ONDERZOEK O ND ERZO EK
Veneuze trombo-embolieën bij ANCA-geassocieerde vasculitis* INCIDENTIE EN RISICOFACTOREN Patricia M. Stassen, Rosalie P.H. Derks, Cees G.M. Kallenberg en Coen A. Stegeman
DOEL OPZET METHODE
RESULTATEN
CONCLUSIE
Achterhalen van de incidentie van veneuze trombo-embolieën (VTE) en de relatie met ziekteactiviteit en klassieke risicofactoren in een homogeen cohort van patiënten met antineutrofielencytoplasmatische-antistoffen(ANCA)geassocieerde vasculitis (AAV). Retrospectief. Wij includeerden patiënten bij wie wij tussen 1995 en 2006 in het Universitair Medisch Centrum Groningen de diagnose ‘AAV’ stelden en die behandeld waren met cyclofosfamide en corticosteroïden. Via statusonderzoek en interviews achterhaalden wij de benodigde gegevens waarmee de incidentie van AAV-geassocieerde VTE (VTE optredend 3 maanden voor de diagnose ‘AAV’ of nadien) werd berekend als VTE/100 persoonsjaren. Wij analyseerden of deze verband hield met periodes van actieve ziekte, gedefinieerd als de periode van 3 maanden voor en 3 maanden na diagnose van AAV of een recidief. 198 patiënten werden geïncludeerd en 6,1 jaar gevolgd (uitersten: 0,2-17,6). Bij 23 patiënten (12%) deden zich 25 VTE’s voor samenhangend met AAV (17 hadden diepveneuze trombose, 3 hadden longembolie en 5 hadden beide). Van deze aandoeningen deed zich 52% voor tijdens actieve ziekte. De incidentie van VTE was 1,8/100 persoonsjaren, stijgend naar 6,7 tijdens actieve ziekte. De VTE’s deden zich minder vaak voor bij patiënten met de ziekte van Wegener dan bij patiënten met microscopische polyangiitis of tot de nier beperkte vasculitis. Klassieke risicofactoren kwamen bij de meeste patiënten voor, maar waren gelijk verdeeld tussen degenen met en degenen zonder een AAV-geassocieerde VTE. De incidentie van VTE is verhoogd bij patiënten met (actieve) AAV. Dit kunnen wij niet verklaren door de aanwezigheid van klassieke risicofactoren, maar hangt waarschijnlijk samen met endotheelveranderingen en verhoogde stollingsneiging veroorzaakt door AAV of de behandeling daarvan.
*Dit artikel werd eerder gepubliceerd in Rheumatology (2008;47:530-4) met als titel ‘Venous thromboembolism in patients with ANCA-associated vasculitis. Incidence and risk factors’. Medisch Spectrum Twente, afd. Interne Geneeskunde, Enschede. Dr. P.M. Stassen, internist-nefroloog (thans: Maastricht Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht). Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen. Afd. Klinische Immunologie: drs. R.P.H. Derks, medisch student; prof.dr. C.G.M. Kallenberg, internist en klinisch immunoloog. Afd. Nefrologie: dr. C.A. Stegeman, internist-nefroloog. Contactpersoon: dr. P.M. Stassen (
[email protected]).
Vasculitis geassocieerd met antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA), kortweg ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), bestaat uit een groep primaire systemische vasculitiden. AAV omvat de ziekte van Wegener (WG), microscopische polyangiitis (MPA), tot de nier beperkte vasculitis (RLV) en het churg-strauss-syndroom. De vasculitis tast de middelgrote en kleine vaten aan, met name in de nieren en de bovenste en onderste luchtwegen. Bij de meerderheid van de patiënten zijn ANCA aantoonbaar tijdens het beloop van de ziekte. Opvallend is dat na een ontsteking, zelfs na een kortdurende zoals een urineweg- of luchtweginfectie, het risico op veneuze trombo-embolieën (VTE’s) toeneemt.1 Ook bij auto-immuunziektes die een chronische ontsteking geven, zoals systemische lupus erythematodes (SLE) en inflammatoir darmlijden, is het risico op VTE’s verhoogd.2,3 Hoewel diepe veneuze trombose en longembolieën ook zijn beschreven bij patiënten met AAV, was tot voor kort de incidentie van VTE’s bij deze patiënten onbekend.4,5
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
1
O ND ERZO EK
Wij onderzochten retrospectief de incidentie van VTE’s in ons cohort AAV-patiënten in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Verder evalueerden wij de invloed van ziekteactiviteit en het voorkomen van klassieke risicofactoren voor VTE’s op het ontstaan van deze VTE’s.
