1
4.3
KARCINOM PROSTATY
Epidemiologie: Zhoubné nádory prostaty náleží mezi častěji se vyskytující malignity mužů. Tradičně se považují za onemocnění vyššího věku - nad 70 let, i když růst incidence je v posledních desetiletích patrný i ve věkových skupinách nižších (40-70 let). Zhoubné nádory prostaty – Incidence a mortalita v České republice (2005) ZN prostaty C61
incidence mortalita
abs. 4900 1430
MUŽI na 100 000 97,95 28,58
Trend incidence vykazuje v ČR stejně jako ve světě významný růst. Jedná se o třetí nejčastější zhoubné nádorové onemocnění mužů v ČR. Ve vyspělých zemích se jedná o nádor s druhou nejvyšší incidencí. Přestože dochází k růstu incidence, mortalita se výrazněji nemění. Tato skutečnost dána vysokým věkem nemocných, trpících řadou dalších onemocnění, která je usmrtí dříve než karcinom. Existují výrazné geografické a rasové rozdíly. Riziko onemocnění je u černochů v USA o 70% větší než riziko onemocnění u bělochů. Naopak riziko onemocnění u žlutého plemene je 3x nižší než riziko onemocnění u bělochů (nižší aktivita 5-alfa reduktázy). Etiologie: Při vzniku onemocnění se podílí řada faktorů. Hormonální vlivy – působení dihydroandrosteronu, který stimuluje produkci růstových faktorů s parakrinními a autokrinními vlivy. Genetické vlivy – předpokládá se, že 9% karcinomů vzniká na dědičném podkladě, jedná se o autosomálně dominantní typ dědičnosti se vztahem ke ztrátě supresorového genu tumoru. Profesionální vlivy – radioaktivní záření, herbicidy a pesticidy a některé těžké kovy. Jejich karcenogenita nebyla jednoznačně prokázána, zřejmě hraje významnou roli délka a intenzita expozice. Dietní vlivy - vysoký příjem živočišných tuků, „červené“ maso upravované za vysoké teploty – hodně propečené, předpokládá se příznivý vliv antioxidantů v zelenině, běží studie ověřující preventivní účinek vitaminu E a selenu. Sexuální aktivita – klesá věk mužů zahajujících pohlavní život, zvětšilo se spektrum pohlavních chorob, stoupla promiskuita. Histologie:
95 % adenokarcinomy G 1 - 4, vyrůstající z periferie, často multicentrický Ca z urotelu dlaždicobuněčný Ca vzácně sarkom
metastazování:
lymfatickou cestou - pánevní, paraaortální, levý nadklíček hematogenní - kosti, plíce, játra, CNS
Vyšetřovací metody Diagnózu karcinomu prostaty lze stanovit jen na základě histologického vyšetření. Pojmy:
2
• • • •
PSA celkové, F PSA volné PSA, PSA D denzita, PSA V velocita Palpační vyšetření rektální (DRE) PSA denzita – vyjadřuje vztah přímé korelace mezi hladinou sérového PSA a objemem prostaty PSA velocita – časová změna v hladině PSA (rychlost vzestupu)
Vztah mez PSA a základními vyšetřovacími metodami: 1. DRE určí suspektní palpační nález. Provádí se TRUS (transrektální sono), je-li pozitivní sono, přidává se cílená nebo sextantová biopsie. Je-li negativní TRUS, sledujeme hodnoty PSA. 2. Hodnoty PSA v rozmezí 4 – 10, stanovujeme volnou PSA. Je-li poměr mezi volnou a celkovou PSA patologický, provádíme TRUS+biopsii. Je-li PSA nad 10, provádíme TRUS + biopsii. 