Wat is de meerwaarde van de bepaling van proteïnurie bij patiënten met arteriële hypertensie in de Vlaamse huisartspraktijk?

ICHO VZW Interuniversitair Centrum voor Huisartsenopleiding vzw

Wat is de meerwaarde van de bepaling van proteïnurie bij patiënten met arteriële hypertensie in de Vlaamse huisartspraktijk? en

literatuurstudie: CNI in de huisartspraktijk: screening, risicostratificatie en inclusie in het zorgtraject

Masterproef aangeboden tot het behalen van de graad Master in de Huisartsgeneeskunde: Mirjam Schreurs

Promotor: Prof. Dr. J. Degryse Co-promotors: Dr. G. Van Pottelbergh, Dr. K. Kiekens

Academiejaar 2011-2012

Voorwoord Deze masterthesis kwam tot stand met de hulp van professor J. Degryse als promotor, en Dr. G. Van Pottelbergh en Dr. K. Kiekens als co-promotor. Graag wil ik hen bedanken voor de goede ondersteuning bij het uitwerken van het project. Dr. K. Kiekens en Dr. K. Goddeeris wil ik graag bedanken voor hun enthousiaste medewerking aan het praktijkproject.

Mirjam Schreurs Leuven, mei 2012

2

Abstract Achtergrond: Het opsporen van patiënten met chronische nierinsufficiëntie is van cruciaal belang vermits deze patiënten nood hebben aan een aangepaste behandeling, die verdere achteruitgang van de nierfunctie voorkomt en rekening houdt met het verhoogd cardiovasculair risico. Vraagstelling: Aan de hand van een praktijkproject willen we een beeld krijgen van de toegevoegde waarde van het opsporen van proteïnurie (door middel van de bepaling van de albumine/creatinine of proteine/creatinine verhouding in de urine) bij patiënten met hypertensie. Er wordt ook onderzocht of er een verband bestaat tussen proteïnurie en leeftijd, nierfunctie, hematurie of pyurie, en voorgeschiedenis van diabetes of een 'cardiovasculair event'. Het voorschrijfgedrag van RAAS-inhibitors in de totale studiegroep wordt bestudeerd. Tot slot worden de patiënten ingedeeld in functie van hun risico op evolutie naar terminaal nierfalen. Methode: Gedurende zes maanden werd bij elke consulterende patiënt met hypertensie de urine gecontroleerd op proteïnurie, pyurie en hematurie. De eGFR werd bepaald indien dit niet gebeurde in de voorbije twaalf maanden. In het EMD werd gekeken of de patiënt een voorgeschiedenis van diabetes of cardiovasculaire aandoeningen had, of er door de huisarts medische beeldvorming werd aangevraagd en of de patiënt werd doorverwezen naar de nefroloog. Resultaten: Van de 163 geïncludeerde patienten hadden er 46 CNI (28%), 34 verhoogde proteïnurie (21%), waarvan 5 sterk verhoogde proteïnurie (3%). 27 patiënten ( 17%) hadden proteïnurie terwijl de nierfunctie normaal was. Albuminurie komt vaker voor bij mannen, een hogere leeftijd en een voorgeschiedenis van diabetes. Van alle antihypertensiva werd in de totale groep RAAS-inhibitie het meest voorgeschreven, maar niet vaker bij diabetici, patiënten met verhoogde proteïnurie of een lagere eGFR. Zeven patiënten hebben een hoog risico en zes patiënten een zeer hoog risico op een negatieve prognose wanneer we de risicostratificatie van KDIGO toepassen. Volgens de RIZIV-criteria komen elf patiënten in aanmerking voor het zorgtraject, in tegenstelling tot zeven patiënten volgens recent voorgestelde strengere criteria. Discussie: Het is noodzakelijk dat de medische voorgeschiedenis in het EMD volledig is ingevuld ter identificatie van de risicogroepen die in aanmerking komen voor screening. De huidige inclusiecriteria voor het zorgtraject houden, in tegenstelling tot andere risicostratificaties, geen rekening met de leeftijd, de ernst van albuminurie, en de evolutie van eGFR in de tijd. Conclusie: De bepaling van proteïnurie bij patiënten met hypertensie leidde in onze praktijk tot het stellen van nieuwe diagnoses van CNI. Bij 17% van de hypertensieve patiënten zou de diagnose CNI gemist worden indien de proteïnurie niet bepaald wordt.

3

Inhoudstafel Voorwoord Abstract Deel 1: Praktijkproject: Wat is de meerwaarde van de bepaling van proteïnurie bij patiënten met arteriële hypertensie in de Vlaamse huisartsenpraktijk? 1. Achtergrond 2. Vraagstelling 3. Methode 3.1 Setting 3.2 Design 3.3 Gegevensverzameling 3.3.1 Bepaling van de albuminurie of proteïnurie op een staal ochtendurine 3.3.2 Aanvraag urinesediment 3.3.3 Bepaling van het serumcreatinine en eGFR 3.3.4 Medische voorgeschiedenis 3.3.5 Gebruik van antihypertensiva 3.4 Statistische analyse 4. Resultaten 4.1 Prevalentie CNI en albuminurie 4.2 Patiëntvariabelen: verband met albuminurie 4.3 Voorschrijfgedrag voor antihypertensiva 4.4 NFK KOQI stadiëring versus nieuwe risicostratificatie 4.5 Inclusie in het zorgtraject van CNI 5. Discussie 5.1 Beperkingen van de studie 5.2 Hiaten bij de behandeling en opvolging van patiënten met een verhoogd risico op evolutie naar terminaal nierfaln 5.2.1 vier hoogrisicopatiënten 5.2.2 drie patiënten met een intermediair risico 5.2.3 vier patiënten die volgens de huidige criteria ook in het zorgtraject worden geïncludeerd 6. Conclusie 6.1 Ondermaatse screening naar CNI bij hypertensie patiënten 6.2 Risicostratificatie 6.3 Inclusie in het zorgtraject van CNI 4

Deel 2: Literatuurstudie: CNI in de huisartspraktijk: screening, risicostratificatie en inclusie in het zorgtraject 1.Inleiding en terminologie 2. Screening naar chronische nierinsufficiëntie 2.1 Bij welke patiënten wordt screening aanbevolen? 2.2 Hoe vaak wordt screening aanbevolen? 2.3 Welke labobepalingen vragen we aan om te screenen naar nierinsufficiëntie? 2.3.1 Bepaling van de nierfunctie 2.3.2 Bepaling van albuminurie of proteïnurie 2.3.2.1 Mogelijkheden voor bepaling van albuminurie of proteïnurie a. urinaire dipstick b. urinaire albumine (proteïne) concentratie c. albumine-creatinine ratio of proteïne-creatinine ratio 2.3.2.2 Screening naar albuminurie of proteïnurie in de huisartspraktijk 2.3.2.3 Drempelwaarden voor albuminurie (proteiïnurie) 3.Diagnose van chronische nierinsufficiëntie 3.1 Definitie chronische nierinsufficiëntie 3.1.1 Structurele nierschade 3.1.2 Gedaalde nierfunctie 3.2 Welke technische onderzoeken vraag je aan in het kader van diagnostische oppuntstelling? 3.2.1 Echografie nieren en urinewegen 3.2.2 Opsporing van complicaties van CNI 3.2.3 Labobepalingen bij de opvolging van een patiënt met CNI 4. Stadiëring en risicostratificatie van CNI 4.1 Stadiëring volgens American National Kidney Foundation (NFK KDOQI) 4.2 Risicostratificatie: inschatting van het risico op terminaal nierfalen 4.3.1 Leeftijd 4.3.2 Graad van daling in eGFR en graad van albuminurie 4.3.3 Evolutie van nierfunctie in de tijd 4.3.4 Onderliggende factoren die het risico op evolutie naar terminaal nierfalen verhogen 5. Verwijzing naar een specialist 6. Chronische nierinsufficiëntie en cardiovasculaire ziekte 6.1 CNI is geassocieerd met een verhoogd risico op een cardiovasculair event 6.1.1 CNI als risicofactor voor coronaire hartziekte 6.1.2 Risicoscoretabel 6.1.3 Traditionele en niet-traditionele cardiovasculaire risicofactoren bij CNI 6.1.4 Morbiditeit en mortaliteit bij CNI 6.1.5 Secundaire preventie 5

6.1.5.1 Niet-medicamenteuze behandeling 6.1.5.2 Medicamenteuze behandeling a. behandeling van hypercholesterolemie b. bloeddrukcontrole c. aspirine d. diabetescontrole 6.2 CNI is geassocieerd met een slechtere prognose bij een acuut coronair syndroom 7. Micro-albuminurie en cardiovasculair ziekte 7.1 Correlatie tussen micro-albuminurie en cardiovasculaire ziekte 7.2 Correlatie tussen cardiovasculaire ziekte en micro-albuminurie 8.Invloed van RAAS-inhibitie op progressie van CNI 8.1 RAAS-inhibitie en proteïnurie 8.2 Indicatie voor RAAS-inhibitie bij CNI 8.3 Gebruik van RAAS-inhibitie 8.3.1 Opstart van de behandeling 8.3.2 Relatieve volumedepletie versterkt het gunstig effect 8.3.3 Supramaximale dosering en combinatiebehandeling 8.4 Streefwaarden voor bloeddruk en proteïnurie bij patiënten met CNI zonder diabetes 8.4.1 Streefwaarden voor proteïnurie 8.4.2 Streefwaarden voor bloeddruk 8.5 Combinatiebehandeling 9.Inclusie in het zorgtraject chronische nierinsufficiëntie 9.1 Huidige inclusiecriteria 9.2 Voorstel tot nieuwe inclusiecriteria Referenties

