ART untuk infeksi HIV pada bayi dan anak dalam rangkaian terbatas sumber daya (WHO)
XII. Pertimbangan untuk bayi dan anak koinfeksi TB dan HIV Tuberkulosis (TB) mewakili ancaman yang bermakna pada kesehatan anak. Infeksi HIV meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dengan M. tuberculosis dan risiko kelanjutan secara cepat pada penyakit TB, serta, pada anak yang lebih tua dengan TB laten, aktivasi ulang. Peningkatan pada tingkat koinfeksi TB dan HIV pada anak dilaporkan dari negara terbatas sumber daya (121), dengan prevalensi HIV pada anak terinfeksi TB berkisar antara 10% dan 60% (122-127). Terapi pencegahan dengan isoniazid (INH) diusulkan untuk anak terinfeksi HIV yang hidup di daerah dengan prevalensi TB yang tinggi atau berhubungan dengan pasien TB dalam rumah tangga (128) setelah penyakit aktif dikesampingkan.
Pertimbangan untuk diagnosis TB Penyakit primer pada anak ditemukan dengan serangkaian manifestasi di luar paru dan dalam paru yang lebih luas. Tambahannya, masalah dengan mendapatkan dahak dari bayi dan anak kecil dalam jumlah yang cukup untuk mikroskopi dan pembiakan merumitkan proses pengambilan diagnosis TB yang pasti. Sering kali, terutama pada anak kecil, diagnosis harus presumptif dan berdasarkan berbagai tanda dan gejala klinis, hubungan yang diketahui dengan anggota rumah tangga dengan penyakit TB, dan tanggapan anak pada terapi anti-TB. Asas pengobatan TB pada anak terinfeksi HIV adalah sama dengan asas untuk anak yang tidak terinfeksi HIV. Walaupun semua bayi dan anak terpajan HIV dapat memperoleh manfaat dari profilkasis kotrimoksazol, intervensi ini terutama penting untuk anak koinfeksi TB dan HIV (129). Penelitian pada orang dewasa menunjukkan angka tahan hidup yang lebih baik pada pasien koinfeksi TB dan HIV yang menerima profilaksis kotrimoksazol dibandingkan yang tidak menerima profilaksis (130).
Pertimbangan untuk pilihan rejimen ARV lini pertama pada anak yang menerima pengobatan TB yang mengandung rifampisin Penatalaksanaan TB bersamaan dengan HIV, dan pengobatan infeksi HIV, diperumit oleh interaksi obat, terutama rifampisin dan golongan NNRTI dan PI. Obat ini mempunyai cara penguraian yang serupa dan penggunaan bersamaan menghasilkan tingkat obat ARV subterapeutik. Profil toksisitas yang serupa dapat menghasilkan peningkatan pada risiko toksisisitas. ART mungkin harus dihentikan sementara, dan penyesuaian dosis ART mungkin dibutuhkan bila dipakai bersamaan dengan obat TB. Pilihan rejimen ART untuk anak koinfeksi TB dan HIV juga diperumit oleh pilihan bentuk obat pediatrik yang terbatas dan/atau kekurangan informasi mengenai takaran untuk ARV, terutama untuk anak berusia di bawah tiga tahun. Usulan pengobatan lini pertama untuk anak dengan koinfeksi TB dan HIV adalah rejimen tiga NRTI (yaitu d4T atau AZT + 3TC + ABC). Sebagai alternatif, pada anak berusia di atas tiga tahun, rejimen lini pertama yang baku dua NRTI + EFV (yaitu unsur NNRTI) diusulkan. Pada anak berusia di bawah tiga tahun, penggunaan rejimen lini pertama yang baku dua NRTI plus NVP (yaitu sebagai unsur NNRTI) diusulkan. Pada sebuah penelitian terhadap orang dewasa terinfeksi HIV, rejimen AZT/3TC/ABC mempunyai kemanjuran virologis yang lebih rendah dibandingkan rejimen yang mengandung EFV (kemanjuran 79% dibandingkan 89% pada 32 minggu) (59). Namun karena ada keprihatinan mengenai dosis NNRTI yang potensinya subterapeutik dengan penggunaan rifampisin bersamaan, rejimen tiga NRTI adalah pilihan terbaik untuk keadaan ini. Takaran NNRTI yang cocok waktu diberikan bersamaan dengan rifampisin belum ditentukan. Penggunaan EFV bersamaan dengan rifampisin menghasilkan penurunan 22-26% pada AUC EFV (131). Pada orang dewasa, takaran EFV baku (600mg) dan takaran lebih tinggi (800mg) pernah dipakai dengan rifampisin. Namun ada tanggapan virologis dan imunologis yang cukup dengan takaran baku 600mg (132), dan takaran yang lebih tinggi terkait dengan kejadian toksisitas yang lebih tinggi. Karena ada keprihatinan terkait teratogenisitas, EFV harus dihindari oleh perempuan remaja yang berpotensi hamil tanpa penggunaan KB yang memadai atau dalam triwulan pertama kehamilan. Tingkat NVP juga menurun bila dipakai bersamaan dengan rifampisin, dengan penurunan yang lebih besar pada AUC yaitu 31-37% (131, 133); penggunaan takaran NVP yang lebih tinggi dengan rifampisin belum ditelitikan. Tambahannya, NVP, seperti rifampisin dan isoniazid, dapat menimbulkan hepatotoksisitas. Seperti dengan EFV, beberapa laporan klinis menunjukkan tanggapan virologis dan imunologis yang cukup serta
Dokumen ini didownload dari situs web Yayasan Spiritia http://spiritia.or.id/
XII Pertimbangan untuk bayi dan anak koinfeksi TB dan HIV
toksisistas yang dapat diterima dengan takaran baku NVP yang dipakai bersamaan dengan rifampisin (134). Namun, karena tingkat NVP lebih dikurangi dibandingkan tingkat EFV, rejimen dua NRTI + NVP sebaiknya hanya dipertimbangkan bila tidak ada pilihan lain dan bila dapat dipastikan disediakan pemantauan klinis dan laboratorium secara hati-hati (yaitu pemantauan potensi hepatotoksisitas secara klinis dan dengan tes fungsi hati). Lebih banyak data dibutuhkan untuk memastikan interaksi antara rifampisin dan NVP dan takaran NVP persis yang dibutuhkan oleh anak yang memakai rifampisin.
Pertimbangan untuk saat mulai ART setelah mulai pengobatan TB yang mengandung rifampisin Pada anak terinfeksi HIV dan penyakit TB, permulaan pengobatan TB adalah prioritas. Namun, saat yang optimal untuk memulai ART selama pengobatan TB belum diketahui. Keputusan mengenai kapan mulai ART setelah mulai pengobatan TB melibatkan imbangan antara usia anak, jumlah pil, interaksi obat yang potensi, toksisitas bersamaan, dan potensi untuk sindrom pemulihan kekebalan dibandingkan risiko lanjutan terus penekanan kekebalan dengan peningkatan terkait pada mortalitas dan morbiditas. Ada indikasi ART untuk anak dengan stadium klinis 3 (TB paru) dan stadium klinis 4 (TB di luar paru, kecuali TB kelenjar getah bening). Namun jumlah CD4, bila tersedia, adalah penting dalam pengambilan keputusan tentang desakan untuk mulai ART. Karena tingkat kekurangan kekebalan pada anak koinfeksi TB/HIV mempunyai korelasi yang tinggi dengan mortalitas (121), mulai ART lebih dini adalah lebih penting pada anak koinfeksi dengan CD4 yang rendah. Jadi, untuk anak pada stadium pediatrik klinis 4, tidak memandang kriteria imunologis, dan untuk anak pada stadium klinis 3 dengan sekaligus mempunyai kekurangan kekebalan yang parah atau lanjutan(i), WHO mengusulkan dimulai ART antara dua dan delapan minggu setelah mulai terapi TB, saat si anak sudah stabil dengan terapi. Pada anak dengan stadium klinis 3 yang mempunyai kekurangan kekebalan yang tidak bermakna atau ringan, tanggapan klinis pada terapi TB dapat menuntun keputusuan tentang apakah ART sebaiknya dimulai secara mendesak atau dapat ditunda. Tanggapan klinis pada terapi TB dapat diharapkan dalam beberapa minggu pertama sejak mulai terapi TB. Pada anak dengan tanggapan klinis yang baik pada terapi TB, permulaan ART dapat ditunda sampai terapi TB sudah selesai, asal tanggapan dipantau secara ketat dan kebutuhan akan ART dinilai kembali setelah terapi TB selesai. Bila tanggapan yang sesuai tidak diamati, mungkin dibutuhkan mulai ART lebih dini daripada lambat (mis. sebelum dua bulan fase intensif terapi TB selesai). Potensi untuk sindrom pemulihan kekebalan (IRIS – lihat di bawah) harus dipertimbangkan pada semua anak yang mulai ART, terutama mereka dengan CD4 yang rendah. Bila CD4 tidak tersedia, anak dengan stadium pediatrik klinis 3 sebaiknya mulai menerima ART dengan desakan yang serupa dengan anak dengan stadium pediatrik klinis 4, kecuali untuk mereka dengan TB kelenjar getah bening (Tabel 11).