PATIËNTEN EN METHODEN COHORT
Ons cohort bestond uit patiënten die de polikliniek Systeemziekten van ons ziekenhuis bezochten en bij wie wij tussen januari en februari de diagnose ‘AAV’ hadden gesteld, waarbij wij gebruikmaakten van de definities van de Chapel Hill-conferentie (tabel ).6 Zij moesten bovendien behandeld zijn met cyclofosfamide en corticosteroïden voor het induceren van een remissie. Dit inclusiecriterium kozen wij om een homogeen cohort te creëren en om de mogelijke invloed van verschillende behandelingen op het ontstaan van VTE’s uit te sluiten. Patiënten met het churg-strauss-syndroom en patiënten met een vorm van WG die tot de tractus respiratorius beperkt was, sloten wij hierdoor uit, dit omdat deze varianten van AAV een ander beloop hebben dan de andere vormen van AAV en omdat deze ziektes vaak alleen met corticosteroïden of co-trimoxazol behandeld worden, en niet met de combinatie van cyclofosfamide en corticosteroïden.
GEGEVENSVERZAMELING
De benodigde gegevens werden verzameld door middel van statusonderzoek. Om deze te completeren, interviewden wij alle patiënten aan de hand van een vragenlijst tijdens een polibezoek tussen februari en juli . We noteerden alle VTE’s die zich voor of na het stellen van de diagnose ‘AAV’ voordeden en gingen na hoe die VTE’s gediagnosticeerd waren. VTE’s die samenhingen met een centraalveneuze lijn sloten we uit. Verder onderzochten wij of de klassieke risicofactoren voor VTE bij de patiënten voorkwamen: immobilisatie gedurende tenminste dagen, trauma, grote chirurgische ingrepen, maligniteit, zwangerschap, gebruik van orale anticonceptiva en hormonale suppletietherapie, obesitas en trombofi lie.7 Om mee te tellen, moesten deze risicofactoren aanwezig zijn binnen weken voorafgaand aan de VTE of, wanneer zich bij de patiënt geen VTE ontwikkelde, tijdens de totale periode waarin de patiënt werd gevolgd, beginnend maanden vóór de diagnose van AAV. Wij stelden de incidentie van AAV-geassocieerde VTE vast door het aantal VTE’s per persoonsjaren followup te berekenen. Alle VTE’s die zich voordeden in de maanden voorafgaand aan de diagnose van AAV en in de periode daarna telden mee in de berekening. De eerste maanden telden mee, omdat de AAV vaak al maanden vóórdat de diagnose gesteld wordt actief is. VTE’s die
TABEL 1 Indeling van systemische vasculitis volgens de definities van de Chapel Hill-conferentie*6
naam
definitie
vasculitis van de grote vaten arteriitis temporalis takayasu-arteriitis
granulomateuze arteriitis van de aorta en de zijtakken, met voorkeur voor de extracraniële takken van de A. carotis granulomateuze ontsteking van de aorta en de grote zijtakken
vasculitis van middelgrote vaten polyarteriitis nodosa (PAN) ziekte van Kawasaki
vasculitis van kleine vaten ziekte van Wegener churg-strausssyndroom microscopische polyangiitis henoch-schönleinpurpura essentiële cryoglobulinemische vasculitis leukocytoclastische vasculitis van de huid
necrotiserende ontsteking van de middelgrote of kleine arterieën, zonder glomerulonefritis of vasculitis in arteriolen, capillairen of venulen. arteriitis van grote, middelgrote en kleine arterieën, samenhangend met het mucocutane lymfkliersyndroom; de coronairvaten zijn vaak aangedaan; komt vooral voor bij kinderen
granulomateuze ontsteking van de tractus respiratorius en necrotiserende vasculitis in kleine en middelgrote vaten (capillairen, venulen, arteriolen en arterieën); vaak necrotiserende glomerulonefritis eosinofielrijke en granulomateuze ontsteking van de tractus respiratorius en necrotiserende vasculitis van de kleine en middelgrote arterieën; hangt samen met astma en eosinofilie necrotiserende vasculitis met weinig tot geen immuundeposities in de kleine vaten (capillairen, venulen of arteriolen); zeer vaak necrotiserende glomerulonefritis, vaak pulmonale capillaritis vasculitis met IgA-immuundeposities in kleine vaten; kenmerkend is de betrokkenheid van huid, darm en glomeruli; vaak artralgieën of artritis vasculitis met immuundeposities van cryoglobulines in kleine vaten en cryoglobulines in serum; huid en glomeruli zijn meestal aangedaan geïsoleerde leukocytoclastische angiitis van de huid, zonder systemische vasculitis of glomerulonefritis
*Het doel van deze indeling, ontworpen door een groep internisten, reumatologen, nefrologen, immunologen en pathologen, was het bereiken van consensus over de namen en definities van de vaakst voorkomende niet-infectieuze systemische vasculitiden.