6

Deel 1: Praktijkproject 1. Achtergrond Het opsporen van patiënten met CNI is van groot belang. Deze patiënten hebben nood aan een aangepaste behandeling die de achteruitgang van de nierfunctie vertraagt en een verhoogd cardiovasculair risico in acht neemt19-21. Screening naar CNI wordt aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes, hypertensie of een cardiovasculaire aandoening en bij patiënten met een familiale voorgeschiedenis van een nieraandoening. Deze patiënten hebben immers een verhoogd risico op ontwikkeling van CNI6. In het praktijkonderzoek heb ik ervoor gekozen om één hoogrisicogroep te screenen op CNI, met name de hypertensieve patiënt. Eenmaal de diagnose van CNI wordt gesteld, is het van belang om die patiënten te identificeren met het hoogste risico op evolutie naar terminaal nierfalen. Zij hebben nood aan multidisciplinaire opvolging en eventuele inclusie in het zorgtraject. De huidige RIZIVcriteria voor opname in het zorgtraject worden in vraag gesteld, vermits zij zeer veel (oudere) patiënten includeren die hier niet allen baat bij hebben33. 2. Vraagstelling Aan de hand van een praktijkproject willen we een beeld krijgen van de toegevoegde waarde van het opsporen van proteïnurie (door middel van de bepaling van de albumine/creatinine of proteine/creatinine verhouding in de urine) bij patiënten met hypertensie. 3. Methode 3.1 Setting Drie artsen in onze huisartspraktijk werden aangesproken om gedurende zes maanden mee te werken aan dit project. De gegevens werden verzameld in het elekronisch medisch dossier, met name Health One©. 3.2 Design Het prospectief praktijkonderzoek omvat de bepaling van proteïnurie en de eGFR (tenzij een recente eGFR beschikbaar was) bij alle hypertensiepatiënten die tussen 1 juni 2011 en 31 december 2011 de huisarts raadpleegden, op consultatie of huisbezoek. Van deze patiënten werden gegevens uit de medische voorgeschiedenis, de huidige medicamenteuze behandeling alsook gegevens over het zorgtraject uit het EMD geëxtraheerd. We bepalen de prevalentie van CNI en albuminurie bij patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie. Op deze manier krijgen we een beeld van het aantal patiënten waarbij de diagnose van CNI zou gemist worden indien enkel de eGFR en niet de proteïnurie bepaald wordt. Er wordt nagekeken of er een verband bestaat tussen albuminurie en bepaalde 7

karakteristieken van de patiënt: leeftijd, nierfunctie, voorgeschiedenis van diabetes of een cardiovasculair event. Verder werd ook het voorschrijfgedrag van RAAS-inhibitors in de onderzochte groep bestudeerd. Om een beeld te krijgen van het aantal patiënten met een verhoogd risico op een slechte ‘outcome’, deelden we de patiënten in volgens de nieuwe risicoclassificatie, voorgesteld door de KDIGO werkgroep. Ook vergeleken we het aantal patiënten die in aanmerking komen voor het zorgtraject CNI volgens de huidige criteria versus nieuw voorgestelde criteria. 3.3 Gegevensverzameling 3.3.1 Bepaling van de albuminurie of proteïnurie op een staal ochtendurine Gedurende zes maanden werd aan elke patiënt met een voorgeschiedenis van hypertensie gevraagd om een staal ochtendurine binnen te brengen. Voor de definitie en diagnose van hypertensie hanteerden we de richtlijnen van Domus Medica. Onder hypertensie werd verstaan: elke systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of elke diastolische bloeddruk ≥90mmHg bij patiënten die geen antihypertensieve medicatie nemen. Om wittejashypertensie uit te sluiten, werd de diagnose van hypertensie pas gesteld indien een verhoogde bloeddruk, gemeten door de arts, bevestigd werd door metingen thuis en andersom. Bij een grote discordantie tussen deze metingen, werd een 24uurs bloeddrukmeting uitgevoerd. Ook patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie, bij wie de bloeddruk met behulp van medicatie goed onder controle is, werden geïncludeerd. Bij niet-diabetici werd gekozen om proteïnurie op te sporen met behulp van de gecorrigeerde proteïnurie (=Proteine Creatinine verhouding) of de gecorrigeerde albuminurie (=Albumine Creatinine Ratio). De richtlijnen van Domus Medica laten bij nietdiabetici voor de bepaling van proteïnurie immers de keuze tussen bepaling van de gecorrigeerde proteïnurie of albuminurie. De PCR heeft als voordeel dat ze goedkoper is, vermits beide testen bij niet-diabetici niet worden terugbetaald. Ze heeft echter een iets minder hoge sensitiviteit dan de ACR voor de opsporing van proteïnurie. Bij diabetici werd in overeenstemming met de richtlijnen van Domus Medica gebruik gemaakt van de ACR bepaling op ochtendurine. De test wordt bij diabetici wel terugbetaald 6. De ACR en PCR waarden werden, rekening houdend met de definities van normale, microen macro-albuminurie, onderverdeeld in de categorieën A1, A2, A3 en P1, P2, P3 respectievelijk1. Op deze manier deelden we de patiënten in in drie groepen: een met een normale, een verhoogde en sterk verhoogde proteïnurie. A1 A2 A3

Normaal tot hoognormaal Hoog (micro-albuminurie) Zeer hoog (macro-albuminurie of proteïnurie)

< 30 mg/g 30-299 mg/g ≥ 300 mg/g

P1 Normaal tot hoognormaal < 150 mg/g P2 Hoog 150-499 mg/g P3 Zeer hoog en nefrotisch ≥ 500 mg/g Tabel 1. Drempelwaarden voor ACR en PCR, weergegeven in mg/g creatinine, volgens richtlijnen KDIGO

3.3.2 Aanvraag urinesediment 8

Op hetzelfde staal ochtendurine werd naast de ACR of PCR een sediment aangevraagd. Dit gebeurde om twee redenen. Ten eerste kunnen ‘casts’ van rode of witte bloedcellen duiden op glomerulaire schade of tubulaire inflammatie en dus op nierinsufficiëntie. Ten tweede wilden we op deze manier een inflammatoir proces (zoals cystitis, prostatitis of andere) als oorzaak van de albuminurie of proteïnurie uitsluiten. Indien een cystitis werd vastgesteld, werd deze eerst volgens de richtlijnen behandeld. Wanneer het sediment genormaliseerd was, werd de ACR of PCR opnieuw aangevraagd. 3.3.3 Bepaling van het serumcreatinine en eGFR Domus medica beveelt voor de screening naar CNI aan om bij hypertensiepatiënten jaarlijks een bloedname uit te voeren ter bepaling van de eGFR 6. Wanneer de arts aan de patiënt een potje meegaf voor de bepaling van albuminurie, keek hij/zij in het EMD na of er de voorbije twaalf maanden een bloedname gebeurde ter bepaling van de eGFR. Indien dit niet het geval was, werd dit gepland. Ons laboratium berekent de eGFR aan de hand van de MDRD formule, zoals voorgeschreven in de richtlijnen van Domus medica. 3.3.4 Medische voorgeschiedenis In het EMD werd nagegaan of de patiënt een voorgeschiedenis had van diabetes of een cardiovasculaire aandoening, doorverwezen werd naar de nefroloog en of er door de huisarts medische beeldvorming (echografie, CT of MRI nieren) werd aangevraagd. Een cardiovasculaire aandoening wordt in dit onderzoek gedefinieerd als myocardischemie, hartfalen, perifeer arterieel vaatlijden of een CVA. De laatste bepaling van het HbA1c werd genoteerd. Er werd nagegaan of de diagnose van CNI zich in de rubriek “probleemlijst” of “medische voorgeschiedenis” bevond. 3.3.5 Gebruik van antihypertensiva In het EMD werd nagekeken met welke verschillende klassen van antihypertensiva de patiënt op dat moment behandeld werd. De verschillende klassen van bloeddrukmedicatie werden op voorhand genummerd. 3.4 Statistische analyse Om na te kijken of er een verband bestond tussen proteïnurie en bepaalde achtergrondkenmerken van de patiënt, werd een bivariate en multivariate analyse toegepast. Bij de bivariate analyse werd voor de categoriële variabelen gebruik gemaakt van de χ2 test, voor de leeftijd van de T-test. Een p-waarde onder 5% werd als significant beschouwd. Bij de multivariate analyse werd een logistieke regressie toegepast. Het belang van de afzonderlijke variabelen in het multivariaat model werd berekend door middel van de pwaarden en de overeenkomstige odds ratio's. De kwaliteit van de regressie werd gemeten met de C-statistiek (oppervlakte onder de ROC-curve).

9

4. Resultaten 4.1 Prevalentie CNI en albuminurie Tussen 1 juni 2011 en 31 december 2011 presenteerden zich in onze praktijk 166 patiënten met gecontroleerde of ongecontroleerde hypertensie. Drie patiënten werden uit het praktijkonderzoek geëxcludeerd omwille van persisterende pyrurie en/of hematurie in het kader van een cystitis (twee gevallen) of prostatitis (één geval). Van de 163 patiënten die overbleven hadden 69 patiënten (42.3%) een voorgeschiedenis van diabetes. 43 patiënten (26.4%) hadden CNI, al of niet reeds gediagnosticieerd op het moment van het onderzoek. Van deze 43 patiënten hadden er 34 verhoogde proteïnurie, waarvan vijf sterk verhoogde proteïnurie. 27 van de 163 patiënten hadden proteïnurie zonder dat hun nierfunctie verminderd was: bij deze patiënten zou de diagnose van CNI gemist worden indien we (zoals voorheen) enkel de eGFR bepalen.

Figuur 1: voorkomen van CNI en proteïnurie in de bestudeerde groep hypertensieve patiënten

In onderstaande tabel worden de patiënten ingedeeld volgens het stadium van eGFR, albuminurie of proteïnurie. GFR Aantal A1 of P1 A2 of P2 A3 of P3 >60 147 120 (82%) 25 (17%) 2 (1%) 45-60 6 5 (83%) 1 (17%) 0 (0%) 30-45 8 4 (50%) 2 (25%) 2 (25%) <30 2 0 (0%) 1 (50%) 1 (50%) Tabel 2. Indeling van patiënten volgens stadia van GFR en albuminurie

4.2 Verband tussen proteïnurie en achtergrondkenmerken Proteïnurie werd gedetecteerd bij 23 van de 69 diabetici en bij slechts 11 van de 94 patiënten zonder diabetes. Dit verschil is significant (p=0.01) Drie diabetici en twee patiënten zonder diabetes hadden sterk verhoogde proteïnurie. 10

Aantal A1 of P1 A2 of P2 A3 of P3 Geen Diabetes 94 83 (88%) 9 (10%) 2 (2%) Diabetes 69 46 (67%) 20 (29%) 3 (4%) Tabel 3. Stadia van albuminurie bij diabeet en niet-diabeet

Aan de hand van een bivariate analyse werd een verband aangetoond tussen het voorkomen van proteïnurie en het geslacht (proteïnurie komt vaker voor bij mannen), de leeftijd (proteïnurie komt vaker voor bij een hogere leeftijd) en een voorgeschiedenis van diabetes. Er werd geen significant verband aangetoond tussen de aanwezigheid van proteïnurie en een verminderde nierfunctie (eGFR <60ml/min), hematurie, pyurie of een voorgeschiedenis van een cardiovasculair event. Proteïnurie Geen proteïnurie P-waarde n=28 (17,8%) n=135 (82,8%) Mannen 66 (40,5%) 18 48 0,009 Leeftijd (gem/SD) 67,0 (10,4) 62,5 (10,3) 0,04 eGFR < 60 ml/min 16 (9,8%) 11 5 0,22 Hematurie 11 (6,7%) 2 9 0,74 Pyurie 8 (4,9%) 2 6 0,90 Diabetes 67 (41%) 19 48 0,003 Voorgeschiedenis CV event 38 (23,5%) 10 28 0,22 Tabel 4. Verband tussen proteïnurie en achtergrondkenmerken (bivariate analyse) Kenmerk

Aantal (procent)

Vervolgens werd een multivariate analyse uitgevoerd om het verband tussen proteïnurie en achtergrondkenmerken te onderzoeken. Een logistieke regressie werd toegepast. Het belang van de afzonderlijke variabelen in het multivariaat model werd berekend door middel van de p-waarden en de overeenkomstige odds ratio's. Hierbij kwam diabetes als significant voorspellend naar voren. De kwaliteit van de regressie werd gemeten met de C-statistiek (oppervlakte onder de ROC-curve): 0.74. Kenmerk eGFR < 60 ml/min Diabetes Leeftijd (gem/SD) Voorgeschiedenis CV event Hematurie Pyurie

Coëfficient

Std. error

P-waarde

Odds Ratio

95 % BI

-0,050971 1,503260 0,040704 0,601400 -14,744220 16,569000

0,66821 0,50296 0,025702 0,50762 1974,70216 1974,7023

0,9392 0,0028 0,1133 0,2361 0,9940 0,9933

0,95 4,49 1,04 1,82 0,00 0,00

0,25 - 3,52 1,67 - 12,04 0,99 - 1,09 0,67 - 4,93

Tabel 5. Verband tussen proteïnurie en achtergrondkenmerken (multivariate analyse). 95% BI (0.66-0.80).

