Vraagbaak van het Steunpunt Milieu en Gezondheid
Endocriene verstoring
Partim: overzicht van de effecten van Organochloor- en Organobroomverbindingen, Perfluoro-verbindingen, Bisphenol A, Ftalaten, Alkylfenolen, Organotin, Parabenen, UV-filters en Musks Sam De Coster, Prof. dr. Nik van Larebeke
Rapport versie december 2008
Inhoud 1. 2. 3. 4.
Inleiding ............................................................................................................ 3 Mechanismen van endocriene verstoring ................................................ 3 Effecten van endocriene verstoorders ....................................................... 5 Stoffen met endocriene effecten ................................................................ 5 4.1. PCBs en PCDDs/PCDFs............................................................................... 5 4.2. DDT/DDE .................................................................................................... 6 4.3. Bisphenol A................................................................................................ 7 4.4. Ftalaten ..................................................................................................... 7 4.5. Alkylfenolen............................................................................................... 9 4.6. Gepolybromeerde vlamverstragers ..................................................... 9 4.7. Organitinnen........................................................................................... 10 4.8. Perfluoro-verbindingen ......................................................................... 10 4.9. Parabenen .............................................................................................. 10 4.10. UV-filters................................................................................................ 11 4.11. Musks .................................................................................................... 11
1. Inleiding De laatste twee decennia is duidelijk geworden dat tal van exogene stoffen waaraan de mens is blootgesteld in staat zijn een effect uit te oefenen op de hormoonbalans. Dit rapport poogt een aanzet te zijn tot het geven van een overzicht van de (groepen) stoffen endocriene verstoorders, de mechanismen waarmee ze werken, en de effecten die er het gevolg van kunnen zijn. Gezien dit een vrij recente tak is van de milieugezondheidswetenschappen, en verschillende groepen stoffen pas zeer recent als (potentiële) endocriene verstoorders geïdentificeerd zijn, naast de meer ‘traditionele’ endocriene verstoorders, zal dit rapport verder evolueren tot een zo volledig mogelijk overzicht.
2. Mechanismen van endocriene verstoring Tot de mechanismen aan de hand waarvan endocriene verstoorders hun effect uitoefenen behoren: -
Oestrogeenreceptor (ER) agonisten/antagonisten (Caserta et al. 2008, Yang et al. 2006)
-
Androgeenreceptor (AR) agionisten/antagonisten Yang et al. 2006)
-
Aryl-hydrocarbon receptor (AHR) agonisten (Caserta et al. 2008, Yang et al. 2006)
-
Aromatase activatoren/inhibitoren: activeren/inhiberen de laatste stap in de productie van steroidogenese, en resulteren in verhoogde/verlaagde oestrogeenwaarden (Yang et al. 2006)
-
Sulfotransferase/sulfatase beinvloeding: sulphotransferasen inactiveren steroid- en thyroidhormonen en versnellen hun afvoer uit de cel, terwijl sulfateses het tegenovergestelde doen (Harris & Waring 2008)
-
Stoffen met een anti-thyroidwerking: veroorzaken een daling van T3 (trijodothyronine) en T4 (thyroxine), of van TSH (thyroid stimulerend hormoon). Tijdens de vroege ontwikkelingsfasen zijn we extra vatbaar voor veranderingen in de thyroidhormoonbalans, door de rol ervan bij de groei. De ontwikkeling van de hersenen is afhankelijk van TH niveaus, en abnormale TH niveaus resulteren in een verstoorde groei en differentiatie van de hersenen (Darnerud 2008)
(Caserta et al. 2008,
-
Retinoid X receptor (RXR) agonisten: binding van de RXR door exogene agentia kan leiden tot verstoring van de hormoonbalans (Grun & Blumberg 2006)
3. Effecten van endocriene verstoorders De effecten kunnen betrekking hebben op hormoon-afhankelijke functies en aandoeningen, zoals (Aksglaede et al. 2006, Caserta et al. 2008, Yang et al. 2006): - Vervroegde puberale ontwikkeling Hormoon-gerelateerde baarmoederhalskanker)
kankers
(teelbal-,
prostaat-,borst-,
- Aandoeningen van het mannelijk voortplantingsstelsel (cryptochordisme: niet ingedaalde teelballen, hypospadie: verkeerd uitmondende urinebuis, en verminderde zaadkwaliteit) - Aandoeningen van het vrouwelijk voortplantingssysteem (verminderde vruchtbaarheid, endometriose: aanwezigheid van baarmoederslijmvlies buiten de baarmoederholte, spontane abortus) - Type II Diabetes - Obesitas - Immuunsysteem-beïnvloeding: immunosuppressie, schildkliertoxiciteit - Neuroendocriene aandoeningen
4. Stoffen met endocriene effecten
4.1. PCBs en PCDDs/PCDFs Voorkomen en blootstelling PCBs werden tot de jaren 1970 geproduceerd vanwege elektrisch isolerende eigenschappen en de onbrandbaarheid. Ze werden gebruikt in mengsels, als heldere viscuese vloeistoffen, onder andere in transformatoren en condensatoren, in verven en cementen, en als additief bij pesticides. Deze PCBs zijn voor een deel in het milieu terechtgekomen via legaal en illegaal storten van afval, en verder door verspreiding via de lucht. Blootstelling aan PCBs gebeurt via voedsel (vis, vlees, koemelk, kaas, eieren, en moedermelk) of via de werkplaats (herstel en onderhoud van transformatoren, brand, lekken, of contact van PCB-houdend materiaal (inhalatie en huidcontact). De gemiddelde dagelijkse inname wordt geschat op 0.25µg/kg lichaamsgewicht/dag (gegevens uit Finland 2001).
