Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
164–1
Vitamines en kanker drs. Claudia Schlax
Dit artikel is een herziening van Chemische Feitelijkheid 63 (januari 1989); de oorspronkelijke Feitelijkheid werd geschreven door prof. dr. A. Bast. 1. 2. 3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 4. 5. 6.
Inleiding Onderzoeksmethoden Vitamines met een mogelijk preventieve werking tegen kanker Vitamine E Vitamine C Vitamine A ß-Caroteen Foliumzuur Aanbevelingen Conclusies Literatuur
164– 3 164– 4 164– 5 164– 5 164– 7 164– 8 164–10 164–11 164–12 164–12 164–13
Chemische Feitelijkheden is een uitgave van Samsom bv in samenwerking met de Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging. 30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
1.
164–3
Inleiding
Wetenschappers zijn het erover eens dat er een direct verband bestaat tussen voeding en het ontstaan van kanker. Dit verband wordt ten dele aan vitamines in de voeding toegeschreven. Op basis daarvan is het vermoeden ontstaan, dat een verhoogde inname van vitamines, vooral de zogenaamde antioxidant-vitamines E, C en ßcaroteen, in de vorm van vitaminesupplementen, tegen kanker zou beschermen. Het is niet verbazingwekkend dat deze suggestie de interesse van zowel consumenten en wetenschappers (en producenten van voedingssupplementen) gewekt heeft. Inname van vitaminesupplementen zou immers een relatief eenvoudige maatregel ter preventie van kanker kunnen zijn. Mede naar aanleiding hiervan is het aanbod aan vitaminesupplementen de laatste tijd snel gestegen. Bovendien is het sinds medio 1996 toegestaan om vitamines aan voedingsmiddelen toe te voegen. Over de zin en onzin van extra toediening van vitamines woedt al jaren een verhitte discussie. Voorstanders vinden dat iedereen extra vitamines zou moeten gebruiken, onder het motto „hoe meer hoe beter” of, „baat het niet, het schaadt ook niet”. Tegenstanders vinden dat een gevarieerde voeding voldoende vitamines bevat en dat extra vitamines niet nodig zijn tenzij wetenschappelijk onderzoek eenduidig het tegendeel bewijst. En hier schuilt juist het probleem. Er zijn tal van wetenschappelijke studies gepubliceerd waarin de beschermende werking van afzonderlijke vitamines onderzocht wordt. Maar terwijl uit een groot aantal bevolkingsonderzoeken blijkt dat mensen die veel vitamines via hun voeding binnenkrijgen een kleinere kans hebben op kanker, spreken studies waarbij het effect van extra vitamines wordt vergeleken met een placebo (nepmiddel) elkaar tot nu toe tegen. Hier volgt een overzicht van de op dit moment gangbare onderzoeksmethoden en de resultaten van diverse recente studies met de verschillende vitamines of met combinaties daarvan.
30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
164–4 2.
Vitamines en kanker
Onderzoeksmethoden
Er zijn diverse onderzoeksmethoden om de relatie tussen vitamines en kanker te bestuderen. Globaal kunnen deze onderverdeeld worden in dierexperimenteel onderzoek en epidemiologisch onderzoek. In dierexperimenteel onderzoek wordt aan proefdieren een bepaald vitamine onthouden (via het dieet) of juist extra toegediend. Hiermee kan worden nagegaan of het ontstaan van kanker, geïnitieerd door kankerverwekkende chemicaliën, verandert als gevolg van een variërende hoeveelheid vitamines. Het probleem van dierexperimenteel onderzoek is de extrapolatie naar de mens. Effecten in proefdieren treden niet zondermeer ook bij de mens op. In epidemiologisch onderzoek wordt de frequentie en aard van tumoren bij mensen in relatie tot voeding en vitamineconcentraties in bloedplasma of weefsel nagegaan. Ook deze onderzoeken zijn niet zonder problemen. In zogenaamde patiënt-controlestudies is een aantal keren vastgesteld dat lage concentraties aan vitamines in het bloed geassocieerd lijken te zijn met het optreden van kanker. Uit deze studies wordt echter niet duidelijk of de lage vitamineconcentratie in het bloed de oorzaak is voor het ontstaan van kanker, of juist een gevolg van de ziekte. Studies waarbij de consumptie van vitamines wordt berekend uit de samenstelling van het dieet duiden erop dat, hoe lager de vitamineinname hoe groter de kans op kanker. Maar vaak hangt een lage vitamineinname samen met andere factoren, die men er ook van verdenkt aan het ontstaan van kanker bij te dragen, zoals slechte eetgewoonten, lagere sociaal-economische klasse en/of slechte leefgewoonten. In prospectief uitgevoerde onderzoeken, of cohortstudies, worden eerst de voedselconsumptie, leef- en rookgewoontes etc. van een grote groep mensen vastgesteld. Vervolgens worden bij deze groep een aantal jaren lang de vitamineconcentraties in het plasma gemeten voordat zich bij een deel van de groep kanker manifesteert. Op deze manier beschikt men over controle-groepen met vergelijkbare parameters en kan een verband gelegd worden tussen bepaalde voedingspatronen en/of vitamineconcentraties en het voorkomen van kanker. Toch leveren deze studies slechts aanwijzingen voor causale 30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
164–5
verbanden, omdat niet voor alle mogelijke storende variabelen gecorrigeerd kan worden. Meer bewijskracht is te ontlenen aan zogenaamde placebo-gecontrolleerde interventiestudies. Daarbij krijgt de ene groep een vitaminesupplement en de andere een placebo. Na een aantal jaren wordt dan gekeken of er een verschil is in het aantal kankergevallen tussen beide groepen. De resultaten van dergelijke studies spreken elkaar echter vaak tegen. 3.
