VERANDERINGSPROJECT ROND CHEMOTHERAPIE: DOSE-BANDING

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar 2012-2013

VERANDERINGSPROJECT ROND CHEMOTHERAPIE: DOSE-BANDING Baue DEBAST 1ste Master Farmaceutische Zorg Promotor

Prof. apr. H. Robays Commissarissen

Apr. J. Vandenbroucke Prof. B. De Geest

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar 2012-2013

VERANDERINGSPROJECT ROND CHEMOTHERAPIE: DOSE-BANDING Baue DEBAST 1ste Master Farmaceutische Zorg Promotor

Prof. apr. H. Robays Commissarissen

Apr. J. Vandenbroucke Prof. B. De Geest

AUTEURSRECHT “De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”

4 juni 2013,

Promotor, Prof. apr. H. Robays

Auteur, Baue Debast

Dankwoord Het schrijven van het dankwoord voor mijn thesis, na 22 jaar is het zover. Deze thesis vergde heel wat werk en het resultaat ervan heb ik niet alleen aan mijzelf te danken. Graag wil ik bij deze enkele mensen bedanken zonder wie ik dit nooit had kunnen verwezenlijken.

Ten eerste zou ik Prof. apr. H. Robays, hoofdapotheker van het UZ Gent, willen bedanken voor het mogelijk maken van deze masterproef.

Ten tweede zou ik vooral Nele Clottens, mijn begeleidster, willen bedanken dat haar deur altijd openstond, ze mij steeds met raad en daad bijstond en voor het overlezen, verbeteren en in detail herwerken van talloze pagina’s tekst. Dank je Nele voor alles. Ook dank aan Johan Vandenbroucke, adjunct hoofdapotheker productie van het UZ Gent, voor het verstrekken van onontbeerlijke informatie.

Verder zou ik Hanne Van Alphen en Charlotte De Kerpel willen bedanken, medethesisstudenten, die met mij talloze uren voor de computer doorbrachten. Hen wil ik bedanken voor de toffe sfeer en de ontspannende momenten tussendoor.

Papa, mama, broer en zusjes. Dank je voor alle steun de afgelopen jaren, om er altijd voor mij te zijn als ik het even niet meer zag zitten, als ik geen beginnen zag in de grote berg cursussen. Kortom bedankt dat jullie er steeds voor mij zijn en ik altijd op jullie kan rekenen!

In het bijzonder wens ik mijn vriend Fedrik te danken. Voor alle onvergetelijke momenten samen, om altijd mijn steun en toeverlaat te zijn. Om mij de moed te geven om door te zetten, het vertrouwen in mij te hebben dat ik zelf niet altijd heb en steeds geïnteresseerd geluisterd te hebben naar wat ik te vertellen had.

Als laatste dank aan de familie van mijn vriend en al mijn vrienden voor de onvergetelijke jaren samen.

SAMENVATTING Inleiding De toename van wachttijden van patiënten in combinatie met de toegenomen werkdruk voor de ziekenhuisapotheek vormt een belangrijke drijfveer voor onderzoek naar alternatieve strategieën voor de voorziening van cytostatica. Dit leidde tot het concept van dose-banding, een strategie waarbij dosissen worden afgerond in een vooropgesteld dosisinterval tot een vastgelegde standaarddosis. Dose-banding heeft als bijzonderste voordeel dat het voorraadbereiding van chemotherapeutica toelaat. Dit kan een oplossing bieden om de wachttijd van patiënten significant te reduceren en de werkdruk te plannen. Objectieven In een eerste deel van dit onderzoek wordt de wachttijd van patiënten in het UZ Gent in kaart gebracht. In een tweede deel wordt onderzocht welke moleculen geschikt zijn als voorraadbereiding. Hierbij worden zowel de fysicochemische stabiliteit, het verbruik als de kostprijs van de moleculen in rekening gebracht. Het concept van dose-banding wordt vervolgens toegepast op alle moleculen die geschikt lijken als voorraadbereiding. Ten slotte wordt voor 4 voorbeeldmoleculen bepaald welke “banded doses” specifiek in aanmerking komen als voorraadbereiding. Methoden Om de wachttijd van de patiënt in kaart te brengen, werd in de periode van 15/10/2012 tot 19/10/2012 de wachttijd van de patiënt geregistreerd door de verpleegkundigen. Hierbij werden de wachttijden van de disciplines gastro-intestinale oncologie en hemato-oncologie met elkaar vergeleken, gezien de patiënten daarbij verschillende trajecten afleggen. De geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding werd nagegaan o.b.v. drie criteria: stabiliteit, verbruik en kostprijs. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de UGent databanken, ChemoPro, BCFI en KLAP. Vervolgens werd het concept van logaritmische dose-banding volgens Geoff Hall toegepast op de moleculen die geschikt zijn als voorraadbereiding. Een formule werd opgesteld om te bepalen welke “banded doses” in aanmerking kwamen als voorraadbereiding. Resultaten Uit het onderzoek naar de wachttijd van de patiënt werd een globale wachttijd vastgesteld van gemiddeld 50 min. (± 28 min.) tot 168 min. (± 42 min.), afhankelijk van het gevolgde traject. De tijd nodig voor de bereiding en levering van de chemotherapie bedroeg gemiddeld 84 min. (± 6 min.). Op basis van de 3 criteria bleken uiteindelijk 22 moleculen geschikt als voorraadbereiding. Voor 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®), cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) werden respectievelijk 1 091, 539, 200 en 253 verschillende dosissen voorgeschreven in 2012. Na het toepassen van logaritmische dose-banding werden deze verschillende dosissen drastisch gereduceerd tot respectievelijk 30, 29, 10 en 8. Een groot aantal “banded doses” bleken bovendien geschikt als voorraadbereiding. Van 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®) en cetuximab (Erbitux®) waren uiteindelijk respectievelijk 21, 4 en 7 en van rituximab (Mabthera®) zelfs alle "banded doses" geschikt. Conclusie De studie toont aan dat dose-banding een enorme reductie in aantal verschillende dosissen geeft. Bovendien werd aangetoond dat voorraadbereiding theoretisch haalbaar is en niet beperkt is tot enkel moleculen met een lange stabiliteit, groot verbruik en lage kostprijs. In de toekomst dient verder onderzocht te worden hoe dit initiatief geïmplementeerd kan worden in het UZ Gent.

INHOUDSOPGAVE AUTEURSRECHT DANKWOORD SAMENVATTING LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN 1.

INLEIDING ............................................................................................................................ 1 1.1.

ALGEMEEN ................................................................................................................... 1

1.2.

DOSISBEREKENING VAN CHEMOTHERAPIE ................................................................. 3

1.2.1.

Dosering van chemotherapie ............................................................................... 3

1.2.2.

Dosisberekening ................................................................................................... 3

1.2.3.

Standaardisatie van dosissen ............................................................................... 5

1.3.

DOSE-BANDING ........................................................................................................... 6

1.3.1.

Definitie ................................................................................................................ 6

1.3.2.

Keuze van de geneesmiddelen ........................................................................... 10

1.3.3.

Voordelen van dose-banding/voorraadbereiding.............................................. 11

1.3.4.

Aandachtspunten bij dose-banding/voorraadbereiding.................................... 12

1.4.

ANDERE STRATEGIEËN OM WACHTTIJDEN TE REDUCEREN ..................................... 13

2.

OBJECTIEVEN ..................................................................................................................... 14

3.

METHODEN ....................................................................................................................... 15 3.1.

ONDERZOEK NAAR DE WACHTTIJD VAN DE PATIËNT ............................................... 15

3.1.1.

Verzamelen van data .......................................................................................... 15

3.1.2.

Patiëntenpopulatie ............................................................................................. 15

3.1.3.

Traject van de patiënt ........................................................................................ 15

3.2.

VOORRAADBEREIDING .............................................................................................. 19

3.2.1.

Geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding .......................................... 19

4.

3.2.2.

Toepassen van logaritmische dose-banding ...................................................... 20

3.2.3.

Selectie van “banded doses” geschikt als voorraadbereiding ........................... 21

RESULTATEN...................................................................................................................... 22 4.1.

4.1.1.

Beschrijving van de gegevens............................................................................. 22

4.1.2.

Wachttijden ........................................................................................................ 22

4.2.

5.

ONDERZOEK NAAR DE WACHTTIJD VAN DE PATIËNT ............................................... 22

VOORRAADBEREIDING .............................................................................................. 25

4.2.1.

Geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding .......................................... 25

4.2.2.

Dose-banding: reductie in aantal voorgeschreven dosissen ............................. 28

4.2.3.

Toepassing: 4 concrete voorbeeldmoleculen .................................................... 29

DISCUSSIE .......................................................................................................................... 37 5.1.

WACHTTIJD VAN DE PATIËNT .................................................................................... 37

5.2.

DOSE-BANDING EN VOORRAADBEREIDING .............................................................. 38

6.

CONCLUSIE ........................................................................................................................ 43

7.

LITERATUURLIJST............................................................................................................... 44

BIJLAGE

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN APO:

Apotheek

BB:

Biologische Beschikbaarheid

BCFI:

Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie

BSA:

Body Surface Area

BSCs:

Biohazard Safety Cabinets

DB:

Dose-banding

DKL BAS:

Dagkliniek Bloed, Ademhaling en Spijsvertering

FD:

Farmacodynamiek

FK:

Farmacokinetiek

HEPA:

High Efficiency Particulate Air

IV:

Intraveneus

KLAP:

Klinisch Logistiek ondersteunend Apotheekpakket

LDB:

Logaritmische Dose-banding

NaCl:

Natriumchloride

SC:

Subcutaan

SKP:

Samenvatting van de Kenmerken van het Product

UZ:

Universitair Ziekenhuis

WFI:

Water For Injection

ZH:

Ziekenhuis

1. INLEIDING 1.1.

ALGEMEEN

De incidentie van kanker neemt jaarlijks toe. Zo werden in België 62 017 nieuwe gevallen van kanker (exclusief non-melanoma huidkanker) geregistreerd in 2010. Dit aantal steeg tot 65 345 voor het jaar 2012 (Belgian Cancer Registry, European Cancer Observatory). De behandeling van kanker kent een continue evolutie, elk jaar wordt een positieve vooruitgang geboekt. De ontdekking van nieuwe moleculen en hun targets in combinatie met nieuwe toedieningstechnieken leidt tot meer behandelingsmogelijkheden dan voorheen (Moore, 2007).

Zowel intraveneuze (IV) als orale cytostatica zijn beschikbaar. De IV therapie wordt rechtstreeks in de venen toegediend via een spuit of infuus. Deze preparaten dient men bijgevolg op steriele wijze te bereiden. In zogenaamde Biohazard Safety Cabinets (BSCs) wordt de IV chemotherapie onder aseptische omstandigheden bereid. In deze BSCs wordt steriele lucht van boven naar het werkoppervlak geblazen. Hierbij worden stofdeeltjes en micro-organismen verwijderd uit de lucht d.m.v. een High Efficiency Particulate Air (HEPA)filter. Zo’n HEPA-filter is in staat om 99,97% van de 0,3 µm deeltjes tegen te houden, waardoor een minimaal risico op contaminatie wordt verkregen. Een BSC waarborgt niet alleen de steriliteit van de geneesmiddelen, maar zorgt ook voor de bescherming van de bereider en de werkomgeving tegen potentieel toxische effecten van cytotoxische geneesmiddelen. De lucht wordt namelijk weggezogen met uitstoot naar buiten na filtratie door de HEPA-filter (Vanhoutte, 2008). Figuur 1.1 toont een voorbeeld van een BSC, waarbij de luchtstroom wordt weergegeven.

Figuur 1.1 – BSC voor de bereiding van cytostatica: de pijlen geven de luchtstroom weer (http://www.nuaire.com/products/biological-safety-cabinets/how-class-two-bsc-work.html) 1

Momenteel wordt elke chemotherapie individueel bereid op maat van de patiënt. Hierbij wordt rekening gehouden met de stabiliteit van het product en het toedieningsmoment. Tot op heden gebeurt de bereiding onmiddellijk voorafgaand aan de toediening (Kaestner and Sewell, 2007b; Zavery et al., 2009). Dit introduceert een wachttijd voor de patiënt tussen het moment waarop de chemotherapie voorgeschreven wordt en het moment waarop de patiënt zijn chemotherapie daadwerkelijk toegediend krijgt (Faure, 2010). Deze aanpak heeft niet alleen een nadeel voor de patiënt tot gevolg, maar resulteert bovendien in een verhoogde economische kost voor de gezondheidszorg. Zo kunnen de bedden waar de kankerpatiënten dienen te wachten, niet gebruikt worden voor andere patiënten. Verder leidt deze aanpak soms tot overwerk van verpleegkundigen om de toediening van de chemotherapie te voltooien, wat wederom een verhoogde kost veroorzaakt (Kaestner and Sewell, 2007b).

Anderzijds leidt het bereiden van individuele dosissen chemotherapie tot een grote werkdruk voor de ziekenhuisapotheek. Op piekmomenten kan de werkbelasting hoger uitvallen dan hun beschikbare middelen en productiecapaciteit, wat een enorme inspanning vergt van het personeel. Een hoge werkdruk kan als bijkomstig probleem leiden tot mogelijke fouten tijdens de bereiding van cytotoxische geneesmiddelen. Bovendien wordt het efficiënt gebruik van middelen, door individuele dosisbereiding, uitgesloten. Het resulteert namelijk in een aanzienlijke hoeveelheid geneesmiddelenverspilling als gevolg van het weggooien van gedeeltelijk gebruikte flacons (Kaestner and Sewell, 2007b).

De toename van wachttijden, geneesmiddel- en behandelingskosten in combinatie met de toegenomen werkdruk voor de ziekenhuisapotheek vormt een belangrijke drijfveer voor onderzoek naar alternatieve strategieën voor de voorziening van cytostatica (Kaestner and Sewell, 2009).

2

1.2.

DOSISBEREKENING VAN CHEMOTHERAPIE

1.2.1. Dosering van chemotherapie De nauwe therapeutisch-toxische marge van cytostatica alsook de grote patiëntenvariabiliteit, wat de farmacokinetiek (FK) en farmacodynamiek (FD) betreft, compliceert de dosering van deze middelen (Kaestner and Sewell, 2010). Om het therapeutisch effect te maximaliseren en de toxiciteit tot een minimum te beperken, wordt de chemotherapie individueel per patiënt berekend (Zavery and Marsh, 2011).

1.2.2. Dosisberekening De dosisberekening van chemotherapie gebeurt traditioneel op basis van het lichaamsoppervlak van de patiënt, ook gekend als body surface area (BSA) (Zavery and Marsh, 2011). De BSA is moeilijk te meten en wordt daarom berekend met formules die gebruik maken van lichaamsgewicht en -lengte (Tucker, 2012). Er bestaan meerdere formules om dit te berekenen (Tabel 1.1). Afhankelijk van de gebruikte formule kunnen de resultaten echter variëren (Tabel 1.2).

Tabel 1.1 – Formules om de BSA te berekenen (http://www.halls.md/body-surface-area/refs.htm) FORMULE TER BEREKENING VAN DE BSA (m²) Dubois and Dubois

gewicht (kg)0,425 x lengte (cm)0,725 x 0,007184

Mosteller

√[(lengte (cm) x gewicht (kg)) / 3.600]

Haycock et al.

gewicht (kg)0,5378 x lengte (cm)0,3964 x 0,024265

Gehan & George

gewicht (kg)0,51456 x lengte (cm)0,42246 x 0,02350

Boyd

gewicht (g)0,7285 – (0,0188 x log(gewicht)) x lengte (cm)0,3 x 0,0003207

3

De formules zijn opgesteld voor de ‘ideale’ patiënt, dit zijnde een persoon met een ideaal gewicht en lengte. Bijgevolg zal de BSA sterk verschillen bij een kleine patiënt met obesitas of bij een grote patiënt die cachectisch is (Gillian, 2008). Dit wordt geïllustreerd in tabel 1.2. Door omstandigheden zoals anorexia en cachexie kan bovendien de BSA van vele kankerpatiënten veranderen gedurende het ziekteverloop. Toch wordt de BSA niet altijd herberekend tussen behandelingscyclussen door, hoewel dit aangeraden wordt wanneer het lichaamsgewicht met meer dan 5 – 10% verandert (Kaestner and Sewell, 2007a).

Uit huidig onderzoek blijkt dat dosering gebaseerd op de BSA niet compenseert voor variaties in FK en FD tussen verschillende personen. Het is tevens bekend dat de BSAgebaseerde dosering geen rekening houdt met een aantal factoren van belang voor het metabolisme en de distributie van de geneesmiddelen zoals: lever- en nierfunctie, specifieke enzymexpressie/activiteit, lichaamssamenstelling, voedingstoestand en eiwitbinding. Verder houdt de BSA-methode geen rekening met resistentie tegen geneesmiddelen, geslacht, leeftijd, co-medicatie en comorbiditeit (Kaestner and Sewell, 2010).

Tabel 1.2 – Variantie van BSA bij verschillende formules (Tucker, 2012)

Ook praktische zaken met betrekking tot de bereiding zoals het foutpercentage op de gebruikte spuiten alsook de resterende volumes tijdens de toediening zijn van belang bij de dosering (Tabel 1.3) (Ward, 2012).

4

Tabel 1.3 – Potentiële bronnen van variabiliteit in chemotherapiedosering (Zavery, 2012) POTENTIËLE VARIANTIE

POTENTIËLE OORZAKEN

Gewicht, lengte en BSA

± 10%

Schoenen, kleding, uur van de dag, calibratie, methode voor BSA berekening

Spuit accuraatheid

± 5%

Fabrikant, type, grootte, gebruiker

± 5% (varieert)

Filterabsorptie, toedieningsmethode (naspoelen)

± 15% (gebaseerd op de populatie)

Farmacogenetica, ziekte, hepatische/renale malfunctie, comorbiditeit

Residueel volume gedurende toediening Verschillen tussen patiënten (FK en FD)

1.2.3. Standaardisatie van dosissen Vaak voorgeschreven dosissen standaardiseren en vooraf bereiden kan een oplossing bieden voor het stijgend aantal kankerpatiënten en de daarmee samengaande toenemende wachttijd van de patiënt (Faure, 2010).

Dat een afwijking tussen 5 en 10% in de berekening van chemotherapiedosissen aanvaard wordt, leidde tot het concept van dose-banding (DB), dat reeds in meer dan 48 ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk van toepassing is (Pouliquen et al., 2011; Pouliquen et al., 2012). Hierbij heeft men de intentie om dosissen berekend op basis van de conventionele parameters (BSA, gewicht, Calvert voor carboplatinedosering, …) te gaan afronden. Eigenlijk wordt het principe van DB reeds toegepast. Denk maar aan orale cytotoxische geneesmiddelen die in de vorm van een tablet of capsule ingenomen worden. Hierbij worden reeds afgeronde dosissen chemotherapie toegediend, waarbij de variatie soms veel groter is dan 5 – 10%. Toenemend gebruik van orale chemotherapie leidde bijgevolg tot het toegenomen gebruik van dosisafronding en versterkt de gedachte om gestandaardiseerde dosissen in te voeren bij de IV chemotherapie (Zavery et al., 2011).

5

1.3.

DOSE-BANDING

1.3.1. Definitie “A system whereby, through agreement between prescribers and pharmacists, doses of intravenous cytotoxic drugs, calculated on an individualised basis, which are within defined ranges or bands, are approximated to predetermined standard doses.” (Kaestner and Sewell, 2009).