Pertimbangan untuk anak yang sudah memakai rejimen ARV lini pertama didiagnosis TB ART harus diteruskan pada anak yang sudah memakai rejimen ARV lini pertama waktu didiagnosis TB. Namun, rejimen ARV harus ditinjau kembali dan mungkin harus disesuaikan agar memastikan pengobatan optimal baik untuk TB maupun untuk HIV, dan untuk mengurangi potensi timbulnya toksisitas dan interaksi obat. Pada anak yang menerima rejimen baku lini pertama dua NRTI + satu NNRTI dan bila TB terjadi karena infeksi primer atau sebagai bagian dari sindrom pemulihan kekebalan (lihat di bawah), penggantian NNRTI menjadi rejimen lini pertama tiga NRTI dapat dipertimbangkan. Alternatif lain, anak dapat tetap memakai rejimen baku lini pertamanya dua NRTI + satu NNRTI, yang lebih optimal pada anak yang menerima rejimen yang mengandung EFV daripada rejimen mengandung NVP. Pada anak dan remaja yang tidak diusulkan memakai EFV dan yang memakai NVP, dosis baku harus tetap diberikan. Karena ada tambahan toksisitas dan interaksi obat, anak yang diberikan rifampisin dan NVP bersamaan harus dipantau lebih sering dan parameter laboratorium, bila tersedia, harus diukur. i
Kekurangan kekebalan lanjutan dapat dianggap sebagai sampai 4% di atas ambang CD4 terkait usia untuk kekurangan kekebalan yang parah seperti didaftarkan di Tabel 5 atau CD4 200-349 untuk anak berusia 5 tahun ke atas (lihat Lampiran C).
XII–2
XII Pertimbangan untuk bayi dan anak koinfeksi TB dan HIV
Bila TB dipertimbangkan sebagai tanda kegagalan terapi lini pertama, pengalihan pada rejimen lini kedua dapat dipertimbangkan bila si anak sudah mencoba ART cukup lama (yaitu lebih dari 24 minggu), sudah menanggapinya pada awal, dan tidak menanggapi terapi TB. Karena penggunaan bersamaan rifampisin dengan PI apa pun tidak diusulkan, harus ada konsultasi untuk membentuk rejimen lini kedua.
Pertimbangan untuk anak yang sudah memakai rejimen ARV lini kedua didiagnosis TB Untuk anak yang menerima rejimen lini kedua dengan PI di-boost RTV dan didagnosis TB, pilihan rejimen ARV lebih sulit karena kemungkinan ada resistansi terhadap NRTI lini pertama dan berbagai interaksi antara rifampisin dan PI. PI tunggal, dan PI yang di-boost dengan RTV dosis rendah tidak diusulkan untuk dipakai dengan rifampisin karena penurunan pada tingkat PI. Penggunaan SQV di-boost dengan dosis penuh RTV telah diusulkan, tetapi, karena hepatotoksisitas tinggi yang diamati pada orang dewasa yang menerima kombinasi ini dengan rifampisin, penggunaan rifampisin bersamaan dengan SQV di-boost RTV sebagai bagian ART tidak diusulkan. Walaupun belum ada data, LPV/r dapat diberikan dengan tambahan RTV untuk menyediakan dosis terapeutik baku RTV; peningkatan dalam takaran menjadi sama dalam mg dengan takaran LPV dapat dipertimbangkan (yaitu LPV/RTV). Namun harus dipastikan ada rantai dingin. Penggunaan kombinasi PI di-boost lain tidak dianjurkan sampai data lebih lanjut tersedia. NFV tidak boleh dipakai bersamaan dengan rifampisin (135, 136). Pembentukan rejimen salvage lain dalam keadaan ini harus dipertimbangkan. Penilaian kembali dan rujukan untuk membentuk rejimen salvage, sesuai kebutuhan, harus dipertimbangkan. Tabel 11 dan 12 merangkum usulan WHO untuk ART pada anak terinfeksi HIV yang didiagnosis TB. Penelitian dibutuhkan secara mendesak untuk menilai farmakokinetik dan hasil klinis penggunaan NNRTI dan PI dengan rifampisin pada anak agar usulan berdasarkan bukti dapat diberikan.