4.3 Voorschrijfgedrag voor antihypertensiva Van de 163 patiënten waren er 25 (15.3%) patiënten die geen bloeddrukmedicatie innamen. 56, 48, 25 en 9 patiënten namen respectievelijk 1, 2, 3 of 4 soorten antihypertensiva in. In de totale onderzoeksgroep van hypertensieve patiënten werden RAAS-inhibitoren het meest voorgeschreven.

11

Klasse antihypertensivum Aantal patiënten Diureticum 65 Betablokker 46 Calciumkanaalblokker 42 ACE-inhibitor 73 Sartaan 26 Renine-inhibitor 1 Alphablokker 2 Centraal werkend antihypertensivum 6 Vasodilatator 2 Tabel 6. Gebruik van antihypertensiva in de onderzochte groep.

RAAS-inhibitors werden niet significant vaker voorgeschreven bij diabetici versus niet diabetici (p = 0,63), bij een hogere graad van albuminurie p=0.65 (p=0.65) of bij een lager stadium van eGFR (p=0.11).

Aantal RAAS medicatie Andere Geen Diabetes 94 55 (59%) 39(41%) Diabetes 69 43 (62%) 26 (38%) Tabel 7. Er was geen significant verschil tussen het gebruik van RAAS-inhibitors bij niet-diabetici versus diabetici. Aantal RAAS medicatie Andere A1 of P1 129 80 (62%) 49 (38%) A2 of P2 29 15 (52%) 14 (48%) A3 of P3 5 4 (80%) 1 (20%) Tabel 8. RAAS-inhibitors werden niet significant vaker voorgeschreven bij een hogere graad van albuminurie.

GFR Aantal RAAS medicatie Andere >60 147 87 (59%) 60 (41%) 45-60 6 5 (83%) 1 (17%) 30-45 8 5 (63%3 (38%) <30 2 2 (100%) 0 (0%) Tabel 9. RAAS-inhibitors werden niet significant vaker voorgeschreven bij een lager stadium van eGFR.

4.4 NFK KOQI stadiëring versus nieuwe risicostratificatie Als we de 163 hypertensieve patiënten onderverdelen in stadia volgens de NFK KOQI stadiëring, bevinden zich 120 patiënten in stadium 0 (73.6%), 27 in stadium 1of 2 (16.6%), 6 in stadium 3A (3.7%), 8 in stadium 3B (4.9%) en 2 (1.2%) in stadium 4. Deze indeling is hoofdzakelijk gebaseerd op de geschatte GFR waarde. Enkel in stadium 1 en 2 wordt er rekening gehouden met de aanwezigheid van albuminurie of proteïnurie. In recente publicaties13,14 is er sterke evidentie voor een classificatie op basis van de geschatte GFR en de albuminurie of proteïnurie, aangezien deze factoren samen een betere voorspelling geven van de kans op terminaal nierfalen. Wanneer we de risicostratificatie van de KDIGO Controversies Conference report (1) overnemen, hebben 120 van de 163 hypertensieve patiënten (73.6%) een laag risico, 30 (18.4%) een matig risico, 7 (4.3%) een hoog risico en 6 (3.7%) een zeer hoog risico op een negatieve outcome. Een negatieve outcome wordt hier gedefinieerd als terminaal nierfalen, acuut nierfalen, progressie van 12

nierziekte, cardiovasculair mortaliteit of veralgemeende mortaliteit. Risico op negatieve prognose n % Laag 120 74% Matig 30 18% Hoog 7 4% Zeer hoog 6 4% Tabel 10. Risicostratificatie van de bestudeerde patiënten volgens nieuwe risicostratificatie voorgesteld door KDIGO.

4.5 Inclusie in het zorgtraject CNI Volgens de huidige inclusiecriteria zouden van 12 van de 163 patiënten (7.3%) in aanmerking komen voor het zorgtraject van CNI. Er zijn immers tien patiënten met een eGFR onder 45ml/min/1.73m² en twee patiënten met proteïnurie boven 1000mg/24u (overeenstemmend met een PCR>1000mg/g of een ACR>300 mg/g)32. Zoals hoger beschreven is er controverse over de inclusiecriteria voor het zorgtraject van CNI. De RIZIV-criteria hebben tot gevolg dat er te veel ouderen in aanmerking komen voor het zorgtraject dat een multidisciplinaire behandeling omvat. In de huidige Belgische context lijkt dit echter zowel organisatorisch als budgettair onhaalbaar te zijn. Op basis van wetenschappelijk onderzoek naar risicofactoren voor het ontwikkelen van progressief nierlijden, stelden Van Pottelberg et al33 nieuwe inclusiecriteria voor. Deze hebben tot doel vooral de patiënten met een sterk verhoogde kans op evolutie naar terminaal nierfalen een zorgtraject aan te bieden. Wel inclusie (hoog risico) eGFR chronisch < 30 ml/min/1,73m² eGFR 30-45 ml/min en macro-albuminurie > 300 mg/dag* Diagnostische oppuntstelling (intermediair risico) < 75 jaar met eGFR 30-45 ml/min en micro-albuminurie 30-300 mg/dag** eGFR 30-45 ml/min en achteruitgang van eGFR > 10 ml/min/ 5j of > 5 ml/min/2j eGFR > 45 ml/min/1,73m² en macro-albuminurie >300 mg/dag* *

of ACR > 200 mg/g voor een man of 300 mg/g voor een vrouw (en/of proteïnurie > 1000 mg/24u of PCR > 1000 mg/g) ** of ACR 20-200 mg/g voor een man en 30-300 mg/g voor een vrouw Tabel 11. Betere criteria voor inclusie in het zorgtraject CNI, Van Pottelbergh et al (in press)

Wanneer we deze criteria toepassen, vinden we in onze studiepopulatie zeven patiënten die zeker moeten worden opgespoord voor nader diagnostisch onderzoek en verwijzing naar de nefroloog. Vier van deze patiënten hebben een hoog risico op evolutie naar terminaal nierfalen. Zij worden in het zorgtraject geïncludeerd omwille van de nood aan multidisciplinaire opvolging. De andere drie patiënten krijgen een intermediair risico toegekend: voor hen is een correcte diagnose en oppuntstelling nodig. Als dit gebeurd is mogen zij in overleg met de huisarts en nefroloog zelf beslissen of ze worden opgenomen in het zorgtraject voor een multidisciplinaire opvolging. 13

5. Discussie 5.1 Beperkingen van de studie - Dit praktijkonderzoek omvat slechts een steekproef uit de totale populatie van hypertensieve patiënten. Er is dus nood aan verdere gegevensverzameling om grondige conclusies te trekken voor de algemene populatie. - De bepaling van de eGFR gebeurde op basis van de MDRD-formule. Deze formule is niet optimaal voor de inschatting van de GFR in de oudere populatie maar een alternatieve methode ontbreekt voorlopig. - Een andere tekortkoming in het onderzoek is het feit dat de daling in eGFR en de aanwezigheid van albuminurie niet bevestigd werden op een tweede staal. Om de diagnose van CNI te stellen moet er immers sprake zijn van een vermindering in eGFR gedurende minstens drie maanden3,6. Voor de albuminurie geldt dat deze minstens eenmaal moet bevestigd worden. Dit heeft tot gevolg dat het aantal patiënten waarbij in dit onderzoek de diagnose van CNI werd gesteld, mogelijks overschat werd. De evolutie van de nierfunctie in de tijd is bovendien belangrijk voor de inschatting van het risico op terminaal nierfalen. - Het aantal patiënten dat reeds voor het onderzoek gediagnosticeerd werd met CNI, werd niet genoteerd. Het zou interessant zijn om zich een beeld te vormen van de ernst van onderschatting van CNI in de huisartspraktijk. Voor de patiënten die in aanmerking kwamen voor een zorgtraject, werd wel bekeken of de diagnose van CNI reeds werd gesteld. 5.2 Hiaten bij de behandeling en opvolging van patiënten met een verhoogd risico op evolutie naar terminaal nierfalen Om in de toekomst een betere preventie, behandeling en opvolging van CNI patiënten te garanderen, kijken we best naar de tekortkomingen in de huidige aanpak van patiënten met CNI in onze praktijk. In de twee eerste paragrafen worden de patiënten besproken die, op basis van de eGFR en de proteïnurie, de grootste kans hebben op evolutie naar terminaal nierfalen33. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt tussen patiënten met een hoog en intermediair risico. Beide groepen komen in aanmerking voor het zorgtraject. In de derde paragraaf worden vier patiënten toegelicht die weinig kans hebben op een negatieve prognose, maar volgens de huidige RIZIV-criteria32 toch recht hebben op een zorgtraject. 5.2.1 Vier hoog risicopatiënten Drie van de vier patiënten die volgens de nieuwe inclusiecriteria als hoog risico patiënten worden aanzien, werden reeds doorverwezen naar nefrologie voor aanvullend onderzoek, diagnose en aanpassing van de behandeling. Zij werden in het zorgtraject opgenomen. De diagnose en stadiëring vonden we in het EMD terug onder het item “medische voorgeschiedenis”. Een behandeling met een RAAS-inhibitor werd ingesteld. Bij een van de vier hoog risicopatiënten, een 77 jarige vrouw, werd de diagnose CNI niet 14

