VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY A JEJICH MANIFESTACE V DOSPĚLÉM VĚKU Jaroslav Čermák Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha
VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY
VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY
VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY
VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY
VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY
PORUCHY REPARACE DNA Fanconiho anémie
mutace genů FANC komplexu (zásadní role v reparaci poškozené DNA) incidence 0.1-0.5/ 100.000 narozených dědičnost autosomálně recesivní či vázaná na X chromozóm výrazně heterogenní onemocnění manifestace selhání kostní dřeně – většinou kolem 7.roku věku : trombocytopenie a makrocytóza progredující pancytopenie, vysoké riziko vzniku malignit (50x vyšší než u zdravé populace) vrozené anomálie u 60% nemocných (skelet, malý vzrůst, malformace GIT, urogenitálního traktu, neurologické abnormity)
PORUCHY REPARACE DNA
PORUCHY REPARACE DNA
PORUCHY REPARACE DNA Fanconiho anemie ♀ 23 let, výška 128 cm Anemie s výraznou makrocytozou a normálním počtem retikulocytů
Leukopenie s granulocytopenií Výrazná trombocytopenie
FANCONIHO ANEMIE → MDS
FANCONIHO ANEMIE → MDS Cytogenetika : 46,XX (při kontrole susp. monosomie 7) Molekulární genetika : není mutace TP53 není mutace BRCA2 prokázána mutace FANCA genu (homozygot c.3403_c.3105delTTC)
FANCONIHO ANEMIE → MDS Fanconiho anemie ♀ 23 let, výška 128 cm Dg. : Myelodysplastický syndrom typu RCMD – vývojem z Fanconiho anemie (potvrzené molekulárně genetickým vyšetřením) Klinický průběh : anemie s transfuzní dependencí (1-2 TU za 6 týdnů) občasné krvácivé projevy → postupný pokles počtu trombocytů (25-30 tis.) Léčba: alogenní SCT od HLA identické sestry (bez přítomnosti mutace FANCA genu) nyní D 120 po SCT – přihojení štěpu, obnova dárcovské krvetvorby
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom • pancytopenie se známkami selhání kostní dřeně a rozvojem myelodysplastického syndromu Mutace SBDS genu : nutný pro normální metabolismus RNA, funkci a vazbu ribosomálních podjednotek.
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom NEMOCNÝ ♂ 39 let retardace růstu
Dg.: sledován na Dětské hematologické klinice a OKH FN Motol s dg. susp. Shwachman Diamondův syndrom, neléčen, postupně progredující leukopenie a trombocytopenie atrofie pankreatu s lipomatozou
selhání kostní dřeně
ÚHKT : prokázána mutace SBDS genu
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom ♂ 39 let, Dg: MDS RCMD
Pancytopenie s přítomností blastů v periferní krvi
Kostní dřeň normocelulární, dysplasie ve všech řadách 13 % myeloblastů
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom CYTOGENETIKA
PORUCHY TVORBY RIBOSOMŮ Shwachman Diamondův syndrom ♂ 39 let, výška 146 cm Dg. : Myelodysplastický syndrom typu RAEB-2 až RAEB-T– vývojem z Shwachman Diamondova syndromu (potvrzeno molekulárně genetickým vyšetřením) Klinický průběh : progredující cytopenie s nutností antibiotické profylaxe, dependence na transfuzích trombocytů, postupný nárůst počtu blastů v kostní dřeni Léčba: kombinovaná chemoterapie, dosažena CR, alogenní SCT od HLA identického nepříbuzného dárce, přihojení štěpu, po 3.měsících obnova smíšené chiméry → redukce imunosuprese, přechodná stabilizace nálezu, následný relaps → AML rezistentní na léčbu, + D 270 po SCT
PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ GATA-2 : „zinc-finger“ transkripční faktor – gen lokalizován na chromozomu 3 Funkce : regulátor efektivní genové exprese v hemopoetických kmenových buňkách – ovlivnění úrovně proliferace a diferenciace HSC. Exprese GATA- regulována epigenetickou modifikací. Genetický defekt GATA-2 : imunodeficience a predispozice k MDS a AML /MonoMAC syndrom/. RCC – refrakterní dětská cytopenie : u některých nemocných nalezena defektní exprese GATA-2 → může predisponovat k následným ( „second hit“) mutacím vedoucím ke klonální proliferaci.
PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ NEMOCNÝ ♂ 19 let Dg. - MonoMAC syndrom : autosomálně dominantní syndrom – mnohočetné mutace GATA2 genu monocytopenie deficit NK a B lymfocytů recidivující infekty – mykosy, mykobakteria plicní alveolární proteinoza Nemocný : Recidivující plicní mykotické infekce + incipientní alveolární proteinoza
Absolutní monocytopenie
PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ NEMOCNÝ ♂ 19 let Průběh onemocnění : během 6 měsíců – progredující cytopenie : recidivující infekty - plíce trvalá antibiotická profylaxe závislost na transfuzích RBC a PLT
KO : pancytopenie s těžkou neutropenií
PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ
PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ
Kostní dřeň : normocelulární, dysplasie ve všech řadách 3 % myeloblastů Cytogenetika : 46 ,XY 45,XY,-7
PORUCHY REGULAČNÍCH GENŮ MonoMAC syndrom ♂ 19 let Dg. : Myelodysplastický syndrom typu RCMD– vývojem z MonoMAC syndromu (potvrzeno molekulárně genetickým vyšetřením), monosomie 7.chromosomu Klinický průběh : progredující pancytopenie s nutností antibiotické profylaxe, dependence na transfuzích trombocytů a erytrocytů, recidivující infekty - plíce Léčba: alogenní SCT od HLA identického nepříbuzného dárce nyní D 420 po SCT – přihojení štěpu, bez komplikací.
VROZENÉ SYNDROMY SELHÁNÍ KRVETVORBY
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný ♂ 28 let, hypochromní mikrocytární anemie Dg. : mikrocytární anémie od dětství Hb v rozmezí 90-120 g/l, spontánní výkyvy. Anamn: nemocný je Řek, u obou rodičů údajně zjištěna thalasemie.
KO : hypochromní mikrocytární anémie normální počet RBC, RTC, ↑ RDW
? thalasemie
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Otec nemocného : ♂ 57 let
KO : bez zjevné patologie
Analýza globinových genů: heterozygotní mutace 1 páru α genů ( - α3,7 ) - mutace polyA signálu – snížená stabilita mRNA heterozygotní forma α+ thalasemie
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Matka nemocného : ♂ 49 let
KO : mírná hypochromní mikrocytární anémie normální počet RBC, RTC, ↑ RDW
Analýza globinových genů: heterozygotní mutace β globinového genu ( 1.intron – IVS 1-110 G > A ) heterozygotní forma β+ thalasemie
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný ♂ 28 let Analýza globinových genů: neprokázána mutace ani α globinového, ani β globinového genu Nemocný nemá thalasemii (?!)
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný ♂ 28 let Analýza globinových genů: neprokázána mutace ani α globinového, ani β globinového genu Nemocný nemá thalasemii (?!) Nemocný má : - hypochromii a mikrocytózu, normální počet RBC - spontánní výkyvy hodnot Hb - extremní anizocytózu (↑↑ RDW ) - známky přetížení Fe : sFe - 26.1 mmol/l, sferitin – 867 μg/l ( dostal 1 TU erymasy před 15 lety ) Jak postupovat dále v dg. ?
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU Nemocný ♂ 28 let - kongenitální sideroblastická anémie
Buněčně bohatá dřeň s hyperplasií červené řady, mírnou dysplasií a četnými sideroblasty (sideroblasty: 93%, 16% prsténčité formy). R452H
Delta amino levulát syntetáza : Mutace exonu 9 G→A Arg452His
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU OTEC :
mikrocytóza, hypochromie, bez anémie
Heterozygotní mutace : CD142 TAA>▐AA[Stop>Gln] Hb Constant Spring CS α/ α α
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU MATKA :
mikrocytóza, hypochromie, polyglobulie
Heterozygotní mutace --SEA zahrnující geny HBA1 i HBA2 α α /--SEA
PORUCHY TVORBY HEMOGLOBINU NEMOCNÁ : HbH disease mutace 3 alfa globinových genů CSα/--SEA Klinicky : thalasemia intermedia až major s transfuzní dependencí Léčba: chelatace, SCT (?)
VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY Vrozené poruchy krvetvorby výrazný nárůst v posledních 10 letech : a) zlepšená diagnostika u dětí (molekuárně genetické metody) b) zlepšená diagnostika subklinických forem, které se mohou projevit až v období dospívání c) narůstající migrace populace (alfa thalasemie, srpkovitá anemie) Diagnostika a povědomí nemocných o jejich onemocnění jsou důležité pro prevenci vzniku homozygotních forem či kombinovaných heterozygotních poruch s těžkým klinickým průběhem.
VROZENÉ PORUCHY KRVETVORBY Poděkování
Centrum vzácných chorob krvetvorby Praha ÚHKT Mgr. Monika Beličková MVDr. Svatopluk Škranc MUDr. Dana Mikulenková MUDr. Radka Šimečková RNDr. Jana Březinová, PhD Dětská hematologická a dětská onkologická klinika FN Praha Motol Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. & Prof. MUDr. Dagmar Pospíšilová, CSc. Dětská klinika FN Olomouc a Centrum vzácných chorob krvetvorby Olomouc
