MULTIFAKTORIÁLIS ÖRÖKLŐDÉS PRIMER IZOLÁLT RENDELLENESSÉGEK: MALFORMÁCIÓK ÉS GYAKORI FELNŐTTKORI KOMPLEX BETEGSÉGEK
Veleszületett rendellenességek etiológiai csoportjai • Kromoszóma rendellenességek és kisméretű kópiaszám variációk (mikrodeléciók, kis számfeletti marker kromoszóma) • Mendeli öröklődésű kórképek (atípusos mendeli öröklődés is pl. triplet expanzió) • Nem mendeli öröklődésű kórképek – – Mitokondriális öröklődés – Multifaktoriális öröklődés – Szomatikus sejtek eltérései
A betegségek hagyományosan két csoportja: mendeli öröklődésű (monogénes) poligénes állapotok Mindkettő fenotípusának kialakításában a genetikai és környezeti tényezők játszanak szerepet Mindkettő koncepcionális modell-fontos az öröklődés jellegének meghatározásában, de valójában minden genetikailag meghatározott állapot e kettő közé esik:
Minden betegség elhelyezhető egy háromszögön belül, amelynek egyik csúcsa tisztán környezeti, másik az egygénes, harmadik a poligénes modellt képviseli (? mennyi a genetikai, mennyi a környezeti hatás)
A mendeli betegségek meghatározott törvény szerint öröklődnek. Azok a betegségek, melyek családon belül halmozódnak, de nem követik a mendeli törvényeket, a családfa szabályszerűséget nem mutat (nem mendeli öröklődésű kórképek): – Mitokondriális betegségek – Multifaktoriális kórképek – Szomatikus sejtek mutációi (daganatok) (többségük nem, de a hajlam öröklődhet)
MULTIFAKTORIÁLIS KÓRKÉPEK Azokat a kórképeket, amelyek létrejöttében genetikai és környezeti tényezők egyaránt résztvesznek, multifaktoriális kórképeknek nevezzük.
Mendeli kórképek Ritka betegségek Családon belüli halmozódása szabályszerűséget mutat Genotípus-fenotípus összefüggés szorosabb Diagnosztika: Mutáció analízis
Multifaktoriális öröklődésű kórképek Gyakori betegségek Családon belüli halmozódása nem követi a mendeli szabályokat A genotípus-fenotípus összefüggés nem közvetlen: a genetikai eltérés prediszpozíciót (hajlam, kockázat) jelent Diagnosztika: Kockázati tényezők feltárása: – esetkontroll vagy prospektív vizsgálatok; – Genom wide association studies (GWAS)
MULTIFAKTORIÁLIS ÖRÖKLŐDÉSŰ TULAJDONSÁGOK KÉT FORMÁJA • Folyamatos (kontinuus) vagy mennyiségi tulajdonságok
• Nem folyamatos, diszkontinuus vagy dichotom (minőségi) tulajdonságok
Mindkettőre jellemző: A tulajdonságokat különböző lókuszokon elhelyezkedő, kishatású gének additív hatása (poligénes) és környezeti tényezők együttesen határozzák meg.
Mennyiségi és minőségi tulajdonságok A tulajdonságoknak hagyományosan két típusa különböztethető meg: • Mennyiségi (folyamatos, kontinuus) tulajdonságok: amelyekben nincs eltérő fenotípus, amelyek mindenkiben jelen vannak, különböző mértékben: egy populációban folyamatos eloszlást mutatnak, követve a Gauss-görbét. Öröklődésük több kishatású allélpár együttes, additív hatására vezethető vissza. Így öröklődik a testmagasság, intelligencia stb. • Nem folyamatos (diszkontinuus vagy dichotom), minőségi tulajdonságok, amelyek: eltérő fenotípussal járnak: egy egyedben vagy megvannak, vagy nincsenek, mint a göndörhaj, barna vagy kék szemszín. Diszkontinuus multifaktoriális betegségek: izolált rendellenességek (malformációk) és a felnőttkori komplex betegségek (pl. inzulin dependens diabetes mellitus). Lehetnek poli-vagy oligogénes meghatározottságúak, de egyes hasonló tünetegyütteseket monogénes állapotok is létrehozhatnak (pl. familiáris hypercholesterinaemia okozta infarktus, obezitás, diabetes mellitus stb.)