3. Jasný klinický nález při DRE – přímo biopsie. CAVE: Pokud je vzestup v ročním odstupu vyšší než 0,75 ng/ml ve třech po sobě jdoucích vyšetřeních, je pravděpodobnost vznikajícího karcinomu zhruba 90 %. Optimální interval pro vyšetření velocity je dva roky. PSA hodnoty do 25: nekorelují se stádiem T karcinomu PSA menší než 20: v 99,7 % lze vyloučit MTS do skeletu. PSA větší než 30: pravděpodobné vzdálené metastázy, relativní kontraindikace RP (retropubická prostatektomie) Obligátní vyšetření, po verifikaci pozitivního nálezu v prostatě. - celkový stav - ALP - rtg plic - scintigrafie skeletu (před radikální prostatektomií, je-li PSA větší než 10) - testosteron (dle věku) - CT pánve - sono jater, retroperitonea - standardní laboratoř Fakultativní: - cystoskopie - cílená cytologie tenkou jehlou - (cílená cytologie lymfatických uzlin)
3
Rozdělení do stadií (TNM klasifikace, 5.vydání) Stadium I T1a N0 Stadium II
M0
G1
T1a
N0
M0
G2, G3-4
T1b
N0
M0
jakékoliv G
T1c
N0
M0
jakékoliv G
T1
N0
M0
jakékoliv G
T2
N0
M0
jakékoliv G
Stadium III
T3
N0
M0
jakékoliv G
Stadium IV
T4
N0
M0
jakékoliv G
jakékoliv T
N1
M0
jakékoliv G
jakékoliv T
jakékoliv N
M1
jakékoliv G
Jewettova americká klasifikace (ABCD) Stádium A je definováno jako klinicky nedetekovatelný nádor, postihující pouze prostatu, identifikovaný při chirurgickém zákroku A1: dobře diferencovaný nádor s fokálním postižením prostaty A2: méně nebo nízce diferencovaný nádor s mnohočetnými ložisky v prostatě Stádium B je detekovatelný nádor v prostatě, nepřesahující pouzdro prostaty B0: nepalpovatelný, PSA detekovatelný B1: jeden uzel v jednom laloku prostaty B2: objemnější postižení jednoho nebo obou laloků Stádium C prorůstání nádoru přes pouzdro prostaty do periprostatické tkáně C1: klinicky extrakapsulární šíření, není invaze do semenných váčků C2: extrakapsulární nádor způsobující obstrukční mikční potíže
4
Stádium D jde o metastatické onemocnění. D0:
klinicky lokalizované onemocnění na prostatu, ale perzistující, s elevovanou hladinou enzymů
D1:
postižení regionálních lymfatických uzlin
D2:
vzdálené metastatické uzliny, metastázy do skeletu a viscerálních orgánů
D3:
pacienti s klasifikací D2, kteří relapsovali po adekvátně provedené hormonální terapii
Prognostické faktory: • předoperační hladina PSA • Gleasonské skóre • aneuploidní počet chromozomů • angioinvaze nádoru
5
Terapie: Tabulka rizika recidivy u karcinomu prostaty a přehled terapie riziko recidívy velmi nízké T1-2a + Gleason score 2-6 +PSA<10 ng/ml +<5% nádoru v získané tkáni nízké T1-2a +Gleason. score 2-6 +PSA<10 ng/l +>5% nádoru v získ. tkáni střední T2b nebo Gleason score 7 nebo PSA 10-20 ng/ml
očekávané přežití
počáteční terapie
<20 let >20 let
sledování radik. prostatektomie nebo kurat. RT
<10 let 10-20 let
sledování sledování nebo RT nebo radik. prostatektomie radik. prostatektomie nebo RT
>20 let
<10 let >10 let
vysoké T3a nebo Gleason score 8-10 <5 let PSA>20 ng/l >5 let
sledování nebo RT nebo radik. prostatektomie radik. prostatektomie nebo RT sledování nebo hormonální léčba hormonální léčba + RT nebo RT u vybraných pac: malý objem T3a, Gleas. score <7, PSA <10 ng/ml nebo radik. prostatektomie u vybraných pac.: malý objem TU, bez fixace.
velmi vysoké T3b, T4
androgenní blokáda nebo kombinace RT a androg. blokáda
jakýkoliv T, N1-3
androgenní ablace androgenní ablace + RT sledování
jakýkoliv T, jakýkoliv N, M1
androgenní ablace
6
Léčba lokalizovaného onemocnění: a.