Vitamines met een mogelijk preventieve werking tegen kanker
Er zijn aanwijzingen dat de zogenaamde antioxidant-vitamines E, C en ß-caroteen een rol spelen bij de preventie van kanker. Ook aan vitamine A, dat uit ß-caroteen gevormd kan worden, en foliumzuur en vitamine D wordt een preventieve werking tegen kanker toegeschreven. 3.1.
Vitamine E
Vitamine E is een vetoplosbare stof met een geringe toxiciteit. Het wordt tot 540 mg als veilig beschouwd, terwijl de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid circa 10 mg is. Vitamine E is de algemene naam voor een groep stoffen, de tocoferolen: 0886-0209
CH3 H3C
O
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
HO CH3 x-tocoferol (vitamine E)
Hiervan is α-tocoferol biologisch de meest actieve. Synthetisch bereid α-tocoferol is een racemisch mengsel van de d- en l-isomeren.
30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
164–6
Vitamines en kanker
De natuurlijk voorkomende d-isomeer is actiever dan de l-vorm. Vitamine E werd ontdekt door Evans en Bishop. Zij vonden in veldsla een component die steriliteit voorkomt bij ratten. In 1936 identificeerde Evans deze component als tocoferol. Vitamine E komt vooral voor in bladgroenten, volkorenbrood en plantaardige olie. Het bevordert de vorming en het functioneren van rode bloedcellen, spieren en andere weefsels. Vitamine E is een antioxidant, d.w.z. het voorkomt de oxidatieve afbraak van meervoudig onverzadigde vetzuren. Daarom is de verhouding tocoferol: meervoudig onverzadigde vetzuren in het lichaam van belang. De concentratie meervoudig onverzadigde vetzuren hangt sterk af van het dieet. De belangrijkste bronnen van onverzadigde vetzuren, de plantaardige oliën, zoals zonnebloemolie, maïsolie en sojaolie zijn rijk aan dit vitamine. De gepostuleerde anticarcinogene werking van vitamine E is vooral gebaseerd op dit antioxidatieve effect van de stof. Er zijn indicaties dat antioxidanten genetische veranderingen kunnen voorkomen. Dit zou enerzijds kunnen gebeuren door vrije radicalen onschadelijk te maken, die directe schade aan het DNA veroorzaken, of door de metabole activiteit van kankerverwekkende chemicaliën te beïnvloeden. Van vitamine E is bijvoorbeeld ook bekend dat het de vorming van nitrosamine remt, een stofwisselingsproduct met kankerverwekkende eigenschappen. Een ander anticarcinogeen werkingsmechanisme van vitamine E heeft betrekking op het immuunsysteem. Er zijn aanwijzingen dat extra toediening van vitamine E de productie van antistoffen stimuleert en op die manier het afweersysteem versterkt. Tevens heeft men in een studie de hypothese gesteld dat vitamine E de tumorgroei zou kunnen remmen. Er zijn maar weinig epidemiologische studies naar het verband tussen vitamineinname via de voeding en kanker, en uit deze studies kan niet eenduidig geconcludeerd worden dat vitamine E beschermend werkt. Een aantal studies naar de associatie tussen de vitamine E concentratie in serum en het risico op kanker suggereren dat kankerpatiënten een lager vitamine E niveau hebben, echter, de resultaten waren maar in 40% van de studies statistisch significant. In een van de weinige grootschalige interventiestudies werd een lagere kankerincidentie (met name maagkanker) gerapporteerd in de groep die vijf jaar lang een supplement van ß-caroteen, vitamine E 30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
164–7
en seleen toegediend werd, in vergelijking met de groep die een placebo kreeg. Daarentegen werd bij een groep Finse rokers, die 5-8 jaar lang een vitamine E supplement toegediend kregen, geen vermindering van de longkankerincidentie vastgesteld. In deze studie werd wel een lagere incidentie van prostaatkanker waargenomen. Samenvattend kan gesteld worden, dat de mechanismen voor kankerpreventie door vitamine E overtuigend en veelbelovend lijken, maar dat de resultaten uit epidemiologisch onderzoek en interventiestudies inconsistent zijn en zeker geen aanleiding geven om bij een normaal voedingspatroon extra vitamine E in te nemen ter preventie van kanker. 3.2.
