Verslag Vriendenbijeenkomst Antoni van Leeuwenhoek Foundation donderdag 12 november 2015 tekst: Bart de Haas Inleiding Dagvoorzitter Jacqueline Stouthard, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek, neemt de aanwezigen direct mee op reis, naar een kleine stad in een warm, bergachtig landschap. Er wonen nogal temperamentvolle mensen die voortdurend in het gareel moeten worden gehouden. Daarnaast moeten ze voortdurend beschermd worden, tegen zichzelf én tegen indringers van buitenaf. Daar zijn verscheidene beroepsgroepen dan ook de hele dag mee bezig. Zo ongeveer moet je de taak van het menselijk immuunsysteem zien, zo bevestigt ook René Medema, voorzitter van de Raad van Bestuur, in zijn welkomstwoord. Immunotherapie leeft, weet hij, zoals ook duidelijk blijkt uit de grote opkomst in de zaal, én het werkt. Helaas nog niet altijd, maar zijn verwachting is dat die werking steeds beter zal worden, als onderzoekers in staat zullen zijn om nog meer doorbraken in dit veld te forceren. Niet voor niets heeft het wetenschappelijk magazine Science al in 2013 immunotherapie als de doorbraak van het jaar bestempeld. In tien jaar tijd kan er veel veranderen, legt Medema uit. Onderzoekers, artsen en ook patiënten hebben de immunotherapie in de afgelopen tien jaar enorme sprongen zien maken en dat, zo stelt hij, stemt hoopvol. Immunotherapie is dan ook een van de speerpunten in het onderzoek van het Antoni van Leeuwenhoek. Een ander speerpunt is personalized medicine, een behandeling op maat. Kankerbehandeling wordt steeds meer een kwestie van een individuele aanpak, waarbij elke patiënt de behandeling zal krijgen die voor hem of haar de meeste kans op genezing biedt. Image guided interventions, zoals de ‘operatiekamer van de toekomst’, zijn een andere pijler van het Antoni van Leeuwenhoek. Steeds meer mensen hebben een TomTom in hun auto, die hen vertelt of ze rechtdoor, links- of rechtsaf moeten. Nu komt er ook navigatieapparatuur beschikbaar voor chirurgen, zodat deze tijdens de operatie exact weten waar zij zich met hun instrumenten begeven ten opzichte van de tumor. Mede dankzij de steun van de Vrienden van de Antoni van Leeuwenhoek Foundation komen dergelijke doorbraken volgens Medema steeds dichterbij.
Wat is immunotherapie? De volgende spreker is dr. Karin de Visser, groepsleider op de afdeling Immunologie in het Antoni van Leeuwenhoek. Aan de hand van een grafiek laat zij zien dat de overlevingskans van bijna alle vormen van kanker in de laatste veertig jaar verbeterd is. Maar we zijn er nog niet, stelt ze. Nieuwe behandelingsvormen van kanker zijn nodig om een verdere verbetering te krijgen van de overleving van kankerpatiënten. Immunotherapie is een van de behandelingsvormen die hier een bijdrage aan levert. De basis hiervan wordt volgens haar gelegd in het fundamentele onderzoek, zoals dat in het Antoni van Leeuwenhoek plaatsvindt. Maar wat is immunotherapie dan precies? Het is het activeren van het afweersysteem tegen kankercellen. Dat is gemakkelijker gezegd dan gedaan, want het afweersysteem bestaat uit verschillende soorten afweercellen. Hun voornaamste taak is ons lichaam beschermen tegen bacteriën en virussen. Het zijn vooral de T-cellen die bij immunotherapie worden geactiveerd. Deze T-cellen tasten de buitenkant van alle cellen af op zoek naar afwijkende, vreemde elementen. Ze herkennen praktisch alles wat vreemd is, legt De Visser uit, daar hebben ze een speciaal voelsysteem voor, een soort antenne. Het probleem is echter dat kankercellen vaak niet vreemd genoeg zijn. In tegenstelling tot bijvoorbeeld virussen lijken ze op gewone lichaamscellen en worden ze in vele gevallen dus ook niet als ‘indringers’ herkend. Het is immers niet de bedoeling dat ons afweersysteem onze eigen lichaamscellen aanvalt! T-cellen Met behulp van verschillende illustraties laat De Visser eerst zien hoe T-cellen infecties helpen te controleren. T-cellen dragen unieke receptoren, die antennes dus, waarmee
