6.
KARCINOM PRSU
Epidemiologie Vedle ZN kůže představuje tato skupina nejčastější malignitu u žen ve vyspělých zemích světa. Věkově specifická incidence postupně výrazně narůstá (od věkové skupiny 30-letých až do skupiny 70-letých). Zhoubné nádory prsu – Incidence a mortalita v České republice (2005) ZN prsu C50
incidence mortalita
abs. 5533 2126
ŽENY na 100 000 61,66 17,92
Rizikové faktory. 1) silné • expozice v ionizujícím záření • nezhoubné onemocnění prsu ( hyperplazie s atypiemi) • věk prvního těhotenství ( riziko stoupá s věkem prvního těhotenství) • rasa ( bělošky jsou postiženy častěji než afroameričanky, nejmenší riziko mají hispanky a asiatky) • rodinná anamnéza ( výskyt karcinomu prsu v rodině u prvostupňových pokrevních příbuzných) • karcinom prsu v osobní anamnéze • časný nástup menarche ( před 12. rokem života) • pozdní nástup menopauzy (( po 50. roce života) 2) slabé • antikoncepce ( hlavně u žen, které jí začaly užívat před 20. rokem života) • hormonální substituční léčba ( hlavně kombinovaná substituce estrogen + progesteron) • alkohol • zvýšený příjem tuků ve výživě Histologie Primární karcinomy prsu – histologická klasifikace (WHO, AFIP) /Epiteliální maligní nádory prsu/ I.
Neinvazivní – ca in situ :
1. 2.
Lobulární ca in situ - LCIS 8520/2 Duktální ca in situ - DCIS (včetně všech forem: komedo, papilární…) 8500/2 (8501/2, 8503/2…)
Pagetův karcinom
II. A.
Invazivní: Lobulární (všechny varianty: klasický, solidní, alveolární, tubulolobulární, histiocytoidní, z prstenčitých bb., pleomorfní) 8520/3 Duktální
B.
1. Duktální, NS 8500/3 2.Papilární (intraduktální, intracystický) 8503/3, 8504/3 3.Tubulární 8211/3 4. Mucinózní 8480/3 5. Kribriformní 8201/3 6. Medulární, m. s lymfoidním stromatem 8510/3, 8512/3 7. Atypický medulární 8510/3 8. Komedonový 8501/3 9. Apokrinní 8401/3 10. Adenoidně cystický 8200/3 11. Cystický hypersekreční 12. Sekreční (juvenilní) 8502/3 13. Na glykogen bohatý (glycogen-rich, světlobuněčný) 8312/3 14. Secernující lipidy (lipid-rich) 8314/3 15. Karcinom s metaplasií (dlaždicovou, chrupavčitou, kostní,s osteoklastoidními bb) 8570/3, 8571/3 Adenoskvamózní a skvamózní karcinom. 8560/3, 8070/3 16. Karcinom s endokrinními rysy Prognostické a prediktivní faktory Pacient
Věk
Charakteristika nádoru
Velikost nádoru Histologický typ Stav axilárních uzlin Standardizovaný patologický grade Peritumorální vaskulární invaze Stav hormonálních receptorů HER 2
Biomarkery
Dělení nádorů podle profilu genové exprese Na základě vyšetření DNA microarray bylo charakterizováno 5 základních podtypů karcinomu prsu: 1) ER pozitivní/HER2 negativní (Luminal A) 2) ER pozitivní/HER2 pozitivní (Luminal B) 3) HER-2 pozitivní/ER negativní 4) ER negativní/HER 2 negativní/EGFR pozitivní a/anebo cytokeratin 5/6 pozitivní (Basal like- typická je vysoká proliferace, vysoký grade a špatná prognóza) 5) ER negativní/HER2 negativní/ EGFR negativní/ cytokeratin 5/6 negativní (Normal like)
Nádorové markery CEA, CA 15-3
Vyšetřovací metody Vyšetření
kategorie T,N
kategorie M
Obligátní
klinické vyšetření mamografie ultrazvuk
rentgen plic ultrazvuk jater scintigrafie skeletu
Fakultativní
magnetická resonance CT pozitronová emisní tomografie
magnetická resonance CT pozitronová emisní tomografie
1 KARCINOM PRSU IN SITU 1.1 Duktální carcinoma in situ (DCIS) Léčebná strategie se tvoří na základě individuálního posouzení prognostických faktorů v souladu s přáním pacientky. Zvažované rizikové faktory jsou v souladu s modifikovaným Van Nuys prognostickým indexem: Modifikovaný Van Nuys prognostický index: (VNPI) + věk
skóre Věk Velikost v mm Okraje v mm histologie
1 > 70 let < 16 > 10 Nízký grade bez nekróz
2 40 – 70 let 16 - 40 1 - 10 Nízký grade, nekrózy
3 < 40 let > 40 <1 Vysoký grade
Léčebné možnosti DCIS 1. Prs zachovávající operace (parciální mastektomie) bez radioterapie s anebo bez tamoxifenu dle stavu SR ( pacientky s nízkým rizikem 4, 5 dle skóre) 2. Prs zachovávající operace (parciální mastektomie), radioterapie, s nebo bez tamoxifenu podle pozitivity SR (skóre 6,7, 8, 9) V případě pozitivních okrajů reoperace. Definice negativních okrajů nebyla přesně stanovena. Konsenzus je, že okraje větší než 10 mm jsou dostatečné, okraje menší než 1 mm jsou nedostatečné. 3. Totální mastektomie (klasická nebo kůži šetřící) s nebo bez tamoxifenu podle pozitivity SR ( pacientky s vysokým rizikem 10, 11, 12, nebo pacientky s velkým rozsahem mikrokalcifikací nebo prokázaným DCIS ve více kvadrantech). 4. Chirurgický výkon na regionálních uzlinách není standardní. Lze však zvažovat SNB při nálezu difuzních mikrokalcifikací, hmatného tumoru, high grade DCIS, nebo při jakémkoli nálezu řešeném simplexní mastektomií. V těchto případech nelze vyloučit přehlédnutí ložisek mikroinvaze při histologickém vyšetření preparátu. 5. Zvážení adjuvantní radioterapie na podkladě VNPI. Je indikována u středního rizika skóre 6, 7, 8, 9. Ozařovaná oblast prsu +/- cílené ozáření lůžka nádoru dle prognostických faktorů (zejména těsné okraje, mladý věk).
