5.4
Nádory těla děložního
Epidemiologie Zhoubné nádory těla děložního jsou nejčastější gynekologickou malignitou. Incidence má v České republice stoupající tendenci (asi 30 onemocnění na 100 tisíc žen, t.j více než 1600 nových případů ročně). Souvisí to především s prodlužující se délkou života a aktivního hormonálního období ženy a s faktory, které řadíme mezi civillizační ( obezita, diabetes, hypertenze) Mortalita je přitom relativně nízká a udržuje se na hladině cca 7 případů na 100 tisíc žen.. Incidence a mortalita v České republice (2000) ZN těla děložního C54
incidence mortalita
ŽENY abs. na 100 000 1613 30,6 384 7,3
Etiologie Zhoubné tumory děložního těla přestavují heterogenní skupinu. O etiopatogenezi některých máme pouze minimální informace. Karcinomy endometria můžeme z etiopatogenetického hlediska rozdělit do dvou skupin. Hormondependentní nádory vznikající stimulací endometria estrogeny přes přednádorové stádia hyperplazií, zejména atypických, obvykle při působení dalších rizikových faktorů. Druhou skupinou jsou karcinomy vznikající na atrofickém endometriu bez zjevného působení estrogenů. Ojediněle vznikají nádory v dutině děložní po dlouhodobé antiestrogenní léčbě Tamoxifenem ( cca 4%) a zcela vzácně metastaticky. Za rizikové faktory se považuje vysoký věk, obezita, vyšší příjem živočišných tuků a bílkovin, pozdní menopauza , nulliparita, ovariální poruchy s neoponovaným prolongovaným působením estrogenů, diabetes mellitus, hormonálně aktivní nádory ovaria, imunodeficitní onemocnění a imunosuprese. Na druhé straně jsou známé i protektivní - ochranné faktory, například vyšší parita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce. Histologie I. epiteliální nádory Nejčastějším zhoubným nádorem děložního těla je adenokarcinom endometria vyskytující se v 83% případů. - adenokarcinom - nejčastěji endometroidní, vzácnější papilární, sekreční - adenokarcinom s dlaždicovou metaplazií ( adenoakantom ) Další formy jsou méně časté, ale prognosticky velmi nepříznivé - clear cell karcinom - serósní papilární karcinom - adenosquamozní karcinom - spinocelulární karcinom (raritní) Makroskopicky se karcinomy vyskytují ve dvou základních formách, a to ve formě exofytické, rostoucí převážně do děložní dutiny a ve formě méně příznive – difúzní, zasahující do hlubších vrstev děložní stěny. Prognostickým faktorem se ukazuje také lokalizace nádoru v dutině děložní ( fundus, hrany, rohy, istmus) II. sarkomy těla děložního Tvoří nesourodou skupinu pojivových nádorů s převážně velmi nepříznivou prognózou. Zásadním prognostickým faktorem je četnost buněčných mitóz. Podle jejích přítomnosti a počtu se dělí na nádory s nízkou ( do 10 mitóz) – low grade a vysokou a high
grade – vysokou potenciální malignitou. Dalšími faktory ovlivňujícími prognózu jsou stádium onemocnění a velikost tumoru. Patří sem - leiomyosarkom (low a high grade) - endometrální stromální sarkom (low a high grade) - smíšené mesodermální nádory (adenosarkom, smíšený mülleriánský karcinosarkom homologní a heterologní ) III. Nádory trofoblastu Tvoří zvláštní kapitolu zhoubných nádorů dělohy souvisejících s gestací a nejsou náplní těchto standardů, jsou koncentrovány celostátně do centra pro léčbu trofoblastu ve FN Motol v Praze Příznaky a diagnostika Nejobvyklejším příznakem je krvácení nebo špinění v období menopauzy. Daleko obtížnější je vysledovat příznaky nepravidelnosti endometria v období kolem přechodu. Diagnoza se stanovuje na podkladě bioptického vyšetření materiálu