Polygechloreerde dibenzo-p-dioxines (PCDDs)en gepolychloreerde dibenofuranen (PCDFs) zijn bijproducten van verbranding (afvalverbrandigsovens, verbranding thuis, fossiele brandstoffen), van de productie van veel organochloorverbindingen en van sommige industriële processen. De belangrijkste bron van menselijke blootstelling gebeurt via voedsel, hoofdzakelijk dierlijk vet en via borstmelk. De blootstelling aan PCBs en PCDDs/PCDFs nemen af sinds de jaren 1970 (Yang et al. 2006) Endocriene effecten (Yang et al. 2006) - ER antagonist (dioxines en sommige PCBs) - AR antagonist (sommige PCBs) - AhR agonist (dioxines en sommige PCBs) - Sulfotransferase-1 activiteit (PCBs) - Immuunsysteem-effecten: schildkliertoxiciteit (via AhR-binding), verminderde IgA en IgM in serum, verlaagde T4/T8 ratios, meer natural killer cells, minder T-cellen, algemene immunosuppressie (blootstelling aan dioxines en PCBs) - Diabetes: type II diabetes (blootstelling aan dioxines) - Vervroegde puberteit: conflicterende gegevens (PCBs) - Hypospadias: (TCDD) - Sex-ratio: meer vrouwelijke geboorten bij blootstelling van de vader (TCDD) - Spontane abortus: mogelijk verhoogde kans (PCBs) - Endometriosis: conflicterende resultaten (dioxines en PCBs) - Neurobehavioral: psychomotorische achterstand, neuromusculaire achterstand, mentale ontwikkeling vertraagd (moeders met hoger plasma PCBs)
4.2.
DDT/DDE
Voorkomen en blootstelling DDT is een pesticide dat sinds de jaren 1940 geproduceerd wordt. Tussen 1970 en 1990 hebben veel landen de productie stopgezet, maar DDT wordt nog steeds gebruikt in grote delen van de wereld. DDT degradeert tot p,p’-DDE, een zeer resistent tegen degradatie in het milieu en tegen metabolisatie in organismen. Blootstelling gebeurt hoofdzakelijk via voedsel. DDT en DDE zijn zeer vetoplosbaar en worden overgedragen via vis, vlees, borstmelk en via bladgroenten. Beroepsblootstelling gebeurt via de huid en door inhalatie (Yang et al. 2006). Endocriene effecten (Yang et al. 2006). - Aromatase inhibitor: interferentie met de steroidogenese (DDT) - AR-agonist/antagonist (DDE) - Vervroegde puberteit, vervroegde menopause bij hogere DDE/DDTlichaamsbelasting - Sex ratio
-
Vruchtbaarheid: hogere maternale waarden verlagen de kans op zwangerschap van hun dochters (DDE/DDT) Verminderde aadkwaliteit
4.3.