gesteld. Zij werd nog niet verwezen naar de specialist en de huisarts vroeg ook zelf geen aanvullend onderzoek aan. Haar hypertensie werd wel medicamenteus behandeld, maar niet met een ACE-inhibitor of sartaan zoals de richtlijn het voorschrijft. 5.2.2 Drie patiënten met een intermediair risico Bij één van de drie patiënten werd de diagnose van CNI gesteld en als dusdanig aangeduid in het EMD. De huisarts stelde de oorzaak van CNI vast op basis van een echografie van de nieren. Hij werd eenmalig gezien door de nefroloog en met diens goedkeuring niet opgenomen in het zorgtraject. Dit beleid was correct: een patiënt met een intermediair risico kan immers, in overleg met de huisarts en nefroloog, opteren om niet in het zorgtraject in te stappen. Bij de overige twee patiënten werd de diagnose van CNI in feite gemist. Er gebeurde, afgezien van een bloedonderzoek, geen aanvullend onderzoek en er werd niet doorverwezen naar de nefroloog. Het geïndiceerde antihypertensivum werd slechts door één van de drie patiënten gebruikt. 5.2.3 Vier patiënten die volgens de huidige criteria ook in het zorgtraject worden geïncludeerd Bij drie van de vier patiënten met een eGFR 30-44.9ml/min/1.73m2 en albuminurie ACR<30mg/g werd de diagnose van CNI niet gesteld. Zij werden niet verwezen noch opgenomen in het zorgtraject. Eén patiënt werd wel gediagnosticeerd als CNI patiënt, behandeld met een ACE-inhibitor en doorverwezen. Hij werd nog niet in het zorgtraject geïncludeerd. 6. Conclusie 6.1 Niet optimale screening naar CNI bij hypertensie patiënten Dankzij De bepaling van proteïnurie bij patiënten met hypertensie leidde in onze praktijk tot het stellen van nieuwe diagnoses van CNI. Van de 163 patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie, hadden 34 (20.8%) patiënten verhoogde proteïnurie en 43 patiënten (26.4%) CNI. 27 patiënten (17%) hadden albuminurie of proteïnurie zonder dat hun nierfunctie verminderd was: bij deze patiënten zou de diagnose van CNI gemist worden indien we (zoals voorheen in de praktijk) enkel de eGFR bepalen. Bovendien is de aanwezigheid en gradatie van proteïnurie belangrijk om het risico op terminaal nierfalen, cardiovasculaire en veralgemeende mortaliteit in te schatten. De onderdiagnosticering van CNI is gedeeltelijk te wijten aan het (tot voorkort) ontbreken van richtlijnen voor de screening van hoogrisicopatiënten voor CNI. Om de screening voortaan te verbeteren, moet de diagnose van hypertensie, maar ook van de andere hoogrisicogroepen (diabetes, cardiovasculaire aandoening, familiale voorgeschiedenis van een nieraandoening) zeker in de voorgeschiedenis van het EMD vermeld staan. In onze praktijk gebeurde bij de meerderheid van de hypertensieve patiënten in de voorbije 12 maanden wel een bloedname met bepaling van de eGFR. Bepaling van albuminurie of proteïnurie gebeurde zelden. Ik voorzag in het EMD een sjabloon voor proteïnurie, te vinden onder de rubriek “medische voorgeschiedenis”. Best wordt bij een verlaagd eGFR of verhoogde proteïnurie, in het EMD onder “actieplan” 15

aangegeven dat er een controle van de proteïnurie dient te gebeuren alsook een controle van de eGFR na minstens drie maanden. Op deze manier worden de afwijkende labowaarden niet uit het oog verloren. Indien na drie maanden de diagnose van CNI wordt gesteld, wordt deze in de medische voorgeschiedenis weergegeven. 6.2 Risicostratificatie Wanneer we de 163 patiënten onderverdelen in categorieën volgens de KDIGO risicostratificatie1, zijn er 30 patiënten met een matig risico, 7 met een hoog risico en 6 met een zeer hoog op een negatieve ‘outcome’, gedefinieerd als progressie van nierinsufficiëntie, terminaal nierfalen, acute nierinsufficiëntie, cardiovasculaire mortaliteit en veralgemeende mortaliteit. Er is nood aan een universele risicotabel die het relatieve risico op terminaal nierfalen inschat, rekening houdend met de eGFR, de evolutie van eGFR, de graad van albuminurie en de leeftijd van de patiënt. Mogelijks kunnen ook andere onderliggende risicofactoren voor achteruitgang van de nierfunctie in de tabel worden geïmpliceerd. 6.3 Inclusie in het zorgtraject van CNI Als we de huidige criteria32 toepassen, komen 12 van de 163 patiënten in aanmerking voor het zorgtraject. 6 patiënten hiervan zijn tussen de 70 en de 75 jaar oud, 2 patiënten zijn 75 jaar of ouder. Waneer we de nieuwe inclusiecriteria33 toepassen, komen slechts 7 van de 163 patiënten in aanmerking voor het zorgtraject: 4 patiënten hebben een hoog risico en 3 patiënten een intermediair risico. De nieuwe inclusiecriteria houden rekening met de leeftijd van de patiënt en de ernst van de proteïnurie. Op deze manier worden voornamelijk de patiënten die zeker nood hebben aan multidisciplinaire opvolging opgespoord en geïncludeerd in het zorgtraject. Dit is organisatorisch en financieel haalbaarder.

16

Deel 2: literatuurstudie Screening, risicostratificatie en inclusie in het zorgtraject van patiënten met CNI 1. Inleiding en terminologie In 2002 stelde de National Kidney Foundation (NKF) Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) richtlijnen op omtrent de definitie en classificatie van CNI. De international guideline Group Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) nam deze in 2004 zonder veel wijzigingen over. In 2009 werd beslist dat de classificatie van CNI niet enkel dient te gebeuren op basis van de nierfunctie, maar ook op basis van de oorzaak van de ziekte en de graad van albuminurie. Volgende vragen werden voorlopig onbeantwoord 1: -Moet de grenswaarde van albuminurie voor de definitie van CNI op 30mg/dag gehouden worden? -Moet de grenswaarde van eGFR voor de definitie van CNI op 60ml/min gehouden worden? -Moet de grenswaarde voor de definitie van CNI leeftijdsafhankelijk zijn? CNI is een heterogene groep van pathologieën gekenmerkt door veranderingen in nierstructuur en nierfunctie. Risicofactoren voor CNI zijn genetische of sociodemografische aanleg en de aanwezigheid van ziektes die nierziekte kunnen veroorzaken en verergeren2. De term nierinsufficiëntie is een wat ongelukkig gekozen term. Volgende termen lijken meer afgestemd op de ernst van de nieraandoening. We spreken van chronische nierziekte indien de nierfunctie langer dan drie maand gedaald is. Bij nierfalen kan de nier wegens een sterke daling van het aantal functionerende nefronen zijn normale functies (water en elektrolyten homeostase, filtratie van het plasmavolume, aanmaak van EPO en 1,25 OH Vit D…) onvoldoende vervullen, hetgeen leidt tot complicaties. Terminaal nierfalen is het eindstadium van chronische nierziekte, waarbij er nood is aan niervervangende therapie. Acute nierinsufficiëntie kan een verwikkeling zijn bij chronische nierziekte en de progressie versnellen.3 CNI is asymptomatisch in de vroege stadia. Symptomen verschijnen pas in latere stadia, wanneer zich complicaties voordoen. Deze laatste omvatten hormonale en metabole stoornissen (anemie en hyperparathyroïdie), medicamenteuze toxiciteit, cardiovasculaire ziekte, infectie, cognitieve achteruitgang en verminderde fysiek. Ze kunnen leiden tot overlijden vooraleer de verminderde nierfunctie zich manifesteert als nierfalen.3 2. Screening naar chronische nierinsufficiëntie 2.1 Bij welke patiënten wordt screening aanbevolen? Een veralgemeende screening naar nierinsufficiëntie is niet aangewezen en niet kosteneffectief. De richtlijnen van Domus Medica stemmen overeen met die van NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) en SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network). Bij volgende groepen met een verhoogd risico raden zij screening aan: patiënten met 17

diabetes, hypertensie, een cardiovasculaire aandoening (ischemisch hartlijden, hartsdecompensatie, perifeer of cerebraal vaatlijden), of familiale voorgeschiedenis van een nieraandoening.4-6 De NICE richtlijnen bevelen ook screening aan bij4: -patiënten die nefrotoxische medicatie nemen (vb. NSAID’s, lithium, medicatie die inwerkt op het immuunsysteem zoals cyclosporine en tacrolimus) -patiënten met structurele nieraandoeningen, nefrolithiasis of prostaathyperplasieën -patiënten met systeemziekten met potentiële weerslag op de nieren. Aangezien deze aanbevelingen enkel op consensus berusten en er geen degelijke studies voorhanden zijn, beveelt Domus Medica screening bij deze laatste risicogroepen niet actief aan.6 2.2 Hoe vaak wordt screening aanbevolen? Bovenvermelde richtlijnen (Domus Medica, NICE, SIGN) raden jaarlijkse bepaling van de nierfunctie aan bij risicogroepen. SIGN adviseert bij diabetici een meer regelmatige bepaling van de nierfunctie. Voor de bepaling van albuminurie bij diabetes sluit Domus Medica zich aan bij de richtlijnen van NICE en SIGN, die een jaarlijkse controle voorschrijven. De frequentie van opvolging van proteïnurie bij risicopatiënten zonder diabetes, is onduidelijk.4-6 2.3 Welke labobepalingen vragen we aan om te screenen naar nierinsufficiëntie? Chronische nierinsufficiëntie kan zich manifesteren als een beperking van de nierfunctie of als nierschade. Daarom beveelt Domus Medica aan om zowel de nierfunctie als de albuminurie (proteïnurie) te bepalen.6 2.3.1 Bepaling van de nierfunctie De meeste vergelijkingen voor schatting van de GFR gebruiken het serum creatinine in combinatie met leeftijd, geslacht, ras en lichaamsoppervlakte. De viervariabele MDRDformule (Modification of Diet in Renal Disease) is accurater dan de Cockroft-Gaultformule. De GFR kan foutief ingeschat worden, onder andere bij patiënten die niet in steady-state zijn (vb. een gehospitaliseerde patiënt) of bij patiënten met een verminderde creatinine aanmaak. Doorgaans wordt de GFR lager ingeschat dan dat hij in werkelijkheid is7. Bij oudere mensen is de MDRD-formule onvoldoende gevalideerd.8 2.3.2 Bepaling van albuminurie of proteïnurie 2.3.2.1 Mogelijkheden voor bepaling van albuminurie of proteïnurie a. Urinaire dipstick De urine dipstick heeft een relatief lage sensitiviteit voor het opsporen van proteïnurie. Ze geeft immers pas een positief resultaat vanaf een proteïne-excretie van 300-500mg/dag, terwijl een normale proteïne-excretie minder dan 150mg/dag (meestal minder dan 100mg/dag) bedraagt.9 b. Urinaire albumine (proteïne) concentratie Een 24-uurs urinecollectie is de gouden standaard voor de detectie van albuminurie of proteïnurie. De procedure is echter erg omslachtig en leidt vaak tot een foutieve collectie. Een alternatief is de bepaling of schatting van de concentratie albumine (proteïne) op een 18

willekeurig urinestaal door middel van het labo of dipstick. De sensitiviteit en specificiteit komen bij deze methoden in het gedrang doordat de urinaire albumine (proteïne) concentratie zowel afhangt van de hoeveelheid albumine (proteïne) als van het urinair volume9. c. Albumine Creatinine Ratio of Proteïne Creatinine Ratio Gemakkelijkheidshalve wordt voor de albumine-creatinine ratio de term ACR gebruikt, en voor de proteïne-creatinine ratio de term PCR. Het misleidend effect van een variërende volume op de concentratie van albumine (proteïne) kan vermeden worden door de ACR (PCR) te berekenen op een random urinestaal. Beperkingen van de ACR en PCR zijn de volgende: -ernstige fysieke inspanning kan een transiënte stijging in urinaire excretie van albumine geven. Daarom mogen patiënten vierentwintig uur voor de test geen grote fysieke inspanning leveren. -De ACR en PCR zijn (in het bijzonder bij randwaarden) minder nauwkeurig wanneer de creatinine excretie verschilt van de verwachte waarde. Zo zal ze onderschat worden bij een gespierde man met een hoge creatinine excretie snelheid en overschat bij een cachectische patiënt wiens creatinine excretie gedaald is. De ACR en PCR variëren ook per ras en etniciteit, omdat de creatinine excretie verschillend is. Bij een persisterende albumine excretie van 30-300mg/dag (20-200mcg/min) spreekt men van micro-albuminurie. Macro-albuminurie wordt gedefinieerd als een albumine excretie vanaf 300mg/dag (200mcg/min).9 2.3.2.2 Screening naar albuminurie of proteïnurie in de huisartspraktijk De richtlijnen van Domus medica baseren zich ook hier op deze van NICE en SIGN4-6. •

Bij niet-diabetici laat Domus Medica de keuze tussen bepaling van de proteïnecreatinineratio of albumine-creatinineratio. NICE beveelt bepaling van de ACR aan omwille van de grotere sensitiviteit. SIGN stelt dat de PCR kan worden gebruikt om CNI uit te sluiten bij patiënten met een verhoogd risico. Het staat nog niet vast of proteïnurie dan wel albuminurie het best de progressie van CNI voorspelt bij patiënten zonder diabetes. De ACR is een duurdere labotest en wordt net als de PCR niet terugbetaald bij niet-diabetici.