St.0:T1a N0 M0, G1 – Pacient může zůstat bez léčby, je sledován.
b. St.I, II: T1,T2 N0 M0 - efekt kurativní RT (radioterapie) se rovná RAPE (retropubické prostatektomii). Platí do rozsahu onemocnění: T2 N0 M0 (B2), do PSA pod 20. Kontraindikace k radikální prostatektomii je T3c,T4, N1 onemocnění. U pacientů po radik. prostatektomii má PSA klesnout k 0 ng/ml. • Není-li PSA ve dvou měřeních 0 ng/ml a jsou-li peroperačně stanoveny pozit okraje, je indikována pooperační RT. Adjuvantní radioterapie by měla být zahájena dříve, než nastane zvýšením hodnoty PSA nad 1,5 ng/ml. • Bicalutamid 150 mg lze podat jako časnou adjuvantní léčbu nemocných s klinicky lokalizovaným karcinomem prostaty po radikální prostatektomii s rizikovými faktory (Gleason skore min. 7, perineurální šíření nádoru, pozitivní chirurgické okraje). Tento postup odpovídá limitaci P podle číslelníku VZP (5/2009). • Je-li vyšší pooperační hodnota PSA s negativními resekčními okraji, předpokládáme disseminované onemocnění a indikujeme sledování (neznáme již kurativní léčbu) nebo hormonální léčbu. • Dojde-li k vzestupu PSA po více než 1 roce sledování po RAPE, je-li PSA pod 2 ng/ml, Gleason score pod 8 a není postižení semenných váčků, lze stanovit lokální recidivu pravděpodobněji než předpoklad generalizace onemocnění. Je indikována lokální terapie – radioterapii nebo sledování do projevů onemocnění. Androgenní ablace je indikována až při průkazu metastatického postižení uzlin. U pacientů po kurativní RT, je-li vzestup PSA nebo pozitivní nález na vyšetření per rectum, je indikováno sledování nebo androgenní ablace nebo salvage radikální prostatektomie. RAPE je indikována při klin. st. T1 nebo T2, NX nebo N0, s očekávaným přežitím nad 10 let, bez zn. generalizace a při Gleason skóre pod 7. c.
Možná neoadjuvantní HT (hormonoterapie): minimálně 3 měsíce, optimálně 6-8 měsíců. Cílem je snížit objem prostaty a procenta pozitivních okrajů při chirurg. zákroku. Možná adjuvantní HT bicalutamidem 150mg u nemocných s klinicky lokalizovaným karcinomem prostaty jako konkomitantní a adjuvantní léčba k radioterapii (odpovídá limitaci P číselníku VZP 5/2009).
d. Pánevní lymfadenektomie má předcházet před RAPE. Chirurgický zákrok upřesňuje možnost odhalení postižených uzlin. CT, lymfografie, SONO má ve 20 % falešně negativní výsledky. V případě N+ se od RP upouští. e.
Věk na RAPE nemá přesáhnout 70 let.