Bisphenol A
Voorkomen en blootstelling Bisphelol A is een van de meest geproduceerde chemicaliën wereldwijd (>3 miljoen ton). Afgeleide producten worden gebruikt voor drinkwaterbussen, papflessen, vullen van gaatjes in de tanden, en de coating van conservenblikken. Blootstelling kan aldus via verschillende dagdagelijkse processen gebeuren. Geschatte dagelijkse innamen situeren zich rond de 1µg/kg lichaamsgewicht/dag (Yang et al. 2006). Endocriene effecten (Yang et al. 2006) - ER agonist - AR antagonist (Darbre & Harvey 2008) - Polycystisch ovarium syndroom: relatie met hogere bisphenol A waarden in serum - Endometriosis bij ratten (Newbold et al. 2007) - Neurotoxiciteit (Le et al. 2008)
4.4.
Ftalaten
Voorkomen en blootstelling Ftalaten zijn een familie dialkyl of alkyl/arylesters van 1,2benzenedicarboxylzuur. Sinds de jaren 1930 worden ftalaten gebruikt in onder andere industriële solventen, als weekmakers van PVC, smeermiddelen, additieven in de textielindustrie, als bestanddeel van pesticidemengsels, en in huishoudelijke producten als deodorants, parfums en haarsprays. Flatalen kunnen gemakkelijk migreren van verpakkingen naar voedsel en naar het milieu. Di-(2-ethylhexyl) ftalaat (DEHP) is het belangrijkste ftalaat (productie wereldwijd >2ton/jaar). Andere belangrijke ftalaten zijn diethylflalaat (DEP), di-iso en di-n-butylftalaat (DiBP, DnBP), butylbenzyl-ftalaat (BBzP), di-isononylftalaat (DiNP) en di-n-octylftalaat (DnOP). De voornaamste blootstellingsroute voor de algemene bevolking voor weekmakers (DEHP) is via orale inname via voedsel. Ftalaten met laag moleculair gewicht (DEP) kunnen cutaan geabsorbeerd, of geïnhaleerd worden. Geschatte inname is 3-30 µg/kg lichaamsgewicht /dag, zonder beroeps, medische of nietvoedingsgerelateerde blootselling bij kinderen. De relatieve blootstelling bij kinderen wordt dubbel zo hoog ingeschat als blootstelling bij volwassenen, rekening houdend met het lichaamsgewicht (Yang et al. 2006). Endocriene effecten (Yang et al. 2006). - AR-antagonist
-
Zaadkwaliteit: verminderd aantal zaadcellen, verminderde beweeglijkheid van zaadcellen, meer misvormde zaadcellen bij mannen met hoger ftalaatconcentraties Anogenitale index lager bij jongens van moeders met hogere concentraties aan ftalaatmetabolieten Teratogeniciteit: groter risico op hypospadias, cryptochorditis bij blootstelling aan ftalaten Verminderde testosteronproductie bij ratten (Hotchkiss et al. 2008) Verstoring van de testis en verminderde zaadproductie bij ratten (Hotchkiss et al. 2008) Vertraagde pubertijd bij mannelijke ratten (Hotchkiss et al. 2008)
4.5.
Alkylfenolen
Voorkomen en blootstelling Alkylphenolen zijn veelgebruikte niet-ionische oppervlakte-actieve stoffen. Nonylfenol-ethoxylaten en octylfenolethoxylaten zijn twee van de meest gebruikte oppervlakteactieve stoffen. Productie van detergenten is de voornaamste oorzaak voor de groeiende nonylfenolconsumptie. Andere toepassingen zijn smeermiddeladditieven, fosfaat anti-oxidanten voor rubber en plastics. Tijdens biodegradatie van de ethoxylaten (in de rioolwaterzuivering) worden nonylfenol en octylfenol gevormd. Blootstelling van de mens blijkt onder andere te gebeuren via de voeding. Nonylfenolen werden gevonden in tal van voedingsmiddelen, zowel in vlees, vis, fruit als in groenten. Gemiddelde dagelijkse inname van nonylfenolen via voeding voor een volwassene wordt geschat op 7,5µg/dag (Yang et al. 2006). Endocriene effecten (Bonefeld-Jorgensen et al. 2007) -
ER agonist AR antagonist Aromatase-activiteit AhR activatie
4.6.