•

Bij diabetici adviseert men (op basis van consensus) om de albumine-creatinineratio te bepalen. Deze laboratoriumtest is gevoeliger dan de PCR. De detectie heeft therapeutische consequenties en de ziekteverzekering betaalt de test terug.

De bepaling gebeurt bij voorkeur op een staal ochtendurine, aangezien deze urine het meest geconcentreerd is waardoor de kans om proteïnurie op te sporen, groter is. Een positieve ACR of PCR moet minstens eenmaal bevestigd worden op een volgend staal. Koorts, inspanning, hartfalen en slechte diabetescontrole zijn factoren die transiënte microalbuminurie kunnen veroorzaken4-6. 19

2.3.3 Drempelwaarden van albuminurie (proteïnurie) Over de drempelwaarden van albuminurie en proteïnurie bestaat discussie. Ik heb me gebaseerd op de aanbeveling van de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Work Group. AER (mg/dag) PER (mg/dag) ACR (mg/g) PCR (mg/g) Proteïne dipstick

Albumin excretion rate Protein excretion rate Albumine/creatinine ratio Proteïne/creatinine ratio

Normaal <30 <150 <30 <150 Negatief tot spoor

Hoog 30-300 150-500 30-300 150-500 spoor tot 1+

zeer hoog >300 >500 >300 >500 >1+

Tabel 12: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease - mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76

In de KDOQI en KDIGO definitie wordt dezelfde drempelwaarde voor een verhoogd ACR gebruikt ongeacht leeftijd, geslacht, ras of etniciteit, en dit ondanks verschillen in creatinine excretie snelheid. Dit kan een vertekend beeld geven. Wanneer deze drempelwaarde bijvoorbeeld werd toegepast bij een populatie-gebaseerde cohorte in de VS, was de prevalentie van albuminurie significant hoger bij vrouwen versus mannen. Dit wordt verklaard door het feit dat de urinaire albumine concentraties gelijkend zijn bij mannen en vrouwen, maar de urinaire creatinine concentraties bij vrouwen lager liggen dan bij mannen10. Domus Medica heeft daarom gekozen voor geslachtsspecifieke drempels voor ACR 6. Normaal Micro-albuminurie Macro-albuminurie Man: <20 mg/g Man: 20-200 mg/g Man: >200 mg/g Vrouw: <30 mg/g Vrouw: 30-300 mg/g Vrouw: >300 mg/g Tabel 13. Domus Medica: geslachtsspecifieke drempelwaarden voor albuminurie

ACR

3. Diagnose van chronische nierinsufficiëntie 3.1 Definitie chronische nierinsufficiëntie CNI wordt gedefinieerd als structurele of functionele nierschade die drie of meer maanden aanwezig is. Deze termijn wordt enerzijds aangehouden om acute nierinsufficiëntie uit te sluiten en anderzijds om vals positieven op te sporen. Borderline waarden van eGFR of ACR (PCR) kunnen immers door zowel biologische als analytische variaties veroorzaakt worden6. 3.1.1 Structurele nierschade Structurele nierschade omvat pathologische abnormaliteiten in de eigenlijke of getranplanteerde nier: *albuminurie is de meest frequente merker van nierschade en is het gevolg van verhoogde glomerulaire permeabiliteit voor macromolecules. Het is een uiting van primaire nierziekte of van betrekking van de nier bij een systeemziekte. Albuminurie is immers een teken van veralgemeende endotheeldysfunctie zoals wordt gezien bij hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie, roken en obesitas. 20

Of micro-albuminurie zonder een vermindering in GFR of enige andere abnormaliteit, bij niet-diabetici nierziekte reflecteert, is een belangrijke vraag waar veel controverse over heerst. *afwijkend urine sediment: casts van rode of witte bloedcellen kunnen duiden op glomerulaire schade of tubulaire inflammatie. *afwijkende beeldvorming vb. polycystische nieren, hydronefrose, kleine of echogene nieren *een nierbiopsie kan glomerulaire, vasculaire of tubulo-interstitiële pathologie aantonen. *bij een getransplanteerde nier wordt ervan uitgegaan dat er renale schade is10. 3.2.2 Gedaalde nierfunctie Wanneer een daling in eGFR (<60ml/min/1.73m²) wordt vastgesteld, wordt deze in een tijdsspanne van negentig dagen minstens driemaal gecontroleerd. Een eerste controle gebeurt binnen de twee weken ter uitsluiting van een acute nierinsufficiëntie. De diagnose van CNI wordt gesteld indien de daling van nierfunctie minstens negentig dagen aanhoudt, of bij een afname van de eGFR met meer dan 5ml/min/1.73m² in één jaar6. 3.2 Welke technische onderzoeken vraag je aan in het kader van diagnostische oppuntstelling? 3.2.1 Echografie nieren en urinewegen De huisarts vraagt een echografie van de nieren en urinewegen aan bij patiënten gediagnosticeerd met CNI indien er sprake is van: -progressieve CNI (daling van eGFR met meer dan 5ml/min/1.73m² in vijf jaar) -macroscopische hematurie -obstructie van de urinewegen (mictiepatroon) -een familiale voorgeschiedenis van polycystische nierziekte bij patiënten ouder dan twintig jaar -CNI stadium 4 of 5 -overweging van nierbiopsie door de nefroloog6 3.2.2 Opsporing van complicaties van CNI -Controleer het hemoglobinegehalte bij patiënten met CNI stadium 3B, 4 en 5 om anemie op te sporen. -Bepaal serumcalcium, fosfor, parathormoon en vitamine D bij patiënten met CNI stadium 4 of 5. De frequentie van controle hangt af van de gemeten waarden en de klinische omstandigheden. Bij twijfel wordt specialistisch advies ingewonnen6. 3.2.3 Labobepalingen bij de opvolging van een patiënt met CNI Hoe vaak de huisarts (of nefroloog) controles uitvoert, wordt momenteel bepaald door het stadium van CNI waarin de patiënt zich bevindt. Domus Medica volgt dit controleschema dat wordt aanbevolen in de richtlijnen NICE en SIGN richtlijnen. Ziekte, een heelkundige ingreep of een snel dalende eGFR zijn redenen om vaker bloedafnames te doen. Anderzijds kan een stabiele nierfunctie over de jaren heen een argument zijn voor minder frequente eGFR bepalingen.6

21

Stadium

GFR

Test (GRADE 1B)

Frequentie (GRADE 2C)

1 en 2

≥60

eGFR + proteïnurie

eGFR jaarlijks

3A

45-59

3B

30-44

4

15-29

eGFR + proteïnurie (indien aanwezig) eGFR + proteïnurie hemoglobine eGFR, hemoglobine, parathormoon, calcium, vitamine D

6-maandelijks 6-maandelijks eenmalig min. 3-maandelijks

Tabel 14. Labobepalingen bij de opvolging van CNI, Domus Medica

4. Stadiëring en risicostratificatie van CNI Een stadiëring van patiënten met CNI heeft als doel om die patiënten met het hoogste risico op progressie van CNI, terminaal nierfalen, ANI, cardiovasculaire mortaliteit en veralgemeende mortaliteit te identificeren. Op die manier kan de huisarts een aangepaste behandeling en beleid uitstippelen voor de patiënt. 4.1 Stadiëring volgens American National Kidney Foundation (NFK KDOQI) Volgens deze klassieke stadiëring worden patiënten met CNI onderverdeeld in zes stadia, afhankelijk van de waarde van de eGFR en de chronische aanwezigheid van tekens van nierschade zoals proteïnurie, hematurie of structurele nierafwijkingen. In stadium 1 en 2 zijn er tekens van nierschade bij een normale nierfunctie. In de praktijk kan er geen onderscheid gemaakt worden tussen stadium 1 (eGFR≥90ml/min/1.73m2) en 2 eGFR≥60ml/min/1.73m2) vermits het labo de exacte waarde van een eGFR boven 60ml/min/1.73m2 niet weergeeft wegens niet zinvol2. Stadium

eGFR

Beschrijving

1

≥90

2

60-89

Lichte daling van de eGFR en tekenen van nierschade

3A

45-59

Matige daling van de eGFR, met of zonder tekenen van nierschade

3B

30-44

Matige daling van de eGFR, met of zonder tekenen van nierschade

4

15-29

Ernstige daling van de eGFR, met of zonder tekenen van nierschade

5

≤15

Normale of gestegen eGFR maar met tekenen van nierschade (o.a. proteïnurie of structurele nierschade)

Nierfalen

Tabel 15. Stadiëring van CNI volgens American National Kidney Foundation

In 2009 besliste de National Kidney Foundation (NKF) en the International Guideline Group Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) dat de classificatie van CNI niet enkel diende te gebeuren op basis van de nierfunctie, maar ook op basis van de oorzaak van de nierziekte en de graad van albuminurie. Naast een indeling in stadia van eGFR volgde een indeling van de graad van albuminurie of proteïnurie.1 22

GFR stadium

Beschrijving

G1 G2 G3 G4 G5 G6

Optimaal Mild Mild-matig Matig-ernstig Ernstig Nierfalen

Albuminure stadium

Beschrijving

A1 A2 A3

Normaal Hoog Zeer hoog / nefrotisch

Drempelwaarde (ml/min/1,73m²) >90 60-89 45-59 30-44 15-29 <15 Drempelwaarde (mg/g) <30 30-299 300-1999 / ≥2000

Drempelwaarde (mg/g) A1 Normaal <150 A2 Hoog 150-500 A3 Zeer hoog / nefrotisch >500 Tabel 16. Indeling van nierfunctie, albuminurie en proteïnurie in verschillende stadia (NFK, KDIGO) Proteïnurie stadium