ze eiwitten van geïnfecteerde cellen kunnen herkennen. Zodra ze die herkennen, zal de afwijkende, geïnfecteerde cel worden gedood. Virussen zijn voor T-cellen eenvoudig te identificeren, kankercellen niet, omdat ze, zoals gezegd, op gezonde cellen lijken. En dat is dan ook de uitdaging voor haar als onderzoeker: hoe kun je kankercellen herkenbaar maken voor de T-celreceptoren? Inmiddels zijn er meerdere manieren om het afweersysteem te stimuleren tegen kanker. Een voorbeeld is de TIL-behandeling. TIL staat voor tumor-infiltrerende lymfocyten. Bij deze behandeling worden T-cellen (lymfocyten) buiten het lichaam opgekweekt en vervolgens in het lichaam teruggeplaatst. Onderzoek uit verschillende landen laat zien dat ongeveer de helft van de patiënten baat heeft bij deze behandeling. Met name bij het uitgezaaide melanoom kan deze behandeling zeer effectief zijn. Een andere vorm van immunotherapie is die met zogenaamde immuuncheckpointremmers, zoals ipilimunab, nivolumab en pembrolizumab. Deze geneesmiddelen zorgen ervoor dat de remmen verwijderd worden die voorkomen dat T-cellen de kankercellen aanvalt. Als deze remming er niet meer is, legt de Visser uit, dan worden de T-cellen geactiveerd om kankercellen net zo te behandelen als ze ook bij virussen doen: om ze te doden. De eerste resultaten uit de kliniek zijn veelbelovend, ze laten goede reacties zien. Toch werkt immunotherapie nog lang niet voor elke patiënt. Voor onderzoekers, meent ze, ligt hier een nieuwe uitdaging: je wilt immers weten waarom de ene patiënt wel reageert en de andere niet. En hoe kun je uitsluitend die patiënten voor deze behandeling selecteren die hier ook baat bij zullen hebben? Om antwoord te krijgen op die vragen moeten onderzoekers terug naar het weefsel van de patiënt om te kijken welke karakteristieken van de tumor gelinkt zijn aan de uitkomst van de immunotherapie. Ongewenste beschermers Ten slotte laat De Visser enkele opmerkelijke resultaten zien uit haar eigen onderzoeksgroep. Het afweersysteem heeft ook een schaduwzijde, vertelt ze. Er blijken namelijk andere afweercellen te bestaan die de kankercellen beschermen, wanneer deze worden aangevallen door de T-cellen. Deze ongewenste beschermers zijn de neutrofielen. Kankerpatiënten met veel neutrofielen in hun bloed hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van uitzaaiingen. De Visser doet hier onderzoek naar in muismodellen. Het afweersysteem is immers moeilijk te bestuderen en te manipuleren in patiënten of in kweekschaaltjes in het laboratorium. De eerste resultaten hiervan laten zien dat haar hypothese dat neutrofielen uitzaaiingen stimuleren inderdaad klopt. Haar onderzoeksgroep heeft gevonden dat deze neutrofielen het uitzaaien van kanker stimuleren door T-cellen te remmen. Een neutrofielremmer, een medicijn dat voorkomt dat neutrofielen de T-cellen aanvallen om de kankercellen te beschermen, blijkt in muismodellen een goede oplossing te zijn. De volgende stap is om deze kennis ook in de kliniek toe te passen. Snelle toepassing van klinische resultaten is immers iets waar het Antoni van Leeuwenhoek al vanaf de
oprichting, meer dan honderd jaar geleden, naar streeft. Voor de komende jaren verwacht De Visser dan ook grote sprongen in het onderzoek naar immunotherapie. Hier valt nog zoveel te winnen. Immunotherapie staat nu pas aan het begin. Immunotherapie in de kliniek Ook in het programma wordt nu de sprong naar de kliniek gemaakt: de volgende spreker is prof. dr. Christian Blank, groepsleider op de afdeling Immunologie én oncoloog. Twintig jaar geleden, zo herinnert hij zich, kon hij nauwelijks mensen vinden die in dit vakgebied geïnteresseerd waren. Bijna niemand geloofde nog in de mogelijkheden. In het begin was dat voor hem als arts soms wel frustrerend, maar hij bleef volhouden. Hij is er dan ook trots op dat er de laatste jaren een enorme kentering heeft plaatsgevonden. Trots is Blank ook op Paul Ehrlich, een van de ‘vaders van het tumorimmunologieconcept’ en net als hij van Duitse afkomst. Als eerste stelde Ehrlich dat ons eigen lichaam zelf in staat moest zijn om schadelijke indringers van buitenaf te elimineren. Anders