1.2 Lobulární carcinoma in situ (LCIS) LCIS znamená vyšší riziko vzniku invazivního karcinomu prsu v obou prsou. Jedná se hlavně o pleiomorfní variantu LCIS, která je spojena s vyšším rizikem než klasická varianta LCIS.Incidence multicentricity u obou je vysoká. (až 90%), častější (oproti DCIS) je i postižení druhostranného prsu. Léčebné možnosti LCIS 1. Sledování po diagnostické biopsii ( mamografie každoročně) 2. Podání tamoxifenu nebo raloxifenu ke snížení incidence následného karcinomu 3. Bilaterální mastektomie (klasická, kůži šetřící, nebo subkutánní) u žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu. Chirurgický zákrok na regionálních uzlinách není indikován.
2 INVAZIVNÍ KARCINOM 2.1 STADIUM I (T1 N0 M0), II (T0-3 N1 M0) IIIA (T0-3 N1-2 M0)
Stanovení diagnózy by mělo být provedeno v následujícím pořadí: předoperačně tru-cut biopsií, v případě negativity předchozích punkcí pak vyšetřením na zmrzlo, operace. Preparát musí být vyšetřen na ER/PR, grading, HER-2 a musí být určena přítomnost nebo nepřítomnost peritumorální vaskulární invaze • • •
ER/PR: stanovení imunohistochemicky . Grading se vyšetřuje dle Elstona – Elise (třístupňový) Her-2/neu se vyšetřuje imunohistochemicky, semikvantitativně pro použití Her-2/neu jako prognostického faktoru.. Práh pozitivity je 3+.V případě indikace léčby trastuzumabem je nutné vyšetření FISH metodou
2.1.1 Chirurgický zákrok 1. Prs zachovávající operace (parciální mastektomie) s vyšetřením sentinelove uzliny nebo disekcí axily a následnou radioterapií. Histopatologicky musí být potvrzena nepřítomnost nádoru v okraji resekátu. 2. Totální astektomie (klasická nebo kůži šetřící) s vyšetřením sentinelové uzliny nebo disekcí axily; s možností okamžité či odložené rekonstrukce prsu.
Typ operace závisí na lokalizaci nádoru, jeho velikosti, velikosti prsní žlázy a klinickém stavu regionálních uzlin. • Multicentrický karcinom je relativní kontraindikací pro prs zachovávající operaci • Věk pacientky není kontraindikací pro prs zachovávající operaci. Stejně jako pozitivní rodinná anamnéza nebo přítomnost mutace BRCA 1/2. Věk pacientek( pod 40 let) je však nezávislým prediktivním faktorem pro vyšší incidenci lokálních recidiv při parciálním operačním zákroku. • Axilární disekce je doporučována v rozsahu I. a II. etáže s minimem počtu odebraných uzlin 10; disekce III. etáže jen při makroskopicky patrném postižení. • Vyšetření sentinelové uzliny u klinicky negativní axily a u nádorů T1 a T2. Histologicky se vyšetřuje v prořezávce v přehledném barvení. Negativita se potvrzuje imunohistochemií na cytokeratiny. V případě pozitivní SNB je indikována dissekce axily. Izolované nádorové buňky v sentinelové uzlině nejsou považovány za pozitivní SNB. Vynechání dissekce axily v případě predikce minimální pravděpodobnosti postižení dalších axilárních uzlin je zatím předmětem klinických studií. 2.1.2 Rekonstrukce prsu •
Může být provedena okamžitě s mastektomií nebo kdykoliv později. Hlavním indikačním kritériem jsou preference informované pacientky. Z technického hlediska připadá v úvahu autologní rekonstrukce (lalokem), aloplastická rekonstrukce (implantátem po případné předchozí tkáňové expanzi), nebo kombinovaná metoda. Pokud je u pacientky předpoklad adjuvantní radioterapie, doporučuje se provést autologní rekonstrukci až poskočení radioterapie, naopak, rekonstrukci pomocí implantátu je lépe zahájit před radioterapií z důvodu lepšího kosmetického výsledku plastické operace.
Kouření, obezita, hypertenze a diabetes mellitus se považují za rizikové faktory při hojení po jakékoliv plastické operaci a pacientky by měly být o tom informovány.