Beschrijving

4.2 Risicostratificatie: inschatting van het risico op terminaal nierfalen Verschillende grote longitudinale cohortstudies bestudeerden het risico op evolutie naar terminaal nierfalen en brachten de voorspellende factoren in kaart. We zetten ze kort op een rij. 4.2.1. Leeftijd Hogere leeftijd gaat gepaard met een lager risico op het ontwikkelen van terminaal nierfalen wanneer dezelfde andere risicofactoren aanwezig zijn. Oudere patiënten hebben een groter risico op overlijden dan op het ontwikkelen van terminaal nierfalen11,12. 4.2.2 Graad van daling in eGFR en graad van albuminurie In recente publicaties is er sterke evidentie voor een classificatie gebaseerd op de geschatte GFR en de albuminurie of proteïnurie aangezien deze factoren samen de kans op terminaal nierfalen voorspellen. Een recente meta-analyse bestudeerde de combinatie van eGFR en albuminurie als voorspeller van terminaal nierfalen bij 845125 patiënten (9 cohortstudies) uit de algemene populatie en 173 892 patiënten (8 cohortstudies) met een hoog risico. Hieruit bleek dat de incidentie van terminaal nierfalen omgekeerd evenredig verloopt met de waarde van de eGFR en evenredig verloopt met de ACR.13 Levey et al onderzochten bij patiënten met éénzelfde oorzaak van CNI het relatieve risico op een negatieve prognose bij een gegeven daling in eGFR en graad van albuminurie. Het gaat om een meta-analyse bij anderhalf miljoen patiënten met CNI in de VS, die over gemiddeld vijf jaar gevolgd werden. Onder de term negatieve prognose werden vijf verschillende outcomes ondergebracht: progressieve nierziekte, terminaal nierfalen, acuut nierinsufficiëntie, cardiovasculaire mortaliteit en veralgemeende mortaliteit.14 De studie leidde tot de opstelling van een risicostratificatietabel waarbij op basis van de

23

eGFR en albuminurie het relatieve risico op een negatieve outcome wordt ingeschat bij patiënten met een zelfde oorzaak van CNI. Het relatieve risico wordt weergegeven in verschillende kleuren, zodat men spreekt van een heat schema. Patiënten die in de laag risico categorie vallen, hebben CNI op basis van andere tekens van nierschade dan albuminurie14. eGFR (ml/min / 1,73 m²) >90 60 - 89,9 45 - 59,9 30 - 44,9 15 - 29,9 ≤ 15

G1 G2 G3a G3b G4 G5

A1 < 30 0 0 1 2 3 3

Albuminurie (mg/g) A2 A3 (mg/g) 30 - 299 300 - 1999 A3 ≥ 2000 1 2 3 1 2 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Fig.2. Classificatie volgens relatieve risico op een negatieve outcome, op basis van eGFR en albuminurie bij patiënten met CNI. De kleuren duiden het relatieve risico aan bij patiënten met een zelfde oorzaak van CNI (groen: laag risico, geel: matig risico, oranje: hoog risico, rood: zeer hoog risico).

4.2.3 Evolutie van nierfunctie in de tijd Een negatieve evolutie van de eGFR in de tijd (daling van de eGFR met meer dan 3ml/min/jaar) verhoogt de kans op evolutie naar terminaal nierfalen15,16. 4.2.4 Onderliggende factoren die het risico op evolutie naar terminaal nierfalen verhogen Naast de nierfunctie, graad van albuminurie, oorzaak van de nierziekte en evolutie van de GFR in de tijd zijn er nog andere factoren die de evolutie van CNI negatief beïnvloeden. In volgende tabel worden de belangrijkste weergegeven. Hoe deze factoren geïmpliceerd kunnen worden in een risicoscore is voorlopig onduidelijk4,6. 1. 2. 3. 4. 5.

Etniciteit (zwart of aziatisch) Aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren zoals obesitas, roken, dislipidemie Hypertensie of een andere cardiovasculaire aandoening Diabetes Complicaties van nierfalen (anemie van renale oorsprong, stijging van het parathormoon, stijging in fosfaat, acidose en andere stoornissen in het metabolisme), 6. Chronisch gebruik van NSAID’s 7. Obstructie van de urinewegen

5. Verwijzing naar een specialist Laattijdige verwijzing van patiënten met sterk gevorderd nierlijden leidt tot verhoogde morbiditeit, mortaliteit, verlengde hospitalisatieduur en hogere kosten. Bij hemodialyse is er voldoende tijd nodig voor het aanleggen van een functionerende fistel en voor dialysetraining thuis. Voor patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie vergt het vinden van een donor veel tijd.4,18 De nefroloog achterhaalt de oorzaak van CNI, geeft aanbevelingen voor behandeling van 24

patiënten die onvoldoende reageren op de conventionele therapie, identificeert en behandelt complicaties van CNI en bereidt de patiënt voor op dialyse of transplantatie. Hieronder volgen de indicaties voor doorverwijzing naar een nefroloog6,17-18. Patiënten met CNI en een urinaire obstructie worden verwezen naar een uroloog, tenzij zich ernstige metabole stoornissen voordoen. CNI zonder gekende oorzaak; Patiënten met CNI jonger dan 18 jaar; Chronische nierinsufficiëntie stadium 4 en 5 met of zonder diabetes; Ernstige proteïnurie (ACR ≥600 mg/g, ongeveer gelijk aan PCR ≥850 mg/g, of proteïnurie ≥1g/24 uur), tenzij deze te wijten is aan diabetes en al adequaat werd behandeld; • Proteïnurie (ACR ≥300 mg/g, ongeveer gelijk aan PCR ≥450 mg/g, of proteïnurie ≥0,5 g/24 uur) met hematurie; • Snel dalende eGFR (>5 ml/min/1,73 m2 in één jaar, of >10 ml/min/1,73 m2 in 5 jaar) bij patiënten met een eGFR<45 ml/min; • Slecht gecontroleerde hypertensie ondanks het gebruik van minstens 5 antihypertensiva in therapeutische dosis; • Voor bevestiging of bij vermoeden van een zeldzame genetische oorzaak van de CNI; • Vermoeden van een stenose van de arteria renalis; • Bij vaststelling van complicaties van nierfalen. • • • •

6. Chronische nierinsufficiëntie en cardiovasculaire ziekte Patiënten met een verminderde nierfunctie (GFR minder dan 60ml/min/1.73m2) hebben een significant verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit, veralgemeende mortaliteit, ESRF, ANI en CNI progressie, zelfs als de ACR normaal is19-21. 6.1 Milde tot matige CNI is geassocieerd met een verhoogd risico op een cardiovasculair event Zowel een gedaald GFR als verhoogde albuminurie zijn, onafhankelijk van andere cardiovasculaire risicofactoren, geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire hartziekte en een cardiovasculaire event. Het relatieve risico op een cardiovasculair event bij een patiënt met CNI varieert naargelang de graad van GFR daling en de ernst van albuminurie. Het risico neemt toe indien beide factoren aanwezig zijn19-21. 6.1.1 CNI als risicofactor voor coronaire hartziekte? Het feit dat milde tot matige CNI geassocieerd is met een verhoogd risico op een cardiovasculair event, leidde ertoe dat zowel de National Kidney Foundation als de American Heart Association aanbevolen dat CNI moet beschouwd worden als een CHD risc equivalent.19 Hierover bestaat veel controverse: -In de ARIC studie werd bevestigd dat CNI leidt tot een slechtere cardiovasculaire outcome. Het risico is echter niet vergelijkbaar met het risico na een eerder myocardinfarct.22 25

-De associatie tussen nierfunctie en cardiovasculair risico wordt in meerdere studies beïnvloed door de methode gekozen om de nierfunctie te schatten. Sommige van deze formules zijn immers gebaseerd op variabelen gekoppeld aan het cardiovasculair risico, zoals leeftijd, gewicht en BMI.22 6.1.2 Nood aan een scoretabel die het risico op een cardiovasculair event voorspelt bij patiënten met CNI Als je weet dat CNI het risico op coronaire hartziekte en cardiovasculaire events onafhankelijk verhoogt, verrast het niet dat de Framingham risicoscore tabel (de traditionele methode om het cardiovasculair risico in te schatten bij patiënten zonder CNI) een slechte inschatting geeft van het cardiovasculair risico bij patiënten met CNI. Er is dus nood aan nieuwe scoretabel die het risico op een cardiovasculaire event beter voorspelt bij patiënten met een voorgeschiedenis van CNI24. 6.1.3 Traditionele en niet-traditionele cardiovasculaire risicofactoren bij CNI Zowel traditionele als niet-traditionele risicofactoren werken de ontwikkeling van cardiovasculaire ziekte bij patiënten met een voorgeschiedenis van CNI in de hand. Traditionele risicofactoren zoals leeftijd, hypertensie (al of niet met linkerventrikel hypertrofie), roken, diabetes en hypercholesterolemie en metabool syndroom komen vaak voor bij patiënten met CNI. Ze zijn geassocieerd met een veel grotere stijging in het absolute risico op cardiovasculaire ziekte. Het aantal klassieke cardiovasculaire risicofactoren lijkt te correleren met de ernst van nierfalen23. Niet-traditionele risicofactoren zijn relatief uniek voor patiënten met matige tot ernstige chronische nierinsufficiëntie: uremie, anemie, verhoogde cytokines, verhoogd calcium, stoornissen in het botmetabolisme, proteïnurie, verhoogde inflammatieparameters, hyperhomocysteïnemie en slechte voedingsstatus. Hoe deze risicofactoren bijdragen tot cardiovasculaire ziekte is nog niet helemaal duidelijk23. 6.1.4 Morbiditeit en mortaliteit bij CNI De morbiditeit en mortaliteit tengevolge van cardiovasculaire ziekte bij patiënten met CNI ligt hoog. Het risico op overlijden tengevolge van een cardiovasculair event is hoger dan het risico op dialyse. Dit risico varieert uiteraard met de leeftijd: een patiënt die reeds op jonge leeftijd een verminderde nierfunctie heeft, heeft meer kans om ooit dialyse nodig te hebben24. 6.1.5. Secundaire preventie Bij patiënten zonder CNI met coronaire, cerebrovasculaire of perifeer arteriële vaatziekte leiden aanpassing van levensstijl en behandeling van risicofactoren tot een vermindering van morbiditeit en mortaliteit. Zoals hoger beschreven, bestaat er controverse over het feit of CNI een cardiovasculaire risico equivalent is. Best bekijkt men individueel per patiënt hoe agressief het cardiovasculair risico moet worden aangepakt. 6.1.5.1 Niet-medicamenteuze behandeling De niet-medicamenteuze behandeling bestaat uit patiënteducatie en levensstijladviezen. Lichaamsbeweging, gewichtsreductie en rookstop worden aanbevolen gezien de mortaliteit 26