2
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
karakteristieken
AAV-geassocieerde VTE* (n = 23)
geen AAV-geassocieerde VTE* (n = 175)
aantal VTE’s leeftijd in jaren, mediaan (spreiding) geslacht mannelijk; n (%) vrouwelijk; n (%) diagnose ziekte van Wegener; n (%) microscopische polyangiitis; n (%) tot de nier beperkte vasculitis; n (%) aangetast orgaan nier; n (%) long; n (%) nier en long; n (%) specifieke ANCA gericht tegen PR3; n (%) gericht tegen MPO; n (%) gericht tegen andere antigenen; n (%) geen ANCA aantoonbaar; n (%) ‘Birmingham vasculitis activity score’ (BVAS); mediaan (spreiding) VTE in de voorgeschiedenis; n (%) duur van actieve ziekte‡ in maanden; mediaan (spreiding) observatieperiode in jaren; mediaan (spreiding)
25† 60 (22-86)
3* 55 (14-81)§
13 (57) 10 (43)
105 (60) 70 (40)
10 (43) 7 (30) 6 (26)
133 (76)|| 27 (15) 15 (9)
16 (70) 10 (43) 8 (35)
111 (63) 81 (46) 60 (34)
11 (48) 11 (48) 1 (4) 0 23 (12-38) 2 (9) 12 (6-72) 6,8 (0,2-15,7)
135 (77)¶ 34 (19) 3 (2) 3 (2) 21 (5-48) 18 (10) 12 (6-36) 6,0 (0,2-17,6)
O ND ERZO EK
TABEL 2 Kenmerken van patiënten met antineutrofielencytoplasmatische-antistoffen(ANCA)-geassocieerde vasculitis (AAV) met of zonder veneuze trombo-embolie (VTE)
PR3 = proteïnase3; MPO = myeloperoxidase. * VTE’s werden beschouwd als AAV-geassocieerd wanneer deze optraden binnen de periode van 3 maanden vóór de diagnose van AAV of na het stellen van de diagnose; 3 patiënten zonder AAV-geassocieerde VTE’s hadden meer dan 3 maanden vóór de diagnose ‘AAV’ een VTE gehad. †Bij 2 patiënten die later een AAV-geassocieerde VTE kregen, hadden zich 5 niet-AAV-geassocieerde VTE’s voorgedaan; deze 5 VTE´s werden niet meegeteld. ‡Actieve ziekte: 3 maanden voor en 3 maanden na diagnose van AAV of recidief. § p = 0,11. || p = 0,0023; diagnose “ziekte van Wegener” vergeleken met andere diagnosen. ¶ p = 0,0049; ANCA PR3 vergeleken met andere gespecificeerde ANCA´s.
zich vóór deze maanden voordeden, werden beschouwd als niet samenhangend met AAV. Verder berekenden wij de incidentie van VTE’s tijdens perioden van actieve en inactieve ziekte. Actieve ziekte defi nieerden wij als ‘een periode van maanden voor en maanden na het stellen van de diagnose of van een recidief’. Een recidief defi nieerden wij als ‘nieuwe of toegenomen ziekteactiviteit, die start of intensivering van immuunsuppressieve medicatie vereist’. De ziekteactiviteit maten wij met behulp van de ‘Birmingham vasculitis activity score’ (BVAS).8 Tot slot vergeleken wij de demografische karakteristieken en ziektekarakteristieken en het vóórkomen van risicofactoren bij patiënten met en zonder een AAV-geassocieerde VTE. Verschillen in proporties binnen groepen werden getoetst met Fishers exacte toets of de χ-toets, wanneer van toepassing. Numerieke data van groepen werden vergeleken met de mann-whitney-U-toets en de χ-toets.