Het concept dose-banding omvat het situeren van individueel berekende dosissen van IV cytotoxische geneesmiddelen in vooraf gedefinieerde dosisintervallen of “-banden”. Voor elke “band” is een standaarddosis, die overeenkomt met het middelpunt van de band, vastgelegd. De berekende dosis (o.b.v. de BSA) wordt naar boven of onder afgerond in de overeenkomstige “band” tot de vooraf vastgelegde standaarddosis. Deze standaarddosis kan vervolgens op voorhand bereid worden en in voorraad gestockeerd worden indien het verbruik en de stabiliteit van de molecule dit rechtvaardigen. De dosissen worden zodanig gekozen dat er maximaal 5% afwijking is met de voorgeschreven berekende dosis (Kaestner and Sewell, 2009). Bijvoorbeeld een standaarddosis x behoort tot het [x – 5%x ; x + 5%x] interval. Dit wordt weergegeven in figuur 1.2 (Faure, 2010).

x – 5%x

x

x + 5%x

Figuur 1.2 – Principe standaarddosis x met bijhorende “band’’ of interval (Faure, 2010)

Er zijn verschillende types dose-banding: 

Lineair (Sewell G. J.).



Logaritmisch (Geoff Hall).

1.3.1.1.

Lineaire dose-banding

Lineaire DB kan opgedeeld worden in 2 aspecten: BSA-based DB en target-based DB. Bij BSA-based DB worden “banden” opgezet in intervallen van BSA, bv. 1,71 – 1,80 m²; 1,81 – 1,90 m²; enz. De berekende BSA van een patiënt wordt geschikt in de overeenkomstige BSA6

band en afgerond tot het middelpunt (1,75 m²; 1,85 m²; enz.) van de band. De dosis die overeenstemt met dit middelpunt wordt vervolgens aan de patiënt gegeven (Zavery, 2012).

Een ander type van lineaire DB is target-based DB. Hierbij worden de “banden” opgezet volgens dosissen waarbij een decimaal stelsel wordt gehanteerd (Ward, 2012; Smy, 2011). De dosis wordt eerst berekend op basis van de BSA en dan afgerond tot de dichtstbijzijnde band. Dit type DB is gebaseerd op een eenvoudige rekenkundige progressie, met een vaste “bandbreedte” (figuur 1.3) (Clark, 2011).

Figuur 1.3 – Lineaire dose-banding: verandering van variantie tussen de “banden” (Zavery and Marsh, 2011)

Het probleem dat zich hierbij vormt, is dat het proportioneel verschil tussen de “banden” verandert als de sequentie vordert. Dit heeft belangrijke gevolgen voor de foutmarges (Smy, 2011). Een stijging van bv. 20 mg naar 30 mg betekent een toename van 50%, een verandering van een dosis van 210 mg naar 220 mg geeft echter slechts een 4,8% verhoging (Graham, 2010). Dit wordt geïllustreerd in figuur 1.3. Bij kleinere dosissen is het procentueel verschil tussen de voorgeschreven dosis en de “banded dose” dus groter. Dit kan nadelige gevolgen hebben voor patiënten die een lagere dosis krijgen (Zavery and Marsh, 2011).

Lineaire DB, zowel BSA-based als target-based, heeft als bijkomend probleem dat het resulteert in talrijke DB-schema's voor een diversiteit aan cytotoxische geneesmiddelen. Bovendien verschillen deze schema’s vaak tussen de verscheidene kankercentra. Dit leidt tot grote beperkingen voor de rationalisatie van de chemotherapiedosering (Zavery and Marsh, 2011).

7

1.3.1.2.

Logaritmische dose-banding

Een manier om de limitaties van lineaire DB aan te pakken, is het gebruik van een logaritmische schaal. Hierbij wordt uitgegaan van 100 mg als startpunt. In een eerste stap wordt de schaal zodanig opgesteld dat een band hoger steeds overeenkomt met een 25% stijging en een band lager overeenkomt met een 20% daling (figuur 1.4).

Figuur 1.4 – Logaritmische dose-banding uitgaande van 100 mg als startpunt: 1 band hoger komt steeds overeen met 25% stijging, 1 band lager steeds met 20% daling (Zavery and Marsh, 2011)

De logaritmische schaal wordt vervolgens verder onderverdeeld door andere stappen tussen de dosissen toe te voegen op de logaritmische schaal: 10,6% reductie tussen een gegeven dosis en 1 dosis lager op de schaal en 11,8% stijging tussen een gegeven dosis en 1 dosis hoger op de schaal (figuur 1.5) (Zavery and Marsh, 2011; Clark, 2011).

Figuur 1.5 – Logaritmische dose-banding: eenzelfde variantie tussen de “banden” (Zavery and Marsh, 2011)

Het grootste pluspunt aan dit type DB is dat het een consistente relatie tussen de verschillende dosissen biedt in tegenstelling tot lineaire DB. Bij elke stap stijgen de “banden” en daarmee ook de foutmarges met eenzelfde verhouding (Smy, 2011). 8

Wanneer men nu de dosisintervallen opstelt, dan is daarenboven de maximale variatie tussen de berekende dosis en de gegeven dosis nog steeds kleiner dan 6% (Ward, 2012). Dit wordt geïllustreerd in figuur 1.6.

Figuur 1.6 – Dosisintervallen: de maximale variatie tussen de berekende dosis en de “banded dose” (Dose to be given) (Ward, 2012)

Bovendien is logaritmische DB (LDB) een doseersysteem dat voor alle cytostatica geldig is en een gestandaardiseerde aanpak voor dosering geeft die in alle kanker-centra toegepast kan worden (Zavery and Marsh, 2011). In figuur 1.7 wordt de LDB van 1 mg tot 100 000 mg weergegeven.

9

Figuur 1.7 – Logaritmische dose banding 1 mg – 100 000 mg (Ward, 2012)

1.3.2. Keuze van de geneesmiddelen Indien het concept van DB geïmplementeerd kan worden in het ziekenhuis (ZH), na goedkeuring door de oncologen, kan het in principe op elke molecule toegepast worden. De moleculen dienen echter aan een aantal criteria te voldoen als men er voorraadbereidingen van wil aanmaken (Faure, 2010; Small, 2010; Pouliquen et al., 2011): 

Het verbruik: een minimale frequentie waarmee een molecule voorgeschreven wordt, is vereist opdat voorraadbereidingen zeker verbruikt worden binnen hun houdbaarheidstermijn.



De fysische en chemische stabiliteit: alleen moleculen die na doorverdunnen in een infuus voldoende lang stabiel zijn, staan het vooraf bereiden van chemotherapie en langdurige opslag ervan toe.



De kostprijs van het product: afweging van kosten en baten is nodig om te verzekeren dat het systeem van DB geen extra kosten veroorzaakt en mogelijks zelf besparingen oplevert.

10

1.3.3. Voordelen van dose-banding/voorraadbereiding 1.3.3.1.

Voorraadbereiding en veiligheid

Het belangrijkste voordeel van DB is dat het de mogelijkheid biedt om voorraadbereidingen van infusen te maken. Voorraadbereidingen bieden bovendien de mogelijkheid om kwaliteitscontroles door te voeren naar microbiologie en correcte concentratie/gehalte, wat niet mogelijk is voor ex tempore bereidingen (Kaestner and Sewell, 2007b). Hierdoor kunnen wachttijden van patiënten gereduceerd worden en kunnen meer patiënten behandeld worden, zonder enige reductie in de kwaliteit van de patiëntenzorg (Jenkins and Wallis, 2010).

1.3.3.2.

Werkdrukplanning

Door het gebruik van vooraf bereide infusen, wordt de mogelijkheid gecreëerd om de werkdruk te plannen. Zo kan men de standaarddosissen bereiden op momenten dat het minder druk is (Kaestner and Sewell, 2007b). DB beperkt bovendien het aantal verschillende voorgeschreven dosissen alsook de totale bereidingsduur. Dit zorgt mede voor het vergemakkelijken van de werklastplanning en zorgt voor een toename van de tijd die overblijft voor andere activiteiten van de apotheekassistenten die de chemotherapie bereiden (McNeice, 2010; Kaestner and Sewell, 2009; Zavery and Marsh, 2011).

1.3.3.3.

Verminderde verspilling en kosten

Dankzij voorraadbereiding kan geneesmiddelverspilling gereduceerd worden. Door bereiding van individuele dosissen worden flacons mogelijks niet volledig opgebruikt. Dit kan vermeden worden dankzij voorraadbereiding waarbij men verscheidene dosissen in één keer aanmaakt. Bovendien kunnen vooraf bereide infusen die niet gebruikt worden, hergebruikt worden afhankelijk van de houdbaarheid. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren doordat een patiënt nog niet voldoende hersteld is van de vorige chemotherapiebehandeling. Het verminderen van geneesmiddelverspilling zorgt, als bijkomend voordeel, voor een daling van de kosten voor chemotherapievoorziening (Kaestner and Sewell, 2009; Zavery et al., 2009).

11

Door de standaardisatie van dosissen van chemotherapeutica met een langdurige stabiliteit bestaat de mogelijkheid om deze op grote schaal te laten produceren door een externe partner (compounding centrum of farmaceutisch bedrijf) of deze zelf te commercialiseren. Ook dit kan een prijsverlagende factor zijn (Sewell and Kaestner, 2010).

1.3.4. Aandachtspunten bij dose-banding/voorraadbereiding 1.3.4.1.

Stabiliteit, gebruiksfrequentie en verspilling

Vooraf gemaakte dosissen moeten een voldoende fysicochemische stabiliteit en microbiologische integriteit vertonen om voorraadbereiding en de stockage ervan mogelijk te maken. Indien het geneesmiddel slechts zelden gebruikt wordt, is het voordeliger om het toch op het moment zelf te bereiden. Vooraf bereide infusen die alsnog vervallen voor ze gebruikt worden, leiden uiteraard tot geneesmiddelverspilling. Een zorgvuldige controle van de stock en het beperken van het aantal infusen in stock kan het risico op verspilling tot een minimum beperken (Small, 2010).

1.3.4.2.

Fouten

Hoewel DB de kans op fouten kan terugdringen, kunnen fouten van verschillende aard nog steeds optreden. Zo kunnen fouten zoals het leveren van vervallen infusen, het geven van foute dosissen of de verkeerde chemotherapie, zich voordoen. De kans op fouten kan gereduceerd worden door het personeel vooraf goed op te leiden. Een zorgvuldige en regelmatige controle van de stock en het apart stockeren van moleculen met eenzelfde uitzicht en dosis kunnen eveneens helpen (Small, 2010).

1.3.4.3.

Opslag en planning

Voorraadbereidingen stockeren vergt extra opslagruimte. De beschikbaarheid van voldoende gekoelde opslagruimte is een voorwaarde voor het systeem om praktisch haalbaar te zijn. Bovendien vergt voorraadproductie planning en organisatie. Dit is een extra werklast voor de apotheek voor het beheren van bestellingen, goederenontvangst en voorraadbeheer (McNeice, 2010). 12

1.4.

ANDERE STRATEGIEËN OM WACHTTIJDEN TE REDUCEREN

Naast DB kunnen mogelijks ook andere maatregelen geïntroduceerd worden om de wachttijd van de patiënt te reduceren. Zo kan het bloed van de patiënt reeds 1 – 2 dagen vooraf genomen worden bij de huisarts. Daardoor kunnen de resultaten van de bloedanalyse voor iedere patiënt reeds 1 – 2 dagen voor de geplande chemotherapiebehandeling in het ziekenhuis verzameld worden. Bijgevolg kan de oncoloog al een dag eerder de chemotherapie bevestigen, uitstellen of annuleren en dient er geen bloedafname meer plaats te vinden op de DKL BAS, wat ook weer tijd spaart (Berhoune et al., 2011; GarciaAlonso, 2011).

Een andere strategie werd aanbevolen in de dagkliniek van het North Middlesex University Hospital te London. Daar gaf men het advies aan de oncologieverpleegkundigen om de patiënten vooraf te contacteren (Adenuga, 2009). Hierbij kunnen een aantal standaardvragen gesteld worden, waardoor duidelijk wordt of de patiënt een nieuwe chemotherapiekuur aankan. Hierdoor kan eveneens voorkomen worden dat een chemotherapiekuur onnodig bevestigd en gemaakt wordt, waardoor meer tijd beschikbaar is voor de bereiding van andere chemotherapiekuren zonder geneesmiddelenverlies of verspilling.

Vaak is het zo dat de eerst beschikbare verpleegkundige de eerst ingeschreven patiënt begeleidt. Dit proces veroorzaakt echter vertragingen door een gebrek aan organisatie. Het toewijzen van verpleegkundigen aan specifieke patiënten kan onnodige wachttijd voorkomen (Rodak, 2012). Indien patiënten met korte behandelingen, zoals inspuitingen en kortdurende infusies, tussen andere patiënten met langdurige, meer complexe behandelingen, behandeld worden, kunnen de korte behandelingen soms langer duren dan noodzakelijk. Door deze patiënten van elkaar te onderscheiden (en apart te behandelen) kan de behandeling vlotter gegeven worden. Zo kunnen korte kuren op andere dagen of momenten (bv. langdurige behandelingen in de voormiddag, kortdurende in de namiddag) ingepland worden, zodat er meer turnover is van de bedden. Bovendien zorgt een goede communicatie tussen artsen, verpleegkundigen en apothekers voor een vlot verloop van de behandeling en voorkomt het onnodige wachttijden (Kallen et al., 2012). 13

2. OBJECTIEVEN De problematiek rond de wachttijd van de patiënt komt veelvuldig aan bod in de literatuur. In een eerste deel van deze scriptie wordt, d.m.v. een vragenlijst voor de oncologieverpleegkundigen, de huidige wachttijd van patiënten in het UZ Gent op de dagkliniek Bloed, Ademhaling en Spijsvertering (DKL BAS) in kaart gebracht.

Het implementeren van dose-banding in het UZ Gent zou de mogelijkheid bieden om voorraadbereiding van chemotherapie te voorzien. In een tweede deel wordt onderzocht welke moleculen hiervoor geschikt zijn. Hierbij wordt de fysicochemische stabiliteit na doorverdunnen, verbruik en kostprijs van verschillende chemotherapeutica onderzocht.

In een derde deel van deze scriptie wordt het concept van logaritmische dosebanding toegepast op de moleculen die geschikt blijken als voorraadbereiding. Hierbij wordt onderzocht in welke mate het aantal voorgeschreven dosissen gereduceerd kan worden tot een aantal “banded doses”. Ten slotte wordt voor 4 voorbeeldmoleculen onderzocht welke “banded doses” in aanmerking komen als voorraadbereiding.

14

3. METHODEN 3.1.

ONDERZOEK NAAR DE WACHTTIJD VAN DE PATIËNT

3.1.1. Verzamelen van data Er werd aan de verpleegkundigen van de DKL BAS gevraagd om de duur van de patiëntenstroom te registreren tussen 15/10/2012 en 19/10/2012. Een vragenlijst werd opgesteld voor de registratie van bepaalde tijdstippen: 

Uur van aankomst van de patiënt op de afdeling.



Uur waarop de chemotherapie bevestigd werd.



Uur van aankomst van de chemotherapie op de afdeling.



Uur waarop de chemotherapietoediening van start ging.

3.1.2. Patiëntenpopulatie Er werden gegevens verzameld van patiënten behorende tot de disciplines gastrointestinale en hemato-oncologie. De patiënten waren hierbij minstens 18 jaar oud.

3.1.3. Traject van de patiënt Voor iedere patiënt afzonderlijk wordt een afspraak gemaakt voor zijn/haar chemotherapiebehandeling. Hierbij wordt rekening gehouden met de bezettingsgraad van de dagkliniek en de noden en mogelijkheden van de desbetreffende patiënt. Gedurende het ziekenhuisbezoek legt de patiënt een bepaald traject af. Dit traject kan verschillen afhankelijk van de discipline waartoe de patiënt behoort.

15

3.1.3.1.

Traject gastro-intestinale oncologie

Bij gastro-intestinale oncologie kan het traject als volgt beschreven worden: 1. Bloedafname op dag -1, de dag voor de eigenlijke therapietoediening. 2. Analyse van het bloed (door een extern laboratorium of dat van het ZH zelf) en verzenden van de resultaten naar de DKL BAS of de behandelende arts. 3. Telefonisch contact met de patiënt. Hierbij geldt de afspraak dat de patiënt DKL BAS telefonisch contacteert de avond voor de behandeling tussen 16.30 u. en 17 u., wanneer de bloedresultaten ter beschikking zijn. Zodoende weet de patiënt of zijn/haar behandeling kan doorgaan. Indien de behandeling kan doorgaan, stelt een verpleegkundigconsulente een aantal standaardvragen om een beeld te krijgen over de algemene gezondheidstoestand van de patiënt. Hierbij wordt gevraagd naar het gewicht en de aanwezigheid van eventuele klachten. Deze vragen zijn gericht op de aard van de behandeling/aandoening (bv. nog tintelingen in de vingers bij behandeling met oxaliplatine). 4. De resultaten van de bloedanalyse en het telefonisch contact worden de ochtend van de toediening (zogenaamd dag 0) beoordeeld door de arts. Indien deze goed bevonden zijn, wordt de chemotherapie bevestigd voordat de patiënt zich aanmeldt. 5. Aankomst patiënt in de DKL BAS en inschrijving van de patiënt aan de receptie. 6. Een verpleegkundige wijst de patiënt een zetel of bed aan. 7. Voorbereiding van de patiënt voor de chemotherapiebehandeling (plaatsen infuus, premedicatie, …). De patiënt krijgt eventueel nog een consultatie met de arts. 8. a. Aankomst chemotherapie op de DKL BAS. b. Start chemotherapietoediening. 9. Een nieuwe afspraak wordt vastgelegd waarna de patiënt het ZH verlaat. Dit proces wordt geïllustreerd in figuur 3.1.

Figuur 3.1 – Traject gastro-intestinale oncologie 16

3.1.3.2.

Traject hemato-oncologie

Dit traject verloopt anders dan bij gastro-intestinale oncologie. Hierbij worden 2 mogelijke trajecten gehanteerd afhankelijk van de aard van de chemotherapiekuur. Bij de meeste chemotherapiekuren wordt traject A gevolgd. Traject B wordt toegepast in het geval dat de patiënt Mabthera® toegediend krijgt.

Traject A – chronologisch: 1. Aankomst patiënt in de voormiddag in de DKL BAS en inschrijving aan de receptie (dag 0). 2. De patiënt krijgt een bed of zetel aangewezen door een verpleegkundige. 3. a. Afname van het bloed van de patiënt. b. Analyse van het bloedstaal door het laboratorium van het ZH. 4. Het resultaat van het bloedstaal is bekend (dag 0). Vervolgens krijgt de patiënt een consultatie van een arts. 5. Rekening houdend met het resultaat van de bloedanalyse, bevestigt de arts de chemotherapie. 6. Voorbereiding van de patiënt voor de chemotherapiebehandeling. 7. a. Aankomst van de chemotherapie op de DKL BAS. b. Start toediening chemotherapie voor de patiënt. 8. Een nieuwe afspraak wordt vastgelegd waarna de patiënt het ZH verlaat. Dit traject wordt geïllustreerd in figuur 3.2.