2.1.3 Adjuvantní radioterapie 2.1.3.1 Adjuvantní radioterapie na stěnu hrudní a regionální lymfatické uzliny po mastektomii Adjuvantní radioterapie snižuje riziko lokální recidivy (přibližně o dvě třetiny). 2.1.3.1 Adjuvantní radioterapie po prs zachovávajících operacích Míra lokálních recidiv po konzervativních chirurgických výkonech s následnou radioterapií je stejná jako po značně mutilující radikální mastektomii. • Standardní je zevní radioterapie na oblast celého prsu s cíleným ozářením lůžka tumoru (boost) +/- ozáření svodné lymfatické oblasti. • Samotné ozáření lůžka tumoru (APBI – accelerated partial breast irradiation) je zatím pouze součástí klinických studií. • Ozařované objemy : - u negativních axilárních uzlin, negativní SNB - radioterapie na oblast prsu + oblast lůžka tumoru, - 1-3 pozitivní uzliny - radioterapie na oblast prsu + lůžka tumoru +/- oblasti apexu axily, nadkličkových/podkličkových uzlin (zvažovat individuálně, dle přítomnosti rizikových faktorů) - ≥ 4 a více pozitivních uzlin - radioterapie na oblast prsu + lůžka tumoru + oblasti apexu axily, nadkličkových/podkličkových uzlin. • Adjuvantní radioterapii prsu je možno individuálně vynechat u biologicky starších pacientek (s vícečetnými interkurentními chorobami), s T1 tumorem bez postižení uzlin, s pozitivními estrogenovými receptory, u nichž je plánována adjuvantní hormonální terapie. • Aplikované dávky záření: oblast prsu, svodné lymfatické oblasti dávkou 50 Gy s cíleným ozářením na oblast lůžka tumoru 10-16 Gy (zlepšení lokální kontroly), standardní frakcionací 5x2,0 Gy/týden. 2.1.3.2 Adjuvantní radioterapie po prs zachovávající operaci Lokální recidiva po mastektomii se v 50% vyskytuje v oblasti hrudní stěny, dále ve 33% v nadkličkové, podklíčkové oblasti a v oblasti apexu. Riziko recidivy v axile je velmi nízké, pokud byla kompletně disekována (0-3%). • Cílový objem po mastektomii zahrnuje hrudní stěnu +/- supraklavikulární, infraklavikulární oblast/apex axily (III. etáž axily), - negativní uzliny, tumor ≤ 5 cm, okraj ≥1 mm - bez radioterapie (v případě příliš značného nepoměru velikosti menšího prsu k velikosti tumoru lze zvážit radioterapii i v tomto případě), - negativní uzliny, tumor ≤ 5 cm a těsný okraj (< 1 mm) - individuálně zvážit ozáření hrudní stěny, - negativní uzliny, nádor > 5 cm (pT3, pT4) nebo pozitivní okraj - ozáření hrudní stěny, individuálně zvážit ozáření uzlinové oblasti (s ohledem na další faktory),
- 1-3 pozitivní uzliny - ozáření hrudní stěny, ozáření oblasti apexu axily, nadklíčkových/podklíčkových uzlin (zvážit rizikové faktory), - ≥ 4 a více pozitivních uzlin - ozáření hrudní stěny, ozáření oblasti apexu axily a oblastí nadklíčkových/podklíčkových uzlin. • Aplikované dávky záření jsou totožné s adjuvantní radioterapií po parciálním výkonu, bez aplikace boostu. Pozn. - ozařování uzlinových oblastí. Pokud je provedena kompletní disekce axily (I., II. etáž), není adjuvantně doporučena radioterapie na oblast celé axily. Se zvýšeným počtem pozitivních axilárních uzlin se zvyšuje riziko recidivy, v těchto případech se individuálně zvažuje ozáření celé axily i po kompletní disekci. Stejně tak se zvažuje při inadekvátní disekci axily, v případě rezidua, lokální recidivy či konsolidační léčbě. Nadále kontroverzní je ozáření vnitřních mamárních uzlin.
2.1.4 Adjuvantní hormonální léčba • • • • • • • • • •
•
prokázáno je zlepšení léčebných výsledků podáním tamoxifenu (TMX) u skupiny pacientek s pozitivními ER optimální doba podání TMX je 5 let podání chemoterapie a tamoxifenu u postmenopauzálních pacientek i s negativním postižením LN vede k malému, ale signifikantnímu zlepšení přežívání pravidelné rutinní gynekologické kontroly jsou i nadále doporučovány pro pacientky s dělohou užívající TMX, stejně jako u běžné populace žen. Podrobnější gynekologické vyšetření je nutné v případě abnormálního děložního krvácení TMX je stále považován za protektivní lék pro koronární onemocnění TMX vede k zachování kostní denzity u postmenopauzálních žen, ale může vést k poklesu kostní denzity u premenopauzálních žen Ovariální ablace zlepšuje přežití u premenopauzálních žen s pozitivními ER a pozitivním postižením LN (chirurgická, farmakologická) Kombinace ovariální ablace a inhibitoru aromatázy je pouze alternativou kombinace ovariální ablace a tamoxifenu u pacientek s kontraindikací k tamoxifenu. Některé studie předpokládají, že karcinom prsu s overexpresí Her-2 může být méně senzitivní na hormonální léčbu tamoxifenem. U pacientek se středním a vysokým rizikem relapsu dle definice St.Gallen 2007 lze zvážit iniciální léčbu inhibitorem aromatázy nebo sekvenční léčbu inhibitorem aromatazy po 2-3 letech léčby tamoxifenem nebo prodlouženou adjuvantní léčbu inhibitorem aromatazy po dobu 5 let u pacientek léčených 5 let tamoxifenem,. Pacientky léčené v adjuvanci inhibitorem aromatázy mají vyšší riziko osteoporozy a proto by měly být pravidelně sledovány denzitometrickým vyšetřením.