RESULTATEN PATIËNTEN
In totaal voldeden patiënten aan de inclusiecriteria. Tabel toont de demografi sche karakteristieken en ziektekarakteristieken van deze patiënten. Van de patiënten overleden er , terwijl er niet meer gevolgd werden in ons ziekenhuis. Van deze patiënten waren alleen gegevens uit de status beschikbaar. Alle andere patiënten konden wij interviewen. In ons cohort had de meerderheid () WG en was ANCA-positief ten tijde van de diagnose. De mediane observatieperiode na diagnose was , jaar (spreiding: ,-,). VENEUZE TROMBO-EMBOLIËN
In tabel staat een overzicht van de met AAV samenhangende VTE’s die in ons cohort voorkwamen. In totaal deden zich VTE’s voor bij patiënten (): er was maal diepe veneuze trombose, maal longembolie en
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
3
O ND ERZO EK
TABEL 3 Kenmerken van de veneuze trombo-embolieën (VTE’s) bij patiënten met vasculitis geassocieerd met antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (AAV). kenmerken VTE
aantal VTE’s AAV-geassocieerd* eerste VTE recidief
aantal patiënten (n = 23)
25 21 4
type VTE; n (%) diepe veneuze trombose longembolie diepe veneuze trombose én longembolie diagnostiek; n diepe veneuze trombose echografie echografie en flebografie onbekend longembolie ventilatie-perfusiescintigrafie diepe veneuze trombose én longembolie echografie en ventilatie-perfusiescintigrafie echografie en CT-thorax C-reactieve proteïne in mg/l; mediaan (uitersten)†
KLASSIEKE RISICOFACTOREN VOOR VTE BIJ AAV-PATIËNTEN 17 (68) 3 (12) 5 (20)
14 1 2 3 3 2 16 (2-190)
*VTE’s werden beschouwd als AAV-geassocieerd wanneer deze optraden binnen de periode van 3 maanden vóór de diagnose ‘AAV’ of na het stellen van deze diagnose. †Bepaald ten tijde van VTE (referentiewaarde: < 10)
maal een combinatie van deze twee vormen van trombose. Van deze VTE’s deden zich voor op het moment van het stellen van de diagnose ‘AAV’ of daarna, en in de maanden voorafgaand aan het stellen van deze diagnose. De mediane tijd tussen de diagnose ‘AAV’ en het optreden van een VTE was , maanden (uitersten: -). De incidentie van AAV-geassocieerde VTE’s was ,/ persoonsjaren. Bij patiënten hadden zich meer dan maanden voorafgaand aan de diagnose ‘AAV’ nog in totaal VTE’s voorgedaan (mediane tijd tussen VTE en diagnose: maanden; uitersten: -). Deze VTE’s beschouwden wij als niet geassocieerd met AAV. Bij van deze patiënten recidiveerde de VTE na het stellen van de diagnose ‘AAV’. In tabel zijn de demografische karakteristieken en ziektekarakteristieken van de patiënten met en zonder een AAV-geassocieerde VTE uitgezet. In de VTE-groep was de mediane leeftijd iets hoger dan in de niet-VTE-groep (p = ,), maar niet significant hoger. De diagnose ‘WG’ (p = ,) en ANCA gericht tegen proteïnase (p = ,) kwamen minder vaak voor in de VTE-groep dan in de niet-VTE-groep. Er waren geen verschillen tussen beide
4
groepen in de duur van expositie aan actieve ziekte of in de ziekteactiviteit bij het stellen van de diagnose ‘AAV’. Van de AAV-geassocieerde VTE’s deden () zich voor tijdens actieve ziekte, dat wil zeggen maanden voor tot maanden na de diagnose ‘AAV’ of ‘recidief van AAV’ (figuur). In tabel staan de VTE’s tijdens periodes van actieve en inactieve AAV. De incidentie van VTE tijdens actieve ziekte was ,/ persoonsjaren, terwijl deze tijdens inactieve ziekte ,/ persoonsjaren was (p < ,).