Figuur 3.2 – Traject A hemato-oncologie

17

Traject B – niet chronologisch: 1. a. Afname van het bloed van de patiënt de dag voor de chemotherapietoediening (dag -1). b. Analyse van het bloedstaal (dag -1). 2. a. Consultatie met een arts en bekendmaking resultaat bloedanalyse (dag -1). b. Bevestiging van de chemotherapie (dag -1). 3. Aankomst van de patiënt in de DKL BAS en inschrijving aan de receptie (dag 0). 4. Patiënt krijgt een bed of zetel toegewezen. 5. Voorbereiding voor chemotherapietoediening. 6. De chemotherapie komt aan of is reeds aanwezig op de DKL BAS. 7. De chemotherapietoediening gaat van start. 8. Een nieuwe afspraak wordt vastgelegd waarna de patiënt het ZH verlaat. Dit traject wordt geïllustreerd in figuur 3.3.

Figuur 3.3 – Traject B hemato-oncologie

3.1.3.3.

Analyse van de wachttijden

Om een beeld te krijgen van de wachttijd van patiënten werden 2 tijdsberekeningen gemaakt. Bij een eerste tijdsinterval werd het verschil gemaakt tussen het tijdstip van aankomst

van

de

patiënt

op

de

DKL

BAS

en

het

tijdstip

waarop

de

chemotherapiebehandeling gestart werd. Dit stemt overeen met de globale wachttijd van de patiënt tot zijn chemotherapietoediening. Verder werd berekend hoelang het gemiddeld duurde voor de ZHapotheek om de chemotherapie te bereiden en te leveren. Hiervoor werd het verschil gemaakt tussen het moment waarop de chemotherapie bevestigd werd en het moment waarop de chemotherapie op de afdeling geleverd werd. Zo werd de wachttijd van de patiënt t.g.v. de bereiding van de chemotherapie verkregen. 18

3.2.

VOORRAADBEREIDING

3.2.1. Geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding De geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding werd onderzocht aan de hand van 3 belangrijke criteria.

3.2.1.1.

Verbruik

Het verbruik van de verschillende cytostatica werd in kaart gebracht van 01/01/2012 tot 31/12/2012. ChemoPro werd gebruikt om de nodige data te verwerven. ChemoPro is een softwareprogramma ontwikkeld binnen het UZ Gent voor het automatiseren van voorschrijven, plannen en bereiden van chemotherapiekuren. Hierbij werden klinische studies en chemotherapie voor patiënten jonger dan 18 jaar niet meegerekend.

3.2.1.2.

Fysicochemische stabiliteit

De stabiliteit is van groot belang voor de productie van voorraadbereidingen. De stabiliteit na doorverdunnen van de verschillende moleculen werd onderzocht door middel van een literatuurstudie. Hiervoor werd gekeken naar de samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) van de verschillende moleculen. Verder werden gegevens aangaande de fysische en chemische stabiliteit verkregen door gebruik te maken van de UGent databanken (PubMed, Web of Science, …) en stabilis 4.0. Eveneens werden stabiliteitsgegevens verkregen van firma’s. Hiervoor werden de belangrijkste farmaceutische firma’s gecontacteerd.

Bij het opzoeken van de stabiliteiten werden volgende gegevens onderzocht: 

Stabiliteit na doorverdunnen.



Doorverdunner (natriumchloride (NaCl) 0,9%, glucose 5% en water voor injectie (WFI)).



Bewaartemperatuur.



Concentratie-interval.



Verschillende generieken. 19

3.2.1.3.

Kostprijs

Als derde criterium werd de kostprijs per product opgelijst. De kostprijs werd enkel opgezocht voor de specialiteiten die momenteel in het UZ Gent gebruikt worden. Hierbij werd enkel de kostprijs van de grootste flacon in rekening gebracht. De kostprijs werd opgezocht op het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) en via het Klinisch Logistiek ondersteunend Apotheekpakket (KLAP) voor buitenlandse specialiteiten. Deze kostprijzen werden op 02/04/2013 verzameld. De kostprijs is echter een relatief gegeven en dient samen met verbruik en stabiliteit bekeken te worden.

3.2.1.4.

Voorwaarden voor de geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding

Initieel werden voorwaarden vastgelegd om te bepalen of een molecule in aanmerking kwam als voorraadbereiding. Deze voorwaarden zijn: 1. Verbruik: voor moleculen met een korte stabiliteit (< 28 dagen) werd een minimum verbruik van 400 bereidingen per jaar vastgelegd. Voor moleculen met een lange stabiliteit (≥ 28 dagen) volstaat een minimum verbruik van 200 bereidingen per jaar. Een hoog verbruik impliceert immers een grotere kans dat een dosis vaak voorgeschreven wordt en dus meer in aanmerking komt als voorraadbereiding. 2. Stabiliteit: een minimum van 7 dagen werd vereist om vooraf bereiden van chemotherapie en langdurige opslag ervan toe te laten. 3. Kostprijs: voor moleculen met een korte stabiliteit (< 28 dagen) werd een maximum van € 50 per flacon toegestaan. Moleculen met een lange stabiliteit (≥ 28 dagen) mochten meer dan € 50 per flacon kosten.

3.2.2. Toepassen van logaritmische dose-banding Voor de moleculen die in aanmerking kwamen als voorraadbereiding werd nagegaan of het aantal voorgeschreven dosissen gereduceerd kon worden door het systeem van LDB toe te passen. Hiervoor werden alle voorgeschreven dosissen van de geselecteerde moleculen uit ChemoPro gehaald met exclusie van klinische studies en chemotherapie voor 20

patiënten jonger dan 18 jaar. De logaritmische reeks van Geoff Hall werd vervolgens toegepast, gebruikmakend van Excel®. Er werd voor elke voorgeschreven dosis het bijpassend DB-interval genoteerd. Het totaal aantal voorgeschreven dosissen werd nadien vergeleken met het aantal “banded doses”.

3.2.3. Selectie van “banded doses” geschikt als voorraadbereiding Aangezien het niet mogelijk zal zijn om alle “banded doses” van een molecule in voorraad te bereiden, werd een formule opgesteld om te kunnen bepalen welke “banded doses” in aanmerking kunnen komen. De formule berekent het minimum verbruik van de “banded doses” van een molecule nodig om in aanmerking te komen als voorraadbereiding. Bij deze formule wordt rekening gehouden met de stabiliteit en de frequentie van voorschrijven (formule 4.1).

Formule 4.1 – Vereiste minimum verbruik “banded doses”

Indien een bereide molecule 28 dagen stabiel is, dan zou een “banded dose” van de molecule minimum 1 keer per 14 dagen voorgeschreven moeten worden. Pas dan zou voorraadbereiding van die “banded dose” nuttig zijn. Als de dosis nl. niet gebruikt wordt in de eerste 2 weken, kan deze nog steeds gebruikt worden in de volgende 2 weken. Moleculen met een kostprijs hoger dan € 50 per flacon dienen volgens de opgelegde criteria minstens 28 dagen stabiel te zijn.

Aan de hand van deze formule werd bepaald welke “banded doses” per molecule op voorhand bereid kunnen worden. Hiervoor werd het jaarlijks verbruik van de verschillende “banded doses” vergeleken met het vereiste minimum verbruik op jaarniveau.

De selectie van de “banded doses” geschikt als voorraadbereiding werd geïllustreerd met 4 moleculen, nl. 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®), cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®). 21

4. RESULTATEN 4.1.

ONDERZOEK NAAR DE WACHTTIJD VAN DE PATIËNT

4.1.1. Beschrijving van de gegevens In de periode van 15/10/2012 tot en met 19/10/2012 werden 76 patiënten gepland voor chemotherapietoediening. Er werden 10 patiënten niet in aanmerking genomen wegens onvolledigheid van de gegevens en 3 patiënten werden niet geïncludeerd wegens uitstel van de behandeling. Uiteindelijk werd de wachttijd van 63 patiënten bestudeerd, waaronder 38 mannen (60%) en 25 vrouwen (40%). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 62 jaar (± 11 jaar). Van de 63 patiënten behoorden 46 patiënten (73%) tot de discipline gastro-intestinale oncologie en 17 patiënten (27%) tot de discipline hemato-oncologie. Tabel 4.1 geeft een overzicht van de patiëntenkarakteristieken.

Tabel 4.1 – Karakteristieken van de bestudeerde patiënten PATIËNTENKARAKTERISTIEKEN Aantal mannen Aantal vrouwen Gemiddelde leeftijd (jaar) (± SD) [interval] Aantal patiënten: - Gastro-intestinale oncologie - Hemato-oncologie

38 (60%) 25 (40%) 62 (± 11) [36 – 84] 46 (73%) 17 (27%)

4.1.2. Wachttijden Er werden 2 wachttijden in kaart gebracht, zijnde: 

Wachttijd patiënt.



Duur van bereiden en leveren van chemotherapie.

22

4.1.2.1.

Gastro-intestinale oncologie

Van de 46 patiënten kwamen 18 patiënten (39%) toe in de DKL BAS voordat hun chemotherapie ’s ochtends bevestigd werd, 18 patiënten (39%) tussen de bevestiging en de levering van hun chemotherapie en 10 patiënten (22%) na de levering van hun chemotherapie.

De patiënten die na levering van hun chemotherapie op de afdeling toekwamen, hoefden uiteraard niet te wachten op hun chemotherapie. Hun wachttijd was gemiddeld 66 min. (± 51 min.). De patiënten die zich reeds voor de bevestiging van hun chemotherapie hadden aangemeld, dienden gemiddeld 127 min. (± 48 min.) te wachten vooraleer hun toediening van start kon gaan. De 18 patiënten die echter tussen de bevestiging en levering van hun chemotherapie arriveerden, moesten gemiddeld 98 min. (± 51 min.) wachten. Het verschil was te wijten aan het feit dat voor de patiënten die vroegtijdig aankwamen nog een extra wachttijd bijgerekend moest worden, nl. die tussen hun aankomst en de bevestiging van hun chemotherapie. Deze wachttijd bedroeg gemiddeld 25 min. (± 28 min.). Globaal was de gemiddelde wachttijd van de 46 patiënten 103 min. (± 54 min.) voor de behandeling gestart kon worden. De ZHapotheek had gemiddeld 88 min. (± 39 min.) nodig om de chemotherapie te bereiden. Tabel 4.2 geeft een overzicht van deze wachttijden.

Tabel 4.2 – Overzicht van de wachttijden bij patiënten behorende tot gastro-intestinale oncologie PATIËNTENWACHTTIJD PATIËNTENGROEP WACHTTIJD (min.) (± SD) Aankomst < bevestiging 127 (± 48) Bevestiging < aankomst < levering 98 (± 51) Levering < aankomst 66 (± 51) Gemiddelde 103 (± 54) ZIEKENHUISAPOTHEEK Bereidingstijd 88 (± 39)

23

4.1.2.2.

Hemato-oncologie

Van de 17 bestudeerde patiënten volgden 9 patiënten traject A (chronologisch) en 8 patiënten traject B (niet chronologisch).

De patiënten bij wie het bloed genomen en geanalyseerd werd op dag 0 (traject A), hadden een wachttijd van gemiddeld 168 min. (± 42 min.) tot hun chemotherapie gestart werd. Deze wachttijd werd gereduceerd tot gemiddeld 50 min. (± 28 min.) voor patiënten bij wie de chemotherapie op dag -1 bevestigd werd (traject B). De ZHapotheek had gemiddeld 79 min. (± 22 min.) nodig om de chemotherapie te bereiden voor de patiënten die traject A volgden. Dit kon niet bepaald worden voor de patiënten met traject B, daar de chemotherapie reeds de dag voordien bevestigd werd en de tijdstippen daarvan niet bekend zijn. Een samenvatting van de wachttijden voor gastro-intestinale en hemato-oncologie wordt weergegeven in tabel 4.3.

Tabel 4.3 – Samenvatting van de wachttijden van gastro-intestinale en hemato-oncologie DISCIPLINE Gastro-intestinale oncologie (n = 46) Hemato-oncologie traject A (n = 9) Hemato-oncologie traject B (n = 8)

WACHTTIJD (min.) (± SD)

BEREIDINGSTIJD ZH APOTHEEK (min.) (± SD)

103 (± 54)

88 (± 39)

168 (± 42)

79 (± 22)

50 (± 28)

24

4.2.

VOORRAADBEREIDING

4.2.1. Geschiktheid van moleculen als voorraadbereiding 4.2.1.1.

Verbruik van chemotherapeutica

Voor 53 moleculen werd het verbruik in het jaar 2012 in kaart gebracht. Hiertoe behoorden 47 cytostatica en 6 monoklonale antilichamen.

Slechts 3 moleculen (6%) werden meer dan 1 000 keer in het jaar 2012 voorgeschreven. Toch hadden 15 andere moleculen (28%) nog een verbruik dat tussen de 400 – 1 000 bereidingen was. Verder werden 8 moleculen (15%) voorgeschreven met een frequentie van 200 – 400 keer. Bijna de helft van de moleculen, nl. 25 moleculen (47%), werd echter voorgeschreven met een frequentie lager dan 200 keer. Slechts 2 moleculen (4%) werden geen enkele keer voorgeschreven in het jaar 2012. Deze gegevens worden samengevat in figuur 4.1.

< 200 keer per jaar

200-400 keer per jaar

> 1000 keer per jaar

0 keer

400-1000 keer per jaar

6% 4% 47%

28%

15%

Figuur 4.1 – Overzicht van de verbruiken van chemotherapeutica

De molecule die het meest voorgeschreven werd in 2012, was 5-fluorouracil (Fluracedyl®). Deze molecule werd maar liefst 3 543 keer bereid, exclusief pediatrie en klinische studies. Dit komt neer op 68 bereidingen per week. Hierbij lagen de dosissen tussen 294,84 mg en 7 652,16 mg. Ook cyclofosfamide (Endoxan®) werd zeer frequent gebruikt. Cyclofosfamide (Endoxan®) werd 1 228 keer voorgeschreven in het UZ Gent, wat 25

overeenkomt met 24 bereidingen per week of 3 per dag. Hierbij varieerden de dosissen tussen

256,19 mg

en

5 280,00 mg.

Andere

moleculen

werden

slechts

zelden

voorgeschreven. Zo werden estramustine (Estracyt®) en raltitrexed (Tomudex®) elk slechts 5 keer bereid in het jaar 2012. Het verbruik van deze en de overige cytotoxische geneesmiddelen wordt in deze scriptie niet verder besproken, een overzicht van de verbruiken kan wel teruggevonden worden in bijlage 1.

4.2.1.2.

Fysicochemische stabiliteit van chemotherapeutica na doorverdunnen

In totaal werden van 53 verschillende moleculen (47 cytostatica en 6 monoklonale antilichamen) gegevens omtrent de stabiliteit na doorverdunnen verzameld. Door rekening te houden met de verschillende generieken werd de stabiliteit van in totaal 169 geneesmiddelen opgezocht.

Uit de literatuur blijkt dat van de 53 onderzochte moleculen er 28 moleculen (53%) 28 dagen of langer stabiel zijn. Verder zijn 6 moleculen (11%) minimum een week houdbaar. Slechts 3 moleculen (6%) hebben een houdbaarheid van minder dan 7 dagen, maar langer dan 48 uur. Daarnaast blijken 16 moleculen (30%) minder dan 48 uur stabiel. De verdeling van de stabiliteiten wordt weergegeven in figuur 4.2. Een overzicht van alle stabiliteiten kan teruggevonden worden in bijlage 2.

Stabiliteit < 48 uur 28 dagen > Stabiliteit ≥ 7 dagen

7 dagen > stabiliteit > 48 uur Stabilliteit ≥ 28 dagen

30% (n = 16) 53% (n = 28)

6% (n = 3) 11% (n = 6)

Figuur 4.2 – Overzicht van de stabiliteiten van de cytostatica 26

De monoklonale antilichamen bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®), rituximab (Mabthera®) en trastuzumab (Herceptin®) blijken de langste stabiliteit te hebben. Zo zijn bevacizumab (Avastin®) en cetuximab (Erbitux®) na doorverdunnen in NaCl 0,9% beide 90 dagen stabiel bij 4°C (Astier et al., 2012). Voor rituximab (Mabthera®) en trastuzumab (Herceptin®) wordt een stabiliteit van 180 dagen bij 4°C na doorverdunnen in NaCl 0,9% aangetoond (Astier et al., 2012; Paul et al., 2012; Paul et al., 2013).

4.2.1.3.

Kostprijs chemotherapeutica

De kostprijs werd opgezocht voor de specialiteiten die momenteel in de ZHapotheek van het UZ Gent gebruikt worden. Hierdoor werd van 53 moleculen (47 verschillende cytostatica en 6 verschillende monoklonale antilichamen) de kostprijs onderzocht. Een overzicht van de verschillende kostprijzen kan teruggevonden worden in bijlage 3.

Uit het overzicht blijkt dat de prijzen sterk variëren. Dactinomycine (Lyovac Cosmegen®) is het goedkoopst, nl. € 3,96 per flacon. Eculizumab (Soliris®) blijkt het duurst te zijn met een kostprijs van maar liefst € 4 625 per flacon.

4.2.1.4.

Moleculen geschikt als voorraadbereiding op basis van de voorwaarden

Op basis van de vooropgestelde voorwaarden bleken uiteindelijk 22 van de in het totaal 53 onderzochte moleculen geschikt als voorraadbereiding, waarvan 18 cytostatica en 4 monoklonale antilichamen.

27

4.2.2. Dose-banding: reductie in aantal voorgeschreven dosissen Het principe van DB werd op de 22 geselecteerde moleculen toegepast. Er werd voor elke molecule afzonderlijk gekeken naar het aantal verschillende dosissen dat per molecule werd voorgeschreven en het aantal dosissen verkregen na het toepassen van logaritmische dose-banding. Het resultaat wordt weergeven in tabel 4.4. Het aantal verschillende dosissen werd drastisch gereduceerd. Zo werden de 1 091 verschillende dosissen van 5-fluorouracil (Fluracedyl®) gereduceerd tot slechts 30 verschillende “banded doses”. Het aantal dosissen docetaxel (Taxotere®) daalde van 372 verschillende dosissen tot slechts 13 “banded doses”.