Léčba pokročilého a metastazujícího CA prostaty (st.III – IV) 1. hormonoterapie 2. paliativní radioterapie 3. chemoterapie
7
Hormonoterapie Hormonální manipulace je indikována u lokálně pokročilého onemocnění (minimálně pozitivní resekční linie) a dále u diseminovaného onemocnění. Iniciální léčba: a. bilaterální orchiektomie b. LH-RH analog c. LHRH analog + antiandrogen d. bilater. orchiektomie + antiandrogen Bod c, d je tzv. totální androgenní blokáda. e. estrogeny Použití antiandrogenu není doporučováno souběžně s bilaterální orchiektomií. Totální androgenní blokáda (TAB) má signifikantní morbiditu, není pokládána za kurativní přístup (viz níže). TAB je zvažována v následné sekvenční androgenní ablativní terapii. Způsob sekvenční léčby vychází z typu předchozí léčby: orchiektomie
antiandrogen (byla-li odpověď)
LHRH analog
antiandrogen (byla-li odpověď)
LHRH analog nebo orchiektomie +antiandrogen vynětí antiandrogenu (withdraw fenomén) •
• •
Použijeme-li v léčbě LHRH, měla by hladina testosteronu poklesnout za tři měsíc léčby pod 2,0 nmol/l.. Je-li vyšší, indikuje se přidání antiandrogenu nebo orchiektomie. Při zahájení léčby LHRH analogem se doporučuje po dobu tří týdnů souběžně podávat antiandrogen pro zamezení flare fenomenu. Je-li vzestup PSA bez průkazu diseminace onemocnění a bez symptomatologie onemocnění, může být indikována androgenní blokáda nebo sledování a zahájení léčby až při symptomatickém metastatickém onemocnění. Intermitentní léčba karcinomu prostaty s LHRH analogem je indikována pro lokálně pokročilý nález T3-4 Nx M0-1 s cílem prodloužit hormonosenzitivní období léčby a s možností zachování sexuálního života. Doporučení dle České urologické společnosti: Vstupní hodnota testosteronu nad 5 nmol/l, zaznamenaná vstupní hodnota PSA Po 3 měsících pokles PSA o 50%, testosteron pod 2,0 nmol/l Po 6 měsících by mělo být dosaženo poklesu PSA o 80%, ze vstupní hodnoty nebo PSA pod 4 ng/ml, zaznamenán PSA nadir. Možné přerušení aplikace LHRH a následné sledování PSA, testosteron v tříměsíčních intervalech. Opětovné nasazení léčby LHRH: Hladina PSA nad 20 ng/ml PSA nadir + 50% Klinicky progrese onemocnění. Další přerušení či nasazení léčby se řídí stejnými pravidly.
8
Po selhání sekvenční androgenní či intermitentní ablativní terapie přichází v úvahu paliativní terapie: podpůrná léčba druhá řada hormonální terapie: megestrol, ketokonazol až dvě řady chemoterapie dle celkového stavu lokální terapie– radioterapie systémová radioterapie – radioizotopy: samarium nebo stroncium
Poznámky k léčbě obecně: Zlatým standardem pro léčbu pokročilého karcinomu prostaty se stala až do roku 1967 bilaterální orchiektomie a medikametozní terapie estrogeny. Byly však zveřejněny studie, prokazující vysokou toxicitu estrogenní terapie – nauzea, vomitus, gynekomastie, nárust incidence kardiovaskulárních a trombembolických komplikací. LHRH analoga ve studiích prokázala, že jsou stejně účinné jako bilaterální orchiektomie. jsou-li užívány v monoterapii, nutno sledovat měsíčně hladinu testosteronu, je-li vyšší než 2,0 nmol/l (kastrační hladina), doporučeno provést orcheiktomii bilat. či přidat antiandrogen. Totální androgenní blokáda – původní studie zaznamenaly až 96% celkových odpovědí. Další randomisované studie, které srovnávaly totální androgení blokádu (TAB) s orchiektomií či aplikací LHRH analogů, vyšly poněkud rozporuplně. Některé prokázaly lepší výsledky TAB v celkové odpovědi a přežití, jiné nikoli. Při analýze získaných dat byly dosaženy pozitivní výsledky především u pacientů s dobrými prognostickými faktory, a to s minimálním rozsahem metastatického onemocnění, s dobrým celkovým stavem, nízkou hladinou PSA, lokalizací skeletových metastáz jen v pánvi, nízkou ALP a nízkým stupněm bolesti. Steroidní antiandrogeny cyproteronacetát, medroxyprogesteronacetát mají účinek podobný progesteronu. Negativní zpětnou vazbou (antigonadotropní efekt) snižují produkci LHRH a tím i testosteronu, produkci testosteronu snižují i přímo blokádou desmolázy (antiandrogenní efekt). Steroidní antiandrogeny lze použít v monoterapii karcinomu prostaty. Nesteroidní antiandrogeny – flutamid, bicalutamid, nilutamid blokují vazbu androgenů na receptory nejen v prostatě ale též v hypothalamopituitární ose.
