: • velikost ložiska - ne větší než 4 cm • počet ložisek - 3 • i u bilobárního postižení • k provizornímu ošetření v jedné době s resekčních výkonem tračníku • k provizornímu ošetření u pacientů – čekatelů na transplantaci jater (HCC) •
systémová chemoterapie: doxorubicin, při kontraindikaci anthracyklinů 5-fluorouracil/leukovorin, u cholangiokarcinomu gemcitabine
doxorubicin 40-50mg/m2 den 1., interval 21 dnů, FU/FA Mayo režim : 5-fluorouracil 425mg/m2 den 1-5, leukovorin 20mg/m2den 1-5, interval 28 dní
deGramontův režim: leukovorin 200mg inf/2 hod den 1,2 5-fluorouracil 400mg i.v. bolus den 1,2 5-fluorouracil 600mg inf./22 hod den 1,2 interval 14 dnů poloviční Lévi: leukovorin 20mg/m2 bolus i.v. před 5-FU den 1-4 5-fluorouracil 700mg/m2 inf. 22,00-10,00 hod. den 1-4 interval 2 týdny gemcitabin 1000mg/m2 den 1,8,15, interval 28 dnů.
• biologická léčba u HCC : sorafenib (Nexavar)
Pokročilé onemocnění – jakékoliv T, N1 nebo M1 • biologická léčba u HCC : sorafenib (Nexavar) : Indikace Sorafenib je indikován jako terapie první volby v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B. Tato indikace se opírá a výsledky klinické studie SHARP – mezinárodní multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie III. fáze, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Výsledky této studie prokazují signifikantně lepší výsledky celkového přežití při léčbě surafenibem oproti skupině s placebem ( 46,3 vs 34,4 týdnů) a rovněž signifikantně delší dobu do progrese při léčbě se surafenibem (24,0 vs 12,3 týdnů). Sorafenib je tedy první systémová léčba, která prodlužuje přežití u pacientů s pokročilým HCC. Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. Lékové interakce Nepodávat s preparáty snižujícími aciditu, induktory metabolických enzymů. Nežádoucí účinky Dermatologická toxicita – kožní reakce na dlaních a chodidlech, hypertense, krvácení, srdeční ischemie nebo infarkt, zhoršené hojení ran – přechodné přerušení léčby sorafenibem je doporučováno z preventivních důvodů u pacientů podstupujících vážný chirurgický zákrok, zhoršená funkce jater – nejsou k disposici žádné údaje o podání přípravku u pacientů s těžkým (Child Pugh C) poškozením jater. Dávkování 2 tablety po 200mg 2xdenně ve stejném denním čase (800mg denní dávka) bez jídla nebo s nízkotučným jídlem. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.
Pozn.: O úhradě přípravku v indikaci ze zdravotního pojištění nebylo k 30.3.2009 rozhodnuto.
•
systémová paliativní chemoterapie :
doxorubicin, při kontraindikaci anthracyklinů 5-fluorouracil/leukovorin, u cholangiokarcinomu gemcitabine doxorubicin 40-50mg/m2 den 1., interval 21 dnů, FU/FA Mayo režim nebo deGramontův režim gemcitabin 1000mg/m2 den 1,8,15, interval 28 dnů. ¬ limitace: KI nad 70%, postižení do 60% jat. parenchymu, bilirubin, AST, ALT do 1,5 násobku normy •
paliativní radioterapie
•
symptomatická terapie
Sledování: Po resekčním výkonu : první rok každé 2 měsíce, dále každé 3 měsíce : klinické vyšetření, PS, KO, biochemie, TU markery, rtg plic po 6 měs., USG event. CT jater první rok po 3 měs., dále po 6 měs. Po paliativní léčbě u inkurabilního onemocnění kontroly dle potřeby.
CHILD – PUGH skóre : třída
1
2
3
bilirubin (umol/l) < 35
35 - 50 >50
albumin (g/l)
> 35
28 - 35 < 28
ascites
0
reverzi ireverzi b. b
encefalopatie
0
mírná
zřeteln á
4-6
>6
INR 1-4 Zhodnocení: třída A: 5-6 bodů třída B: 7-9 bodů třída C: 10-15 bodů
Literatura : 1. ÚZIS ČR 2008: Novotvary 2005 ČR. 2. Liovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib improves survival in advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized placebocontrolled trial (SHARP trial). 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Onc 2007, Vol 25, No18S (June 20 Supplement), 2007: LBA 1 3. Ghassan K, Abou-Alfa, Lawrence S, Sergio R et al. Phase II Study of sorafenib in Patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Onc 2006, Vol 24, No 26 (September 10), 2006: 4293 4. Miller AA, Murry K, Lazar DR, et al. Pharmacokinetic phase I study of sorafenib for solid tumors and hematologic malignancies with hepatic or renal dysfunction (HD or RD): CALB 6031 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Onc 2007, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 3538 5. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al.: Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 210(3): 655-661, 1999. 6. Johnson PJ.: Are there indications for chemotherapy in hepatocellular carcinoma? Surg Oncol Clin N Am. 2003 Jan;12(1):127-34. 7. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al.: Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Annals of Surgery 214(3):221-229, 1991. 8. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Onc 12(6):1323-1334, 1994. Autor: MUDr. Petr Karásek 30.3.2009