A kontinuus (mennyiségi) tulajdonságok öröklődése Két modell: oligogénes és poligénes modell • Az oligogénes elmélet szerint egy tulajdonságot, vagy bélyeget viszonylag kisszámú, egymással együtt ható gén határoz meg, amelyek alléljei a fenotípusra különböző hatást fejtenek ki. Lehet fő hajlamosító, a többi lókusz kifejeződését befolyásoló domináns lókusz: episztázis, ami antagonisztikus vagy szinergista. • Poligénes modell (Fisher) szerint egyszerre több genetikai hajlamosító allél és környezeti hatások additív módon vesznek részt. A hajlamosító génvariánsok a populációban polimorfizmust mutatnak. • Minél több a hajlamosító kóros gén, annál nagyobb a genetikai terheltség mértéke.
A résztvevő lókuszok számának növekedésével a fenotípus megoszlás Gauss görbével jellemezhető.
A populáció tagjai Gauss görbe mentén helyezkednek el.
Pl. testmagasság Mivel a gyermek mindkét szülő génjeinek felét kapja, ha a testmagasság csupán a genetikai tényezőktől függne, az utód magassága a szülők magasságának középértéke lenne. A magasság meghatározásában azonban környezeti tényezők is szerepet játszanak. Várható, hogy a szülőben és a gyermekben a genetikai és környezeti faktorok nem ugyanazon kombinációja hat, így az utód magassága egyre inkább távolodik a szülői átlagtól. A teljes genom megközelítési vizsgálatok kimutatták, hogy az eddig igazolt 18 SNP a felnőtt testmagasság variációinak 2.6%-ért felelős, több száz további SNP kimutatása várható. Valószínű, hogy hasonló következtetés érvényes egyéb folyamatos komplex öröklődésre is. A görbét két specifikum jellemzi: az átlag és a standard deviáció vagy variancia. Az egymástól független okok miatt kialakult varianciák összeadódnak.
Ezért egy fenotípus összvarianciája a környezeti és genetikai varianciák összege. Egy fenotípus általános varianciája (VP, az egyedi esetek varianciájának együttese) Vp = genetikai variancia (VG,) + környezeti variancia (VE) összege. VG = összeadódó genetikai hatások (VAdditív) + a domináns hatás miatti variancia (VD) Minél több variáns felel egy genetikai hajlam kialakításáért, annál inkább eltűnik a genotípus és a fenotípus összefüggése.
Az egyedek a genetikai terheltség, azaz a hibás gének száma szerint Gauss-görbét írnak le. A genetikai terheltség a görbén balról jobbra haladva nő.
Sok hibás gén együttes hatása az egyént fogékonnyá teszi bizonyos környezeti faktorokkal szemben. Minél több a hibás gén (a genetikai terheltség) az egyén genotípusában, annál érzékenyebb a környezeti provokatív tényezőkre. A betegség a küszöbérték körül manifesztálódik (a küszöb felett kevesebb, a küszöb alatt nagyobb a környezeti tényezők provokatív szerepe).
Nem folyamatos (diszkontinuus) multifaktoriális öröklődés Falconer: kiterjesztette a poligénikus modellt a kvantitatív bélyegekről a dichotom, nem folytonos (minőségi) jellegzetességekre, azaz a beteg, nem beteg állapotra. Modell: folyamatosan változó betegséghajlam, amelynél egy küszöbérték fölött a betegség manifesztálódik, alatta pedig nem. A küszöb koncepció magyarázza meg, hogy a diszkontinuus tulajdonságok is lehetnek poligénesek. Küszöbérték: multifaktoriális betegség egyensúlyi pontja: ha a hajlamosító tényezők többsége megváltoztatja az egyensúlyt, kialakul a betegség, ha a genetikai védő hatások érvényesülnek, betegség nincs.