Sindrom pemulihan kekebalan dalam konteks terapi bersama Sindrom pemulihan kekebalan (IRIS) pernah diamati dalam pasien yang memakai terapi anti-TB yang mulai ART. Sindrom ini terutama dilaporkan pada orang dewasa (tetapi juga pada anak) dan tanda khusus adalah pemburukan penyakit setelah pembaikan pada awal, dengan kejadian baru gejala sistemis, terutama demam, pemburukan infiltrate paru, perkembangan adenopati perifer dan mediastin, dan lesi SSP yang memperluas pada pasien dengan tuberkuloma. Reaksi ini dapat terjadi selama tiga bulan pertama ART, umumnya membatasi dirinya, dan bertahan 10-40 hari, walau beberapa reaksi dapat parah dan membutuhkan pengobatan jangka pendek dengan glukokortikoid (102) (lihat juga Bagian X).
XII–3
XII Pertimbangan untuk bayi dan anak koinfeksi TB dan HIV
Tabel 11. Usulan untuk waktu mulai ART setelah pemulaan pengobatan TB dengan rejimen mengandung rifampisin pada bayi dan anak terinfeksi HIV Stadium klinis anak dengan TB (sebagai peristiwa yang menunjukkan kebutuhan akan ART)
Waktu mulai ART setelah permulaan pengobatan TB (rejimen mengandung rifampisin)a
Rejimen ARV yang diusulkan
Stadium pediatrik klinis 4b
• Mulai ART segera setelah
Stadium pediatrik klinis 3c
Dengan pentalaksanaan klinis saja: • Mulai ART segera setelah pengobatan TB (antara 2 dan 8 minggu setelah permulaan pengobatan TB) • Bila tanggapan klinis terhadap pengobatan TB sangat baik pada 2 sampai 8 minggu terapi TB, dan anak stabil dan memakai profilaksis kotrimoksazol, mungkin masuk akan menunda ART
Pada anak <3 tahund: • Rejimen lini pertama tiga NRTI (d4T atau AZT + 3TC + ABC) atau • Rejimen lini pertama baku dua NRTI + NVPc
pengobatan TB (antara 2 dan 8 minggu setelah permulaan pengobatan TB)
Bila CD4 tersedia: • Menilai kemungkinan ART dapat ditunda tergantung pada penilaian status klinis dan CD4, serta tanggapan klinis dan imunologis terhadap terapi TB: - Kekurangan kekebalan parah atau lanjutf: mulai ART segera setelah pengobatan TB (antara 2 dan 8 minggu setelah permulaan pengobatan TB) - Kekurangan kekebalan ringan atau tidak adag: Permulaan ART dapat ditunda sampai terapi TB selesai; pantau tanggapan pada terapi TB secara ketat dan menilai kembali kebutuhan akan ART setelah terapi TB; bila tidak ada perbaikan, pertimbangkan mulai ART * a b c
[B(IV)]*
Pada anak >3 tahund: • Rejimen lini pertama tiga NRTI (d4T atau AZT + 3TC + ABC) atau • Rejimen lini pertama baku dua NRTI + EFVe Setelah pengobatan TB selesai sebaiknya tetap pakai rejimen ART bila ditahan dengan baik
• Rejimen seperti diusulkan di atas
• Bila ART ditunda sampai terapi TB selesai, diusulkan mulai dengan rejimen baku lini pertama dua NRTI + NNRTI (Tabel 4)