Tabel 4.4 – Resultaat van LDB toegepast op 22 verschillende moleculen MOLECULE CYTOSTATICUM 5-Fluorouracil Bortezomib Carboplatine Cisplatine Cyclofosfamide Cytarabine Docetaxel Doxorubicine Epirubicine Etoposide Fludarabine Gemcitabine Irinotecan Methotrexaat Oxaliplatine Paclitaxel Vincristine Vinorelbine MONOKLONAAL ANTILICHAAM Bevacizumab Cetuximab Rituximab Trastuzumab

TOTAAL AANTAL BEREIDINGEN

AANTAL VERSCHILLENDE DOSISSEN

AANTAL DOSISSEN MET DB

3 543 576 475 805 1 228 935 539 637 380 1 072 286 620 394 325 705 632 492 211

1 091 60 394 459 539 133 372 287 264 213 42 260 125 110 271 351 16 131

30 9 21 19 29 27 13 18 12 19 7 15 9 34 12 15 9 5

478 411 691 789

102 200 253 200

17 10 8 12

28

4.2.3. Toepassing: 4 concrete voorbeeldmoleculen 4.2.3.1.

Karakteristieken van de voorbeeldmoleculen

Uit de selectie werden 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®), cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) gekozen als voorbeelden die volledig werden uitgewerkt. De molecule 5-fluorouracil (Fluracedyl®) werd het meest voorgeschreven in het jaar 2012. Ze werd maar liefst 3 543 keer bereid, wat neerkomt op ongeveer 68 bereidingen per week. Cyclofosfamide (Endoxan®) werd eveneens veel voorgeschreven. Deze molecule kwam met een totaal van 1 228 bereidingen op zo’n 24 bereidingen per week. De monoklonale antilichamen cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) werden respectievelijk 411 (± 8 keer per week) en 691 (± 13 keer per week) keer voorgeschreven in het jaar 2012. Voor 5-fluorouracil (Fluracedyl®) werd een stabiliteit van 28 dagen bij 25°C in de literatuur gevonden (Trittler, 2013). Cyclofosfamide (Endoxan®) bleek een stabiliteit van slechts 7 dagen bij 25°C te hebben (Ostermann-Kraljevic et al., 1999). Cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) bleken de langste stabiliteit te hebben, nl. respectievelijk 90 dagen en 180 dagen bij 4°C (Astier et al., 2012; Paul et al., 2012). Van de 4 voorbeeldmoleculen zijn 5-fluorouracil (Fluracedyl®) en cyclofosfamide (Endoxan®) het goedkoopste. De kostprijs van deze 2 moleculen bedraagt respectievelijk € 24,97 en € 17,70. Cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) behoren tot de duurdere klasse van chemotherapeutica. Voor deze moleculen geldt een kostprijs van respectievelijk € 938 en € 1 361. Een samenvatting van de karakteristieken wordt weergegeven in tabel 4.5.

Tabel 4.5 – Karakteristieken van de 4 voorbeeldmoleculen MOLECULE CYTOSTATICUM 5-Fluorouracil Cyclofosfamide MONOKLONAAL ANTILICHAAM Cetuximab Rituximab

VERBRUIK

STABILITEIT (dagen)

KOSTPRIJS (€)

3 543 1 228

28 7

24,97 17,70

411 691

90 180

938 1 361

29

4.2.3.2.

Reductie van het aantal voorgeschreven dosissen tot “banded doses”

Voor 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®), cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) werden respectievelijk 1 091, 539, 200 en 253 verschillende dosissen voorgeschreven. Na het toepassen van LDB werden deze verschillende dosissen drastisch gereduceerd tot respectievelijk 30, 29, 10 en 8. De reductie van het aantal verschillende dosissen van cetuximab wordt geïllustreerd in grafiek 4.1 en grafiek 4.2.

CETUXIMAB

12

Aantal bereidingen

10

8

6

4

0

339,5 343,6 346,8 357,5 361,3 363,4 366,3 368,5 370,8 374,5 376,5 379,2 380,9 383,0 386,0 388,6 392,1 396,2 402,4 406,6 411,2 417,3 424,6 435,1 439,4 441,2 443,3 446,3 448,6 453,9 455,6 459,2 462,1 464,6 469,0 472,7 474,9 478,2 480,0 484,6 492,7 520,5 552,3 592,4 619,8 656,7 699,7 743,7 770,7 798,6

2

Dosis (mg)

Grafiek 4.1 – Zonder DB: 200 verschillende dosissen gaande van 339,53 tot 998,26 mg 140

CETUXIMAB

120

Aantal bereidingen

100 80 60 40 20

1041,2

833,0

745,1

666,4

596,0

533,1

476,8

426,5

381,5

341,2

0

"Banded dose" (mg)

Grafiek 4.2 – Toepassen van DB: aantal verschillende dosissen gereduceerd tot 10 30

4.2.3.3.

Selectie “banded doses” geschikt als voorraadbereiding

Van de “banded doses” kwamen enkele dosissen in grotere mate voor dan andere. De distributie van de verschillende dosissen binnen een molecule vertoont 1 of meer “Gauss curves”,

overeenstemmend

met

de

verschillende

doseringen

die

in

de

behandelingsschema’s gebruikt worden. Het zijn uiteindelijk de meest voorkomende “banded doses” die in aanmerking komen om op voorhand te bereiden. Grafiek 4.3 toont een overzicht van het aantal bereidingen per “banded dose” van de 4 voorbeeldmoleculen, gebaseerd op het verbruik in het jaar 2012.

Grafiek 4.3 – Grafische weergave van het aantal bereidingen per “banded dose” voor de moleculen 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®), cetuximab (Erbitux®) en rituximab (Mabthera®) gebaseerd op het verbruik in het jaar 2012

450 400

5-FLUOROURACIL

300 250 200 150 100 50 0 305,2 341,2 381,5 426,5 476,8 533,1 596 666,4 745,1 833 931,3 1041,2 1164,2 1301,5 1455,2 1626,9 1819 2033,6 2273,7 2542 2842,2 3177,5 3552,7 3971,9 4440,9 4964,9 5551,1 6206,1 6938,9 7757,7

Aantal bereidingen

350

"Banded dose" (mg)

31

1041,2

833,0

745,1

666,4

596,0

533,1

140

476,8

244,1 272,9 305,2 341,2 381,5 426,5 476,8 533,1 596,0 666,4 745,1 833,0 931,3 1041,2 1164,2 1301,5 1455,2 1626,9 1819,0 2033,6 2273,7 2542,0 2842,2 3177,5 3552,7 3971,9 4440,9 4964,9 5551,1

Aantal bereidingen 160

426,5

381,5

341,2

Aantal bereidingen 180

CYCLOFOSFAMIDE

140

120

100

80

60

40

20

0

"Banded dose" (mg)

CETUXIMAB

120

100

80

60

40

20

0

"Banded dose" (mg)

32

250

RITUXIMAB

Aantal bereidingen

200

150

100

50

1164,2

931,3

833,0

745,1

666,4

596,0

533,1

476,8

0

"Banded dose" (mg)

Bij het toepassen van de formule 4.1 werd voor 5-fluorouracil (Fluracedyl®) een minimum van 1 bereiding per 14 dagen bekomen aangezien 5-fluorouracil (Fluracedyl®) een stabiliteit heeft van 28 dagen. Cyclofosfamide (Endoxan®) is een molecule met een korte stabiliteit, nl. 7 dagen. De “banded doses” van cyclofosfamide (Endoxan®) zullen bijgevolg pas in aanmerking komen als voorraadbereiding indien deze een minimum verbruik van 1 bereiding om de 3,5 dagen hebben. Cetuximab (Erbitux®) heeft een minimum verbruik van 1 bereiding per 45 dagen nodig gezien cetuximab (Erbitux®) 90 dagen stabiel is. Rituximab (Mabthera®) is met een stabiliteit van 180 dagen het langste houdbaar. Dosissen van rituximab (Mabthera®) zullen vervolgens een minimum verbruik van 1 bereiding per 90 dagen moeten hebben.

Als we het minimum verbruik van de 4 moleculen omrekenen naar jaarbasis wordt dit respectievelijk 26, 104, 8 en 4 bereidingen per jaar. Aan de hand van de verbruiken van de “banded doses” op jaarbasis kon gekeken worden welke “banded doses” in aanmerking kwamen als voorraadbereiding. Het verbruik per “banded dose” en of die al dan niet in aanmerking komt als voorraadbereiding wordt weergegeven in tabel 4.6 (A–D).

33

Tabel 4.6 – Overzicht van de “banded doses” van de 4 voorbeeldcytostatica: een groen kader (

) betekent dat het vooraf bereiden van die “banded dose” volgens het

minimum verbruik mogelijk is. Een rood kader (

) duidt aan dat die “banded dose”

niet geschikt is als voorraadbereiding, dit omdat het aantal bereidingen per jaar te gering is.

Tabel 4.6 A – “Banded doses” van 5-FLUOROURACIL (Fluracedyl®) met een minimum verbruik van 26 BEREIDINGEN PER JAAR “BANDED DOSES” (mg) 305,2 341,2 381,5 426,5 476,8 533,1 596,0 666,4 745,1 833,0 931,3 1 041,2 1 164,2 1 301,5 1 455,2 1 626,9 1 819,0 2 033,6 2 273,7 2 542,0 2 842,2 3 177,5 3 552,7 3 971,9 4 440,9 4 964,9 5 551,1 6 206,1 6 938,9 7 757,7

AANTAL BEREIDINGEN PER JAAR 19 35 10 61 35 126 276 403 361 400 104 60 14 32 39 59 39 35 12 9 45 54 114 341 394 419 6 24 11 6

34

Tabel 4.6 B – “Banded doses” van CYCLOFOSFAMIDE (Endoxan®) met een minimum verbruik van 104 BEREIDINGEN PER JAAR “BANDED DOSES” (mg) 244,1 272,9 305,2 341,2 381,5 426,5 476,8 533,1 596,0 666,4 745,1 833,0 931,3 1 041,2 1 164,2 1 301,5 1 455,2 1 626,9 1 819,0 2 033,6 2 273,7 2 542,0 2 842,2 3 177,5 3 552,7 3 971,9 4 440,9 4 964,9 5 551,1

AANTAL BEREIDINGEN PER JAAR 3 5 21 19 28 82 99 33 37 18 15 17 100 160 152 116 144 75 23 16 11 8 16 8 6 6 6 2 2

35

Tabel 4.6 C – “Banded doses” van CETUXIMAB (Erbitux®) met een minimum verbruik van 8 BEREIDINGEN PER JAAR “BANDED DOSES” (mg) 341,2 381,5 426,5 476,8 533,1 596,0 666,4 745,1 833,0 1 041,2

AANTAL BEREIDINGEN PER JAAR 31 118 103 92 31 10 6 10 3 7

Tabel 4.6 D – “Banded doses” van RITUXIMAB (Mabthera®) met een minimum verbruik van 4 BEREIDINGEN PER JAAR “BANDED DOSES” (mg) 476,8 533,1 596,0 666,4 745,1 833,0 931,3 1 164,2

AANTAL BEREIDINGEN PER JAAR 13 19 103 203 238 74 27 14

Van 5-fluorouracil (Fluracedyl®), cyclofosfamide (Endoxan®) en cetuximab (Erbitux®) bleken uiteindelijk respectievelijk 21, 4 en 7 "banded doses" geschikt als voorraadbereiding. In het geval van rituximab (Mabthera®) zou zelfs van alle "banded doses" voorraadbereiding mogelijk zijn.

36

5. DISCUSSIE DB kan op 2 manieren geïnterpreteerd worden. Het principe van logaritmische DB, zijnde het afronden van de dosis tot een “banded dose”, is toepasbaar voor om het even welk chemotherapeuticum. Het gebruik van dezelfde dosissen voor alle chemotherapeutica heeft als voordeel dat er een soort herkenningssignaal ontstaat. Omdat de dosissen momenteel allemaal verschillend zijn, worden afwijkende dosissen mogelijks over het hoofd gezien. Wanneer echter steeds dezelfde dosissen zouden terugkeren, kan een afwijkende dosis onmiddellijk opgemerkt worden. Op deze manier kunnen eventuele rekenfouten, leesfouten en dergelijke onderschept worden. DB kan echter ook geïnterpreteerd worden als het mogelijk maken van voorraadbereiding van veel voorkomende dosissen. Hierbij wordt het concept van DB pas echt interessant.

Dit onderzoek illustreert het principe van DB en stelt een manier voor waarop moleculen en hun dosissen als voorraadbereiding geselecteerd kunnen worden.

5.1.

WACHTTIJD VAN DE PATIËNT

Uit de resultaten van de wachttijden werd duidelijk dat de bereiding van de chemotherapie een grote bijdrage heeft in de wachttijd van de patiënt. De gemiddelde bereidingstijd voor patiënten van gastro-intestinale oncologie, nl. 88 min. (± 39 min.), is vergelijkbaar met die bij patiënten van hemato-oncologie, nl. 79 min. (± 22 min.). Het wegvallen van die bereidingstijd, door voorraadbereiding van chemotherapie, zou de wachttijd bijgevolg met ± 84 min. kunnen verminderen. Dit is een belangrijk gegeven voor oncologiepatiënten bij wie de wachttijd als zeer vervelend wordt aangevoeld.

Ook het soort traject dat de patiënt volgt tijdens zijn ZHbezoek heeft een invloed op de wachttijd. Op voorhand bloed nemen en de chemotherapie vroeger bevestigen (een dag voordien of de ochtend zelf), bleek een mogelijke oplossing om de wachttijden te beperken. Dit kon geconcludeerd worden wanneer de verschillende trajecten met elkaar vergeleken werden. De kortste wachttijd werd teruggevonden bij traject B (niet chronologisch) van hemato-oncologie als gevolg van het reeds bevestigen van de chemotherapie op dag -1. 37

De bloedafname al een dag op voorhand plannen leidt reeds tot positieve resultaten. Dit werd duidelijk wanneer de wachttijd voor de patiënten van gastro-intestinale oncologie vergeleken werd met de wachttijd voor de patiënten die traject A volgen bij hematooncologie. Gemiddeld dienden gastro-intestinale oncologiepatiënten 103 min. (± 54 min.) te wachten, in vergelijking met de wachttijd van gemiddeld 168 min. (± 42 min.) voor hematooncologiepatiënten. De wachttijd van de patiënt bij gastro-intestinale oncologie zou echter nog meer gereduceerd kunnen worden indien de chemotherapie bevestigd zou worden op dag -1 i.p.v. ’s morgens. Een aantal patiënten bij gastro-intestinale oncologie arriveerde in de DKL BAS nog voor hun chemotherapie werd bevestigd. Het betreft regelmatig oudere patiënten die al voor hun chemotherapietoediening zenuwachtig zijn, door stress zoals het vinden van een parkeerplaats op de campus van het UZ Gent. Deze patiënten arriveren bijgevolg extra vroeg in de DKL BAS. De wachttijd van deze patiënten werd daarbij met gemiddeld 25 minuten (± 28 min.) verlengd. Dit

kan makkelijk vermeden worden

door

de

chemotherapie op dag -1 te bevestigen. Het bloed een dag voordien nemen om zo de chemotherapie vooraf te kunnen bevestigen, vereist echter ofwel dat de patiënt 2 keer naar het UZ Gent komt ofwel dat er een extra consultatie bij de huisarts nodig is. Hierbij moet rekening gehouden worden met het feit dat patiënten niet altijd bereid zijn of in de mogelijkheid zijn om 2 keer naar het ziekenhuis te komen. Verder brengt een extra consultatie bij de huisarts een extra kost voor de patiënt met zich mee. Een mogelijke oplossing hiervoor is een verpleegster aan huis laten komen om het bloed te nemen. Op die manier hoeft de patiënt zichzelf niet te verplaatsen.

5.2.

DOSE-BANDING EN VOORRAADBEREIDING

Om chemotherapie op voorhand te kunnen bereiden, is er nood aan standaarddosissen. Chemotherapie wordt momenteel voorgeschreven op maat van de patiënt, wat leidt tot een grote diversiteit aan dosissen. Het is momenteel onmogelijk om van al die verschillende dosissen voorraadbereidingen te maken, wegens een te lage frequentie van voorschrijven alsook door de fysicochemische stabiliteit van cytotoxische geneesmiddelen. DB biedt hiervoor zeker een opportuniteit. In deze scriptie werden de

38

verschillende parameters onderzocht waaraan moleculen moeten voldoen vooraleer voorraadbereiding mogelijk is.

Het verbruik van de cytostatica is een belangrijke factor die in rekening gebracht moet worden. Voorraadbereiding van “banded doses” of moleculen die slechts zelden voorgeschreven worden, heeft weinig zin, tenzij de molecule een lange stabiliteit heeft en voorraadbereiding daardoor toch mogelijk is.

Een tweede criterium dat in rekening gebracht werd, is de stabiliteit van de chemotherapeutica. Uit de resultaten van de stabiliteitsstudie bleek dat voor veel cytotoxische geneesmiddelen reeds een langdurige stabiliteit beschreven is in de literatuur. Voor meer dan de helft (53%) van de cytotoxische geneesmiddelen was een stabiliteit van 28 dagen of langer vastgesteld. Als daarbij het aandeel cytotoxische geneesmiddelen met een stabiliteit langer dan 7 dagen (11%) werd meegerekend, kwam dit op een meerderheid van 64%. Hierbij werd er vanuit gegaan dat als generieken dezelfde inhoudsstoffen bevatten als de specialiteit, de stabiliteitsgegevens overgenomen konden worden. Zo kon de bevonden langdurige stabiliteit voor een bepaalde generiek of specialiteit, indien zij uit dezelfde inhoudsstoffen bestonden, doorgetrokken worden naar al de andere generieken van dezelfde molecule waar geen langdurige stabiliteit voor werd gevonden. Dit zou van toepassing kunnen zijn bij stockbreuken, waarbij een andere generiek aangekocht moet worden.

Lange stabiliteiten van cytostatica worden steeds belangrijker. Door de hoge kostprijs van sommige nieuwe cytotoxische geneesmiddelen, zoals monoklonale antilichamen, is verlies van cytostaticum (door onvolledig gebruik van flacons of door vervallen van bereide infusen) niet gewenst. Hierdoor is het noodzakelijk om betrouwbare data te hebben omtrent de stabiliteit van cytostatica na doorverdunnen. Hoewel al voor veel moleculen een langdurige stabiliteit gekend is, zijn deze data nog niet voor alle cytostatica beschikbaar, zijn ze te beperkt (tot een bepaalde concentratie, bepaald oplosmiddel of materiaal waaruit de infuuszak is gemaakt) of werd de studie slechts gedurende beperkte tijd uitgevoerd. Daarom werden verscheidene literatuurbronnen per molecule geraadpleegd. Voor sommige moleculen waren nog geen langdurige stabiliteitsgegevens beschikbaar, mogelijks omdat ze 39

nog niet lang geregistreerd zijn. Voor deze moleculen werd de houdbaarheid zoals weergegeven in de SKP behouden.

De stabiliteiten in de SKP van cytostatica zijn echter allesbehalve nuttig en het betreft meestal de microbiologische stabiliteit. Meestal worden onder de rubriek ‘houdbaarheid’ in de SKP zaken vermeld in de aard van “Vanuit microbiologisch oogpunt dient het verdunde product direct te worden gebruikt. Als het verdunde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de houdbaarheid en de toestand waarin het wordt toegediend. Normaal gesproken is de houdbaarheid maximaal 24 uur bij 2-8°C”. Deze stabiliteiten zijn duidelijk onvoldoende in de praktijk. Daarom is er nood aan meer studies naar de stabiliteit van cytostatica. Het zijn nl. fysicochemische stabiliteiten die van belang zijn voor de apotheker. Het risico op microbiële contaminatie wordt opgevangen door de omgeving en uitrusting waarin de bereiding plaatsvindt, de gevalideerde procedures die gevolgd worden en de training en bijhorende validatietesten van het personeel. Dit alles is de unieke verantwoordelijkheid van de ziekenhuisapotheker.

Het verbruik en de stabiliteit zijn de belangrijkste criteria als het op voorraadbereiding aankomt. Wanneer deze combinatie goed zit, dan is de kans klein dat voorraadbereidingen weggegooid zullen worden. Hierdoor wordt de kostprijs van de cytostatica een minder belangrijk criterium. Toch dient men voorzichtig om te springen met zeer dure cytostatica om zeker te zijn dat er geen verlies van geneesmiddel zal optreden. Zo kan men in een beginfase starten met voorraadbereidingen van minder dure geneesmiddelen en in een latere fase, waar meer ervaring is, de duurdere cytostatica met een goede verhouding van verbruik en stabiliteit includeren.