bij patiënten met CNI vooral verbonden is aan cardiovasculaire risicofactoren. Er bestaat tevens (indirect) bewijs dat rokers meer kan hebben op terminaal nierfalen4-6. 6.1.5.2 Medicamenteuze behandeling a. Behandeling van hypercholesterolemie Domus medica raadt geen routinematig gebruik van statines aan, vermits het niet bewezen is dat deze de progressie van CNI gunstig beïnvloeden. Het gebruik blijft wel aangewezen ter primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen6. b. Bloeddrukcontrole Een goede bloeddrukcontrole bij patiënten met CNI is belangrijk om progressie naar nierfalen af te remmen en cardiovasculaire ziekte te voorkomen. Voor dit laatste is er echter nog geen direct bewijs. De streefwaarden verschillen naargelang de aanwezigheid van proteïnurie: - Bij patiënten met CNI en proteïnurie boven 500-1000mg/dag wordt een bloeddruk beneden 130/80mmHg en angiotensine blokkade aangeraden. - Bij patiënten met CNI en proteïnurie lager dan 500-1000mg/dag wordt ook een bloeddruk beneden 130/80mmHg aanbevolen maar enkel als dit kan worden bereikt zonder nevenwerkingen. Indien nevenwerkingen optreden, volstaat een bloeddrukcontrole beneden 140/90mmHg4-6. c. Aspirine Gegevens over de effectiviteit en veiligheid van aspirine bij CNI ontbreken, in het bijzonder bij terminaal nierfalen. Bij de meeste patiënten kan aspirine ter secundaire preventie in een lage dosis veilig gebruikt worden. Voor primaire preventie is er geen bewijs4-6. d. Glycemiecontrole bij diabetes Een behoorlijke glycemiecontrole bij CNI is aangewezen vermits zowel diabetes als CNI het cardiovasculair risico verhogen. Voor de richtlijnen van diabetes bij CNI verwijs ik naar de standaarden van Domus Medica6. 6.2 CNI is geassocieerd met een slechtere prognose bij een acuut coronair syndroom Het risico op mortaliteit bij een acuut coronair syndroom en na PCI (percutane coronaire interventie) is verhoogd bij patiënten met CNI. Het mechanisme hiertoe is nog niet volledig uitgeklaard maar volgende factoren dragen bij: - atypische presentatie bij een acuut coronair syndroom - bepaling van troponines is geen meerwaarde vermtis vaker verhoogd bij patiënten met CNI zonder evidentie van myocardschade - dosisverlaging van medicatie en terughoudendheid ten op zichte van specifieke behandelingen zoals angiografie, GPIIb/IIIa inhibitie, Percutane Coronaire Interventie. De associatie is mogelijk ook vertekend doordat: - patiënten met CNI ook andere risicofactoren hebben voor een slechtere prognose, zoals ouderdom en laag lichaamsgewicht - de nierfunctie bij een patiënt met een ACS kan dalen ten gevolge van hemodynamische 27

instabiliteit, waardoor de diagnose van CNI ten onrechte wordt gesteld25. 7. Micro-albuminurie en cardiovasculaire ziekte Micro-albuminurie is geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte, cardiovasculaire mortaliteit, progressie van CNI, terminaal nierfalen, acute nierinsufficiëntie en totale mortaliteit. Deze bevinding is onafhankelijk van de ernst van de nierfunctievermindering.26,27 7.1 Correlatie tussen micro-albuminurie en cardiovasculaire ziekte Micro-albuminurie is, zowel bij diabetici als bij patiënten zonder diabetes, onafhankelijk van andere cardiovasculaire risicofactoren, geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte. Het mechanisme achter deze associatie is nog niet helemaal duidelijk. Patiënten met micro-albuminurie hebben over het algemeen een ongunstig cardiovasculair risicoprofiel. Dit verklaart echter niet alles. Bij diabetes leidt micro-albuminurie mogelijks tot een verhoogde afzetting van lipoproteïnen in de de perife bloedvaten. Het mechanisme verloopt als volgt. Er is bij diabetes een veralgemeende endotheeldysfunctie, die ernstiger is bij patiënten met micro-albuminurie. Hyperglycemieën induceren veranderingen in de samenstelling van de extracellulaire matrix, hetgeen leidt tot een verhoogde permeabiliteit in de kleine bloedvaten. Deze verhoogde permeabiliteit leidt tot micro-albuminurie ter hoogte van de glomerulus en mogelijks tot verhoogde afzetting van lipoproteïnen in de perifere vaten. Of een soortgelijk mechanisme ook bij patiënten zonder diabetes de oorzaak is van het verhoogde cardiovasculaire risico, is niet geweten. Wat vaststaat, is dat micro-albuminurie een veralgemeende endotheelfunctie reflecteert.26,27 7.2 Correlatie tussen cardiovasculaire ziekte en micro-albuminurie Een grote retrospectieve analyse (HOPE trial) toonde aan dat patiënten met een hoog cardiovasculair risico meer kans hebben om micro-albuminurie en/of progressie tot klinische proteïnurie te ontwikkelen. Volgende patiënten werden geïncludeerd: - patiënten met een een voorgeschiedenis van coronairlijden, myocardinfarct of perifeer vaatlijden - diabetici met minstens een andere cardiovasculaire risicofactor (totale cholesterol >200mg/dl, laag HDL, hypertensie, micro-albuminurie of roken). Door toediening van Ramipril daalde het risico op nierfalen in vergelijking met placebo. Het is niet duidelijk of dit bereikt werd door inhibitie van het renine-angiotensine systeem of door bloeddrukverlaging.26 Verder onderzoek is echter noodzakelijk om een verband aan te tonen tussen cardiovasculaire ziekte en albuminurie.

28

8. Invloed van RAAS-inhibitors op progressie van CNI 8.1. Gunstig effect van RAAS-inhibitie op proteïnurie RAAS-inhibitors beschermen de nieren dankzij hun gunstig effect op zowel de bloeddruk als de proteïnurie. Dit effect wordt teweeggebracht door een daling van de intraglomerulaire druk, verbetering van de selectieve permeabiliteit van de glomerulus, en mogelijks door een verlaging van de serumlipiden.28 8.2 Indicatie voor RAAS-inhibitie bij CNI Inhibitie van het RAAS-systeem wordt aanbevolen bij6: - diabetici met een albumine-creatinineratio > 30 mg/g, ongeacht de aanwezigheid van hypertensie of het stadium van de CNI - niet-diabetici met CNI én hypertensie én een albumine-creatinineratio ≥300 mg/g (overeenstemmende met een proteïne-creatinineratio ≥450 mg/g of proteïnurie ≥ 0,5 g/24 uur) - niet-diabetici met CNI én een albumine-creatinineratio ≥ 600 mg/g (overeenstemmend met een proteïne-creatinineratio ≥ 850 mg/g of proteïnurie ≥1 g/24 uur), ongeacht de aanwezigheid van hypertensie of cardiovasculaire aandoeningen Bij patiënten zonder diabetes met CNI, hypertensie en een albumine-creatinineratio ≤ 300 mg/g (overeenstemmend met een proteïne-creatinineratio ≤ 450 mg/g of proteïnurie ≤ 0,5 g/24 uur) zijn alle antihypertensiva doeltreffend. Om progressie van CNI te voorkomen, wordt een antihypertensivum gekozen in overeenstemming met de richtlijnen van Domus Medica.

Figuur 3:Behandeling van hypertensie en proteïnurie bij niet-diabeticus met CNI (Domus Medica)

6

29

Figuur 4: Behandeling van hypertensie en proteïnurie bij diabeticus (Domus Medica)

6

8.3 Gebruik van RAAS-inhibitie 8.3.1 Opstart van de behandeling Bij voorkeur wordt opgestart met een ACE-I. Wanneer nevenwerkingen optreden (zoals een prikkelhoest) wordt overgeschakeld naar een sartaan. Voor de optitratie en het voorkomen en behandelen van complicaties zoals hyperkaliëmie en daling in nierfunctie, verwijzen we naar het diagram dat Domus Medica voorziet voor de opstart van RAAS-inhibitors6. 8.3.2 Relatieve volumedepletie versterkt het gunstig effect Het gunstig effect op de proteïnurie wordt tegengewerkt door een hoge zoutinname, zelfs wanneer de bloeddruk goed onder controle is. Bij relatieve volumedepletie hangt de glomerulaire microcirculatie immers meer af van angiotensine II. Daarom dienen patiënten wiens proteïnurie onvoldoende onder controle is met behulp van RAAS-inhibitie en bloeddrukverlaging, een zoutloos dieet te volgen. Evaluatie kan gebeuren met behulp van een 24-uurs urinecollectie. Indien een zoutloos dieet niet haalbaar is, wordt een diureticum toegevoegd aan de behandeling.29 8.3.3 Supramaximale dosering en combinatiebehandeling Studie tonen aan dat een hogere dosering van een ACE-I of sartaan zowel bij diabetici als niet-diabetici tot een sterkere daling van proteïnurie leidt. Verder onderzoek omtrent de veiligheid, kosten en efficiëntie is echter noodzakelijk vooraleer hogere of zelfs supramaximale dosissen worden geïntroduceerd. Ook de combinatie van een ACE-I en sartaan wordt niet systematisch aanbevolen. Mogelijks is er een sterkere daling van de proteïnurie, maar geen enkele studie kon op lange termijn een betere prognose op nefrologisch of cardiovasculair vlak aantonen4,5. 8.4 Streefwaarden voor bloeddruk en proteïnurie bij patiënten met CNI zonder diabetes Het staat vast dat strikte bloeddrukcontrole de progressie van CNI vertraagt. Bij patiënten met proteïnurie boven 1000mg/dag vertragen RAAS-inhibitors de progressie 30

van CNI veel duidelijker dan andere antihypertensiva. Deze medicatie verlaagt immers zowel de bloeddruk als de proteïnurie. Het is mogelijk dat RAAS-blokkade reeds voordelig is vanaf een proteïnurie van 500-1000mg/dag. Bij patiënten met een proteïnurie minder dan 5001000mg/dag bieden ze geen groter voordeel dan andere antihypertensiva4-5,30. 8.4.1 Streefwaarden voor proteïnurie De richtlijn van het KDOQI omtrent antihypertensieve behandeling bij patiënten met CNI, stelt een urinaire PCR beneden 500-1000mg/g als doel. Het probleem met bepaling van de proteïnurie via de PCR is dat deze minder nauwkeurig is wanneer de creatinine excretie verschilt van de verwachte waarde. Zo zal de PCR onderschat worden bij een gespierde man met een hoge creatinine excretie snelheid en overschat bij een cachectische patiënt wiens creatinine excretie gedaald is. Een 24-uurs urinecollectie is een meer betrouwbare meting; hierbij geldt een streefdoel van proteïnurie beneden 1000mg/dag. Volgende methode voor opvolging van proteïnurie houdt rekening met zowel de nauwkeurigheid van een 24-uurs urinecollectie als het gemak van een random urinestaal30. • De initiële evaluatie gebeurt aan de hand van een 24-uurs urinecollectie, waarbij zowel de hoeveelheid proteïne als creatinine gemeten wordt. Men controleert of de collectie volledig is aan de hand van de hoeveelheid creatinine in de collectie. De urinaire PCR op deze 24-uurs urinecollectie wordt gerelateerd aan de totale hoeveelheid proteïnurie. • De PCR op een willekeurig staal kan dan gebruikt worden om de graad van proteïnurie te monitoren, zolang de spiermassa stabiel blijft. Vb. In een 24-uurs urinecollectie is de proteïne excretie 3g/dag en de PCR 2mg/g. Om het doel van een proteïnurie <1g/dag te bereiken, moet de PCR waarde op een willekeurig urinestaal dan minder dan 0.7mg/g bedragen. 8.4.2 Streefwaarden voor bloeddruk Een goede bloeddrukcontrole is noodzakelijk bij patiënten met CNI om het cardiovasculair risico en het risico op progressie naar terminaal nierfalen te verminderen. *Bij patiënten met CNI en proteïnurie boven 1000mg/dag (overeenkomend met ACR 600mg/g) worden bloeddrukwaarden onder 130/80 aanbevolen. Agressieve bloeddrukcontrole leidt bij hen tot een tragere progressie van CNI, een lager risico op terminaal nierfalen en mortaliteit. *Bij patiënten met CNI en proteïnurie beneden 1000mg/dag (overeenkomend met ACR<600mg/g) wordt agressieve bloeddrukcontrole (<135/80mmHg) enkel aangeraden wanneer dit bereikt kan worden zonder nevenwerkingen. Zoniet volstaat een bloeddrukcontrole beneden 140/90mmHg4-6. Systolische BD (mmHg) Diastolische BD (mmHg) Diabetici 120-129 60-80 ACR ≥ 600 mg/g 120-129 60-80 ACR < 600 mg/g 120-139 60-90 Tabel 17. Steefwaarden bloeddruk bij CNI, Domus Medica