2.1.5 Adjuvantní chemoterapie • • •
U pacientek s negativními ER je přínos adjuvantní chemoterapie větší než u pacientek pozitivními ER Délka podání CMF je 6 měsíců. Delší podávání nepřineslo další prospěch Antracykliny v adjuvanci jí mírně lepší výsledky u pre – i postmenopauzálních pacientek, zvláště u pacientek s pozitivními axilárnimi uzlinami.
•
• • • • •
Taxany v adjuvantní léčbě lze podat u pacientek se středním a vysokým rizikem relapsu, a to zejména u pacientek s nízkou pozitivitou ER nebo negativními ER v režimu AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid 4x, paclitaxel 4x), nebo TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid 6x), nebo TC (docetaxel, cyklofosfamid 4x) nebo 3x FEC100 a 3x docetaxel. Adjuvantní chemoterapie by měla následovat do 4 týdnů po operaci Neoadjuvantní chemoterapie u stadia I a II má význam pro pacientky, které dávají přednost prs zachovávající operaci před mastektomií Odklad radioterapie až o 7 měsíců po prs zachovávající operaci, po provedené adjuvantní chemoterapii nevede k časovému prodlení. Tento faktor je významnější u pacientek s vysokým rizikem relapsu onemocnění Pacientky s nádory do1 cm, negativní LN, nízké riziko relapsu nemusí podstoupit adjuvantní chemoterapii. Význam TMX u těchto pacientek není jasný V případě indikace adjuvantní chemoterapie a hormonoterapie se doporučuje sekvenční podání
2.1.6 Léčebné možnosti 2.1.6.1 Operační zákrok 1. Prs zachovávající operace (lumpektomie, disekce axily, radioterapie ) 2. Modifikovaná radikální mastektomie (disekce axily I. a II. úrovně) s nebo bez rekonstrukce prsu 3. Vyšetření SNB je možné v centrech s kvalifikovaným operačním týmem u pacientek s klinicky negativními axilárnimi uzlinami 2.1.6.2 Adjuvantní radioterapie po mastektomii u pozitivních LN 2.1.6.2 Adjuvantní radioterapie po mastektomii u pozitivních LN Obligátní indikací k ozáření hrudní stěny a lymfatické oblasti je postižení čtyř a více axilárních uzlin. Na základě výsledků studií, které prokázaly přínos radioterapie v bezpříznakovém celkovém přežívání u všech pacientek s pozitivními uzlinami, je nyní doporučováno důrazně uvažovat o ozáření hrudní stěny a lymfatické oblasti v případě pozitivity 1-3 uzlin. 2.1.6.3 Adjuvantní systémová léčba Podle výsledků publikované analýzy EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaboratiive Gorup) je adjuvantní hormonální léčba tamoxifenem přínosná pro všechny věkové skupiny pacientek a adjuvantní polychemoterapie pro všechny pacientky mladší 70let. Adjuvantní chemoterapie u pacientek starších 70 let by měla být individualizována s ohledem na jejich komorbidity. Při indikaci adjuvantní léčby by měly být brány v úvahu kritéria pro stanovení rizika relapsu onemocnění podle konsenzu konference v St.Gallen 2007 (tabulka č.1) a
Tabulka 1: Kriteria pro stanovení rizika relapsu onemocnění Riziko Nízké
Kriteria N negativní a současně všechna následující kritéria: - pT≤2 cm a - grade1 a - nepřítomnost peritumorální vaskulární invaze a - ER a/anebo PR pozitivní a - bez overexprese nebo amplifikace HER2
Střední
N negativní a minimálně jedno z následujících kritérií: - pT ≥ 2 cm,nebo -grade 2-3, nebo - přítomnost extenzivní peritumorální vaskulární invaze, nebo - HER-2 overexprese nebo amplifikace, nebo - věk < 35 let
Vysoké
N pozitivní (1-3 uzliny) a - ER nebo PR pozitivní a - HER-2 overexprese nebo amplifikace N pozitivní (1-3 uzliny) a - ER a PR negativní, nebo - HER-2 overexprese nebo amplifikace N pozitivní ( 4 a více uzlin)
Dalším důležitým kritériem při rozhodování o adjuvantní léčbě je předpokládaná citlivost nádoru na hormonální léčbu. Nádory lze rozdělit do třech kategorií: a) nádory s dobrou odpovědí na hormonální léčbu (vysoká pozitivita obou steroidních receptorů ER a PR ve většině nádorových buněk) b) nádory s částečnou odpovědí nehormonální léčbu (nízká pozitivita obou receptorů nebo absence jednoho z receptorů ER nebo PR)
c) nádory neodpovídající na hormonální léčbu (negativita obou receptorů ER i PR)
Možnosti adjuvantní systémové léčby jsou shrnuty v následujících tabulkách.