Tabel laat de prevalentie van risicofactoren voor VTE zien bij patiënten met en zonder een AAV-geassocieerde VTE. Bij patiënten die een VTE kregen, kwam mediaan risicofactor voor (spreiding: -) tijdens een periode van weken voorafgaand aan de VTE. Bij patiënten die geen AAV-geassocieerde VTE kregen, was ook risicofactor aanwezig tijdens follow-up (spreiding: -). Er waren geen significante verschillen in de prevalentie van risicofactoren tussen patiënten met en zonder een AAVgeassocieerde VTE. Immobilisatie kwam iets vaker voor bij de patiënten (n = , ) die een VTE kregen dan bij de patiënten zonder VTE (n = , ), maar dit verschil was statistisch niet significant (p = ,). De familieanamnese voor VTE was positief bij slechts patiënt in de VTE-groep (); ook in de groep die geen VTE kreeg, was de anamnese zelden positief (). Van de patiënten die geen VTE kregen, gebruikten er () tijdens follow-up cumarines voor andere indicaties dan voor behandeling van een VTE. Zij gebruikten deze gedurende mediaan maanden (spreiding: -), tijdens een follow-up van , jaar; van hen gebruikte de cumarines tijdens een episode van actieve ziekte. Bij in totaal patiënten die een VTE hadden doorgemaakt, verrichtten wij onderzoek naar trombofi lie. Bij van hen was de waarde van factor VIII verhoogd (, , en ) en van deze hadden tevens een verhoogde activiteit van de von-willebrandfactor (, en ). Alle uitslagen van tests op aanwezigheid van lupus anticoagulans (n = ) en anticardiolipine-antistoffen (n = ) waren negatief. Wij vonden geen mutaties of andere afwijkingen van stollingsfactoren.
BESCHOUWING In dit onderzoek brachten wij de incidentie van VTE en de mogelijke invloed van klassieke risicofactoren voor VTE in kaart bij een groot homogeen cohort van AAVpatiënten. Wij vonden een toegenomen incidentie van VTE vlak voor en na het stellen van de diagnose ‘AAV’, namelijk ,/ persoonsjaren, vergeleken met een inci-
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
12
O ND ERZO EK
10
aantal
8 6 4 2
a
a
rn >
2j
aa
aa 2j 1-
de an ma
rn
a nn
na 12 6-
3-
6m
aa
nd
en 0-
3m
aa
nd
en
na
n tev
3-
0m
aa
nd
en
tev en nd 6-
3m
aa
an ma -6 12
ore
n ore
n ore ev nt de
aa 1j 2-
>
2j
aa
rt
rt
ev
ev
ore
ore
n
n
0
tijd
FIGUUR Het optreden van veneuze trombo-embolieën ten opzichte van het moment waarop bij de patiënt een vasculitis geassocieerd met antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (AAV) werd gediagnosticeerd (lichtblauwe balken) en ten opzichte van actieve ziekte, dat wil zeggen: diagnose of recidief (donkerblauwe balken). Van de 33 veneuze trombo-embolieën waren 25 AAV-geassocieerd, dat wil zeggen: zij traden op binnen 3 maanden voor de diagnose van AAV of nadien; 13 veneuze trombo-embolieën deden zich voor tijdens actieve ziekte (3 maanden vóór tot 3 maanden na de diagnose van AAV of recidief ).