9
Chemoterapie má omezené indikace v terapii hormonorefrakterního onemocnění. Má svůj význam v indikaci symptomatické paliace. Byla provedena řada klinických sledování s monoterapií, žádné cytostatikum nedosáhlo vyšší odpovědi než 30% celkových remisí. Z kombinované terapie bylo ve studii III. fáze dosaženo dobrých výsledků při podávání Mitoxantron/Prednison, kde bylo zaznamenáno 50% objektivních odpovědí při únosném profilu toxicity. Výsledky studie fáze III (TAX 327, ASCO 2004) poprvé prokázaly prodloužené přežití při použití určitého chemoterapeutického režimu. Byla provnávána kombinace docetaxel/prednison s chemoterapií mitoxantron/prednison. Terapeutická schemata: Estracyt: Estracyt 300 mg iv den 1 – 21, následně 300-450 mg iv 2 x týdně dlouhodobě nebo Estracyt tbl 560-840 mg /den, tj. 2x2-3 cps. a 140 mg Mitoxantron: mitoxantron 12 mg/m2 iv den 1 prednison 5 mg per os 2x denně
interval 21 dnů
Léčba estramustinem je spojena s život ohrožujícími trombembolickými komplikacemi a kardiovaskulární toxicitou. Ve snaze snížit toxicitu a zvýšit efekt terapie je snaha podávat kombinovanou chemoterapii s nižšími dávkami estramustinu, s využitím synergního efektu s cytostatiky. Slibné se jeví být vzhledem k nízké hematologické toxicitě a možnosti dosažení dostatečného antitumurózního efektu týdenní podávání cytostatik. Docetaxel: Režim s krátkodobou expozicí estramustinu, minimalizace rizika trombembolických komplikací: docetaxel 70 mg/m2 iv., den 2 estramustin 280 mg p.o. 3xD, den 1-5 interval 21 dnů standardní premedikace dexamethazonem
Režimy s týdenní aplikací docetaxelu: docetaxel 36 mg/m2 týdně po dobu 6 týdnů premedikace: dexamethazon 4-8 mg p.o. večer před infuzí, ráno a večer v den infuze. interval 8 týdnů. Vinblastin: vinblastin estramustin
4 mg/m2 iv. bolus den 1 600 mg/m2 p.o. ve 2-3 dávkách, den 1-42
Sledování 1. rok: klinické kontroly, PSA po 2 měsících 2.-3. rok: klinické kontroly, PSA po 3 měs 4.-5. rok: klinické kontroly, PSA po 6 měs.
interval 8 týdnů
10
Interval 1x ročně: Scintigrafie skeletu Rtg plic CT pánve, sono břicha Literatura: 1. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, et al.: Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology 46 (2): 220-6, 1995. 2. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 355 (9214): 1491-8, 2000. 3. Small EJ, Vogelzang NJ: Second-line hormonal therapy for advanced prostate cancer: a shifting paradigm. J Clin Oncol 15 (1): 382-8, 1997. 4. Hudes GR, Greenberg R, Krigel RL, et al.: Phase II study of estramustine and vinblastine, two microtubule inhibitors, in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 10 (11): 1754-61, 1992. 5. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, et al.: Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol 141 (5): 1076-83, 1989. 6. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al.: Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 132 (7): 566-77, 2000. 7. Guidelines on Prostate Cancer 2009 (Evropská urologická asociace) 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2/2009 Autor: Ivo Kocák 30.9.2006 aktualizace: MUDr. Jiří Tomášek 15.5.2009