2.1.6.4 Neoadjuvantní systémová léčba U pacientke, které splňují kritéria pro operabilní karcinom prsu kromě velikosti T lze zvážit neoadjuvantní systémovou léčbu. Chemoterapie je indikována u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na chemoterapii (nádory s nízkými nebo negativními estrogenovými receptory (ER i PR), s vysokým gradem, non-lobulární invazivní karcinomy, karcinomy s vysokým Ki67, typ luminal B). Chemoterapie by měla být založena na bázi antracyklínů a taxanů. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů chemoterapie v rozmezí 4 až 6 měsíců. Chemoterapie by měla být ukončena před operací. Optimální doba vyhodnocení je za 6-9 týdnů po zahájení léčby. Hormonoterapie je indikována u postmenopauzálních pacientek s předpokládanou odpovědí na hormonoterapii (s vysoce pozitivními estrogenovými receptory, s nízkým gradem, s nízkým Ki67, s lobulární invazivním karcinomem) 2.2 STADIUM III B (T4, každé N, M0, každé T, N3, M0) IV (každé T, každé N, M1), RELAPS NEBO METASTATICKÉ ONEMOCNĚNÍ • • •
Doporučován je restaging pro každý relaps i lokoregionální Cytologický nebo histologický průkaz relapsu Vhodná je znalost ER/PR a HER-2/neu v době relapsu
2.2.1 Lokální a regionální relaps • •
Operační zákrok nebo radioterapie mohou být kurativní Systémovou léčbu je vhodné zvážit při vysokém riziku vzniku vzdálených metastáz
2.2.2 Inoperabilní III B a inflamatorní karcinom • •
• • • •
Biopsie ke stanovení histologie, ER/PR, exprese HER-2/neu Neoadjuvantní chemoterapie s antracykliny ± taxany, u HER-2 pozitivnívch nádorů zvážit neodjuvantní chemoterapie v kombinaci s trastuzumabem, přičemž celková délka podávání trastuzumabu je 52 týdnů. Operační zákrok u pacientek odpovídajících na neoadjuvantní léčbu – mastektomie, disekce axily, Indikace a rozsah následné radioterapie se řídí předléčebnou TNM klasifikací, respektive bere se v úvahu horší varianta (např. ypN1 při původně cN0). Prs zachovávající operace u pacientek, které dosáhly dobré nebo kompletní odpovědi na neoadjuvantní léčbu. Hormonoterapie u pacientek s pozitivními estrogenovými receptory Kurativní radioterapie na oblast prsu a svodné lymfatické oblasti (často konsodilačně všech etáží axily, nadklíčkových a podklíčkových uzlin). Prováděno cílené doozáření primárního nádoru a event. i oblasti reziduálních metastatických uzlin; po 2-3 měsících zvážení mastektomie při reziduální chorobě. Individuálně lze kromě standardní frakcionace použít i další alterované režimy (např. u starších pacientek zkrácení celkové doby záření aplikací vyšší dávky na frakci).
2.2.3 Stadium IV - metastatické onemocnění Jakákoliv léčba má charakter paliativní léčby
Cílem léčby je zlepšit QoL (kvalita života) a prodloužení života
2.2.3.1 Možné operační zákroky • • • • • • •
Sanační mastektomie Exstirpace mozkových metastáz Exstirpace jaterních metastáz Exstirpace vertebrálních metastáz při kompresi míchy Exstirpace izolovaných plicních metastáz Řešení patologických (nebo hrozících) fraktur Řešení pleurálního nebo perikardiálního výpotku
2.2.3.2 Možnosti radioterapie Využívají se zejména zkrácené ozařovací režimy (např. 10x3 Gy, 5x4 Gy či jednorázové ozáření). •
•
•
Kostní metastázy - u lokalizovaného postižení je využívána zevní radioterapie. Cílem je ovlivnění symptomatologie, dosažení kostní stabilizace k zabránění patologické fraktury či pooperační ozáření po fixační operaci pro patologickou frakturu. - při difuzním postižení – aplikace radioizotopů (nukleární medicína). CNS - mozkové metastázy - při solitárním či limitovaném počtu metastáz, u pacientek s dobrými prognostickými faktory, zvážení stereotaktické radiochirurgie či radioterapie. Při mnohočetném postižení, infiltraci mening, či operačním řešení metastáz, zevní radioterapie celé mozkovny, - syndrom míšní komprese – samostatná radioterapie či pooperačně po dekompresní operace. Další možnosti: ovlivnění bronchiální obstrukce, exulcerace a krvácení při postižení kůže či podkoží, aj.