získaného z dutiny děložní abrazí kyretou, při hysteroskopii nebo event. kartáčkem. Stanovení diagnozy sarkomu je možné obvykle pouze histologickým vyšetřením odstraněné dělohy. Vyšetřovací metody a) Obligatorní vyšetření - anamnéza - somatické vyšetření + komplexní gynekologické, včetně vyšetření per rectum - UZ vyšetření malé pánve vaginální sondou . Musí být posán objem tumoru, změřena hloubky infiltrace do myometria, popsán stav vaječníků a event. přítomnost výpotku v malé pánvi. Na našem pracovišti jěště event. doplňujeme prostorové vyšetření dutiny děložní k určení lokalizace léze. - histologický odběr získaný separovanou abrazí nebo hysteroskopií - základní hematologické vyšetření včetně - KS, Rh, HBsAg - základní biochemické vyšetření - RTG plic - Ca 125 - CT břicha s posouzením retroperitonea, zejména se zhodnoceníám přítomnosti zvětšených uzlin v malé pánvi a paraaortální oblasti, posouzení jater. V případě, že tato vyšetření nejsou dostatečná ke stanovení diagnosticko-terapeutické rozvahy a při podezření na rozvinuté onemocnění (stadium III a IV), připojujeme s přihlédnutím k zisku informace další fakultativní vyšetření. b) Fakultativní vyšetření - cystoskopie - rektoskopie, kolonoskopie ev. irrigografie, - DTPA nebo adekvátní vyšetření ledvin - SONO břicha - NMR ke zpřesnění rozsahu infiltrace do myometria, event. při stadiu IIB (postižení cervixu), - PET – detekce postižení lymfatických uzlin a vzdálených metastáz 6. TNM a FIGO klasifikace Klasifikace platí pouze pro karcinomy. Diagnóza musí být ověřená histologicky a musí být stanoven grading. FIGO stadia jsou založena na chirurgickém stagingu , TNM stadia jsou založena na klinické a/nebo patologické klasifikaci. Regionálními mízními uzlinami jsou uzliny pánevní (obturatorní, vnitřní, zevní a společné ilické, parametriální, sakrální) a paraaortální uzliny.
TNM klasifikace a stadia FIGO TNM: klinická klasifikace TNM FIGO T - primární nádor Tis 0 karcinom in situ (preinvazivní karcinom) T1 I nádor ohraničený na tělo dělohy T1a IA nádor omezený na endometrium T1b IB invaze nádoru do nebo méně než do jedné poloviny myometria T1c IC invaze nádoru více než do poloviny myometria T2 II nádor infiltruje čípek, ale nešíří se mimo dělohu T2a IIA jsou infiltrovány pouze endocervikální žlázky T2b IIB invaze do cervikálního stromatu T3 a/nebo N1 III lokální a/nebo regionální šíření uvedená pod T3a,b, a FIGO IIIA,B a C T3a IIIA nádor infiltruje serózu a/nebo adnexa (přímým šířením či metastázami) a/ nebo nádorové buňky v ascitu nebo v peritoneálním výplachu T3b IIIB šíření do pochvy (příme šíření nebo metastázy) N1 IIIC metastázy do pánevních a/nebo paraaortálních lymfatických uzlin T4 IVA nádor infiltruje sliznici močového měchýře a/nebo sliznici střeva ( přítomnost bulózního edému nestačí ke klasifikaci T4 ) M1 IVB vzdálené metastázy (mimo metastáz do pochvy serózy a adnex, včetně metastáz do intraabdominálních uzlin s výjimkou uzlin paraaortálních a/nebo inguinálních )
Rozdělení do stadií (TNM klasifikace, 5.vydání) Stadium 0 Stadium IA Stadium IB Stadium IC Stadium IIA Stadium IIB Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IIIC
Stadium IVA Stadium IVB
Tis T1a T1b T1c T2a T2b T3a T3b T1 T2 T3a T3b T4 jakékoliv T
N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N1 jakékoliv N jakékoliv N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