dentie van , in een gezonde populatie.9 Deze incidentie steeg naar ,/ persoonsjaren in periodes waarin de AAV actief was. Zelfs ten tijde van inactieve AAV was de incidentie verhoogd (,/ persoonsjaren). De VTE’s deden zich minder vaak voor bij patiënten met WG en bij patiënten met ANCA gericht tegen proteïnase . De incidentie van VTE’s van ,/ persoonsjaren in ons cohort is hoger dan die bij patiënten met SLE (,),2 maar lager dan die bij patiënten die eerder een VTE doormaakten (,).10 De incidentie van VTE is in slechts prospectieve studie onderzocht bij patiënten met WG.11 Net als wij vond men in die studie een toegenomen incidentie van VTE’s (,/ persoonsjaren), waarbij van de VTE’s zich voordeed binnen maanden voor en na de diagnose ‘WG’. Wij vonden een veel lagere incidentie, wat verklaard kan worden door de langere duur van onze observatieperiode (, versus , jaar), waardoor de relatieve expositie aan actieve ziekte in onze studie lager was. Onze bevinding dat de incidentie tijdens actieve ziekte steeg naar ,/ persoonsjaren is hiermee in overeenstemming. Dat in ons onderzoek een lagere incidentie van VTE’s werd gevonden dan in de bovengenoemde studie kunnen we niet verklaren door het gebruik van cumarines.11 Van de patiënten die geen VTE kregen, gebruikte een cumarine, en wel gedurende gemiddeld maanden bij een follow-up van , jaar; slechts patiënt gebruikte deze middelen tijdens actieve ziekte. Een retrospectieve
studie toonde een incidentie van VTE’s van ,/ persoonsjaren, waarbij deze zich eveneens vooral voordeden tijdens actieve ziekte ().12 In tegenstelling tot de bevindingen in die studie kwamen VTE’s in ons onderzoek minder vaak voor bij patiënten met WG dan bij patiënten met MPA en RLV ( versus ). Ook kwamen ze minder vaak voor bij patiënten met ANCA gericht tegen proteïnase dan bij patiënten met ANCA gericht tegen myeloperoxidase ( versus ). Deze verschillen zijn niet goed te verklaren. Klassieke risicofactoren voor VTE kwamen bij vrijwel alle patiënten voor, maar er waren geen statistisch signi-
TABEL 4 Incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten met antineutrofielencytoplasmatische-antistoffen(ANCA)geassocieerde vasculitis (AAV) tijdens actieve en inactieve ziekte alle VTE’s VTE tijdens VTE tijdens actieve ziekte* inactieve ziekte aantal VTE’s 25 totale observatieperiode 1379 in jaren incidentie/100 persoonsjaren 1,8
13 194
12 1185
6,7
1,0†
*Actieve ziekte was gedefinieerd als de periode van 3 maanden voor tot en met 3 maanden na de diagnose ‘AAV’ of een recidief van AAV. †p < 0.0001
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
5
O ND ERZO EK
ficante verschillen in de prevalentie van deze risicofactoren tussen degenen die wél en degenen die niet een AAVgeassocieerde VTE kregen. Dit is in overeenstemming met de bevinding in bovengenoemde retrospectieve studie.12 De interpretatie van onze gegevens is echter moeilijk, omdat we een periode van weken (voor de prevalentie van risicofactoren) vergeleken met een periode van mediaan , jaar (voor de incidentie van VTE’s). BEPERKINGEN VAN DE STUDIE
Bij de interpretatie van onze resultaten moet men rekening houden met de retrospectieve opzet van onze studie. Hierbij kunnen asymptomatische VTE’s over het hoofd gezien zijn die in een prospectieve studie wèl gevonden zouden worden. Daar staat tegenover dat we alle uit de status verkregen informatie controleerden door middel van een interview. Een ander nadeel van onze opzet was dat gegevens, met name over de prevalentie van risicofactoren in het verleden, vergeten kunnen zijn. Waarschijnlijk geldt dit echter in gelijke mate voor degenen die wèl en degenen die niet een VTE doormaakten. VERKLARINGEN VOOR TOENAME VAN HET RISICO OP TROMBOSE
De oorzaak voor het toegenomen risico op VTE’s bij patiënten met AAV is vooralsnog onduidelijk. Het lijkt erop dat zowel veranderingen in endotheelfunctie als verhoogde stollingsneiging een rol spelen. Door cytokines, ischemie en circulerende ANCA kunnen in het endotheel veranderingen optreden die de stolling bevorderen.13,14 Deze procoagulante veranderingen van het endotheel zijn echter alleen in arteriën beschreven. Hoe het veneuze endotheel functioneert bij patiënten met AAV is nog onbekend. Verhoogde stollingsneiging kan zich voordoen bij patiënten met AAV, vooral tijdens actieve ziekte. Door beschadiging of activatie van het endotheel kan de expressie van weefselfactor toenemen. Dit activeert het extrinsieke stollingssysteem en de trombogene factor VIII.15 Ook ontsteking en nierziektes verhogen factor VIII. In onze studie bleken van de hierop geteste patiënten inderdaad een verhoogde factor VIII te hebben. Andere mogelijke verklaringen voor een verhoogde stollingsneiging zijn toename van plaatjesactivatie,13 afname van fibrino-
▼ LEERPUNTEN ▼ • Patiënten met een systemische vasculitis die geassocieerd is met antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (AAV) hebben een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. • Dit risico is vooral verhoogd als de ziekte actief is. • Het lijkt logisch om patiënten met AAV tromboseprofylaxe te geven als de ziekte actief is.
