VÝZNAM ADJUVANTNÍCH PROSTŘEDKŮ V MODERNÍCH VAKCÍNÁCH Prof. MUDr. Jiří Beran, CSc. Centrum očkování a cestovní medicíny Hradec Králové Subkatedra tropické a cestovní medicíny IPVZ Praha
Adjuvantní prostředek je asi důležitý…….
EMPIRIE A RACIONALITA VE VAKCINOLOGII • Očkování od doby E. Jennera i L. Pasteura založeno na empirii a pozorování • Objevy základního výzkumu v 80. letech ukázaly, jak očkovací látky konstruovat • Jednoduché vakcíny x vakcíny s adjuvantním prostředkem (dostatek signálů) • Antigen je podstatnou složkou vakcíny a je • „Prezident“ na zahraniční cestě s „delegací“ • „Lodivod“ ukazuje jak „dojet do přístavu“ • „Hardware“ a adjuvantní prostředek „software“
ADJUVANTNÍ PROSTŘEDEK • Latinské „adjuvare“ znamená pomoc • Jakýkoliv produkt či substance, která zvyšuje nebo upravuje humorální nebo buněčnou imunitní odpověď vůči antigenu • AP můžeme dělit do několika generací: • První – váže antigen posilují depotní účinek • Druhá - ovlivňuje zpracování a prezentaci v APC • Třetí - ovlivňuje efektorové buňky (NK buňky) je základem pro budoucí terapeutické vakcíny
DVĚ ZÁKLADNÍ TŘÍDY AP • Nosiče Minerální soli, emulze, liposomy, virosomy • Předkládají antigeny mnohem efektivněji • Kontrolují uvolňování a skladování antigenu
• Imunostimulancia Agonisté TLR, saponiny a cytokiny • Zvyšují imunitní odpověď • Ovlivňují uvolňování cytokinů
REGISTROVANÉ AP Soli Al - (fosforečnan hlinitý) MPL – Monofosforyl lipid A VLP – Virus like particles IRIV – immunopotentianting reconstitued influenza virosomes • MF59, AS03 – emulze olej ve vodě • • • •
•1. Cesta stimulace IS – polysacharidové vakcíny
•2. Cesta stimulace IS – toxoidy, inaktivovavané a rekombinantní vakcíny
•3. Cesta stimulace IS – živé oslabené vakcíny
•Beran J, Havlík J, Vonka V: •Očkování-Minulost, přítomnost, budoucnost
IDEÁLNÍ ADJUVANTNÍ PROSTŘEDEK • Imunomodulace tj.ovlivnění působení cytokinů • Rozpoznání, navození a udržování prezentace antigenu • Stimulace specifických buněk Th1, Th2 s následnou tvorbou identických klonů lymfocytů • Indukce celulární imunitní odpovědi cytotoxickými Tc lymfocyty • Vytváření depotního účinku
Buňky prezentující antigen – klíč k budoucnosti Adjuvantní prostředky; Nádorové antigeny; Nosiče antigenů
HLINÍK (odstěhoval se do Humpolce) Aluminiové AP - depotní efekt: Zvyšuje fagocytózu Sběr antigenu Zajišťuje stabilitu antigenu v místě aplikace Prodlužuje odstraňování antigenu z místa aplikace • Prodloužená expozice antigenu • Nenavodí cytotoxickou Tc aktivitu • • • • •
CHITOSAN Chitosan – derivát chitinu (polysacharid, kutikula členovců) Transportní systém pro protein vakcín aplikovaných nasálně Zvyšuje sběr antigenu kdekoliv na sliznici Aktivuje peritoneální makrofágy a stimuluje tvorbu cytokinů IL-1β a TNF-α • Transport filamentózního hemaglutininu Bordetella pertussis s chitosanem – systémová odpověď • Chitosan + difterický toxin – tvorba protilátek a stimulace Th2 • • • •
SAPONINY • Saponiny (QS21, imunitu stimulující komplexy) • Připraven z kůry Chilského stromu Quillaja saponaria • Saponiny zvyšují tvorbu cytokinů - interakce s cholesterolem buněk membrány • Vznik transportních pórů v membránách a zvyšování transportu antigenů • Tím zvyšují sběr a zpracování antigenu APC • AS02 kombinuje MPL a QS21 v emulzi olej ve vodě – vakcína proti VHB