31

8.5 Combinatiebehandeling Om de streefwaarden van bloeddruk en proteïnurie bij patiënten te bereiken, is meestal een combinatietherapie noodzakelijk. 1. Bij de grote meerderheid van de patiënten is een zoutarm dieet en toevoeging van een diureticum noodzakelijk om een goede bloeddrukcontrole te bekomen. Bij patiënten met CNI is een subklinische hypervolemie immers vaak een onderhoudende factor voor hypertensie. De dosis van het diureticum is deze waarbij dat lichaamsgewicht bereikt wordt, waaronder verdere behandeling met diuretica leidt tot symptomen (zoals vermoeidheid of orthostatische hypotensie) of verminderde weefselperfusie (verhoogd ureum of serum creatinine in het bloed).29 2. Ook voor verdere beperking van de proteïnurie, kan naast RAAS-inhibitie en een zoutarm dieet, de opstart van een diureticum noodzakelijk zijn.29 3. Als met de combinatie van een ACE-I of sartaan en een diureticum de gewenste bloeddruk niet wordt bereikt, wordt een nondihydropyridine calciumkanaalblokker (diltiazem of verapamil) aanbevolen omwille van een bijkomend gunstig effect op de proteïnurie. Als de patiënt echter reeds behandeld wordt met een bètablokker, wordt gekozen voor een dihydropyridine calciumkanaalblokker31. 9.Inclusie in het zorgtraject chronische nierinsufficiëntie 9.1 Huidige inclusiecriteria Sinds juni 2009 ging het zorgtraject chronische nierinsufficiëntie van start. Deze heeft als doel de behandeling en opvolging van patiënten met chronisch nierlijden te organiseren en te coördineren. Om in aanmerking te komen voor het zorgtraject moet de patiënt voldoen aan enkele algemene voorwaarden en enkele ziektespecifieke voorwaarden. Algemene voorwaarden zijn een globaal medisch dosier, een halfjaarlijks consult bij de huisarts en een jaarlijks consult bij de nefroloog. Ziektespecifieke voorwaarden zijn: een eGFR onder 45ml/min (gemeten met de MDRD formule), bevestigd na minstens drie maanden en/of een proteïnurie van meer dan 1gram per dag, eveneens bevestigd door een tweede meting. Het invoeren van het zorgtraject heeft veel positieve punten. De aandoening kreeg heel wat extra aandacht en er werd een multidisciplinaire behandeling en opvolging voorzien, althans voor de patiënten die geen nood hebben aan dialyse (32,33). 9.2 Voorstel tot nieuwe inclusiecriteria Men kan zich vragen stellen bij de huidige inclusiecriteria (33). Enerzijds is er weinig wetenschappelijke onderbouwing om juist deze criteria aan te nemen. Anderzijds heeft de toepassing ervan tot gevolg dat zeer veel patiënten, in het bijzonder ouderen, worden geïncludeerd, zonder dat zij hier nood aan hebben. Immers, op basis van epidemiologische studies (34), data van de Intego-databank (35) en lopend onderzoek (36), weten we dat ongeveer tien procent van de patiënten tusssen zeventig en tachtig jaar en twintig procent van de tachtigplussers, een eGFR heeft van 45ml/min of minder. Zowel wat betreft opvolging als financieel is de inclusie van zo een grote groep patiënten in het zorgtraject niet haalbaar. 32

Van Pottelbergh et al stelden nieuwe inclusiecriteria voor op basis van wetenschappelijk onderzoek naar risicofactoren voor het ontwikkelen van progressief nierlijden. Belangrijke risicofactoren zijn: lagere leeftijd, lagere eGFR, hogere graad van albuminurie en een negatieve evolutie van eGFR in de tijd. Op basis van deze factoren die een slechte renale prognose voorspellen, werden de nieuwe inclusiecriteria voor het zorgtraject opgesteld. De voorgestelde nieuwe criteria delen de patiënten met CNI op in drie risicocategorieën. De patiënten met een hoog risico hebben nood aan multidisciplinaire opvolging en worden sowieso in het zorgtraject geïncludeerd. Patiënten met een intermediair risico worden doorverwezen naar de nefroloog voor diagnostische en therapeutische oppuntstelling. De keuze voor opname in het zorgtraject laat men, in samenspraak met huisarts en nefroloog, over aan de goede geïnformeerde patiënt. De groep met een laag risico komt niet in aanmerking voor inclusie. Met deze nieuwe criteria worden vooral die patiënten geïncludeerd die een sterk verhoogde relatieve kans hebben op evolutie naar terminaal nierfalen. Organisatorisch en financieel lijkt dit haalbaarder te zijn dan de zeer grote groep die met de huidige criteria in aanmerking komt voor het zorgtraject. Er is echter nood aan zowel een kosten-batenanalyse als een grote gerandomiseerde studie die het effect van multidisciplinaire opvolging op verschillende uitkomstmaten onderzoekt.

33

Referenties 1. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011;80(1):17 2. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:S1 3. Van Pottelbergh G, Van Heden L, Maes S et al. Brochure chronische nierschade, aandachtspunten voor clinici. 2011 4. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Chronic kidney disease: national clinical guideline for early identification and management in adults in primary and secondary care. London: Royal College of Physicians, September 2008. 5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of chronic kidney disease. 2008. 6. Avonts M, Cloetens H, Goossens M, Maes S, Van Heden L, Van Pottelbergh G, Van Royen P. Chronische nierinsufficiëntie.Conceptaanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Domus medica. Juni 2011. 7. Froissart M, Rossert J, Jacquot C, et al. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;16:763-73. 8. Van Pottelbergh G, Van Heden L, Mathei C, Degryse J. Methods to evaluate renal function in elderly patients: a systematic literature review. Age Ageing 2010;39:5428. 9. Eknoyan G, Hostetter T, Bakris GL, et al. Proteinuria and other markers of chronic kidney disease: a position statement of the national kidney foundation (NKF) and the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases (NIDDK). Am J Kidney Dis. 2003;42(4):617. 10. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease - mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76 11. Van Pottelbergh G, Bartholomeeusen S, Buntinx F, Degryse J. The evolution of renal function and the incidence of end-stage renal disease in patients aged ≥ 50 years. Nephrol Dial Transplant 2011 Nov 18. 12. O’Hare AM, Choi Al, Bertenthal D, Bacchetti P, Garg AX, Kaufman JS, et al. Age affects outcomes in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007 Oct; 18(10):2758-65 34

13. Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, Woodward M, Levey S, et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int 2011 Feb 2. 14. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet 2011. 15. Al-Aly Z, Zeringue A, Fu J, Rauchman MI, McDonald JR, El-Achkar TM, et al. Rate of kidney function decline associates with mortality. J Am Soc Nephrol 2010 Nov;21(11):1961-9. 16. Rifkin DE, Shlipak MG, Katz R, Fried LF, Siscovick D, Chonchol M, et al. Rapid kidney function decline and mortality risk in older adults. Arch Intern Med 2008 Nov 10;168(20):2212-8. 17. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;43:S1. 18. Caring for Australasians with Renal Impairment (CARI). Dialysis Guidelines. Acceptance onto Dialysis. Timing of referral of chronic kidney disease patients tot nephrology services. 2010; Available from: http://www.cari.org.au/dialysis_accept_published.php. 19. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiologyh, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003;108:2154 20. Foley RN, Murray AM, Li S, et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:489. 21. Van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int 2011;79:1341. 22. Wattanakit K, Coresh J, Muntner P, et al. Cardiovascular risk among adults with chronic kidney disease, with or without prior myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1183. 23. Foley RN, Wang C, Collins AJ. Cardiovascular risk factor profiles and kidney function stage in the US general population: the NHANES III study. Mayo Clin Proc 2005;80:1270. 24. Gibson C, Henrich W, Chronic kidney disease and coronary heart disease. 35

www.uptodate.com, version 19.3 25. Ix JH, Mercado N, Shlipak MG, et al. Association of chronic kidney disease with clinical outcomes after coronary revascularization: the Arterial Revascularization Therapies Study (ARTS). Am Heart J 2005;149:512 26. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001;286:421. 27. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality ibn general population. Circulation 2002; 106:1777. 28. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, et al. Progression risk, urinary protein excretion, and treatment effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in nondiabetic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007;18:1959 29. Esnault VL, Ekhlas A, Delcroix C, et al. Diuretic and enhanced sodium restriction results in improved antiproteinuric response to RAS blocking agents. J Am Soc Neprhol 2005; 16:474. 30. Rose B, Bakris G. Antihypertensive therapy and progression of nondiabetic chronic kidney disease,www.uptodate.com, version September 2011. 31. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathly progression. Kidney Int 2004;65:1991. 32. www.zorgtraject.be 33. Van Pottelbergh G., Claes K., Demoulin N., Jadoul M., Degryse J. , et al. Betere criteria voor inclusie in het zorgtraject nierinsufficiëntie. Een kritische noot bij het zorgtraject.2012 34. Foley RN, Wang C, Ishani A, Ibrahim HN, Collins AJ. Creatinine-based glomerular filtration rates and microalbuminuria for detecting metabolic abnormalities in US adults: the National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004. Am J Nephrol 2008;28(3):431-7 35. Van Pottelbergh G, Bartholomeeusen S, Buntinx F, Degryse J. The prevalence of chronic kidney disease in a Flemish primary care morbidity register. Age Ageing 2011 Dec2. 36. Vaes B, Pasquet A, Wallemacq P, Rezzoug N, Mekouar H, Olivier PA, et al. The BELFRAIL study: a population-based prospective cohort study of the very elderly in Belgium. BMC Geriatr 2010;10:39.

36