6
TABEL 5 Verdeling van klassieke risicofactoren voor veneuze tromboembolie (VTE) bij patiënten met of zonder AAV-geassocieerde VTE;* er waren geen significante verschillen tussen de 2 groepen
aantal risicofactoren† per patiënt (%) 0 1 2 3 ≥4 mediaan (uitersten) risicofactor† (%) immobilisatie trauma grote operatie maligniteit zwangerschap orale anticonceptie hormonale substitutietherapie hartfalen hematologische ziekte diabetes mellitus roken boezemfibrilleren familie-anamnese positief voor trombose negatief voor trombose onbekend gebruik van cumarines‡
AAVgeassocieerde VTE (n = 23)
geen AAVgeassocieerde VTE (n = 175)
10 (40) 10 (40) 2 (8) 3 (12) 0 1 (0-3)
48 (27) 62 (35) 40 (23) 19 (11) 6 (3) 1 (0-6)
7 (30) 0 1 (4) 1 (4) 0 2 (9) 0 3 (13) 0 3 (13) 5 (22) 1 (4)
26 (15) 4 (2) 16 (9) 15 (9) 9 (5) 14 (8) 9 (5) 14 (8) 2 (1) 21 (12) 39 (23) 7 (4)
1 (4) 12 (52) 10 (43) 0
18 (10) 84 (48) 77 (42) 18 (10)
AAV = antineutrofielencytoplasmatische-antistoffen(ANCA)-geassocieerde vasculitis. *AAV-geassocieerde VTE is gedefinieerd als een VTE die optreedt binnen 3 maanden vóór het stellen van de diagnose ‘AAV’ of daarna. †Risicofactoren moesten aanwezig zijn in de periode van 4 weken voorafgaand aan de AAV-geassocieerde VTE in de groep patiënten met een AAVgeassocieerde VTE, of tijdens de periode van 3 maanden voorafgaand aan of na het stellen van de diagnose ‘AAV’ in de groep die geen AAV-geassocieerde VTE had. ‡Cumarines voor andere indicaties dan behandeling van VTE.
lyse,16 stijging van het fibrinogeen tijdens actieve ziekte en verlies van antitrombogene eiwitten, zoals antitrombine III of proteïne C, door proteïnurie. In onze studie had overigens geen van de patiënten een nefrotisch syndroom. Antifosfolipide antistoffen, waarvan bekend is dat ze verband houden met VTE, komen voor bij patiënten met AAV.4,17 Deze antistoffen zijn echter vaak niet bij herhaling aantoonbaar en bij de meerderheid van de patiënten met deze antistoffen doet zich geen VTE voor.5 Wij hebben onze patiënten niet systematisch op de aanwezigheid van deze antistoffen getest.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
CONCLUSIE EN KLINISCHE CONSEQUENTIES Wij vonden een verhoogde incidentie van VTE bij patiënten met AAV, vooral tijdens actieve ziekte. Klassieke risicofactoren waren aanwezig voorafgaand aan de VTE, maar ook bij de patiënten die geen VTE kregen. Het onderliggende mechanisme is nog onbekend, maar lijkt samen te hangen met procoagulante veranderingen van endotheel en een verhoogde stollingsneiging die verband houdt met ontsteking en de behandeling daarvan. Artsen zouden alert moeten zijn op het ontstaan van een VTE bij patiënten met AAV, vooral tijdens actieve ziekte. Het is onduidelijk of de verhoogde incidentie van VTE bij
patiënten met actieve AAV het voorschrijven van tromboseprofylaxe rechtvaardigt. Volgens de huidige richtlijnen is profylaxe noodzakelijk bij acuut zieke, bedlegerige patiënten en bij patiënten met risicofactoren voor trombose, zoals immobilisatie en maligniteit.21 Het lijkt logisch ook bij patiënten met actieve AAV profylaxe aan te bevelen, zeker omdat het risico op VTE bij hen vergelijkbaar is met dat bij patiënten die al eens een VTE doormaakten. Uiteraard moet het effect van deze profylaxe met een gerandomiseerd onderzoek worden aangetoond. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 28 juli 2008 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B380
> Meer op www.ntvg.nl/onderzoek ●
LITERATUUR 1
Smeeth L, Cook C, Thomas S, Hall AJ, Hubbard R, Vallance P. Risk of
12
vasculitis. Arthritis Rheum. 2006;55:146-9.