Het selecteren van moleculen en dosissen geschikt als voorraadbereiding is geen zwart-wit proces. Het is niet zo dat enkel moleculen met een lange stabiliteit of enkel moleculen met een zeer groot verbruik in aanmerking komen. Een combinatie van de 3 parameters moet in rekening gebracht worden. Dus een lange stabiliteit en/of een hoog verbruik en/of zeer goedkoop zijn de criteria waarop kan geselecteerd worden. Van een molecule met eerder een laag verbruik kan nog steeds een voorraadbereiding gemaakt worden indien deze beschikt over een lange stabiliteit. Dit werd duidelijk bij de molecule 40

cetuximab (Erbitux®). Cetuximab (Erbitux®) had een iets lager verbruik, maar door zijn lange stabiliteit van 3 maanden werden toch enkele “banded doses” geschikt bevonden als voorraadbereiding. Ook het omgekeerde is mogelijk. Indien een molecule eerder een korte stabiliteit heeft, maar wel een heel hoog verbruik, kan een voorraadbereiding toch nuttig zijn. Uit de resultaten bleek dat een aantal “banded doses” van cyclofosfamide (Endoxan®) vooraf aangemaakt kunnen worden, ondanks de beperkte stabiliteit van 7 dagen. Dit omdat cyclofosfamide (Endoxan®) behoort tot de meest voorgeschreven cytostatica. Bovendien is cyclofosfamide (Endoxan®) één van de goedkoopste cytostatica, wat een extra argument is voor het “dose-banden” ervan. Dat ook het “dose-banden” van dure geneesmiddelen mogelijk is, wijst uit het resultaat van rituximab (Mabthera®). Uit de stabiliteitstudie bleek dat rituximab (Mabthera®) over een lange stabiliteit van 6 maanden bij 4°C beschikt. In combinatie met het hoge verbruik van rituximab (Mabthera®) kan ook in dit geval voorraadbereiding

overwogen

worden.

Het

“dose-banden”

van

duurdere

chemotherapeutica kan een voordeel bieden om verlies van flacons te beperken. De ideale match tussen de 3 criteria is uiteraard een lange stabiliteit, een groot verbruik én een lage kostprijs. Een mooi voorbeeld hiervan was 5-fluorouracil (Fluracedyl®). Deze molecule had van alle onderzochte moleculen het hoogste verbruik (3 543 bereidingen in 2012), heeft een lange stabiliteit (28 dagen) én is goedkoop.

Klinische studies en chemotherapie voor patiënten jonger dan 18 jaar werden bij de toepassing van DB niet meegerekend. Dit omdat bij cytostatica in studieverband het niet toegelaten is om dosissen af te ronden. Men dient het studieprotocol volledig te volgen. Bij pediatrie wordt DB niet geaccepteerd. De dosering bij kinderen is complexer waardoor de afronding van dosissen niet wordt aanvaard door pediaters.

De voorwaarden (zie 3.2.1.4.) en de formule (formule 4.1) die opgesteld werden voor het selecteren van moleculen geschikt als voorraadbereiding en het bepalen van het noodzakelijk minimaal verbruik van “banded doses”, zijn een voorstel om moleculen en “banded doses” geschikt als voorraadbereiding te kunnen bepalen. In de literatuur werden echter geen strikte voorwaarden en formules gevonden waarop gebaseerd kon worden. Deze voorwaarden en formule dienen bijgevolg als eerste selectiecriterium om moleculen en “banded doses” te vinden die mogelijks geschikt zijn als voorraadbereiding. Na goedkeuring 41

van het principe van DB zal het een proces van trial-and-error worden om de uiteindelijk geschikte moleculen en dosissen te selecteren, maar de voorwaarden en formule zijn een eerste richtlijn om te zien welke moleculen en dosissen in aanmerking kunnen komen.

Uiteraard zal het niet mogelijk zijn om alle moleculen met bijhorende “banded doses” op voorhand te bereiden. Toch zal voorraadbereiding van enkele dosissen reeds een gunstig effect hebben en de wachttijden van patiënten sterk doen dalen (Zavery et al., 2011).

Vooraleer men echter op DB en voorraadbereiding kan overstappen, is de goedkeuring van de oncologen noodzakelijk. Zij dienen eerst akkoord te gaan met het afronden van de dosissen, aangezien zij de wettelijke voorschrijvers zijn. Indien zij niet instemmen, kan echter een aantal tegenargumenten gegeven worden. Als gekeken wordt naar orale cytotoxische geneesmiddelen, dan lijkt de maximale afwijking van 6% bij een dosis, wanneer afgerond naar een “banded dose”, niet onredelijk. In feite zijn dosissen van orale cytotoxische geneesmiddelen ook “gedoseband”. Het geneesmiddel Xeloda®, dat capecitabine als werkzame stof bevat, is bv. enkel verkrijgbaar in tabletten van 150 mg en 500 mg. Hierbij worden verschillende tabletten gegeven naargelang van de BSA van de patiënt. Bijgevolg zullen patiënten ook hier een afgeronde dosis krijgen. Deze dosis wijkt zelfs vaak meer dan 6% af van de theoretisch berekende dosis. Verder bestaat de subcutane (SC) vorm van trastuzumab (Herceptin®) waarbij een fixe dosis van 600 mg gegeven wordt voor alle patiënten, onafhankelijk van de BSA. Hierbij werd aangetoond dat deze vorm non inferieur is aan Herceptin® IV, terwijl de biologische beschikbaarheid (BB) bij de IV therapie 100% is i.v.m. de SC therapie waar dit vaak niet zo is (Ismael et al., 2012). Dit zijn motivaties voor dose-banding, welke niet alleen voordelen biedt voor de patiënt maar ook voor de ZHapotheek en verpleegkundigen.

42

6. CONCLUSIE De problematiek rond wachttijden van patiënten die chemotherapie krijgen, blijft een punt waaraan gewerkt moet worden. Uit het onderzoek naar de wachttijd van de patiënt werd een bereidings- en leveringstijd van de ZHapotheek vastgesteld van gemiddeld 84 min. (± 6 min.). Daarmee heeft de chemotherapiebereiding het grootste aandeel in de globale wachttijd voor de patiënt die gemiddeld 50 min. (± 28 min.) tot 168 min. (± 42 min.) bedroeg, afhankelijk van het gevolgde traject. De wachttijd kan bijgevolg significant gereduceerd worden door chemotherapie op voorhand te bereiden. DB biedt de mogelijkheid om voorraadbereiding te maken.

De resultaten van deze scriptie bevestigen hoe interessant DB is en tonen de toepassing ervan. Het toepassen van DB op de molecule 5-fluorouracil (Fluracedyl®), die in 1 091 verschillende dosissen werd voorgeschreven in het jaar 2012, leidde tot nog slechts 30 verschillende “banded doses”. Bovendien bleken hiervan 22 dosissen geschikt als voorraadbereiding. Het selecteren van geschikte moleculen als voorraadbereiding is gebaseerd op 3 belangrijke criteria: verbruik, stabiliteit en kostprijs. Hierbij is de selectie niet enkel beperkt tot moleculen met een lange stabiliteit, een hoog verbruik én een lage kostprijs, maar zou reeds een brede waaier aan chemotherapeutica in verschillende dosissen als voorraadbereiding gemaakt kunnen worden.

Of de implementatie van DB ook in een significante kostenbesparing resulteert, dient nog afgewacht te worden. Dit kan enkel door DB uit te proberen. Voor implementatie van het concept in het UZ Gent mogelijk is, dient dit onderzoek eerst nog voortgezet te worden en is overleg met de oncologen onontbeerlijk. Bovendien zal het nog een proces van trialand-error worden om de uiteindelijk geschikte moleculen en dosissen te selecteren. Zeker is dat DB een eenvoudige oplossing biedt om wachttijden te reduceren en de werklast voor de ZHapotheek te verlichten.

43

7. LITERATUURLIJST  Belgian Cancer Registry. http://www.kankerregister.org – statistieken [8/03/2013]  European Cancer Observatory. http://eco.iarc.fr [8/03/2013]  ADENUGA, B. (2009). An audit of Outpatient Chemotherapy Waiting Times at North Middlesex University Hospital. British Oncology Pharmacy Association [Online]. http://www.bopawebsite.org/contentimages/wysiwyg/1_%20Bukky%20Adenuga%20%20An%20Audit%20of%20Outpatient%20Chemotherapy%20Waiting%20Times%20at%20 North%20Middlesex%20University%20Hospital.doc. [Accessed 02/04/2013].  ASTIER, A.; PAUL, M.; VIEILLARD, V. (2012). Practical Stability Studies - A Powerful Approach to Decrease the Cost of Monoclonal Antibodies. European Journal of Oncology Pharmacy: European Conference of Oncology Pharmacy, 27–29 September 2012, Budapest, Hungary, 6, 23.  BERHOUNE, M.; ABOUDAGGA, H.; JACOB, A.; GRANDHAYE, J. P.; DAYOT, C.; PROGNON, P.; BONAN, B. (2011). Effect of requiring advance approval of chemotherapy on number and cost of ungiven doses. Am J Health Syst Pharm, 68, 557-8.  CLARK, C. (2011). Is patient safety affordable?: Logarithmic dosing. Hospital Pharmacy Europe, issue 59, 19-20.  FAURE, S. (2010). Les préparations hospitalières de médicaments anticancéreux à doses standardisées (concept de « Dose-banding »): Une nouvelle technique de fabrication au CHR de Metz–Thionville. Université Henri Poincaré–Nancy, Faculté de pharmacie.  GARCIA-ALONSO, A. (2011). Improving the chemotherapy process and service to cancer patients. Risk Manag Healthc Policy, 4, 41-5.  GILLIAN, A. (2008). Toolkit: How to Implement Dose banding of Chemotherapy [Online]. http://www.bopawebsite.org/contentimages/publications/Toolkit_Ver_3.0_FINAL.pdf [Accessed 13/02/2013].  GRAHAM, R. (2010). Logarithmic dose banding. BOPA Bulletin, issue 2, 4.  ISMAEL, G.; HEGG, R.; MUEHLBAUER, S.; HEINZMANN, D.; LUM, B.; KIM, S. B.; PIENKOWSKI, T.; LICHINITSER, M.; SEMIGLAZOV, V.; MELICHAR, B.; JACKISCH, C. (2012). Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in

44

patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol, 13, 869-78.  JENKINS, P.; WALLIS, R. (2010). Dose-rounding of adjuvant chemotherapy for breast cancer: an audit of toxicity. J Oncol Pharm Pract, 16, 251-5.  KAESTNER, S.; SEWELL, G. (2007a). Chemotherapy dosing part I: scientific basis for current practice and use of body surface area. Clin Oncol (R Coll Radiol), 19, 23-37.  KAESTNER, S.; SEWELL, G. (2007b). Chemotherapy dosing part II: alternative approaches and future prospects. Clin Oncol (R Coll Radiol), 19, 99-107.  KAESTNER, S.; SEWELL, G. (2009). A national survey investigating UK prescribers' opinions on chemotherapy dosing and 'dose-banding'. Clin Oncol (R Coll Radiol), 21, 320-8.  KAESTNER, S.; SEWELL, G. (2010). Chemotherapy dose adaptations. Hospital Pharmacy Europe, issue 52, 17-19.  KALLEN, M. A.; TERRELL, J. A.; LEWIS-PATTERSON, P.; HWANG, J. P. (2012). Improving wait time for chemotherapy in an outpatient clinic at a comprehensive cancer center. J Oncol Pract, 8 (1), 1-7.  MCNEICE, S. (2010). The Introduction of Dose Banded Chemotherapy to a Haematology Service. Blood Matters, 1, 7–8.  MOORE, S. (2007). Facilitating oral chemotherapy treatment and compliance through patient/family-focused education. Cancer Nurs, 30, 112-22. [Abstract].  OSTERMANN-KRALJEVIC, S.; BERGER, M.; VOEFFRAY, M.; PANNATIER, A. (1999). Stability and compatibility studies of antineoplastic agents in glass and polyethylene containers. EHP, 5, 162-8.  PAUL, M.; VIEILLARD, V.; DA SILVA LEMOS, R.; ESCALUP, L.; ASTIER, A. (2013). Long-term physico-chemical stability of diluted trastuzumab. Int J Pharm, 448, 101-4.  PAUL, M.; VIEILLARD, V.; JACCOULET, E.; ASTIER, A. (2012). Long-term stability of diluted solutions of the monoclonal antibody rituximab. Int J Pharm, 436, 282-90.  POULIQUEN, A. L.; ESCALUP, L.; JOURDAN, N.; COTTU, P.; FAURE, P.; MADELAINECHAMBRIN, I. (2011). Dose standardisation of anticancer drugs. Int J Clin Pharm, 33, 2218.

45

 POULIQUEN, A. L.; HURGON, A.; ESCALUP, L.; MADELAINE-CHAMBRIN, I.; JOURDAN, N. (2012). Dose standardisation in aseptic pharmacy production. Hospital Pharmacy Europe, issue 64, 29–31.  RODAK, S. (2012). How Cleveland Clinic Reduced Cancer Patients’ Wait Times by More Than 80%. Becker's Hospital Review [Online]. http://www.beckershospitalreview.com [Accessed 02/04/2013].  SEWELL, G.; KAESTNER, S. (2010). Dose-banding of cancer chemotherapy. Hospital Pharmacy Europe, issue 52, 20-22.  SMALL, M. (2010). Adopting prefilled syringes for chemotherapy services. Hospital Pharmacy Europe Special Supplement, issue 51, 23-25.  SMY, J. (2011). 13th Annual Symposium of the British Oncology Pharmacy Association: Rationalisation of chemotherapy. European Journal of Oncology Pharmacy, 5, 15.  TRITTLER, R. (2013). Overview of extended stability data for Teva oncology products. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  TUCKER, S. (2012). Dose Banding: An Oncologist’s Perspective. [Powerpointpresentation].  VANHOUTTE, B. (2008). LAF-kasten en Isolatoren. Apotheekassistentendag 2008. AZ SintJan Brugge AV: Belgian Oncology Pharmacy Practitioners. [Powerpointpresentation].  WARD, C. (2012). Current Methods of Dose Banding & Out-sourcing Chemotherapy [Online] http://www.bopawebsite.org/contentimages/wysiwyg/Current%20Issues%20in%20Dose %20Banding.pdf [Accessed 13/02/2013].  ZAVERY, B. (2012). Rationalisation of chemotherapy cytotoxic doses using dose banding. [Powerpointpresentation].  ZAVERY, B.; BURNETT, B.; OLDCORNE, M. (2011). Vision paper on the future of pharmacy technical services and the provision of patient specific parenteral chemotherapy treatments. European Journal of Hospital Pharmacy Practice, 17, 57–64.  ZAVERY, B.; CLARK, H.; SMITH, D. (2009). A Model of Chemotherapy Services: Meeting the Needs of Oncology Patients in the North West. BOPA Newsletter, issue 42, 4-5.  ZAVERY, B.; MARSH, G. (2011). Could logarithmic dosing change the way cytotoxics are prescribed? Clinical Pharmacist, 3, 116–118. 46

BIJLAGE Bijlage 1 Tabel – Verbruik van de verschillende cytostatica in het jaar 2012 in het UZ Gent MOLECULE CYTOSTATICUM 5-Fluorouracil Amsacrine Asparaginase E. Coli Asparaginase Erwinia Asparaginase PEG Azacitidine Bendamustine Bleomycine Bortezomib Busulfan Cabazitaxel Carboplatine Carmustine Cisplatine Cladribine Clofarabine Cyclofosfamide Cytarabine Dacarbazine Dactinomycine Daunorubicine Docetaxel Doxorubicine Epirubicine Estramustine Etoposide Fludarabine Gemcitabine Idarubicine Ifosfamide Irinotecan Melfalan Methotrexaat Mitomycine

TOTAAL AANTAL BEREIDINGEN

AANTAL BEREIDINGEN PER WEEK (±)

DOSISINTERVAL (mg)

3 543 44 86 25 Enkel < 18j. 802 70 144 576 Enkel < 18j. 18 475 8 805 10 25 1 228 935 231 48 72 539 637 380 5 1 072 286 620 131 311 394 30 325 22

68 <1 1–2 <1

[294,84 – 7 652,16] [156,32 – 254,60] [6 404,76 – 42 433,64 IU] [15 431,86 – 40 958,83 IU]

15 1–2 3 11

[43,96 – 120,55] [107,69 – 245,19] [8,40 – 30,00] [0,80 – 2,84]

<1 9 <1 15 <1 <1 24 18 4 <1 1–2 10 12 7 <1 21 5 12 3 6 8 <1 6 <1

[43,67 – 50,79] [72,21 – 1 432,55] [539,59 - 679,60] [10,00 – 220,00] Enkel 8,40 en 10,36 [39,82 – 55,21] [256,19 – 5 280,00] [30,00 – 5 981,36] [377,99 – 2 003,14] [0,50 – 1,50] [52,64 – 93,43] [50,93 – 220,00] [18,55 – 149,90] [45,06 – 220,00] Enkel 600,00 [94,62 – 3 240,00] [38,27 – 71,57] [363,50 – 2 750,00] [10,68 – 26,56] [1 069,29 – 10 170,41] [40,55 – 378,00] [60,92 – 424,92] [12,00 – 8 072,09] [5,76 – 33,00]

MOLECULE Mitoxantron Oxaliplatine Paclitaxel Pemetrexed Raltitrexed Temsirolimus Teniposide Topotecan Trabectedine Vinblastine Vincristine Vindesine Vinorelbine MONOKLONAAL ANTILICHAAM Bevacizumab Cetuximab Eculizumab Panitumumab Rituximab Trastuzumab

TOTAAL AANTAL BEREIDINGEN 57 705 632 132 5 201 24 175 20 85 492 21 211

AANTAL BEREIDINGEN PER WEEK (±) 1 14 12 3 <1 4 <1 3 <1 1–2 9 <1 4

478 411 32 82 691 789

9 8 <1 1–2 13 15

DOSISINTERVAL (mg) [12,09 – 21,41] [63,75 – 228,67] [83,11 – 400,21] [687,38 – 1 100,00] [5,16 – 5,41] [12,50 – 175,00] [133,66 – 204,04] [0,87 – 7,45] [2,06 – 3,30] [5,97 – 10,00] [0,40 – 2,00] [3,21 – 5,00] [39,01 – 63,00]

[205,00 – 1 455,00] [339,53 – 998,26] Enkel 600,00 en 900,00 [252,00 – 630,00] [474,28 – 1 188,45] [226,20 – 764,00]

Bijlage 2 Tabel – Stabiliteiten van cytostatica na doorverdunning in een infuus in NaCl 0.9%, glucose 5% of WFI in de koelkast of bij kamertemperatuur MOLECULE

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Fluracedyl®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 dagen

Kamert°

Nee

PO

Frigo Kamert° Kamert°

Ja Ja Ja

PVC

NaCl 0,9%

91 dagen + 7 dagen 42 dagen 24 uur

Kamert°

Ja

Beide

Nee

7 dagen 4 maanden

nvt Frigo

Ja Ja

Glucose 5% of NaCl 0,9%

3 dagen

Beide

Ja

Glucose 5% of NaCl 0,9%

14 dagen

Beide

7 dagen

Frigo

Duur

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL

CYTOSTATICUM

Fluroblastine®

5-Fluorouracil

Fluorouracil Accord Glucose 5% of NaCl 0,9% Healthcare® 5-Fluorouracil Glucose 5% of NaCl 0,9% Ebewe® 5-Fluorouracil Sigma-Aldrich® 5-FU Medac®