moest het aantal ziekten immers veel groter zijn. Dat dit inderdaad zo was werd later bevestigd door de Australiër Frank Macfarlane Burnet en de Amerikaan Lewis Thomas, de beide andere ‘vaders’. Anno 2015 draagt immunotherapie bij aan de behandeling van kanker. De overleving van melanoompatiënten is vooral dankzij immunotherapie sterk verbeterd. PD-1 en CTLA-4 Vervolgens laat Blank zien hoe resultaten uit het laboratorium toegepast kunnen worden in de kliniek. Om ons afweersysteem te activeren tegen kankercellen zijn er twee signalen nodig. Het eerste signaal is het presenteren van foute of vreemde eiwitten aan de oppervlakte van de kankercellen, zodat de T-cellen ze herkennen als indringers. Het tweede signaal draait om de daadwerkelijke activatie, anders vallen Tcellen in een ‘slaapmodus’. Blank focust vooral op dit tweede signaal. Kankercellen zijn volgens hem in staat om dit “orkest van positieve en negatieve signalen” te misbruiken. Hierdoor kunnen ze aan het afweersysteem ontsnappen. Vooral de eiwitten PD-1 en CTLA-4 spelen een rol bij deze ontsnapping. Als ze echter geblokkeerd worden, werkt het afweersysteem beter en verbetert de tumorcontrole, zo toont Blank aan met verschillende grafieken. Vooral een combinatie van blokkades van beide eiwitten laat in muismodellen een grotere overlevingskans zien. 17 maart 2013 was voor Blank een heuglijke dag. Op die dag vond de eerste anti-PD-1infusie in Nederland plaats, in het Antoni van Leeuwenhoek. En het goede nieuws is: ook bij patiënten lijken de eerste resultaten overeenkomstig met die in het laboratorium, en dus hoopgevend. Over de tienjaarsoverleving valt op dit moment nog niets te zeggen, maar zeker de combinatiebehandeling van anti-PD-1 en anti-CTLA-4 geeft hoop. Goed nieuws is ook dat er groen licht is om verschillende nieuwe klinische studies te beginnen naar immunotherapie bij onder meer borstkanker, nierkanker-, blaaskanker-, longkanker- en melanoompatiënten.
Goedkoop zijn deze behandelingen niet en ze zijn ook niet zonder bijwerkingen. Ter voorkoming van “onnodige schade aan de patiënt en de maatschappij” geeft Blank aan dat het noodzakelijk is onderzoek te doen. Er moet antwoord komen op de vraag bij welke kankervormen en voor welke patiënten immunotherapie tot het beste resultaat zal leiden. Met dank aan de patiënten van het Antoni van Leeuwenhoek en de Vrienden van de Antoni van Leeuwenhoek Foundation hoopt hij de komende jaren veel nieuwe antwoorden te vinden.
Patiëntenervaringen Wie al deze veranderingen letterlijk aan den lijve ondervinden zijn de patiënten. Twee patiënten van professor Blank vertellen hun verhaal. De eerste is Frank Zilver. In 2010 werd bij hem melanoom geconstateerd, op zijn rug. Hiervoor werd hij behandeld met chemotherapie. In het begin had hij geen enkele last van de chemo, maar na enkele behandelingen werden de bijwerkingen ondraaglijk. Toen kreeg hij eerst een behandeling met CTLA-4-blokkade. Vervolgens nam hij deel aan een trial van immunotherapie, een van de onderzoeken waar Blank eerder over sprak, die naar de werking van de PD-1-blokkade. Ook deze behandelingen waren zeker “geen eitje”. Zo kreeg hij een ontsteking in zijn darmen. Andere bijwerkingen waren gewrichtsklachten, al vielen die in vergelijking met die van de chemotherapie mee. Die klachten zijn nu weg, stelt hij, net als de tumor. Het gaat nu prima met hem, alweer twee jaar, en daar is hij elke dag opnieuw blij mee. Ook met Bram Kruijt gaat het weer goed. Zijn verhaal begon met een klein vlekje. Van de huisarts kwam hij bij de dermatoloog terecht en vervolgens bij een chirurg, die hem weer doorstuurde naar het Antoni van Leeuwenhoek. “Toen besefte ik hoe erg het was,” vertelt hij. Er werden enkele brokjes weggehaald, maar de plekjes keerden voortdurend terug. Zelf had hij er weinig last van, hij was nooit ziek, totdat er bij hem