Gepolybromeerde vlamverstragers
Voorkomen en blootstelling De jaarlijkse productie bedraagt ongeveer 300000 ton (Darnerud 2008). Gepolybromineerde difenylesters (PBDEs), tetrabromobisphenol A (TBBPA) en de afgeleiden en hexabromododecaan (HCBD) zijn de meest geproduceerde verbindingen. Ongeveer een vierde van de gebruikte vlamvertragers bevatten broom. Ze worden vooral gebruikt in elektronica, in bouwmaterialen en in de transportsector (Darnerud 2008). Endocriene effecten (Darnerud 2008). Blootstelling gebeurt via de voedselketen, de leefomgeving en de werkplaats en via consumentenartikelen (e.g. elektrische apparaten). - Vervroegde puberteit: bij verhoogde blootstelling via borstvoeding (Caserta et al. 2008) - Immuunsysteem-effecten: daling thyroxine (T4), verstoring perifeer TH transport bij ratten - AR antagonist (PBDE congeneren en metabolieten) - ER antagonist (fenolische gebromeerde verbindingen: 6-OH-BDE-47) - ER agonisten (PBDE congeneren en metabolieten) - Effect op sulfotransferase activiteit, leidend tot verhoogde circulerende oestogeenniveaus bij ratten
-
Mannelijke vruchtbaarheid: verminderde spermatogenese rattenVerstoring van de steroidhormoonsynthese bij ratten Vertraagde pubertijd bij ratten Cryptochordisme (bij verhoogde blootstelling via borstmelk)
4.7.
bij
Organitinverbindingen
Voorkomen en blootstelling Blootstelling gebeurt via de voedselketen (vis en zeevruchten) en via antifouling agentia (Hotchkiss et al. 2008) Endocriene effecten - Retinoid X receptor agonist (Grun & Blumberg 2006)
4.8.
Perfluoro-verbindingen
Voorkomen en blootstelling De voornaamste verbindingen zijn perfluorooctaan sulfonaat (PFOS) en perfluorooctaanzuur (PFOA) en hun afgeleiden. Deze stoffen worden gebruikt als basis voor meer complexe verbindingen (sulfonamides en fluororelomeren o.a. gebruikt in blusschuim), die later terug degraderen naar de erg persistente PFOS en PFOAs. Blootstelling gebeurt voornamelijk via consumentenartikelen (e.g. plastics, tapijten, diverse materialen) door het vrijkomen in de omgevingslucht en bij het huisstof. Het kan ook vrijkomen uit de anti-aanbaklaag van pannen, en zo via de voeding ingenomen worden. Blootstelling van kinderen wordt 2-5 maal hoger geschat dan van volwassenen (Jensen & Leffers 2008). Endocriene effecten (Jensen & Leffers 2008). - ER agonist (Maras et al. 2006) - Verhoogde estradiol waarden, verlaagde testosteronwaarden bij ratten - Verhoogde serum corticosteroid waarden bij ratten - Verlaagde leptinewaarde in serum, verlaagde norepinephrinewaarde in hypothalamus bij ratten - Leydigcel hyperplasia bij ratten - Verminderde testisontwikkeling en kwaliteit bij ratten (blootstelling in utero) - Verminderde zaadkwaliteit bij ratten
4.9.
Parabenen
Voorkomen en blootstelling
Parabenen zijn alkylesters van p-hydroxybenzoaat, en worden algemeen gebruikt in cosmetica. Het merendeel van de cosmetische producten bevatten deze verbindingen. Het gaat om deodorants, cremes en lotions. Blootstelling gebeurt via hoofdzakelijk via cosmatica en farmaceutische bewaarmiddelen (dermale absorptie) (Darbre & Harvey 2008). Endocriene effecten (Darbre & Harvey 2008) - AR-antagonist - ER agonist - Inhibitor van sulfotransferase - Mannelijk voortplantingssysteem: beïnvloeding testosteron secretie en gewicht van de epididymis - Mogelijk verhoogd risico op borstkanker
4.10.
spermatogese,
UV-filters
Voorkomen en blootstelling Stoffen gebruikt in zonnecrèmes. Blootstelling gebeurt in de eerste plaats het gebruik van zonnecrèmes (dermale opname), maar via rioolwaterzuiveringsinstallaties kunnen deze stoffen in het aquatische milieu en zo in de voedselketen terechtkomen (Schlumpf et al. 2008) Endocriene effecten (Schlumpf et al. 2008) - ER agonist - AR antagonist - Verminderd schildkliergewicht in ratten - Vertraagde pubertijd bij mannelijke ratten - Vergrote prostaat na blootstelling van de moeder bij ratten, verkleinde prostaat bij volwassen ratten - Verlaagd testisgewicht bij blootstelling van de moeder bij ratten - Vergroot ovariumgewicht bij ratten
4.11.