2.2.3.3 Možnosti systémové léčby • •
Bisfosfonáty • Při přítomnosti osteolytických i osteoplastických metastáz do kostí Hormonoterapie • Tamoxifen pro nové pacientky nebo v případě ER/PR pozitivní nebo neznámých a více jak 1 rok po ukončení antiestrogenní léčby • Ovariální ablace – radiokastrace, chirurgická kastrace, farmakologická kastrace u premenopauzálních pacientek • Postmenopauzální pacientky s pozitivními SR, které dostávaly tamoxifen v posledním roce jsou kandidátky pro II. řadu hormonoterapie (IA – inhibitory aromatázy). • Pacientky s rychle progredujícím nádorovým onemocněním a symptomy nemoci by neměly dostat pouze hormonoterapii
•
Pacientky, které dosáhly léčebnou odpověď při hormonoterapii jsou kandidátky na druhou řadu hormonoterapie • Léčba fulvestrantem je vhodná pro postmenopauzální pacientky, které byly dříve léčené tamoxifenem a inhibitorem aromatázy. Fulvestrant je účinný minimálně jako inhibitor aromatázy, ale předpokládá se delší trvání jeho léčebné odpovědi. Biologická léčba • Pacientky se zvýšenou expresí HER-2 v kategorii 3+ (IHC)a prokázanou amplifikací HER-2 jsou kandidátky pro kombinaci trastuzumabu s taxanem či vinorelbinem, inhibitory aromatazy nebo monoterapii. Pokud dojde během léčby trsatuzumabem k progresi nádoru je možné změnit chemoterapii a v léčbě trsatuzumabem pokračovat nebo léčit pacientku kombinací lapatinib plus kapecitabin • Kombinace bevacizumab s taxanem je vhodné zvážit v první linii u pacientek HER-2 negativních, nebo u pacientek HER-2 pozitivních, které progredují na léčbě trastuzumabem,
Chemoterapie • Pacientky s negativními SR, pacientky které progredují při hormonoterapii a pacientky s viscerálními metastázami a krátkým obdobím bez onemocnění (DFI) (méně než 2 roky) jsou kandidátky pro cytostatickou léčbu • Léčba I.linie: neexistuje zlatý standard pro chemoterapii I.linie pro metastatický karcinom prsu. Je doporučené zvážit kombinovanou chemoterapii pro pacientky s rychle progredujícím onemocněním nebo pro pacientky s limitovaným onemocněním v dobrém stavu, kde lze kombinovanou chemoterapií dosáhnout dobré remise onemocnění. Sekvenční monoterapie je vhodná. Kombinace chemo a hormonoterapie neprokazuje lepší přežití proti jejich sekvenčnímu podání. Lze rovnocenně použít následující látky v monoterapii nebokombinaci: doxorubicin, eopirubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil,paclitaxel, docetaxel, vonorelbine, kapecitabin, gemcitabin. Přednostně se používají kombinace s taxany. Pokud je vyčerpána kumulativní dávka antracyklínu lze zvážit podání lipozomálniho doxorubicinu • Léčba II. linie: monoterapie nebo kombinace nebo v klinických studiích. Účinnost léčby se hodnotí po 3 cyklech chemoterapie, jiný test chemosenzitivity dosud není všeobecně uznávaný.
Sledování (dle doporučení NCCN) • anamnéza a klinické vyšetření jednou za 4-6 měsíců po dobu 5 let • mamografie jednou ročně (první za 6 měsíců po skončení adjuvantní radioterapie) • 5. a 6. rok anamnéza a klinické vyšetření jednou za 6 měsíců • od 7. roku jednou ročně
Příloha 1: Adjuvantní chemoterapeutické režimy mg/m2
způsob podání
den
CMF ( Bonadonna) Cyklofosfamid Metotrexat 5-fluorouracil Interval 4 týdny
100 40 600
p.o. i.v. i.v.
1-14 1,8 1,8
CMF Cyklofosfamid Metotrexat 5-fluorouracil interval 3 týdny
600 40 600
i.v. i.v. i.v.
1 1 1
CMF Cyklofosfamid Metotrexat 5-fluorouracil interval 4 týdny
600 40 600
i.v. i.v. i.v.
1,8 1,8 1,8
AC (Fisher) Doxorubicin Cyklofosfamid interval 3 týdny
60 600
i.v. i.v.
1 1
500 50 500
i.v. i.v. i.v.
1(8) 1 1
FAC( Buzdar) 5-fluorouracil doxorubicin cyklofosfamid
interval 3 - 4 týdny FEC 5-fluorouracil epirubicin cyklofosfamid interval 3-4 týdny
500 50-75 500
i.v. i.v. i.v.
1(8) 1 1
FEC ( 100) 5-fluorouracil epirubicin cyklofosfamid Interval 4 týdny
500 100 500
i.v. i.v. i.v.
1 1 1
CEF (kanadský) cyklofosfamid epirubicin 5-fluorouracil Interval 4 týdny
75 60 500
p.o. i.v. i.v.
1-14 1,8 1,8
CAF (americký) cyklofosfamid doxorubicin 5-fluorouracil Interval 4 týdny
100 30 500
p.o. i.v. i.v.
1-14 1,8 1,8
i.v. i.v.
1 1
i.v. 3 hodinová infuze
1
AC/Taxol (Henderson) doxorubicin 60 cyklofosfamid 600 Interval 3 týdny, podat 4 série následně paklitaxel 175 Interval 3 týdny, podat celkem 4 série TAC
Doxorubicin 50 i.v. 1 Docetaxel 75 i.v. 1 Cyklofosfamid 500 i.v. 1 interval 3 týdny, premedikace: dexamethazon 8 mg p.o. v 6 dávkach a 12 hodin, první dávka den –1 profylakticky Ciprinol 500 mg p.o. a 12 hosin den 5-14
AC/Taxotere (Minkwitz) doxorubicin 60 cyklofosfamid 600 Interval 3 týdny,podat 4 serie následně docetaxel 100
i.v. i.v.
1 1
i.v.
1
Interval 3 týdny, podat celkem 4 série
Adjuvantní Herceptin trastuzumab 8 mg/kg
i.v.
trastuzumab 6 mg/kg i.v. Interval podání 3 týdny, celkem po dobu 52 týdnů AC/TH doxorubicin 60 cyklofosfamid 600 Interval 3 týdny, podat 4 série paclitaxel 80
i.v. i.v.