Amsacrine

Fluorouracil Roche® Amsidine®

28 dagen

PVC/Glas

Galanti et al., 0,5 - 25 mg/mL 2009; Trittler, 2013 5 mg/mL Vincke et al., 1989 50 mg/mL SKP

PE/PVC

0,35 - 15,0 mg/mL

Firma Firma

PVC/Glas/PE PVC

Beitz et al., 1999 Martel et al., 1 en 10 mg/mL 1996 Agency, 2013

MOLECULE

SPECIALITEIT

Paronal® AsparaginaseE.Coli

AsparaginaseErwinia Asparaginase-PEG

DOORVERDUNVLOEISTOF WFI NaCl 0,9% Glucose 5% Glucose 5%

Kidrolase®

NaCl 0,9%

7 dagen

Frigo

Elspar®

NaCl 0,9%

7 dagen

Frigo

Erwinase®

NaCl 0,9%

8 uur

Oncaspar® WFI

Azacitidine

Bendamustine

Levact®

NaCl 0,9%

Bleomycine

Bleomycine®

NaCl 0,9%

Velcade®

NaCl 0,9%

Firma Nicolson et al., 2011 Stecher et al., 1999 Agency, 2013

4 uur 8 dagen

Frigo -20°C

Nee Ja

PP

8 uur

Frigo

Ja

PP

dagen uur uur uur

-20°C Frigo Kamert° Frigo

Nee

PP

28 dagen

Kamert°

Ja

35 dagen

Frigo

Ja

PP

14 dagen

Kamert°

Nee

PP

23 22 4 24

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL

PO

Vidaza® WFI

Bortezomib

48 1 48 24

Duur uur uur uur uur

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Beide Beide Kamert° Frigo

25 mg/mL

Agency, 2013 Vigneron, 2012; Duriez et al., 2011

10 en 25 mg/mL Walker et al., 2012 0,25 en 0,6 Vigneron et mg/mL al., 2012 Van Wanrooy et al., 2006 Vigneron, 2012; 1 mg/mL Perissutti et al., 2012

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Busulfan

Busilvex®

Glucose 5% of NaCl 0,9% NaCl 0,9%

Cabazitaxel

Jevtana®

Glucose 5% of NaCl 0,9% NaCl 0,9%

Onco-tain® Glucose 5% Carboplatine Accord Healthcare® Carboplatine Sandoz® Carboplatine Ebewe® Carboplatine

Carbosin®

Carboplatinum®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5%

STABILITEIT IN INFUUS Duur T° Donker Verpakking 8 uur Kamert° 12 uur Frigo Nee PVC + 3 uur Kamert° 8 uur Kamert° 48 uur Frigo 8 uur Kamert° Ja 24 uur Frigo Ja 4 dagen Ja 24 uur Kamert° Ja 30 uur

Frigo

Ja

24 uur

Beide

Ja

NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9% Glucose 5%

28 24 7 3 7 24 3 91

NaCl 0,9%

84 dagen

Glucose 5%

Glucose 5% of NaCl 0,9%

dagen uur dagen dagen dagen uur dagen dagen

8 uur 24 uur

Beide Ja Kamert° Nee Frigo Ja Kamert° Nee Kamert° Nee Kamert° Ja Kamert° Ja Beide Ja/Nee Frigo

Ja

Kamert° Frigo

Ja Ja

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL SKP SKP Firma

0,5 mg/mL

SKP

0,4 - 2,0 mg/mL

SKP

0,4 - 2,0 mg/mL

Firma

PO PO PO PO PO PO

1 en 3 mg/mL 1 mg/mL 3 mg/ml 1 mg/mL 3 mg/ml 1 en 3 mg/ml

Hutchinson, 2013

PVC/PE

0,7-2,15 mg/mL

Kaestner and Sewell, 2007

0,5 mg/mL

SKP

MOLECULE

STABILITEIT IN INFUUS Duur T° Donker Verpakking 60 dagen Frigo Ja 4 dagen Kamert° Ja 8 uur Kamert° Ja 24 uur Frigo Ja

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Carboplatine Kabi®

Glucose 5% Glucose 5% NaCl 0,9% NaCl 0,9%

Ribocarbo-L®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

3 dagen

Beide

Ja

PVC/Glas/PE

Glucose 5%

30 dagen

Kamert°

Ja

Glas/PP/PE

21 dagen

Beide

Ja

PVC

uur uur uur uur uur

Kamert° Frigo Kamert° Frigo Kamert°

Nee Ja Nee Ja Nee

PVC

8 uur

Kamert°

Ja

Kamert°

Ja

Carboplatine Paraplatin®

Mayne Pharma Carboplatin®

Carmustine

Glucose 5% Glucose 5% NaCl 0,9% NaCl 0,9% Glucose 5%

PVC PVC PO

Firma 1 mg/mL

Carmubris® Glucose 5%

Cisplatine

96 96 8 24 6

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,2 - 5,0 mg/mL 0,5 mg/mL Firma 0,5 mg/mL 0,5 mg/mL Beitz et al., 0,72 mg/mL 1999 3,2 mg/mL Prat et al., 1994 Diaz Amador 0,5 en 4 mg/mL et al., 1998

Cisplatin Oncotain® Cisplatin Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Cisplatine Ebewe®

NaCl 0,9%

Cisplatine Accord Healthcare®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Placis®

NaCl 0,9%

28 dagen 48 uur

Frigo

28 dagen

Beide

24 uur 14 dagen

0,2 mg/mL

Trissel et al., 2006 SKP Firma

0,1 mg/mL 0,04 - 0,4 mg/mL

Ja

Kamert°

SKP Firma SKP

Ja

PVC/PE/PP

0,1666 mg/mL

Pujol Cubells et al., 1993

MOLECULE Cisplatine

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Platosin®

NaCl 0,9%

Cisplatin Mayne®

Cladribine

Leustatin®

NaCl 0,9%

Clofarabine

Evoltra®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Cyclofosfamide

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,1 - 0,4 mg/mL Sewell, 2010 1 mg/mL Firma < 0,5 mg/mL SKP 0,2 en 0,6 mg/mL

Glucose 5% of NaCl 0,9%

7 dagen

Frigo

Ja

PVC

0,1 mg/mL

Glucose 5% of NaCl 0,9%

7 dagen

Kamert°

Ja

PE

0,24 en 0,64 mg/mL

Glucose 5% of NaCl 0,9% WFI Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 uur 7 dagen 7 dagen

Frigo Kamert° Beide

Cytarabine Hospira®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

14 dagen

Kamert°

Nee

Cytarabine Kabi®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% Glucose 5% Glucose 5% NaCl 0,9% NaCl 0,9%

Kamert° Frigo Beide Kamert° Frigo Beide Kamert° Frigo

Ja Ja

Cytarabine CF®

8 24 10 14 28 28 28 28

Endoxan®

Cytosar®

Cytarabine

28 28 14 8 24 28 28

Duur dagen dagen dagen uur uur dagen dagen

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Kamert° Ja PVC Kamert° Ja PVC Beide Frigo Ja Kamert° Ja Kamert° Nee PO Frigo Ja PO

Alexan®

dagen uur dagen dagen dagen dagen dagen dagen

Kaiser and Krämer, 2012 Beijnen et al., 1992 OstermannKraljevic et al., 1999

Lage dosis SKP PVC

Hoge dosis

PVC

0,1 - 0,8 mg/mL

Firma

0,04 en 4,0 mg/mL

Firma SKP

Nee Nee Nee Nee Nee

PVC PE PP

0,1 mg/mL 0,1 mg/mL 20 mg/mL 0,1 - 20,0 mg/mL

Firma

MOLECULE

Dacarbazine

Dactinomycine

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Dacarbazine Medac®

NaCl 0,9%

Deticene®

Glucose 5%

Dacarbazine Lipomed®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Lyovac Cosmegen®

Glucose 5%

Cerubidine®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% WFI

DaunoXome®

Glucose 5%

Daunorubicine

Glucose 5% of NaCl 0,9%

8 24 3 7 30 8

STABILITEIT IN INFUUS Duur T° Donker Verpakking uur Kamert° Ja PVC/Glas/PE uur Frigo Ja dagen Kamert° Ja PVC dagen Frigo Ja PVC minuten Kamert° Ja uur Frigo Ja

24 uur

Kamert°

Nee

PVC

43 43 43 48 6 28

dagen dagen dagen uur uur dagen

Kamert° Frigo Frigo Kamert° Kamert° Kamert°

Ja Ja

PVC PVC PP

35 dagen

Kamert°

4 24 8 3

Kamert° Frigo Kamert° Frigo

Nee Ja

Beide

Ja

PO

Taxotere® NaCl 0,9% Docetaxel

Docetaxel Hospira® Glucose 5% of NaCl 0,9% Docetaxel Actavis®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Tevadocel®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

uur uur uur dagen

56 dagen

Nee

PO

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL Beitz et al., 0,640 mg/mL 1999 El Aatmani et 1,4 mg/mL al., 2002 SKP Benvenuto et al., 1981 0,1 mg/mL 0,1 mg/mL 2,0 mg/mL 0,5 en 1 mg/mL 0,25 mg/mL 0,3 - 0,9 mg/mL

Wood et al., 1990 SKP

Thiesen and Kramer, 1999 Walker et 0,4 - 0,8 mg/mL al., 2007 SKP

PO

0,74 mg/mL

SKP

0,3 - 0,7 mg/mL

MacLeod and Sewell, 2011

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Docetaxel Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Docetaxel Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Docetaxel Kabi®

Docetaxel

Doxorubicine

NaCl 0,9% Glucose 5%

STABILITEIT IN INFUUS Duur T° Donker Verpakking 4 uur Beide Ja/Nee 8 uur Kamert° Nee 48 uur Frigo Nee 28 dagen Beide Ja 84 dagen Beide Ja

Glucose 5% of NaCl 0,9%

30 dagen

Beide

Ja/Nee

Taxceus®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

8 uur 3 dagen

Kamert° Frigo

Nee Ja

Taxol®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Frigo

Ja

Docirena®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Docefim®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Dincilezan® Dostradixinol® Doxorubicine Sandoz® Doxorubicine Teva®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

6 48 6 48 4 4

Kamert° Frigo Kamert° Frigo Kamert° Kamert°

Ja Ja Ja Ja Ja Ja

Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 uur

Frigo

Ja

SKP

Beide

Ja

SKP

Beide Kamert° Frigo Kamert° Frigo

Nee Nee Nee

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Doxorubicin Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Doxorubicine®

NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

72 uur uur uur uur uur uur uur

7 dagen 28 4 28 24 43

dagen dagen dagen dagen dagen

Ja

PP

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,3-0,74 mg/mL SKP 0,3 en 0,74 Firma mg/mL 0,3 en 0,9 Firma mg/mL Bertrand et 0,2 - 0,8 mg/mL al., 2011

PO

0,74 mg/mL

SKP

0,3 - 1,2 mg/mL

Pourroy et al., 2005 SKP SKP SKP SKP

PVC/PP/PE/PO PVC/PP/PE/PO PVC/PP/PE/PO PVC PVC

1 mg/mL 0,1 mg/mL 0,1 mg/mL 0,1 mg/mL

Firma Wood et al., 1990

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Farmorubicine®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Epirubicine Hospira® Epirubicine Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% NaCl 0,9%

Epirubicine Ebewe®

Glucose 5% Glucose 5%

Epirubicine

7 dagen 7 28 7 28 7 7 14 28

dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen

Nee Nee Nee Nee Nee Nee Ja Ja Ja

Epirubicine Teva®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

84 dagen

Frigo

Epirubicine Accord Healthcare®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 uur

Frigo

Epirubicine Mylan®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Estracyt®

minuten dagen dagen dagen dagen uur uur

SKP SKP SKP

Kamert° Frigo Kamert° Frigo Kamert° Frigo Kamert° Frigo

Glucose 5% of NaCl 0,9%

60 4 180 14 Glucose 5% of NaCl 0,9% 28 12 Glucose 5% of NaCl 0,9% 24

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL

Frigo

Epirubicin Actavis®

Epirubicin Kabi® Epirubicin Mayne Pharma® Estramustine

7 14 14 28

Duur dagen dagen dagen dagen

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja

Kamert° Frigo Frigo Kamert° Frigo Kamert° Frigo

0,4 - 1,0 mg/mL 0,4 mg/mL

Firma

1,0 mg/mL

PVC/PO

0,2 - 1,0 mg/mL

Firma

0,1 - 0,4 mg/mL

Bourget et al., 2013 SKP Firma, SKP

Nee Nee Ja Ja Ja

2 mg/mL 0,2 en 1,0 mg/mL

Firma Firma SKP

MOLECULE

SPECIALITEIT

Eposin® Etoposide Etoposide Sandoz®

DOORVERDUNVLOEISTOF Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% NaCl 0,9% Glucose 5% NaCl 0,9% Glucose 5% Glucose 5% of NaCl 0,9%

Etoposide Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Etomedac® Fludarabine Teva® Fludarabine Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9% NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% NaCl 0,9%

Fludara®

Glucose 5%

Fludarabine Fludarabine Ebewe® Fludarabine Actavis® Fludarabine Hospira®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

7 7 24 4 4 4 24 28 4 24 24 21 28 28 14 21 14 35

Duur dagen dagen uur dagen dagen dagen uur dagen dagen uur uur dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen

35 dagen 8 7 8 8

uur dagen uur uur

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Kamert° Ja Frigo Ja Frigo Ja Frigo Ja Kamert° Ja Kamert° Ja Kamert° Beide Nee Kamert° Nee Beide Nee Kamert° Beide Ja/Nee PO Kamert° Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja Beide Kamert° Frigo Kamert° Frigo

Nee

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,2 en 0,3 mg/mL Hutchinson 0,4 mg/mL and Sewell, 2013 0,4 mg/mL SKP 0,2 mg/mL 0,3 mg/mL 0,4 mg/mL 0,4 mg/mL 0,04 - 1 mg/mL

Firma SKP Trittler, 2012 SKP

Firma

0,1 - 1,5 mg/mL

Firma SKP

Nee Ja

PVC PVC

0,04 en 1,0 mg/mL

SKP

MOLECULE

SPECIALITEIT Gemcitabine Hospira® Gemcitabine Accord Healthcare® Gemcitabine Actavis®

Gemcitabine

Gemcitabine EG® Gemcitabine Kabi® Gemcitabine Mylan® Gemcitabine Sandoz® Gemcitabine Ebewe®

DOORVERDUNVLOEISTOF NaCl 0,9%

STABILITEIT IN INFUUS Duur T° Donker Verpakking 84 dagen Kamert° Ja PO 35 dagen Kamert° Nee PVC

NaCl 0,9%

21 dagen

Kamert°

NaCl 0,9%

5 dagen

Frigo

NaCl 0,9% NaCl 0,9% NaCl 0,9%

90 dagen 3 dagen 120 dagen 24 uur

Kamert° Frigo Kamert°

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,1 - 26 mg/mL Firma SKP 5,2 mg/mL

SKP

0,1 - 26 mg/mL

Firma Firma, SKP Firma

Ja Ja

Kamert°

Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 dagen

Beide

Glucose 5% of NaCl 0,9%

90 dagen

Kamert°

Gemcitabine Teva®

NaCl 0,9%

84 dagen

Kamert°

Gemcitabine Vianex®

NaCl 0,9%

3 dagen

Frigo

Gemzar®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

35 dagen

Beide

Gemalata®

NaCl 0,9%

30 dagen

Frigo

Firma

Nee Ja

PVC/PO

1,0; 7,0 en 25 mg/mL

SKP

0,1 - 10 mg/mL

Firma

1,0 - 20 mg/mL

Massimini and Sewell, 2013a SKP

Ja

PVC

0,1 - 10 mg/mL 5,2 en 9 mg/mL

Xu et al., 1999 SKP

MOLECULE

Idarubicine

Ifosfamide

DOORVERDUNVLOEISTOF

Zavedos®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 dagen

Kamert°

Ja

Idarubicin Sandoz® Idarubicin Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

14 dagen 14 dagen

Beide Beide

Nee

Holoxan®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

8 dagen

Kamert°

Ja

PE

Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 dagen

Frigo

Ja

PVC/PE

Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 dagen 14 dagen

Beide Kamert°

Ja Nee

PVC PVC

Glucose 5% of NaCl 0,9%

84 dagen

Frigo

Ja

PO

Beide Kamert° Frigo Kamert° Frigo Kamert° Frigo Kamert°

Ja Ja Ja

PVC/PE

uur

Frigo

Ja

dagen

Beide

Ja

Campto®

Irinosin®

Irinotecan

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking

SPECIALITEIT

Duur

Irinotecan Actavis® Glucose 5% of NaCl 0,9% 120 12 Irinotecan EG® Glucose 5% of NaCl 0,9% 48 24 7 Irinotecan Glucose 5% of NaCl 0,9% Hospira® 3 7 Irinotecan HCl 24 Accord Glucose 5% of NaCl 0,9% 48 Healthcare® Irinotecan Kabi® Glucose 5% of NaCl 0,9% 84

dagen uur uur uur dagen dagen dagen uur

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL Van Wanrooy 0,1 mg/mL et al., 2006 SKP 0,1 - 0,5 mg/mL Firma Ostermann3 en 16 mg/mL Kraljevic et al., 1999 SKP 0,4 - 2,8 mg/mL

Thiesen and Krämer, 2000 Massimini 0,5 - 2,5 mg/mL and Sewell, 2013b 0,4 - 2,8 mg/mL Firma Firma, SKP 0,12 mg/mL 0,12 mg/mL 2,8 mg/mL 2,8 mg/mL

Firma

Ja SKP 0,4 - 2,8 mg/mL

Firma

MOLECULE

Irinotecan

Melfalan

Methotrexaat

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Irinotecan Mylan® Irinotecan Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

Irinotecan Vianex®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Irinotecan Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Alkeran®

NaCl 0,9%

Emthexate®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Methotrexate Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 uur

NaCl 0,9% Glucose 5% Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 28 7 7

Methotrexate Ebewe® Ledertrexate® Methotrexat Medac®

Mitomycine

24 28 12 24 28 2 1,5 24 28 84

Duur uur dagen uur uur dagen dagen uur uur dagen dagen

dagen dagen dagen dagen

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Beide Ja Beide Ja Kamert° Frigo Beide Ja Kamert° Nee Kamert° Ja PVC/Glas/PE Frigo Ja PVC/Glas/PE Kamert° Ja PVC/PE/PO Frigo Ja PVC/PE/PO

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL Firma SKP SKP 0,12 - 2,8 mg/mL

Firma

0,06 mg/mL

Beitz et al., 1999

1 en 10 mg/mL

Sewell, 2013 SKP

Beide Beide Kamert°

Ja Ja Nee

PE PE PE

Glucose 5% of NaCl 0,9%

3 dagen

Beide

Ja

PVC/Glas/PE

Farmitrexate®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

30 dagen

Frigo

Ja

PVC

Mitomycine-C®

WFI

5 dagen 5 dagen

Kamert° Frigo

0,1 - 20 mg/mL 3,0 - 20 mg/mL

Firma

SKP Beitz et al., 0,36 mg/mL 1999 Benaji et al., 0,225-24 mg/mL 1994 NIET>0,8 mg/mL Firma, SKP NIET>0,6 mg/mL

MOLECULE

Mitoxantron

Oxaliplatine

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Novantrone®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Mitoxantrone Ebewe® Xantrosin® Mitoxantrone Sandoz®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