LIPOSOMY A VIROSOMY • • • • • • • • •
Váčky tvořené z dvojvrstvy fosfolipidů Polární část je orientovaná do vodné fáze Liposomy mají vnitřní vodný prostor. Mohou být jednovrstevné nebo vícevrstevné Tvoří se spontánně po přídavku fosfolipidů do vody za pomoci ultrazvuku nebo jiných metod Transportují antigeny uvniř – efektivnější na povrchu MPL do liposomové membrány – odpověď na sliznici Proteiny virového obalu použity jako liposom = virosom Výborné pro tvorbu Tc
EMULZE A SKVALÉN Olej ve vodě – známo Freudovo adjuvans 1980 použit odbouratelný olej – skvalen Vytváří Th2 imunitní odpověď Lépe vyvážené protilátky tříd IgG1 a IgG2 (lépe než hliník) • Stimuluje chemokinovou produkci monocytů, makrofágů a polymorfonukleárů • MF59, AS03 pro pandemickou vakcínu • MF59 testován s herpes simplex, HIV, VHB • • • •
PREZENTACE ANTIGENŮ HEMAGLUTININU POMOCÍ APC V KLASICKÉ VAKCÍNĚ M2
Stěna virionu
Protilátky
Prezentace antigenů pomocí APC
HEMAGLUTININ
Y Y Y
Konzervativní antigeny V průběhu let se nemění Stejné v driftových variantách
Variabilní antigeny Během sezóny se mění Základ driftu
PREZENTACE ANTIGENŮ HEMAGLUTININU POMOCÍ APC V ADJUVANTNÍ VAKCÍNĚ M2
Prezentace antigenů pomocí APC
Protilátky
Y Y Y YY •YY•Y Y
HEMAGLUTININ
Stěna virionu
•Adjuvans •„Olej ve vodě“
Konzervativní antigeny V průběhu let se nemění Stejné v driftových variantách
Variabilní antigeny Během sezóny se mění Základ driftu
AGONISTÉ TLR • Agonisté – látky, které aktivují receptory podobně jako endogenní látky • Toll-like se dá přeložit jako „receptor podobný genu Toll“ • Skupina bílkovinných receptorů na povrchu cytoplazmatických membrán • Rozeznávat cizí, a tedy potenciálně nebezpečné struktury • Vyskytují zejména u buněk imunitního systému (monocyty, makrofágy, dendritické buňky) • PAMP - Pathogen-associated molecular patterns • DAMP - Danger-associated molecular patterns • Lipopolysacharidy - MPL
IRIV a VLP • IRIV – Rekonstituované imunopotenciační chřipkové virosomy • Fosfolipidy, chřipkový hemaglutinin a antigen (VHA) • Lokálně lépe tolerovaná, rychlejší nástup odpovědi
• VLP – viru podobné částice • Částice velikostí a tvarem podobná viru • Není infekční (ne NK) • VHB, Ca děložního čípku
PRIMÁRNÍ A SEKUNDÁRNÍ ODPOVĚĎ NA OČKOVÁNÍ STANDARDNÍ VAKCÍNA A VAKCÍNA S AS04 - TEORIE Prodloužení booster intervalů
• Základní schéma očkování D-0, M-1, M-6 • AS04 = zkrácení induktivní fáze, prodloužení produktivní fáze, vyšší GMT!
• Přeočkování • AS04 = prodloužení a zrychlení produkce, vyšší GMT, prodloužení booster intervalů!
VÝHODY ADJUVANTNÍCH PROSTŘEDKŮ VE VAKCÍNÁCH • Ovlivňují směr stimulace imunitního systému -pro imunitu nebo účinnost vakcíny. • Ovlivňují vznik, intenzitu a trvání imunitní odpovědi. • Mohou kompenzovat sníženou imunitní odpověď • Mohou snížit množství antigenu potřebného k ochraně (málo x drahý) • Mohou zajistit vyšší stabilitu vakcíny při uskladnění, při aplikaci, či místní reakci • Mohou poskytnout konkurenční výhodu (patenty)
Beran J, Havlík J, Vonka V: Očkování-Minulost, přítomnost, budoucnost