een verdikking van de lies geconstateerd werd en een uitzaaiing naar de ruggenwervel. Er moest onmiddellijk bestraald worden, maar misschien was het al te laat. Professor Blank stelde hem twee jaar geleden voor om mee te doen aan een klinisch onderzoek. Eigenlijk was er destijds nog geen goed alternatief, met chemotherapie was het over een half jaar misschien al voorbij. Bram Kruijt ‘koos’ dus voor de trial. Het was een dubbelblind onderzoek, maar aan de reactie van zijn lichaam merkte hij direct dat hij niet de combinatie van CTLA-4- en PD-1-blokkade kreeg, maar alleen PD-1-blokkade. Als bijwerkingen had hij lange tijd geen smaak en een droge mond, en wat moeite om zijn hand te bewegen. Inmiddels is dat gelukkig allemaal voorbij en doet hij weer volop aan zwemmen en duiksport. Vragen van het publiek Als laatste onderdeel van de Vriendenbijeenkomst was er volop gelegenheid tot het stellen van vragen. De antwoorden werden gegeven door Christian Blank, Karin de Visser en een enkele maal ook door René Medema. Hieronder een samenvatting van de belangrijkste vragen en antwoorden. Hoe kan het dat immunotherapie bij de ene kankervorm beter werkt dan bij de andere? Hier wordt op dit moment veel onderzoek naar gedaan, in de komende jaren hoopt men hier meer inzicht in te krijgen. Een van de bevindingen is dat de hoeveelheid veranderingen in het DNA gelinkt wordt met hogere gevoeligheid voor immunotherapie. Met name bij longkanker en huidkanker zorgen roken en de zon voor DNA-schade en dus veel fouten in het genetisch materiaal. Kankercellen lijken door deze veranderingen minder op gezonde cellen en worden door T-cellen dan ook gemakkelijker als ‘vreemd’ herkend. Hoe werkt immunotherapie bij darmkanker en is er een verband met de darmflora? Dat wisselt voorlopig nog sterk per type darmkanker. Toekomstige combinatiebehandelingen lijken de grootste kans op succes te bieden. Mogelijk is er hierbij ook een verband met de darmflora. Uit onderzoek in muismodellen zijn er aanwijzingen dat dit zo is. Meer onderzoek is echter gewenst. Zijn de uitkomsten van de immunotherapie leeftijd gerelateerd? Ja en nee. Als je ouder bent, heb je meestal minder witte bloedlichaampjes en is er soms meer infuus nodig om hetzelfde resultaat te bereiken. Daar staat tegenover dat mensen van elke leeftijd behandeld kunnen worden. De jongste patiënt van professor Blank is negentien, de oudste drieëntachtig. Hoe komt het dat er veel auto-immuunverschijnselen optreden als bijwerking van immunotherapie? Dit komt doordat het afweersysteem sterk wordt geactiveerd, soms zo sterk dat T-cellen ook eigen lichaamscellen aanvallen. Over het algemeen is het zo dat de reacties van het afweersysteem tijdens de therapie heviger zijn en dat een patiënt een infectie dus ook heviger kan voelen.
Heeft onderzoek naar immunotherapie ook gevolgen voor het onderzoek naar autoimmuunziekten? Ja, beide onderzoeken kunnen elkaar versterken. In principe zijn ze elkaars tegenovergestelden, waarbij het ene vakgebied zoekt naar meer en het andere juist naar minder remming. Toch valt er veel van elkaar te leren. Dezelfde eiwitten zijn namelijk bij beide processen betrokken. Heeft het zin om weefsel van patiënten op te slaan? Zeker, de karakteristieken die onderzoekers uit het weefsel van patiënten kunnen halen bieden in de toekomst antwoorden op vragen als waarom immunotherapie bij de ene patiënt wel aanslaat en bij de andere niet. Als zoveel mensen in hun leven kanker krijgen, zou er dan geen vaccin voor moeten komen in het kindervaccinatieprogramma? Voorlopig lijkt dit idee niet realistisch, aangezien je voor elke kankersoort en voor elk subtype een apart vaccin zou moeten ontwikkelen. Het is bovendien niet betaalbaar en ten slotte ook niet wenselijk vanwege de mogelijke bijwerkingen. In het kader van ‘beter voorkomen dan genezen’: kun je iets doen om de gezondheid van je afweersysteem te verhogen? Weinig, het afweersysteem is van zichzelf al bijzonder goed in leren. Deze tweeënhalve kilo afweercellen is zelfs extreem leerzaam, ze leren voortdurend bij. Voor je gezondheid en om de kans op kanker te verkleinen is het echter beter om je lichaam zelf gezond te houden. Kortom: voldoende bewegen, gezond eten, niet te lang zonnen en zeker niet roken.