7 7 7 28

Duur dagen dagen dagen dagen

Onmiddellijk gebruiken! Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 uur

Eloxatin®

Glucose 5%

Oxaliplatin Kabi® Oxaliplatin Hospira®

Glucose 5%

90 dagen 90 dagen 120 dagen

Glucose 5%

28 dagen

Oxaliplatine Teva ®

Glucose 5%

84 dagen

Glucose 5%

24 uur

Oxaliplatin Sandoz® Oxaliplatin Accord Healthcare® Oxaliplatin Ebewe®

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Kamert° PVC Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja

Glucose 5% Glucose 5%

24 48 8 4

uur uur uur dagen

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,04 - 0,4 Lecompte et mg/mL al., 1990 0,04 - 0,12 Firma mg/mL SKP

Kamert°

SKP

Kamert° Ja/Nee Frigo Ja Beide Ja

PO PO

Junker et al., 2009 0,2 - 0,7 mg/mL Firma 0,25 mg/mL

Ja

PVC/PO

0,2 - 1,0 mg/mL

Firma

Frigo

Ja

PVC/PO

0,2 - 0,7 mg/mL

Firma, Sewell et al., 2013

Frigo

Ja

Kamert° Frigo Kamert° Frigo

SKP SKP

Nee Nee

PE PE

0,2 - 1,0 mg/mL

Firma

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF Glucose 5% NaCl 0,9%

Paclitaxel Kabi®

Glucose 5% NaCl 0,9%

Paclitaxel EG® Paclitaxel Mylan® Paclitaxel Sandoz® Paclitaxel

Paclitaxel Actavis® Paclitaxel Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% NaCl 0,9%

Paclitaxel Hospira®

Glucose 5% NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

21 35 14 28 14 35 14 21 27 3 48 7 14 51 14 8 28 4 25 4 16 6 18 4 12

Duur dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen uur dagen uur dagen dagen uur dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Nee Kamert° Beide Beide Beide Kamert° Nee PE Frigo Nee PE Kamert° Ja PO Frigo Ja PO Kamert° Ja PO Frigo Ja PO Kamert° Ja PO Frigo Ja PO Kamert° Ja PO Frigo Ja PO Kamert° Ja PO Frigo Ja PO

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,3 mg/mL 0,3 mg/mL 1,2 mg/mL

Firma

1,2 mg/mL Firma, SKP Firma SKP SKP 0,3 - 1,2 mg/mL

Firma

0,3 mg/mL 0,3 mg/mL 0,75 mg/mL 0,75 mg/mL 1,2 mg/mL

Firma

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF Glucose 5% of NaCl 0,9%

Paclitaxel Mayne Pharma®

Glucose 5% NaCl 0,9% Glucose 5%

Paclitaxel

NaCl 0,9%

Paclitaxin®

Glucose 5%

NaCl 0,9%

28 20 12 8 4 6 4 3 7 13 18 20 3 13 16 3 7 10 12 3 5 9 12 8

Duur dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen dagen

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking Frigo Ja PO Frigo Ja PO Frigo Ja PO Kamert° Ja PO Kamert° Ja PO Kamert° Ja PO Kamert° Ja PO Kamert° Ja PE/PO Kamert° Ja Glas Frigo Ja PO Frigo Ja PE Frigo Ja Glas Kamert° Ja PE/PO/Glas Frigo Ja PO/Glas Frigo Ja PE Kamert° Ja PE/PO Kamert° Ja Glas Frigo Ja PO/Glas Frigo Ja PE Kamert° Ja PE/PO Kamert° Ja Glas Frigo Ja PO Frigo Ja PE Frigo Ja Glas

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,3 mg/mL 0,75 mg/mL 1,2 mg/mL 0,3 mg/mL Kattige, 2006 0,75-1,2 mg/mL 0,3-0,75 mg/mL 1,2 mg/mL 0,3 mg/mL

0,3 mg/mL

1,2 mg/mL

1,2 mg/mL

Donyai and Sewell, 2006

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF Glucose 5%

Paclitaxel

Taxol®

Glucose 5%

7 dagen

Beide

NaCl 0,9%

14 dagen

Beide

Pemetrexed

Alimta®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Raltitrexed

Tomudex®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Temsirolimus

Torisel®

NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

Teniposide

Vumon® Glucose 5% of NaCl 0,9%

Topotecan

Trabectedine

Hycamtin®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Topotecan Mylan®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Topotecan Teva®

NaCl 0,9%

Topotecan Hospira® Yondelis®

STABILITEIT IN INFUUS Duur T° Donker Verpakking 5 dagen Kamert° Ja/Nee PE 5 dagen Frigo Ja PE

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

2 31 24 3 4 24 4

dagen dagen Uur dagen dagen Uur Uur

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL 0,4 - 1,2 mg/mL SKP

Kamert° Ja/Nee Frigo Ja Kamert° Nee Kamert° Ja Frigo Ja Kamert° Kamert°

PVC PVC

2, 10 en 20 mg/mL

PP PP

0,1 mg/mL

4 dagen

Kamert°

PVC

28 dagen

Beide

Ja

PVC

17 dagen

Kamert°

Nee

PVC

48 Uur 96 Uur

Kamert° Frigo

31 dagen 24 Uur 24 Uur 30 Uur

Beide

Ja

Kamert° Frigo Kamert°

Nee Ja Nee

0,1-0,4 mg/mL 1,0 mg/mL

PE

PVC/PE

0,4 mg/mL 0,01; 0,025 en 0,05 mg/mL

SautouMiranda et al., 1999 Zhang and Trissel, 2006 SKP Poujol et al., 2012 SKP Beijnen et al., 1991 Krämer and Thiesen, 1999

0,025 en 0,05 mg/mL

SKP

0,03 mg/mL

Karbownik et al., 2012

0,02 en 0,05 mg/mL

SKP SKP

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking

MOLECULE

SPECIALITEIT

DOORVERDUNVLOEISTOF

Vinblastine

Vinblastine Teva®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

7 dagen

Frigo

Ja

PVC

Vincrisin®

NaCl 0,9%

84 dagen 28 dagen

Beide Beide

Ja Ja

PO PO

Oncovin®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

21 dagen

Beide

Ja

PP

Eldisine®

Glucose 5%

30 dagen

Frigo

Ja

Navelbine®

NaCl 0,9%

7 dagen

Kamert°

Ja

Navirel® Vinorelbin Actavis® Vinorelbine Sandoz® Vinorelbine Ebewe®

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 Uur 28 dagen

Beide

Glucose 5% of NaCl 0,9%

24 Uur

Frigo

Glucose 5% of NaCl 0,9% Glucose 5% of NaCl 0,9%

28 dagen 4 dagen

Vincristine Vindesine

Vinorelbine

Duur

Beide Kamert°

PVC/PE

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL Dine et al., 0,1 mg/mL 1991 0,05 mg/mL Trittler and Sewell, 2011 0,01 mg/mL Beijnen et al., 0,02 mg/mL 1989 SKP Beitz et al., 0,385 mg/mL 1999 SKP Firma SKP

Ja Nee

PVC/PE PVC/PE

0,4 - 3,0 mg/mL

Firma

MONOKLONAAL ANTILICHAAM 3 maanden Kamert° Bevacizumab

Avastin®

PO

NaCl 0,9%

Cetuximab

Erbitux®

NaCl 0,9%

Eculizumab

Soliris®

Glucose 5% of NaCl 0,9%

Panitumumab

Vectibix®

NaCl 0,9%

3 maanden

Frigo

PP/PO

3 maanden

Frigo

PP

24 Uur

Frigo

14 dagen

Frigo

Nee

2 en 16 mg/mL

5 mg/mL PVC

2,5 mg/mL

Morand et al., 2009 Astier et al., 2012 Astier et al., 2012 SKP Ikesue et al., 2010

MOLECULE

Rituximab

SPECIALITEIT

Mabthera®

DOORVERDUNVLOEISTOF

Duur

STABILITEIT IN INFUUS T° Donker Verpakking

NaCl 0,9%

3 maanden

Frigo

Ja

NaCl 0,9%

6 maanden

Frigo

Ja

PP PO

NaCl 0,9% Trastuzumab

28 dagen

Beide

Ja/Nee

PP

CONCENTRATIEREFERENTIE INTERVAL Jaccoulet et 1 en 4 mg/mL al., 2009 1,2 mg/mL

Paul et al., 2011; Astier et al., 2012; 1,0 mg/mL Paul et al., 2012 Kaiser and 0,4 en 4 mg/mL Krämer, 2011

Herceptin® NaCl 0,9%

GEBRUIKTE AFKORTINGEN 

NaCl: Natriumchloride



PE:

Polyethyleen



PO:

Polyolefine



PP:

Polypropyleen



PVC:

Polyvinylchloride



WFI:

Water For Injection

6 maanden

Beide

Ja

PE/PO

0,8 - 2,4 mg/mL

Vieillard et al., 2012; Paul et al., 2013

LITERATUURLIJST  AGENCY, B. C. (2013). Chemotherapy Preparation and Stability Chart© version 2.00.  ASTIER, A.; PAUL, M.; VIEILLARD, V. (2012). Practical stability studies - A Powerful Approach to Decrease the Cost of Monoclonal Antibodies. European Journal of Oncology Pharmacy: European Conference of Oncology Pharmacy, 27–29 September 2012, Budapest, Hungary, 6, 23.  BEIJNEN, J. H.; BEIJNEN-BANDHOE, A. U.; DUBBELMAN, A. C.; VAN GIJN, R.; UNDERBERG, W. J. (1991). Chemical and physical stability of etoposide and teniposide in commonly used infusion fluids. J Parenter Sci Technol, 45, 108-12.  BEIJNEN, J. H.; VAN GIJN, R.; CHALLA, E. E.; KAIJSER, G. P.; UNDERBERG, W. J. (1992). Chemical stability of two sterile, parenteral formulations of cyclophosphamide (Endoxan) after reconstitution and dilution in commonly used infusion fluids. J Parenter Sci Technol, 46, 111-6.  BEIJNEN, J. H.; VENDRIG, D. E.; UNDERBERG, W. J. (1989). Stability of vinca alkaloid anticancer drugs in three commonly used infusion fluids. J Parenter Sci Technol, 43, 84-7.  BEITZ, C.; BERTSCH, T.; HANNAK, D.; SCHRAMMEL, W.; EINBERGER, C.; WEHLING, M. (1999). Compatibility of plastics with cytotoxic drug solutions-comparison of polyethylene with other container materials. Int J Pharm, 185, 113-21.  BENAJI, B.; DINE, T.; GOUDALIEZ, F.; LUYCKX, M.; BRUNET, C.; MALLEVAIS, M. L.; GRESSIER, B.; CAZIN, M.; CAZIN, J. C.( 1994). Compatibility study of methotrexate with PVC bags after repackaging into two types of infusion admixtures. International Journal of Pharmaceutics, 105, 83-7.  BENVENUTO, J. A.; ANDERSON, R. W.; KERKOF, K.; SMITH, R. G.; LOO, T. L. (1981). Stability and compatibility of antitumor agents in glass and plastic containers. Am J Hosp Pharm, 38, 1914-8.  BERTRAND, B.; BEKHTARI, K.; MALOSSE, F.; POUJOL, S.; PINGUET, F. (2011). Docetaxel 20 mg/mL: Stabilité physicochimique en conditions pratiques. VIIIèmes journées de la Société Française de Pharmacie Oncologique, SFPO Congress. Mandelieu. [Poster].

 BOURGET, P.; AMIN, A.; VIDAL, F. (2013). Stability of epirubicin (Teva) studied in various conditions: its commercial packing versus a therapeutic solution shaped either in polyolefin and in PVC bags or in polypropylene syringes. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  DIAZ AMADOR, F.; SEVILLA AZZATI, E.; HERREROS DE TEJADA Y LOPEZ-COTERILLA, A. (1998). Stability of carboplatin in polyvinyl chloride bags. Am J Health Syst Pharm, 55, 602-4.  DINE, T.; LUYCKX, M.; CAZIN, J. C.; BRUNET, C.; CAZIN, M.; GOUDALIEZ, F.; MALLEVAIS, M. L. (1991). Stability and compatibility studies of vinblastine, vincristine, vindesine and vinorelbine with PVC infusion bags. International Journal of Pharmaceutics, 77, 279-285.  DONYAI, P.; SEWELL, G. (2006). Physical and chemical stability of paclitaxel infusions in different container types. J Oncol Pharm Pract, 12, 211-22.  DURIEZ, A.; VIGNERON, J. H.; ZENIER, H. A.; MAY, I.; DEMORE, B. M. (2011). Stability of azacitidine suspensions. Ann Pharmacother, 45, 546.  EL AATMANI, M.; POUJOL, S.; ASTRE, C.; MALOSSE, F.; PINGUET, F. (2002). Stability of dacarbazine in amber glass vials and polyvinyl chloride bags. Am J Health Syst Pharm, 59, 1351-6.  FIRMA.  GALANTI, L.; LEBITASY, M. P.; HECQ, J. D.; CADROBBI, J.; VANBECKBERGEN, D.; JAMART, J. (2009). Long-term stability of 5-Fluorouracil in 0.9% sodium chloride after freezing, microwave thawing, and refrigeration. Can J Hosp Pharm, 62, 34-8.  HUTCHINSON, K. (2013). Overview of extended stability data for Teva oncology products. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  HUTCHINSON, K.; SEWELL, G. (2013). Overview of extended stability data for Teva oncology products. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.

 IKESUE, H.; VERMEULEN, L. C.; HOKE, R.; KOLESAR, J. M. (2010). Stability of cetuximab and panitumumab in glass vials and polyvinyl chloride bags. Am J Health Syst Pharm, 67, 223-6.  JACCOULET, E.; GUIRAO, S.; MORAND, K.; ASTIER, A.; PAUL, M. (2009). Stabilité d'un anticorps monoclonal d'intérêt thérapeutique après reconstitution: le rituximab. VIIIèmes Journées de la Société Francaise de Pharmacie Oncologique, SFPO Congress. Mandelieu. [Poster].  JUNKER, A.; ROY, S.; DESROCHES, M. C.; MOUSSAY, C.; BERHOUNE, M.; BELLANGER, A.; FERNANDEZ, C.; FARINOTTI, R. (2009). Stability of oxaliplatin solution. Ann Pharmacother, 43, 390-1.  KAESTNER, S.; SEWELL, G. (2007). A sequential temperature cycling study for the investigation of carboplatin infusion stability to facilitate 'dose-banding'. J Oncol Pharm Pract, 13, 119-26.  KAISER, J.; KRÄMER, I. (2011). Physicochemical Stability of Diluted Trastuzumab Infusion Solutions in Polypropylene Infusion Bags. Int J Pharm Compound, 15, 515-520.  KAISER, J.; KRÄMER, I. (2012). Long-term stability study of clofarabine injection concentrate and diluted clofarabine infusion solutions. J Oncol Pharm Pract, 18, 213-21.  KARBOWNIK, A.; SZAŁEK, E.; URJASZ, H.; GŁĘBOKA, A.; MIERZWA, E.; GRZEŚKOWIAK, E. (2012). The stability of topotecan (Teva) in concentrate after re-use and in dilute infusions in sodium chloride 0,9% in polyethylene bags. Anestezjologia i Ratownictwo, 6, 268-275.  KATTIGE, A. (2006). Long-term physical and chemical stability of a generic paclitaxel infusion under simulated storage and clinical-use conditions. European Journal of Hospital Pharmacy Science, 12, 129-134.  KRÄMER, I.; THIESEN, J. (1999). Stability of topotecan infusion solutions in polyvinylchloride bags and elastomeric portable infusion devices. Journal of Oncology Pharmacy Practice, 5, 75-82.  LECOMPTE, D.; BOUSSELET, M.; MAGNAM, J. (1990). Stability of mitoxantrone (Novantrone*) after dilution in PVC infusions. J Pharm Clin, 9, 159-165.

 MACLEOD, S.; SEWELL, G. (2011). Physical and chemical stability of docetaxel infusions. European Journal of Hospital Pharmacy, 17, 39-43.  MARTEL, P.; PETIT, I.; PINGUET, F.; POUJOL, S.; ASTRE, C.; FABBRO, M. (1996). Long-term stability of 5-fluorouracil stored in PVC bags and in ambulatory pump reservoirs. J Pharm Biomed Anal, 14, 395-9.  MASSIMINI, M.; SEWELL, G. (2013a). Chemical and physical stability of gemcitabine (Teva) infusions in polyolefin and PVC containers. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  MASSIMINI, M.; SEWELL, G. (2013b). Chemical and physical stability studies on ready-prepared infusions of the anticancer agent irinotecan (Teva). In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  MORAND, K.; PAUL, M.; LAHLOU, A.; BLANCHET, B.; ASTIER, A. (2009). Stabilité de solutions diluées de bévacizumab en fonction de la température. SFPO Congress. [Powerpointpresentation].  NICOLSON, O.; D'HAYER, B.; VIEILLARD, V.; DOLLET, S.; ASTIER, A.; PAUL, M. (2011). Stability of diluted L-asparaginase in normal saline solution. ECCO Congress. Stockholm. [Poster].  OSTERMANN-KRALJEVIC, S.; BERGER, M.; VOEFFRAY, M.; PANNATIER, A. (1999). Stability and compatibility studies of antineoplastic agents in glass and polyethylene containers. EHP, 5, 162-8.  PAUL, M.; VIEILLARD, V.; DA SILVA LEMOS, R.; ESCALUP, L.; ASTIER, A. (2013). Long-term physico-chemical stability of diluted trastuzumab. Int J Pharm, 448, 101-4.  PAUL, M.; VIEILLARD, V.; JACCOULET, E.; ASTIER, A. (2011). Physicochemical and biological stability of diluted rituximab solutions stored 6 months at 4°C. ECCO Congress. Stockholm. [Poster].  PAUL, M.; VIEILLARD, V.; JACCOULET, E.; ASTIER, A. (2012). Long-term stability of diluted solutions of the monoclonal antibody rituximab. Int J Pharm, 436, 282-90.