Nasycovací dávka Udržovací dávka
1 1
týdně celkem 12 x +Trastuzumab 4mg/kg nasycovací dávka v 90 minutové infuzi, potom 2 mg/kg v 30 minutové infuzi týdně celkem po dobu 52 týdnů TC (US Adjutant Oncology trial 9735) docetaxel 75 cyklofosfamid 600 Interval 3 týdny, celkem 4x AC/paclitaxel Doxorubicin 60 cyklofosfamid 600 Interval 3 týdny, podat celkem 4x paclitaxel 80 Podat týdně celkem 12 x NOAH doxorubicin 60 paclitaxel 150 Interval 3 týdny, podat celkem 3x Paclitaxel 225
i.v.
i.v. i.v.
1 1
i.v. i.v.
1 1
i.v.
weekly
i.v. i.v.
1 1
i.v.3-hodinová infuze
1
Interval 3 týdny, podat celkem 4x CMF cyklofosfamid 600 i.v. 1 metotrexat 40 i.v. 1 5- fluorouracil 600 i.v. 1 Interval 3 týdny, podat celkem 4x Současně chemoterapií trastuzumab v 3-týdenním intervalu v nasycovací dávce 8 mg/kg v 90 minutové infuzi, potom 6 mg/kg v udržovací dávce v 30 minutové infuzi
Chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění
Taxol á 3 týdny paklitaxel 175 i.v. 3 hodinová infuze 1 Interval 3 týdny, premedikace:dexametazon 20 mg i.v. ,ranitidin 50 mg i.v, clemastinum (Tavegyl) 2 mg i.v. 30 minut před podáním paklitaxelu Taxol týdenní podání paklitaxel 80-90 i.v. hodinová infuze 1 Interval 1 týden, celkem 6 až 8 x, následuje 2 týdny pauza, premedikace: 8 mg dexametazonu i.v. první 2 podání, potom redukce na 4 mg i.v. v případě , že se neobjeví hypersenzitivní reakce Taxotere a 3 týdny Docetaxel 100 i.v. 1 hod. infuze 1 Interval 3 týdny , premedikace: dexametazon 20 mg p.o. a 12 hodin, celkem 6 dávek, začít večer před podáním docetaxelu Taxotere týdenní podání Docetaxel 35-40 i.v. 30 min. infuze 1 Interval 1 týden, celkem 6-8 podání, potom 2 týdny pauza, premedikace: dexametazon 8 mg p.o. večer a ráno před aplikací CHT a večer po aplikaci CHT AT (docetaxel) Doxorubicin 50 i.v. Docetaxel 75 i.v. hodinová infuze Jako první podat doxorubicin, docetaxel následuje hodinu po podání doxorubicinu, premedikace: setrony, kortikoidy jako u docetaxelu, interval 3 týdny
1 1
AT (paklitaxel) Doxorubicin 50 i.v. 1 Paklitaxel 150 i.v. 3 hodinová infuze 1 Premedikace: dexametazon 20 mg i. , ranitidin 50 mg i.v. clemastin 2 mg i.v., 30 minut před podáním docetaxelu, setrony , interval 3 týdny T/NVLB Vinorelbin 20 Docetaxel 75 Premedikce: jak u docetaxelu interval 3 týdny NVLB/FU Vinorelbin 5-fluorouracil Interval 3 týdny
30 750
i.v. krátká infuze i.v.hodinová infuze
1,5 1
i.v. krátká infuze i.v.
1,5 1,5
NVLB týdenní podání Vinorelbin 30 i.v. krátká infuze Vinorelbin 25 i.v.krátká infuze Vinorelbin 60 p.o. Interval 1 týden V případě dobré tolerance lze zvýšit dávku p.o. NVLB na 80 mg/m2
1 1 1
ADM/NVLB Vinorelbin Doxorubicin Interval 3 týdny
25 50
Xeloda/NVLB (XENA) Kapecitabin 2000 Vinorelbin 25 nebo Vinorelbine 60 Interval 3 týdny
i.v. krátká infuze i.v.
p.o. i.v. p.o.
1,8 1
14 dní 1,8 1,8
Taxol/ADM Doxorubicin 50 i.v. 1 Paklitaxel 220 i.v. infuze 3 hod 24 hod po ADM Interval 3 týdny, dexametazon 20 mg p.o. –12 a –6 hodin před paclitaxelem, clemastin Tavegyl) 2 mg, cimetidin 300 mg , ondemet 8mg i.v. před ADM Herceptin/NVLB Vinorelbin Trastuzumab
25 i.v. krátká infuze 1 první dávka 4 mg/kg Infuze 90 minut týdně další dávky 2 mg/kg Infuze na 30 minut nebo trastuzumab 8 mg/kg první dávka Infuze na 90 minut 3 týdenní interval 6 mg/kg dalsí dávky Infuze na 30 minut Interval 1 týden, pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut
Herceptin/Taxol weekly Paklitaxel Trastuzumab
90 i.v. infuze 60 minut 1 první dávka 4 mg/kg i.v. infuze 90 minut 1 další dávky 2 mg/kg i.v. infuze 30 minut Interval 1 týden, pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut Herceptin/Taxotere docetaxel 100 Interval 3 týdny, celkem 6-8 krát Trastuzumab 4mg/kg první dávka 2 mg/kg další dávky nebo 8 mg/kg první Trastuzumab dávka 6 mg/kg další dávka
i.v.
1
i.v.
týdně
i.v.
3 týdenní interval
Gemzar Gemcitabin Interval 4 týdny
1250 mg
i.v.
