Výroba tablet. Fáze lisování. Lisovací nástroje. Typy tabletovacích lisů. Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob

Výroba tablet

GRANULÁT

POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla)

LÉČIVÉ LÁTKY

homogenizace

Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob

tabletování z granulátu

POMOCNÉ LÁTKY plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla

homogenizace TABLETOVINA

přímé tabletování

kontrola

Lisování tablet

lisování TABLETY

kontrola, plnění, adjustace kontrola


Lisovací nástroje

TABLETY (léčivý přípravek)

Úvod, legislativní rámec, riziko

Fáze lisování

Horní trn (razidlo)

Lisovací matrice (forma, lisovnice)

Spodní trn (razidlo)

Plnění



Typy tabletovacích lisů



Rotační 

více lisovacích matric


odstranění přebytku


předlisování a lisování

vysouvání


Lisování tablet



Výstředníkový 

jedna lisovací matrice




1

Zhutnění materiálu při lisování

Vlastnosti materiálu  

Stlačitelnost = schopnost materiálu snižovat objem při stlačování Lisovatelnost = schopnost materiálu utvořit při stlačování výlisek o jisté pevnosti

Mahmoodi F.: Compression properties of powders …, Uppsala 2012



Energetická analýza lisování tablety

Mahmoodi F.: Compression properties of powders …, Uppsala 2012


Model viskoelastické deformace tělesa 



 

Analýza závislosti síly potřebné na určitou míru stlačení (displacement) při stlačení a uvolnění tlaku Energie = síla * dráha Energie = plocha pod křivkou 

EP = plastická deformace



EE = elastická deformace EF ~ přeuspořádání/tření




Kelvin-Voigtův model 𝜎 = 𝐹𝜀 + 𝜂



elastická složka (pružina) – Hookovo těleso  



𝑑𝜀 𝑑𝑡

okamžitá elastická deformace vratná

𝜎 = 𝐹𝜀

plastická složka („píst“)  

σ … napětí ε … relat. deformace F… modul pružnosti η … viskozitní koeficient

probíhá určitou rychlostí úměrnou působícímu napětí 𝑑𝜀 nevratná 𝜎=𝜂 𝑑𝑡



Fáze lisování tablety


Přeuspořádání částic 

      



Přeuspořádání částic Deformace v místech kontaktu Fragmentace Tvorba spojení Deformace pevného tělesa Dekomprese Vysunutí tablety






Probíhá za malého tlaku, relativně velké stlačení Dochází ke vzájemnému pohybu částic, tření, vyplňování mezer, perkolaci Míra přeuspořádání je obvykle nižší u materiálů s dobrými tokovými vlastnostmi



2

Deformace 

Při aplikaci tlaku dochází k deformaci   

 

Fragmentace 

elastické plastické fragmentační



Plastická deformace nastává při dosažení meze kluzu (mez trvalé deformace) Deformace zvyšuje celkovou plochu kontaktu materiálů a vytváří možnost vzniku spojení



Rozložení sil v lisovací matrici









k



FR   FU 

Střední lisovací síla - aritmeticky

FA 

FD … třecí síla

Střední síla lépe charakterizuje podmínky

FL  FU 2

- geometricky

λ … laterální poměr napětí


Popis průběhu stlačování

D H



Třecí síla na matrici



Míra lubrikace R (R = 1 pro nulové tření)

FD  FR tgW

R

FG  FL FU





Radiální síla



k … materiálová konstanta

FL  FD  FU 


H D

Bilance sil 

Fragmentace probíhá pouze u méně plastických materiálů

Rozložení sil v lisovací matrici

Pokud silové působení obstarává horní trn FU, není síla na spodním trnu FL stejná axiální profil půsoící síly FL  FU e



Při dosažení meze pevnosti materiálu může docházet k fragmentaci původních částic Rozdrobnění částic usnadňuje další zhutnění a vytváří nový povrch dostupný pro vznik spojení

FL FU



Heckelův graf

Heckelova rovnice 

 1 ln   1   rel

   kp  A 

 1    A ln  1 A 

B   rel  solid

Heckelova rovnice popisuje pouze lineární úsek II

ρA = teoretická hustota při nulovém tlaku ρ0 = rel. hustota při nulovém tlaku

 1   1    kp  ln   ln  1 A   1   rel 

1  py k

mez kluzu počátek plast. def.

ρA – ρ0 … zvýšení hustoty v důsledku přeuspořádání částic Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob




3

Popis průběhu stlačování 

Porovnání Heckel-Kawakita

Kawakitova rovnice 

C 





míra zhutnění při daném tlaku

V0  V bp a V0 1  bp

praktický tvar

p p 1   C a ab a = maximální míra zhutnění

  C … míra zhutnění V0 … počáteční objem V … aktuální objem a, b … parametry

Heckelova rovnice – lineární popis za vyšších tlaků Kawakitova rovnice - lineární popis za nižších tlaků odlišný význam py a pk  

 

1  pk b

py nástup plastické deformace pk snadnost a míra průběhu plastické deformace (časově závislé)

py a pk se liší více při delší době zdržení Možnost kombinovaného využití informací obou rovnic pro optimalizaci parametrů lisování py

nelze použít spíše dobře delší dobu tabletovat

nejsou problémy

tlak potřebný na redukci objemu o polovinu - nízká hodnota = deformace materiálu probíhá snadněji

použít spíše vyšší tlak

pk Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob


Spojování 


Spojování

Různé mechanismy vzniku spojení





Mechanická teorie – dochází k mechanickému zaklesnutí částic



Intermolekulární teorie – dochází k vytvoření interakcí mezi molekulami na površích částic (např. van der Waals)



Teorie kapalného filmu – na místech lokálních kontaktů je velmi vysoký tlak, který usnadní rozpuštění/tání složek v těchto místech

Perkolační teorie 



+ -

+ -

+ -

+ -





Vysoký tlak


Deformace pevného tělesa




laterální poměr napětí (Poissonův poměr)

  

Při snížení tlaku dojde ke zpětné elastické deformaci – vyvolá napětí v tabletě Tableta musí tomuto napětí odolat Napětí se uvolní  




plastickou deformací tablety fragmentací tablety

Velký vliv rychlosti tabletovačky – rychlosti uvolnění tlaku 



Dekomprese

Další zvyšování tlaku po vzniku tablety vede k jejímu zhutňování, úbytku pórovitosti Různá napětí v axiálním a radiálním směru 

při rostoucím zhutňování může dojít ke skokové změně vlastností výlisku = perkolační práh Perkolačního prahu se dosáhne při vytvoření propojené struktury jednoho z materiálů

většina nerozpustných materiálů je špatně lisovatelná F velmi suché látky se špatně lisují





rychlost určuje dobu zdržení – rychlost krystalizace (teorie kapalného filmu) – pevnost krystalů



4

Vysouvání tablet   

Dokud je tableta v matrici, dochází k rozpínání jen axiálně Po opouštění matrice – rychlá radiální expanze (2 – 10 %) Může dojít k rozpadu tablet vlivem ΔσR  

laminace víčkování σR = 0 σR > 0



5

Výroba tablet. Fáze lisování. Lisovací nástroje. Typy tabletovacích lisů. Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob

Recommend Documents