community setting. Lancet. 2006;367:1075-9. 2
Petri M. Hopkins Lupus Cohort. 1999 update. Rheum Dis Clin North Am.
13
Danese S, Semeraro S, Papa A, Roberto I, Scaldaferri F, Fedeli G, et al.
14
2006;17:1235-42.
Gastroenterol. 2005;11:7227-36.
5
Von Scheven E, Lu TT, Emery HM, Elder ME, Wara DW. Thrombosis
15
D, et al. Induction of interleukin-1 and subsequent tissue factor
for hypercoagulability. Arthritis Rheum. 2003;49:862-5.
expression by anti-proteinase 3 antibodies in human umbilical vein endothelial cells. Arthritis Rheum. 1997;40:2030-8.
Lamprecht P, deGroot K, Schnabel A, Csernok E, Liedvogel B, Gross WL. 16
1987;82:397-400.
2000;39:568-70. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al.
17
Arthritis Rheum. 1999;42:2250-2.
consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187-92. 7
Blann AD, Lip GY. Venous thromboembolism. BMJ. 2006;332:215-9.
8
Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emery P, et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing
18
Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res. 2006;118:555-68.
19
Ozsoylu S, Strauss HS, Diamond LK. Effects of corticosteroids on coagulation of the blood. Nature. 1962;195:1214-5.
vasculitis. QJM. 1994;87:671-8. Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and
20 Nthale UH, Chan AK. Thrombosis in children with acute lymphoblastic
pulmonary embolism in the general population. ‘The study of men born
leukemia. Part II. Pathogenesis of thrombosis in children with acute
in 1913’. Arch Intern Med. 1997;157:1665-70.
lymphoblastic leukemia: effects of the disease and therapy. Thromb Res. 2003;111:199-212.
Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of
11
Hansen KE, Moore KD, Ortel TL, Allen NB. Antiphospholipid antibodies in patients with Wegener’s granulomatosis and polyarteritis nodosa.
Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international
10
Jordan JM, Allen NB, Pizzo SV. Defective release of tissue plasminogen activator in systemic and cutaneous vasculitis. Am J Med.
patients with Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford).
9
De Bandt M, Ollivier V, Meyer O, Babin-Chevaye C, Khechaï F, de Prost
and pediatric Wegener’s granulomatosis: acquired and genetic risk factors
Anticardiolipin antibodies and antibodies to beta(2)-glycoprotein I in
6
Jennette JC, Xiao H, Falk RJ. Pathogenesis of vascular inflammation by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. J Am Soc Nephrol.
Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J 4
Somer T. Thrombo-embolic and vascular complications in vasculitis syndromes. Eur Heart J. 1993;14:24-9.
2000;26:199-213, v. 3
Weidner S, Hafezi-Rachti S, Rupprecht HD. Thromboembolic events as a complication of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
deep vein thrombosis and pulmonary embolism after acute infection in a
21
Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et
recurrent venous thromboembolism. PREVENT Investigators. N Engl J
al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP
Med. 2003;348:1425-34.
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest.
Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT, Tibbs AK, Allen NB, Davis JC Jr, et al.
2004;126:338S-400S.
Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener’s Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) Study. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial Research Group. Ann Intern Med. 2005;142:620-6.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B380P
7
O ND ERZO EK
Verder kan de behandeling van AAV een rol spelen bij het verhoogde risico op VTE. Zo kan cyclofosfamide in combinatie met andere chemotherapeutica het risico op VTE verhogen.18 Hetzelfde geldt voor hoge doses corticosteroïden.19,20