Vitamine C
Vitamine C (L-ascorbinezuur) is een in water oplosbaar vitamine dat voor zover bekend zelfs bij hoge doseringen (tot 10 mg per dag) niet toxisch is. Het is betrokken bij de vorming en instandhouding van tussenstof in bijvoorbeeld botten en kraakbeen, de weerstand en de vorming van steunweefsel (collageen). 0886-0210
CH2OH O HCOH
O
HO
OH
Gebrek aan deze stof, die in 1928 door Szent-Györgyi geïsoleerd werd, leidt tot scheurbuik. De mens is een van de weinige zoogdieren die niet zelf vitamine C kan maken. De voornaamste bronnen van vitamine C zijn (citrus)vruchten, groenten en aardappelen. De voorvechter van profylactisch (preventief) gebruik van vitamine C, de fysisch chemicus Linus Pauling, claimde een remmend effect van grote hoeveelheden vitamine C op tumorvorming. Deze claim kon door andere studies niet worden bevestigd. Voor vitamine C geldt, net als voor vitamine E, dat er vooral mechanistische aanwijzingen zijn voor een beschermende werking te30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
164–8
Vitamines en kanker
gen kanker. Als antioxidant maakt ook vitamine C vrije radicalen onschadelijk waarmee het een beschermend effect op de grote biomoleculen, inclusief het genetisch materiaal zou hebben. Ook vitamine C voorkomt de vorming van het kankerverwekkende nitrosamine in de maag. Nitraten uit de voeding worden onder andere via het spijsverteringsproces omgezet in nitrieten, waarbij aminen uit de voeding de vorming van nitrosaminen kunnen veroorzaken. Door met nitriet te reageren voorkomt ascorbinezuur de vorming van nitrosaminen. In veel epidemiologische studies is waargenomen dat consumptie van groente en fruit geassocieerd is met een verminderd kankerrisico. Er zijn echter nauwelijks vervolgstudies, waarin gebruik gemaakt wordt van vitamine C concentraties in het bloed, aangezien vitamine C in serum niet lang stabiel blijft. De resultaten zouden derhalve ook door andere componenten, of combinaties van componenten in groente en fruit verklaard kunnen worden. Tot nu toe zijn er nog geen grootschalige interventiestudies met vitamine C gepubliceerd. Er moet derhalve geconcludeerd worden dat er nog steeds geen wetenschappelijk bewijs is voor een beschermende werking van vitamine C tegen kanker. 3.3.