1, 8,15
Gemzar/Taxol a 3 týdny Gemcitabin 1250 Paklitaxel 175
i.v. 1,8 i.v.infuze na 3 1 hodiny premedikace: dexametazon 20 mg i.v., ranitidin 50 mg i.v., clemastinum ( Tavegyl) 2 mg i.v. 30 minut před podáním paclitaxelu Gemzar/Taxotere a 3 týdny Gemcitabin 1000 Docetaxel 75 Interval 3 týdny
i.v. i.v.
1,8 1
Herceptin/Taxol a 3 týdny Trastuzumab první dávka 4 mg/kg další dávka 2 mg/kg Paklitaxel 170
i.v. infuze 90 min i.v. infuze 30 min i.v. infuze na 3 hodiny premedikace :dexametazon 20 mg i.v. ,ranitidin 50 mg i.v, clemastinum (Tavegyl) 2 mg i.v. 30 minut před podáním paklitaxelu
Taxotere/Xeloda a 3 týdny Docetaxel 75
i.v. infuze na 60 minut Kapecitabin 2000 p.o. rozděleno do dvou denních dávek Interval 3 týdny, premedikace: kortikoidy jako u docetaxelu a 3 týdny Xeloda Kapecitabin interval 3 týdny
2500
p.o.
weekly 1, interval 3 týdny
1 1-14
14 dní
Avastin/Taxol bevacizumab 10 mg/kg i.v.infuze 1,15 paciltaxel 90 i.v.infuze 1,8,15 Interval 4 týdny Př iprvní dávce se bevacizumab podává 90 minut, při dobré snášenlivosti další dávka 60 minut, potom 30 minut
Příloha 2: Prognostické skupiny spojené s histologickým typem a histologickým stupněm Prognóza
Histologický typ
Histologický stupeň
Výborná >80% 10 let přežití
tubulární invazivní kribriformní tubulární smíšený smíšený duktální NST/speciální typ smíšený duktální NST/lobulární tubulolobulární mucinózní duktální NST
Grade 1 Grade 1 Grade 1 Grade 1 Grade 1 Grade 1 Grade 1 Grade 1
smíšený lobulární klasický lobulární alveolární lobulární solidní lobulární mucinózní tubulární smíšený atypický medulární Grade smíšený duktální NST/speciální typ
Grade 1 Grade 1 Grade 2 Grade 2 Grade 2 Grade 2 Grade 3 Grade 2 a 3
duktální NST smíšený duktální NST/lobulární klasický lobulární smíšený lobulární medulární Grade smíšený lobulární
Grade 2 Grade 2 Grade 2 Grade 2 Grade 3 Grade 3
duktální NST klasický lobulární smíšený lobulární NST/lobulární solidní lobulární tubulární smíšený
Grade 3 Grade 3 Grade 3 Grade 3 Grade 3
Dobrá 60-80% 10 let přežití
Střední 50-60% 10 let přežití
Špatná <50% 10 let přežití
dle Pereira a spol. 1995
Příloha č. 3: Nottinghamský prognostický index: NPI = 0,2 x velikost nádoru v cm + LU stage (1-3) + histol. Grade (1-3) Uzlinový stage: 1. Bez uzlinového postižení karcinomem. 2. Postižení 1 až 3 uzlin dolních etáží (I, II) NEBO interní mamární uzliny (pro mediálně lokalizované nádory) 3. Postižení 4 nebo více uzlin dolních etáží a/nebo apikální uzliny, NEBO současné postižení kterékoliv axilární a interní mamární uzliny Prognostické skupiny: Good prognosis group (GPG) : NPI < 3,4 Moderate prognosis group (MPG) : NPI > 5,41 Poor prognosis group (PPG) : NPI = 3,41-5,4 Srovnání 15-letého přežití (%) pacientek s karcinomem prsu a kontrolní skupiny bez karcinomu: NPI Kontrolní skupina GPG MPG PPG
15-leté přežití (%) 83 80 42 13
(V rámci skupiny s dobrou prognózou lze vyčlenit podskupinu s excelentní prognózou – hodnota NPI do 3 – kdy přežití se neliší od věkově párované kontrolní populace).
Terapeutické implikace NPI pro systémovou adjuvantní terapii jsou následující: GPG: Adjuvantní terapie není nutná. (Pravděpodobnost metastázování či úmrtní na karcinom je nízká, křivka přežití se těsně blíží normální populaci.) MPG a PPG v případě ER+: Endokrinní terapie. (Tamoxifen u postmenopauzálních pacientek, ovariální suprese – Zoladex - u premenopauzálních.) MPG v případě ER-: Chemoterapie individuálně – v závislosti na věku (u mladších žen) a stavu pacientky. Vedlejší účinky chemoterapie nutno vážit oproti relativně malému terapeutickému přínosu (z hlediska statistiky přežití). PPG v případě ER-: Chemoterapie.
Literatura 1. Early Brest Cancor Trialists Collaborative Group. Effect of chemotherapy and hormonal therapy for early Brest cancor on reccurence and 15-year survival: an overview of the randomised trial. Lancet 2005;365:1687-1717. 2. Silverstein MJ,Lagios MD, Craig PH et al. A prognostic index for ductal carcinoma in situ. Cancer 1996,77:2267-2274. 3. Goldhirsch A, Wood W, Gerber R et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early Brest cancor 2007. Ann Oncol 2007;18:1133-1144. 4. NCCN- Clinical Praktice Guidelines in Oncology 1.2009 Aktualizace: prof. MUDr. Rostislav Vyzula, MUDr. Katarína Petráková 4.6.2009