N - regionální mízní uzliny NX regionální mízní uzliny nejde posoudit N0 regionální mízní uzliny bez metastáz N1 metastázy v regionálních mízních uzlinách M - vzdálené metastázy MX Přítomnost vzdálených metastáz nelze určit M0 Bez vzdálených metastáz M1 Vzdálené metastázy pTNM: patologická klasifikace Kategorie pT, pN a pM odpovídají kategoriím T, N, a M pN0 - histologické vyšetření preparátu z pánevní lymfadenektomie musí obsahovat 10 nebo více lymfatických uzlin. Staging sarkomů děložního hrdla. Pro sarkomy nyní zatím klasifikační schémata nejsou Stadium I postiženo pouze děložní tělo Stadium II postiženo děložní tělo a hrdlo Stadium III extrauterinní šíření v malé pánvi Stadium IV šíření mimo malou pánev Prognostické faktory (karcinom) a) Prognostické faktory nízkého rizika - grade 1 - invaze maximálně do 1/2 myometria b) Prognostické faktory vysokého rizika - grade 3 - invaze do myometria více než 1/2 - invaze do lymfatických uzlin - pozitivní cytologie (lavage) - serosní papilární Ca - clear-cell Ca
- karcinosarkom - prorůstání do cervixu c) Nové prognostické faktory - absolutní vzdálenost tumoru od perimetria (tumor-free distance from the uterine serosa - TFD), hranice do1 cm zvyšuje pravděpodobnost recidivy. - ploidita DNA d) Předpověď postižení uzlin podle hloubky invaze a gradingu. Z rozboru výsledků léčby karcinomu endometria u 6260 žen uvedených v Annual Reportu v r. 2001 vyplývá, že postižení uzlin pelvických a paraaortálních je vysoce závislé na G a hloubce invaze. Při hloubce invaze přes 50% a G2 –3 je postižení zmíněných uzlin v 30%. Terapie Na základě výše uvedených prognostických faktorů jsou stanoveny tyto standardní léčebné postupy u karcinomu endometria. 1. Adekvátní chirurgický výkon ( vždy připojit peritoneální laváž k vyšetření cytospinu) Tis AHE (+ BSO) LAVH (+ BSO) VHE + BSO T1a, b G 1, 2 AHE+ BSO nebo LAVH + BSO T1a, b G 3 Hysterectomia radicalis gr.I (dle Pivera) + LY PELV (v případě pozitivních LU + LY PARAAo T1c G1,2,3 AHE + BSO + LY PELV + LY PARAAo T2a, b G 1,2,3 Hysterectomia radicalis gradus I s pánevní a paraaort.LY T3a Hysterectomia radicalis gradus I s pánevní a paraaort.LY T3b, T4, M1 Většinou nevhodné k operačnímu řešení Pozn.: Pro klasifikaci N je nutné získání 10 pánevních uzlin, za adekvátní operační výkon považujeme vyšetření nejméně 15 pánevních a 10 paraaortálních lymfatických uzlin. V případě získání menšího počtu vyšetřených lymfatických uzlin je nutná konzultace s radioterapeutem a zvážení indikací k zajišťovací radioterapii Chirurgická léčba je indikována u všech pacientek klinického stadia I - III, s výjimkou pacientek, u nichž jsou interní kontraindikace operačního výkonu. Operační přístup - klasická laparotomie - laparoskopicky asistovaný vaginální výkon Rozsah výkonu - revize malé pánve a orgánů dutiny břišní - laváž ze čtyř kvadrantů - hysterektomie v rozsahu odpovídajícim T a G (viz. výše) 2. Radioterapie a) adjuvantní radioterapie Její indikační šíře je v současné době dosti kontroverzní. Je indikována u všech pokročilých nádorů od stádia I b a při nádorovém postižení uzlin. Nejobtížnější je rozhodnutí o způsobu a rozsahu radiotetarpie po neadekvátním výkonu. Neadekvátní operační výkony ( převážně odesílané z neakreditovaných pracovišť) mají různé nedostatky v diagnosticko - léčebném algoritmu. Převážně se jedná o opomenutí peritoneální laváže, chybějící posouzení okrajů poševní manžety, nedostatečný počet odebraných uzlin. Nejzávažnější jsou neadekvátní výkony s ponecháním adnex, zejména při vaginálním operačním přístupu. Ojediněle se stává, že chybí G nebo posouzení hloubky nádorové invaze do myometria.