Vitamine A
Vitamine A is een vetoplosbare stof, die vooral voorkomt in boter, kaas, eieren, zuivel en lever. Het kan ook in het lichaam gevormd worden uit ß-caroteen, dat in een apart hoofdstuk behandeld zal worden. Vitamine A is de verzamelnaam voor een groep stoffen; de meest actieve daarvan is retinol:
,y
0886-0211
CH3 CH3
CH3
CH3 CH2OH
CH3 Retinol
30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
164–9
Vitamine A is essentieel voor de groei, het behoud van het zichtvermogen, de voortplanting en de normale differentiatie van epitheelcellen. Vitamine A-deficiëntie kan ertoe leiden dat de gespecialiseerde epitheelcellen worden vervangen door meerlagige afgeplatte plaveiselcellen die in een later stadium kunnen verhoornen. Carcinogene stoffen kunnen vergelijkbare effecten veroorzaken; dit effect treedt bijvoorbeeld op in de luchtwegen van zware rokers. Dergelijke effecten kunnen overgaan in kanker. Aangezien kanker een ziekte is, waarbij de normale weefselgroei en –differentiatie verstoord zijn, was vitamine A een van de eerste vitaminen die bestudeerd werden in verband met het ontstaan van kanker. Experimenten met proefdieren suggereren dat vitamine Adeficiëntie de gevoeligheid voor chemische kankerverwekkende stoffen verhoogt. Naast een effect op groei en differentiatie blijkt uit dierexperimenteel onderzoek dat vitamine A diverse immuunreacties versterkt en dus een rol zou kunnen spelen bij de immunologische afweer tijdens tumorvorming. Er zijn ook indicaties dat vitamine A de door kankerverwekkende chemicaliën veroorzaakte plaveiselvorming kan reduceren of zelfs elimineren. Voor deze effecten moeten echter hoge doseringen vitamine A worden toegediend, hetgeen niet ongevaarlijk is. Een teveel aan vitamine A is toxisch en kan hoofdpijn, misselijkheid, diarree, lever- en botbeschadigingen en teratogene afwijkingen (aangeboren misvormingen) veroorzaken. Toxische verschijnselen zijn al waargenomen bij een dosering van 15000 µg/dag (ongeveer 15 maal de aanbevolen hoeveelheid voor mannen). Prospectieve studies waarbij de relatie tussen de concentratie van vitamine A in het plasma en het risico op kanker onderzocht werd hebben tot nu toe geen eenduidig resultaat opgeleverd. Deze studies zijn ook vrij moeilijk te interpreteren omdat de retinol-concentratie in het bloed door het lichaam gereguleerd wordt en door inname via de voeding niet wezenlijk verandert. Uit het beschikbare onderzoek kan alleen geconcludeerd worden dat vitamine A een belangrijke rol in cellulaire processen lijkt te hebben die betrokken zijn bij het ontstaan van kanker. Een hogere inname van vitamine A met het doel om kanker bij de niet-deficiënte bevolking te voorkomen lijkt echter niet noodzakelijk.
30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
164–10 3.4.
Vitamines en kanker
ß-Caroteen
ß-Caroteen, de voorloper van vitamine A, is de stof, die de laatste jaren het meest in de wetenschappelijke belangstelling stond in verband met kankerpreventie. Het komt vooral voor in wortelen, groene bladgroente zoals spinazie en boerenkool. ß-Caroteen wordt maar in beperkte mate door het lichaam opgenomen. Hoge doseringen kunnen een (reversibele) geel-verkleuring van de huid veroorzaken. Een hoge dosering ß-caroteen leidt niet tot een teveel aan vitamine A in het lichaam, omdat deze omzetting gereguleerd wordt. 0886-0212
H3C H3 C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 -Caroteen
Er zijn diverse mechanismen die de veronderstelde preventieve werking van ß-caroteen kunnen verklaren. Een voor de hand liggend mechanisme is de omzetting in vitamine A. Bovendien vermoedt men dat ß-retinol een positief effect heeft, doordat het, specifiek op plaatsen waar door kankerverwekkende chemicaliën retinol-deficiëntie veroorzaakt wordt, in vitamine A omgezet kan worden, en op die manier de deficiëntie kan opheffen. Een ander belangrijk werkingsmechanisme zou de antioxidant-functie van de stof kunnen zijn, waardoor vrije radicalen geneutraliseerd zouden kunnen worden (zie ook vitamine E en C). Als cellen niet voldoende beschermd zijn door antioxidanten kunnen vrije radicalen met biomoleculen reageren en op die manier cellulaire structuren en het erfelijke materiaal beschadigen. Men vermoedt dat ß-caroteen ook een positief effect heeft op het immuunsysteem en op die manier een preventieve rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van kanker. Er zijn ook aanwijzingen dat ß-caroteen een preventieve werking heeft doordat het de enzymati30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
164–11
sche activiteit van bepaalde kankerverwekkende stoffen kan moduleren. De resultaten van de talrijke epidemiologische studies die een verband tussen de associatie van een verhoogd longkankerrisico met lage ß-caroteen inname of lage concentratie ß-caroteen in het bloed vinden zijn opmerkelijk consistent. Het aantal onderzoeken naar het verband met maagkanker is lager, maar ook hier zijn de resultaten consistent. Voor borst- en prostaatkanker en colorectale kanker wordt in epidemiologische studies geen eenduidig bewijs voor een preventieve werking van ß-caroteen gevonden. De eerste resultaten van interventiestudies zijn tegenstrijdig. Zo bleek uit een studie in China dat de sterfte aan maagkanker 9% lager was in de groep die een supplement met ß-caroteen, vitamine E en selenium had gekregen. In een Finse en Amerikaanse studie is juist een negatief effect gevonden van ß-caroteen, eventueel in combinatie met vitamine A, op het ontstaan van longkanker bij zware rokers. In een andere studie is geen effect gevonden van supplementen met ß-caroteen. Ook aan ß-caroteen kan dus op basis van het beschikbare wetenschappelijke onderzoek geen preventieve werking met betrekking tot het ontstaan van kanker toegeschreven worden. 3.5.