 PERISSUTTI, M.; VIGNERON, J.; ZENIER, H.; MAY, I.; DEMORÉ, B. (2012). Stability of Bortezomib 1 mg/mL solution in polypropylene syringes. EAHP Congress. Milan, Italy. [Poster].  POUJOL, S.; BRESSOLLE, F.; SOLASSOL, I.; PINGUET, F. (2012). Stability of ready-to-use temsirolimus infusion solution (100mg/L) in polypropylene containers under different storage conditions. Ann Pharm Fr, 70, 155-62.  POURROY, B.; BOTTA, C.; SOLAS, C.; LACARELLE, B.; BRAGUER, D. (2005). Seventy-two-hour stability of Taxol in 5% dextrose or 0.9% sodium chloride in Viaflo, Freeflex, Ecoflac and Macoflex N non-PVC bags. J Clin Pharm Ther, 30, 455-8.  PRAT, J.; PUJOL, M.; GIRONA, V.; MUNOZ, M.; SOLE, L. A. (1994). Stability of carboplatin in 5% glucose solution in glass, polyethylene and polypropylene containers. J Pharm Biomed Anal, 12, 81-4.  PUJOL CUBELLS, M.; PRAT AIXELA, J.; GIRONA BRUMOS, V.; DURAN POU, S.; VILLARONGA FLAQUE, M. (1993). Stability of cisplatin in sodium chloride 0.9% intravenous solution related to the container's material. Pharm World Sci, 15, 34-6.  SAUTOU-MIRANDA, V.; BRIGAS, F.; VANHEERSWYNGHELS, S.; CHOPINEAU, J. (1999). Compatibility of paclitaxel in 5% glucose solution with ECOFLAC low-density polyethylene containers-stability under different storage conditions. Int J Pharm, 178, 77-82.  SEWELL, G. (2010). Physical and chemical stability of cisplatin infusions in PVC containers. European Journal of Oncology Pharmacy, 4, 11-3.  SEWELL, G. (2013). Overview of extended stability data for Teva oncology products. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  SEWELL, G.; MASSIMINI, M.; KAESTNER, S. (2013). Extended stability of oxaliplatin infusion in polyolefin and PVC bags containing glucose 5% solution at 2°C - 8°C. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  SKP: Samenvatting van de Kenmerken van het Product

 STECHER, A. L.; DE DEUS, P. M.; POLIKARPOV, I.; ABRAHAO-NETO, J. (1999). Stability of L-asparaginase: an enzyme used in leukemia treatment. Pharm Acta Helv, 74, 1-9.  THIESEN, J.; KRAMER, I. (1999). Physico-chemical stability of docetaxel premix solution and docetaxel infusion solutions in PVC bags and polyolefine containers. Pharm World Sci, 21, 137-41.  THIESEN, J.; KRÄMER, I. (2000). Physicochemical stability of irinotecan injection concentrate and diluted infusion solutions in PVC bags. J Oncol Pharm Pract, 6, 115-21.  TRISSEL, L. A.; XU, Q. A.; BAKER, M. (2006). Drug compatibility with new polyolefin infusion solution containers. Am J Health Syst Pharm, 63, 2379-82.  TRITTLER, R. (2012). New stability studies for fludarabine according to the European Pharmacopoeia 7.0. European Journal of Oncology Pharmacy, 6, 14-15.  TRITTLER, R. (2013). Overview of extended stability data for Teva oncology products. In: Pharma Publishing Media Europe (ed.) Extended stability studies: Physical and chemical stability of chemotherapeutic agents.  TRITTLER, R.; SEWELL, G. (2011). Stability of vincristine (TEVA) in original vials after re-use in dilute infusions in polyolefin bags and in polypropylene syringes. European Journal of Oncology Pharmacy, 5, 10-14.  VAN WANROOY, M. J. P.; BRANJE, J. P. A.; KRINGS, A. W. H. (2006). Houdbaarheden cytostatica. Pharmaceutisch Weekblad, 46, 1465-68.  VIEILLARD, V.; DA SILVA, R.; ASTIER, A.; PAUL, M. (2012). Physicochemical stability of diluted trastuzumab solutions stored 6 months at 4°C. European Journal of Oncology Pharmacy: European Conference of Oncology Pharmacy, 27–29 September 2012, Budapest, Hungary, 6, 52.  VIGNERON, J. (2012). Extended Stability of Rituximab, Bortezomib and Azacitidine - Application in the Daily Practice in Haematology. European Journal of Oncology Pharmacy: European Conference of Oncology Pharmacy, 27–29 September 2012, Budapest, Hungary, 6, 25.

 VIGNERON, J.; SOBALAK, N.; MAY, I.; DEMORÉ, B. (2012). Stability of bendamustine reconstituted with water for injection at 2.5 mg/mL and diluted with 0.9% or 1.5% sodium chloride at 0.25 and 0.60 mg/mL. European Journal of Oncology Pharmacy: European Conference of Oncology Pharmacy, 27–29 September 2012, Budapest, Hungary, 6, 50-1.  VINCKE, B. J.; VERSTRAETEN, A. E.; EL EINI, D. I. D.; MCCARTHY, T. M. (1989). Extended stability of 5-fluorouracil and methotrexate solutions in PVC containers. International Journal of Pharmaceutics, 54, 181-9.  WALKER, S. E.; CHARBONNEAU, F.; LAW, S. (2007). Stability of Docetaxel Solutions after Dilution in Ethanol and Storage in Vials and after Dilution in Normal Saline and Storage in Bags. Can J Hosp Pharm, 60, 231-7.  WALKER, S. E.; CHARBONNEAU, L. F.; LAW, S.; EARLE, C. (2012). Stability of azacitidine in sterile water for injection. Can J Hosp Pharm, 65, 352-9.  WOOD, M. J.; IRWIN, W. J.; SCOTT, D. K. (1990). Stability of doxorubicin, daunorubicin and epirubicin in plastic syringes and minibags. J Clin Pharm Ther, 15, 279-89.  XU, Q.; ZHANG, Y.; TRISSEL, L. A. (1999). Physical and chemical stability of gemcitabine hydrochloride solutions. J Am Pharm Assoc (Wash), 39, 509-13.  ZHANG, Y.; TRISSEL, L. A. (2006). Physical and chemical stability of pemetrexed in infusion solutions. Ann Pharmacother, 40, 1082-5.

Bijlage 3 Tabel – Kostprijzen van cytostatica: verzameld via het BCFI en KLAP (voor buitenlandse specialiteiten) op 02/04/2013 MOLECULE

SPECIALITEIT

KOSTPRIJS (€) PER FLACON

CYTOSTATICUM 5-Fluorouracil Amsacrine Asparaginase-E.Coli Asparaginase-Erwinia Asparaginase-PEG Azacitidine Bendamustine Bleomycine Bortezomib Busulfan Cabazitaxel Carboplatine Carmustine Cisplatine Cladribine Clofarabine Cyclofosfamide Cytarabine Dacarbazine Dactinomycine Daunorubicine Docetaxel Doxorubicine Epirubicine Estramustine Etoposide Fludarabine Gemcitabine Idarubicine Ifosfamide Irinotecan Melfalan Methotrexaat Mitomycine Mitoxantron Oxaliplatine

Fluracedyl® 5 g/100 mL Amsidine® 50 mg/mL 1,5 mL Paronal® Erwinase® Oncaspar® Vidaza® 100 mg Levact® 100 mg 2,5 mg/mL Bleomycine Teva® Velcade® 3,5 mg Busilvex® 6 mg/mL 10 mL Jevtana® 60 mg Carboplatine® 600 mg/60 mL Carmubris® 100 mg Cisplatin® 100 mg/100 mL Leustatin® 10 mg/10 mL Evoltra® 1 mg/mL 20 mL Endoxan® 1 g Cytosar® 2000 mg/20 mL Dacarbazine® 500 mg Lyovac Cosmegen® 0,5 mg 3 mL Cerubidine® 20 mg Taxotere® 80 mg/4 mL Doxorubicine Sandoz® 2 mg/mL 100 mL Farmorubicine® 200 mg/100 mL Estracyt® 300 mg Eposin® 500 mg/25 mL Fludarabine Teva® 2 mL 25 mg/mL Gemcitabine Hospira® 2 g Zavedos® 10 mg Holoxan® 1000 mg Campto® 300 mg/15 mL Alkeran® 50 mg Emthexate® 5000 mg/50 mL Mitomycin C® 20 mg Xantrosin® 25 mg/12,5 mL Eloxatin® 5 mg/mL 40 mL

24,97 160,10a 46,63 408,90a 1 260,90a 364,00 291,40 10,00 1 163,00 295,25 4 064,00 194,74 59,20a 48,00 327,14 1 776,00 17,70 25,00 22,01 3,96a 14,88 290,00 126,00 160,01 7,70 34,00 30,00 98,00 89,00 27,00 253,00 12,85 380,00 39,06 121,70 231,00

MOLECULE Paclitaxel Pemetrexed Raltitrexed Temsirolimus Teniposide Topotecan Trabectedine Vinblastine Vincristine Vindesine Vinorelbine MONOKLONALE ANTILICHAMEN Bevacizumab Cetuximab Eculizumab Panitumumab Rituximab Trastuzumab a Buitenlandse specialiteiten

Paclitaxel Kabi® 6 mg/mL 100 mL Alimta® 500 mg Tomudex® 2 mg Torisel® 30 mg/1,2 mL Vumon® 50 mg/5 mL Hycamtin® 1 mg Yondelis® 1 mg Vinblastine Teva® 1 mg/mL 10 mL Vincrisin® 2 mg/2 mL Eldisine® 5 mg Vinorelbine® 5 mL 10 mg/mL

KOSTPRIJS (€) PER FLACON 883,00 1 329,00 84,18 926,00 13,80a 33,40 1 778,00 8,00 17,61 102,49 52,80

Avastin® 400 mg Erbitux® 5 mg/mL 100 mL Soliris® 300 mg Vectibix® 20 mg/mL 20 mL Mabthera® 50 mL/500 mg Herceptin® 150 mg

1 287,00 938,00 4 625,00a 1 535,00 1 361,00 661,00

SPECIALITEIT

Baue Debast

Lezingen I@H

1e Master FZ

Internationalisation at home: verslag lezingen Biedt het Kiwi-model een oplossing voor de financiële problemen van de sociale zekerheid? – D. Van Duppen Geneesmiddelen (GMn) zijn duur en de gezondheidszorg lijkt onbetaalbaar. Normale menselijke ‘aandoeningen’ worden erger voorgesteld (bv. drukke kinderen krijgen de stempel ADHD) en voor elk kwaaltje bestaat een GM. Bovendien wordt weinig onderzoek verricht naar niet-medicamenteuze behandeling (beweging, gezonde voeding,…), dit brengt nl. niets op voor de farmaceutische industrie. Waar gaat de winst op GMn dan naartoe? Niet naar tewerkstelling (8 op de 10 GMn worden geïmporteerd), niet naar onderzoek en ontwikkeling (85% van de nieuwe GMn zijn me too’s (varianten op wat reeds bestaat)), maar naar marketing en het omkopen van artsen. Hoe komt het dan dat in Nieuw-Zeeland GMn tot 95% goedkoper zijn dan bij ons? Het antwoord ligt bij het KIWI-model, een systeem van openbare aanbesteding, d.i. het invoeren van een grotere concurrentiestrijd tussen bedrijven die generische vormen van hetzelfde GM verkopen. De overheid staat een verhoogde terugbetaling aan de goedkoopste en beste generiek toe, waardoor de patiënt minder remgeld betaalt voor die ene generiek en deze dan ook het best verkocht zal worden. Marketing heeft geen zin meer, de keuze van GM ligt vast voor de arts, waardoor meer geld vrijkomt voor innovatief onderzoek. In 2005 werd een afgeslankte versie van het KIWI-model aangenomen door het Belgische parlement. Dit kende veel tegenkanting, farmaceutische firma’s boden weerstand. Volgens Dirk Van Duppen kan er beter een volwaardig KIWI-model uitgewerkt worden dan aan een lightmodel vast te houden. Dat het KIWI-model haalbaar is, blijkt uit resultaten in Nederland, waar door invoering van het KIWI-model reeds vele GMn fors in prijs verminderd zijn en GMn zoals de cholesterolverlager Zocor® en de maagzuurremmer Losec® reeds vele malen goedkoper zijn dan in België.  Eigen visie: Het KIWI-model kan misschien tot besparingen leiden, maar men gaat ervan uit dat alle producten volledig vergelijkbaar zijn en dat alle patiënten op gelijke manier reageren op een GM. Indien het volledig terugbetaald generisch GM inderdaad het best geschikt is voor de patiënt, zal dit een voordeel zijn, maar wat als de patiënt beter gebaad is met een duurder GM? Hij/zij zal dan heel wat meer moeten betalen, terwijl hij/zij niet anders kan. Bovendien zullen, door beperkte terugbetaling, nieuwe GMn minder goed verkopen. Zal dit dan niet averechts werken en leiden tot minder bewerkstelling en nog minder onderzoek en ontwikkeling door besparingen van de farmaceutische industrie? Registration of new vaccins in the EU: Not an easy task – P. Neels Voordat een nieuw vaccin wordt goedgekeurd voor introductie op de markt, wordt een strikte procedure doorgevoerd die het vaccin beoordeeld naar kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Een vaccin is gelinkt aan een specifieke infectieuze component en wordt toegediend aan een patiënt om een immuunrespons op te wekken tegen die infectieuze component of het toxine of antigen dat ermee verbonden is. De geschiedenis van vaccins start met Jenner E., die ontdekte dat boeren, veeherders en melkmeisjes, die een koepokkeninfectie hadden doorgemaakt, immuun waren voor mensenpokken. Later ontdekt Pasteur L. dat bacteriën die niet meer virulent zijn, kunnen beschermen tegen de infectie veroorzaakt door die bacteriën en de patiënt zelf immuun maken. Heden zijn reeds vele vaccins ter beschikking. De ontwikkeling van nieuwe vaccins wordt moeilijker, maar blijft mogelijk door vooruitgang van de wetenschap en GMn. Vaccins zijn volledig verschillend van andere GMn, waardoor hun registratie complexer is. Ze worden toegediend aan (meestal) perfect gezonde personen en vaak al op zeer jonge leeftijd, waardoor ze een uitstekende kwaliteit én veiligheid moeten hebben. Bijwerkingen worden moeilijk aanvaard. Bovendien werken vaccins preventief, maar genezen niet. In de klinische studies wordt het effect op surrogaateindpunten bekeken (bv. HPV: kanker kan niet als eindpunt gebruikt worden, nl. 20 jaar tussen de infectie en kanker, maar het papillomavirus eradiceren is hier het doel). Verder worden vaccins gelicentieërd o.b.v. hun werkzaamheid (effect in klinische studies) en niet o.b.v. hun doeltreffendheid (effect in realiteit). Of een vaccin dus echt werkt is soms pas na jaren te evalueren. Verder kennen vaccins heel wat tegenstanders, hoewel ze van levensbelang zijn en jaarlijks tot 3.000.000 kinderen overleven dankzij vaccinatie.  Eigen visie: Er zijn mensen die vaccins pure geldklopperij van de farmaceutische industrie vinden. Het wordt immers toegediend aan mensen die het niet nodig hebben op het ogenblik zelf, want vaccins worden veelal gegeven aan perfect gezonde mensen. Het niet gebruiken van een vaccin kan echter een ernstige mortaliteit veroorzaken in de bevolking. Vaccins bieden een snellere en efficiëntere bestrijding van infecties, waardoor mogelijks levensbedreigende ziektes volledig geëradiceerd kunnen worden.

Baue Debast

Lezingen I@H

1e Master FZ

Hospital Admissions Related to Medication: a preventable health and economic burden? – P. van den Bemt GMn kunnen op 2 wijzen schade aanrichten : intrinsiek (t.g.v. ADR = Adverse Drug Reactions, neveneffecten) of extrinsiek (t.g.v. medicatiefouten). Deze komen samen onder de noemer ADE (Adverse Drug Events). Alle GMn hebben neveneffecten, deze zijn onvermijdelijk en kunnen reeds optreden bij een normale dosis. Medicatiefouten zijn echter wel te vermijden. ADE’s zijn niet alleen een probleem voor de patiënten, maar ook voor de samenleving en dragen potentiële kosten met zich mee. De beschikbare literatuur rond dit probleem biedt weinig informatie over de situatie in Nederland, is veelal retrospectief, beperkt tot 1 bepaald ziekenhuis of geeft bitter weinig informatie omtrent de risicofactoren. Om meer informatie te krijgen over de kosten t.g.v. vermijdbare ADE’s in Nederland, werd de HARM (Hospital Admissions Related to Medication) studie opgezet. Hierbij onderzocht men de frequentie en risicofactoren voor een ziekenhuisopname t.g.v. medicatiefouten en ging men na hoe men dit kon voorkomen. Deze studie werd prospectief uitgevoerd in alle soorten ziekenhuizen in heel Nederland voor alle opnames. Uit de studie bleek dat de kosten t.g.v. mogelijks te vermijden ziekenhuisopnames gerelateerd aan medicatiefouten, aanzienlijk hoog zijn. De preventie van ADE’s en ziekenhuisopnames zou m.a.w. de kosten sterk kunnen terugdringen en zou zelfs kostenbesparend kunnen zijn.  Eigen visie: Fout GMn-gebruik kan inderdaad gemakkelijk voorkomen worden, dus daar dienen we ons op te focussen. Door het goed informeren van de patiënt omtrent de medicatie, het verbeteren van de therapietrouw, het vermijden van GM-GM interacties, het vermijden van het voorschrijven van overbodige medicatie, patiëntmonitoring, enz. zouden veel ziekenhuisopnames t.g.v. fout medicatiegebruik vermeden kunnen worden. Current alternative methods to animal testing used in pharmaceutical, cosmetic and chemical industry – P. Vanparys Het boek “The Principles of Humane Experimental Technique” van Russell en Burch (1995) beschrijft het concept van de 3 V’s (Vermindering, Verfijning en Vervanging) dat werd bedacht om de ontwikkeling van alternatieven voor dierproeven te stimuleren. Voor de regulatie van chemische stoffen kwam het REACH, een verordening over chemische stoffen en het veilig gebruik ervan dat gaat over de Registratie, Evaluatie en Autorisatie van Chemische stoffen. Het REACH vormt het evenwicht tussen enerzijds de behoefte aan informatie om mens en milieu beter te beschermen tegen mogelijke risico’s van chemische stoffen en anderzijds het doel om voor het verwerven van dergelijke informatie geen proeven op dieren te moeten uitvoeren en alternatieven te bieden (in vitro modellen (geïsoleerde organen en weefsels, celculturen) en in silico predictiemodellen (software modules die de moleculaire eigenschappen berekenen en zo ADME en toxicologische eigenschappen van nieuwe stoffen voorspellen)). Wat de regulatie van cosmetica betreft kwam op 11 september 2004 een “Animal testing ban”, een verbod op dierproeven op afgewerkte cosmetica en een verbod op verkoop van cosmetische producten die getest werden op dieren buiten de EU (terwijl daarvoor geaccepteerde niet-dierlijke tests bestaan in de EU). Op 11 maart 2009 kwam een ban op het evalueren van de toxiciteit van cosmetica en hun ingrediënten m.b.v. proefdieren, zelfs indien er geen alternatieven beschikbaar waren (met uitzondering van herhaalde dosis toxiciteit, reproductieve toxiciteit, carcinogeniciteit en toxico-kinetiek). In 2013 volgde een volledig verkoopverbod binnen Europa. Voor farmaceutische producten kan echter geen ban uitgesproken worden, daar er geen gevalideerde in vitro testen bestaan voor systemische toxiciteit, er voor alle domeinen van toxiciteit in vitro testen met humane cellen moeten beschikbaar zijn (o.w.v. de specifieke verschillen tussen species) en er met de huidige in vitro alternatieve testen voor kinetiek nog geen duidelijkheid is over de kinetiek in vivo. Ondertussen zijn al heel wat in vitro alternatieve tests ontwikkeld of zijn nog in ontwikkeling. Nieuwe alternatieve testen worden voorgesteld aan het ECVAM (European Centre for the Validation of Alternative Methods), wiens belangrijkste taken zijn om de ontwikkeling van alternatieve testen te begeleiden, validatiestudies uit te voeren, wettelijke erkenning te vergemakkelijken en de implementatie van alternatieve testen te bevorderen.  Eigen visie: Er moet inderdaad naar alternatieven voor dierproeven gezocht worden waar mogelijk, maar de gezondheid van de mens moet wel blijven primeren. Dat er een ban is op dierproeven bij cosmetica, is geheel normaal. Echter voor geneesmiddelen zijn dierproeven soms noodzakelijk en bestaan er geen betere of zelfs geen alternatieven.