Indikace k adjuvantní radioterapii v těchto případech posuzujeme individuálně zejména podle závažnosti zjištěných prognostických faktorů, rozsahu operačního výkonu a také podle celkového stavu a komorbidit. b) Primární radioterapie je vyhrazena pro nemocné s vysokým operačním rizikem nebo pro technické kontraindikace operačního výkonu. Používáme kombinované brachy a teleterapie. c) Paliativní radioterapie většinou cílené ozáření recidiv 3. Chemoterapie korporálního karcinomu Indikace - adjuvantní léčba u klinického stadia T3, N1, event.v kombinaci s radioterapií - paliativní léčba u klinického stadia IV - léčba recidiv Podmínky - performans status WHO 0, 1, 2 - předpokládaná délka života více než 6 měsíců - interkurentní onemocnění umožňují dodržet kurativní dávku CHT Vyšší procento odpovědí na aplikovanou chemoterapii očekáváme u špatně diferencovaných forem nádorů (receptor negativní). Kombinace chemoterapie s hormonální léčbou zvyšuje dle literárních údajů procento léčebných odpovědí u recidivujícího onemocnění o 10 - 15 %. Monoterapie – cisplatina , karboplatina, doxorubicin,epirubicin paclitaxel uváděné RR u pokročilých procesů : 21 – 36% Kombinovaná chemoterapie – cisplatina + doxorubicin event + cyclophosphamid uváděné RR : 31 – 81% Význam paclitaxelu je předmětem probíhajících studií GOG Používané chemoterapeutické režimy CAP cisplatina 75-100 mg/m2 i.v. D1 doxorubicin 35-50 mg/m2 i.v. D1 cyklofosfamid 500-800 mg/m2 i.v. D1 (3-6 serií - interval 24-28 dnů) Pozn.: cisplatinu lze nahradit CBDCA v odpovídající dávce dle AUC 4.Hormonální léčba Indikace - metastazující karcinom (plíce) a recidivující onemocnění Vyšší procento odpovědí předpokládáme u dobře diferencovaných karcinomů s pozitivními hormonálními receptory. Používaný preparát – medroxyprogesteronacetát 300 – 600mg pro die 5. Léčba mezenchymálních nádorů Základním postupem je radikální operační výkon. Přesto, že u sarkomů dělohy je v literatuře uváděná výrazná radio i chemorezistence, na našem souboru prokazujeme příznivý efekt adjuvantní chemo - radioterapie a patří do základního léčebného schématu používaného v našem ústavu.
Používané chemoterapeutické režimy Ifosfamid / cisplatina cisplatina 75 mg/m2 i.v. D1 ifosfamid 3-5 g/m2 i.v. D1 + mesna Ifosfamid / karboplatina karboplatina AUC 5-6 i.v. D1 ifosfamid 3-5 g/m2 i.v. D1 + mesna Paclitaxel /Ifosfamid paklitaxel 175 mg/m2 i.v. ifosfamid 3-5 g/m2 i.v. Léčba recidiv Léčebná strategie závisí na na rozsahu a lokalizaci recidivy či progrese onemocnění, na době uplynulé od primární léčby a použitých předchozích léčebných modalitách. Nutný je individuální postup s využitím monoterapeutických postupů ( aktinoterapie, chemoterapie a hormonoterapie), nebo jejích kombinací. Sledování po léčbě - kontrola za měsíc po skončené léčbě - další kontroly po třech měsících do konce 2. roku od ukončení léčby - v 3-5 roku sledování po 6 měsících - dále kontroly 1x ročně Prováděná vyšetření: - komplexní gynekologické vyšetření - UZ malé pánve vaginální sondou (ev. abdominální či rektální UZ) - Ca 125 - v případě známek recidivy dle uvážení lékaře 10. Literatura 1. Kalábová R.: Karcinom těla děložního, In: Standardní diagnosticko-léčebné postupy používané v Masarykově onkologickém ústavu, I. díl, 77-82, 1999. 2. Benedet J.L.et al.: Gynecologic cancer - staging and guidelines, Int. J. Gynec. Obst. 70: 229, 2000. 3. Rob L.: Vydání TNM klasifikace - zhoubné nádory gynekologické, Čes. Gynek. 64: 46, 1999. 4. Kubecová M. et al.: Standardní postupy a kontroverze v pooperační léčbě karcinomu ndometria, IX. Onkologie v gynekologii a mamologii, 2004. 5. Svoboda B. et al.: Adekvátní chirurgický postup u karcinomu endometria, IX. Onkologie v gynekologii a mamologii, 2004. 6. Kolektiv autorů: Guidelines gynekologických zhoubných nádorů - doporučené postupy pro úhradu chemoterapie, 2002 7. Lindauer J. et al.: Is there a prognostic difference berween depth of myometrial invasion and the tumor-free distance from the uterine serosa in endometrial cancer ? in Gynecol. Oncol. 2003 Dec, 91, 547-51. Autor: Richard Feranec, Alfréd Dörr 30.9.2006