Foliumzuur
Foliumzuur is een onderdeel van het vitamine B-complex en komt in veel groenten, lever en granen voor. 0886-0213
OH
COOH N
N H 2N
NH
CO
CH2 N
NH
CH
CH2
CH2
COOH
N Foliumzuur
Het is essentieel voor methylering van het DNA. Verminderde methylering van het DNA kan ertoe leiden dat de normale controle op
30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
164–12
Vitamines en kanker
genen die een rol spelen bij groei en differentiatie wordt verstoord. Ondermethylering van het DNA wordt onder meer in verband gebracht met colorectale kanker. Epidemiologische studies suggereren dat hoge foliumzuurinname een preventief effect heeft op colorectale kanker en baarmoederhalskanker. Er zijn echter nog te weinig studies uitgevoerd om van een preventief effect te kunnen spreken. Uit dierexperimenteel onderzoek kan tot nu toe geen conclusie getrokken worden omtrent de preventieve werking van foliumzuur en er zijn tot op heden geen humane interventiestudies uitgevoerd. 4.
Aanbevelingen
De Beraadsgroep Voeding van de Gezondheidsraad (voorheen Voedingsraad) heeft aanbevelingen gegeven voor de dagelijkse inname van vitamines. Tabel 1 geeft een globaal overzicht van de aanbevelingen die op dit moment voor de hierboven besproken vitamines gelden. Tabel 1.
Aanbevolen dagelijkse hoeveelheden (ADH) en maximale veilige dosis per dag
Vitamine
ADH (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid)
Maximum
Vitamine A (retinol)
800-1000 µg
ß-caroteen vitamine E (tocoferol) vitamine C (ascorbinezuur) foliumzuur
geen aanbeveling 8-13 mg 55-70 mg
12000 µg 3000 µg voor zwangeren – 540 mg 10 g
150-300 µg
1mg
5.
Conclusies
Uit veel van de in paragraaf 3 genoemde studies komt een verband tussen bepaalde vitamines en kanker naar voren. Zo lijkt een lage concentratie van een bepaald vitamine soms gepaard te gaan met 30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
Inhoud
Startpagina
Vitamines en kanker
164–13
een hogere incidentie van één of meer vormen van kanker en in enkele gevallen lijkt suppletie van de voeding met vitamines een preventieve werking met betrekking tot het ontstaan van kanker te hebben. Gezien de tegenstrijdigheid van de meeste studies biedt additionele toediening van de genoemde vitamines wel een mogelijkheid, maar lang geen zekerheid voor kankerpreventie. Een dergelijke conclusie zou bovendien gebaseerd moeten zijn op de aanname dat een vitaminedeficiëntie vaak voorkomt, hetgeen in de Westerse landen niet het geval is, of dat overmaat beschermt. Ook voor dit laatste zijn de aanwijzingen niet duidelijk, in tegendeel, een overmaat vitamine A kan zelfs schadelijk zijn. De tot nu toe beschikbare gegevens zijn wel in overeenstemming met de stelling dat een uitgebalanceerd voedingspatroon met veel groente en fruit en andere voedingsmiddelen die antioxidant-vitamines en foliumzuur bevatten het risico op het ontstaan van kanker kunnen reduceren. 6.
Literatuur
–
M. C. Y. F. Jansen, P. van ’t Veer, F. J. Kok, Antioxydanten, hartinfarct en kanker: epidemiologische inzichten. In: Eten als medicijn, Bohn Stafleu van Loghum, Houten/Diegem 1995; ISBN 90 313 1903 1. G. van Poppel, H. van den Berg, Vitamines en kanker, Voeding 11 (1998). Angela Severs, 120 vragen over vitamines, TNO Voeding Zeist/ Inmerc bv, Wormer 1995, ISBN 90 6611 344 8. Nederlandse Voedingsnormen 1989, Voorlichtingsbureau voor de Voeding.
– – –
30 Chemische feitelijkheden
april 1999
tekst/164