Musks
Voorkomen en blootstelling Synthetische musk zijn additieven van parfums, zepen en cosmetica. Het jaarlijks productievolume ligt rond de 1000 ton, en het algemeen gebruik ervan kan een significante blootstelling van de populatie betekenen. Door de persistentie en lipofiele eigenschappen kunnen musks accumuleren in het aquatische milieu en in de voedselketen terechtkomen. Verspreiding kan bovendien ook gebeuren via de lucht. Musks werden teruggevonden in menselijk vetweefsel, serum en borstmelk (van der Burg et al. 2008) Endocriene effecten
-
Zwakke oestrogene activiteit waargenomen (Seinen et al. 1999) Anti-androgene, anti-oestrogene en anti-progesterogene activiteit (van der Burg et al. 2008)
Bibliografie Aksglaede, L., Juul, A., Leffers, H., Skakkebaek, N. E., & Andersson, A. M. (2006). The sensitivity of the child to sex steroids: possible impact of exogenous estrogens. Human Reproduction Update 12, 341-349. Bonefeld-Jorgensen, E. C., Long, M., Hofmeister, M. V., & Vinggaard, A. M. (2007). Endocrine-disrupting potential of bisphenol A, bisphenol A dimethacrylate, 4-nnonylphenol, and 4-n-octylphenol in vitro: new data and a brief review. Environ. Health Perspect. 115 Suppl 1, 69-76. Caserta, D., Maranghi, L., Mantovani, A., Marci, R., Maranghi, F., & Moscarini, M. (2008). Impact of endocrine disruptor chemicals in gynaecology. Human Reproduction Update 14, 59-72. Darbre, P. D. & Harvey, P. W. (2008). Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks. Journal of Applied Toxicology 28, 561-578. Darnerud, P. O. (2008). Brominated flame retardants as possible endocrine disrupters. International Journal of Andrology 31, 152-160. Grun, F. & Blumberg, B. (2006). Environmental obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling. Endocrinology 147, S50-S55. Harris, R. M. & Waring, R. H. (2008). Sulfotransferase inhibition: Potential impact of diet and environmental chemicals on steroid metabolism and drug detoxification. Current Drug Metabolism 9, 269-275. Hotchkiss, A. K., Rider, C. V., Blystone, C. R., Wilson, V. S., Hartig, P. C., Ankley, G. T., Foster, P. M., Gray, C. L., & Gray, L. E. (2008). Fifteen years after "Wingspread" Environmental endocrine disrupters and human and wildlife health: Where we are today and where we need to go. Toxicological Sciences 105, 235-259. Jensen, A. A. & Leffers, H. (2008). Emerging endocrine disrupters: perfluoroalkylated substances. International Journal of Andrology 31, 161-169. Le, H. H., Carlson, E. M., Chua, J. P., & Belcher, S. M. (2008). Bisphenol A is released from polycarbonate drinking bottles and mimics the neurotoxic actions of estrogen in developing cerebellar neurons. Toxicology Letters 176, 149-156. Maras, M., Vanparys, C., Muylle, F., Robbens, J., Berger, U., Barber, J. L., Blust, R., & De Coen, W. (2006). Estrogen-like properties of fluorotelomer alcohols as revealed by MCF-7 breast cancer cell proliferation. Environmental Health Perspectives 114, 100105. Newbold, R. R., Jefferson, W. N., & Padilla-Banks, E. (2007). Long-term adverse effects of neonatal exposure to bisphenol A on the murine female reproductive tract. Reproductive Toxicology 24, 253-258. Schlumpf, M., Durrer, S., Faass, O., Ehnes, C., Fuetsch, M., Gaille, C., Henseler, M., Hofkamp, L., Maerkel, K., Reolon, S., Timms, B., Tresguerres, J. A. F., & Lichtensteiger,
W. (2008). Developmental toxicity of UV filters and environmental exposure: a review. International Journal of Andrology 31, 144-150. Seinen, W., Lemmen, J. C., Pieters, R. H. H., Verbruggen, E. M. J., & van der Burg, B. (1999). AHTN and HHCB show weak estrogenic - but no uterotrophic activity. Toxicology Letters 111, 161-168. van der Burg, B., Schreurs, R., van der Linden, S., Seinen, W., Brouwer, A., & Sonneveld, E. (2008). Endocrine effects of polycyclic musks: do we smell a rat? International Journal of Andrology 31, 188-193. Yang, M. H., Park, M. S., & Lee, H. S. (2006). Endocrine disrupting chemicals: Human exposure and health risks. Journal of Environmental Science and Health Part CEnvironmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews 24, 183-224.