Kekuatan usulan/tingkat bukti. Penggunaan profilaksis kotrimoksazol penting untuk anak koinfeksi TB/HIV. Semua anak dengan stadium pediatrik klinis 4 harus mulai ART tidak memandang kriteria CD4. Pemantuan klinis secara ketat dengan dukungan laboratorium, bila tersedia, diusulkan bila NVP diberikan bersamaan dengan rifampisin. d Karena kekurangan data pegurutan rejimen ARV pilihan atau alternatif belum mungkin. e EFV saat ini tidak diusulkan untuk anak <3 tahun, dan sebaiknya tidak diberikan pada perempuan pascapubertas pada triwulan pertama kehamilan atau aktif seksual dan tidak memakai KB yang memadai. f Kekurangan kekebalan yang parah sesuai Tabel 5; kekurangan kekebalan yang lanjut diasumsi sampai 5% di atas ambang CD4 sesuai usia untuk kekurangan kekebalan parah atau CD4 200-349 untuk anak 5 tahun ke atas. g Kekurangan kekebalan ringan atau tidak bermakna diasumsi pada tingkat CD4 sesuai usia di atas angka yang mendefinisikan kekurangan kekebalan lanjut (lihat di atas dan Lampiran C).
XII–4
XII Pertimbangan untuk bayi dan anak koinfeksi TB dan HIV
Tabel 12. Usulan untuk penatalaksanaan bersama TB dan HIV pada bayi dan anak didiagnosis dengan TB saat menerima rejimen ARV lini pertama atau kedua Waktu diagnosis TB dibandingkan ART
Penyebab dasar TB
Anak memakai rejimen baku lini pertama dua NRTI dan NNRTI didiagnosis TB
TB diakibatkan infeksi primer (pertimbangkan pada waktu apa pun selama ART, tergantung pajanan pada TB) TB sebagai bagian IRIS (pertimbangkan dalam 6 bulan pertama ART) TB sebagai tanda kekegalan rejimen lini pertama (pertimbangkan hanya setelah sedikitnya 24 minggu ART)
Anak memakai rejimen baku lini kedua (NRTI + PI di-boost) didiagnosis TB
TB diakibatkan infeksi primer (pertimbangkan pada waktu apa pun selama ART, tergantung pajanan pada TB)
TB sebagai tanda kegagalan rejimen lini kedua
Pertimbangan untuk ART setelah permulaan pengobatan TB (rejimen mengandung rifampisin)a
Rejimen ARV [B(IV)]*
• Teruskan pakai lini
Teruskan ART, tetapi menilai kebutuhan akan mengganti rejimen ART – tanggapan pada terapi TB sebaiknya dipakai untuk menilai kebutuhan akan penggantian
pertama baku dua NRTI + NNRTI; bila pakai NVPb, gantinya dengan EFVc bila anak usia 3 tahun ke atas atau • Ganti NNRTI dengan rejimen lini pertama tiga NRTI
• Pertimbangkan konsultasi dengan pakar untuk membentuk rejimen lini keduad
• Teruskan rejimen yang
Menilai kebutuhan akan mengganti rejimen – tanggapan pada terapi TB sebaiknya dipakai untuk menilai kebutuhan akan penggantian atau berhenti
sama, pertimbangkan menambah RTV untuk mencapai takaran RTV terapeutik yang penuh (tambah takaran RTV menjadi sama dengan LPV dalam mg)
• Pertimbangkan konsultasi dengan pakar untuk membentuk rejimen lini keduad
* Kekuatan usulan/tingkat bukti. a Penggunaan profilaksis kotrimoksazol penting untuk anak koinfeksi TB/HIV. b Pemantuan klinis dan laboratorium secara ketat harus dipastikan bila NVP diberikan bersamaan dengan rifampisin. c EFV saat ini tidak diusulkan untuk anak <3 tahun, dan sebaiknya tidak diberikan pada perempuan pascapubertas pada triwulan pertama kehamilan atau aktif secara seksual dan tidak memakai KB yang memadai. d Hanya sedikit data tersedia untuk menuntun usulan untuk ART; penelitian dibutuhkan secara mendesak.
XII–5