Valaminek a meglétét, vagy hiányát és súlyosságát a kóros gének száma, a „küszöb érték” fölé emelkedése határozza meg.
Folyamatosan változó betegséghajlam Az első fokú rokonokban (szülő, gyermek, testvér) a hibás gének számát mutató görbe az átlagpopulációhoz képest jobbra tolódik. Minél súlyosabb a betegség a gyermekben, annál inkább jobbra helyezett a szülők görbéje
A szülők rendszerint (de nem mindig) egészségesek. A betegség előfordulása a családban gyakoribb, mint az átlagpopulációban.
Pl. szájpadhasadék A szájpadhasadékra való fogékonyság poligénes. A betegség egy küszöbérték felett akkor alakul ki, ha a „jó hatásból” lesz kevesebb, vagy a „rossz hatásból” lesz több. Az ilyen diszkontinuus multifaktoriális betegségekben (= izolált rendellenességek: szívhiba, bélatresiák, encephalocele stb.) tehát fontos a csökkent aktivitású és a normális gének közötti egyensúly megléte. Betegség akkor lép fel, ha az egyensúly a küszöbérték feletti kóros gének nagy száma miatt felborul. Minél több a kóros gén, annál súlyosabb a betegség. Szülők rendszerint tünetmentesek (van bizonyos számú kóros /csökkent aktivitású génjük, de ezt a normális gének kompenzálják). Küszöbérték alatt a betegség kialakulásához erős provokáló környezeti tényezők szükségesek. A populáció küszöbértéktől jobbra eső része egyenlő a betegség populációs incidenciájával (0,1%). Elsőfokú rokonokban az incidencia magasabb: 4%. A rokonsági fok távolodásával (másodfokú rokonok génjeinek 25%-a közös) csökken a közös gének aránya, így csökken a betegség incidenciája is. A súlyosabb betegség (több kóros gént jelent, a pl. kétoldali ajak-szájpadhasadék) esetén a görbe jobbra tolódik, a rokonok kockázata nagyobb.
Multifaktoriális betegségek két fő csoportja Diszkontinuus multifaktoriális rendellenességek Izolált rendellenességek A betegség megjelenését vagy hiányát és súlyosságát a kóros gének száma, a küszöb érték fölé emelkedése határozza meg. A küszöb fölött kisebb, a küszöb alatt nagyobb a környezeti faktorok szerepe.
„Nem által befolyásolt” öröklődés: eltérő küszöbérték; a ritkábban érintett nem betegsége esetén a rokonok kockázata nagyobb.
Kontinuus (mennyiségi) multifaktoriális betegségek Gyakori felnőttkori komplex betegségek >1:1000 A komplex betegségek genetikai alapja számos független, hajlamosító lókusz összegző hatása, amelyek közül egy sem szükséges és egy sem elégséges a a betegség kialakuláshoz. A küszöb megállapítása empírikus alapon történik
MULTIFAKTORIÁLIS ÖRÖKLŐDÉSŰ KÓRKÉPEK, MELYEK ELTÉRŐ GYAKORISÁGGAL FORDULNAK ELŐ A KÉT NEMBEN Betegség
Előfordulási arány (férfi:nő)
Pylorus stenosis
5:1
Hirschsprung betegség
3:1
Veleszületett csípőficam
1:6
Dongaláb
2:1
Rheumatoid arthritis
1:3
MULTIFAKTORIÁLIS KÓRKÉPEK Izolált rendellenességek Malformációk cong. vitiumok pylorus stenosis atresiák spina bifida herniák csípőficam
Komplex öröklődésű „gyakori” betegségek magasvérnyomás betegség ischaemiás szívbetegség diabetes mellitus schizophrenia mentális retardáció bizonyos formái
Izolált rendellenességek microcephalia hyrocephalus
hyrocephalus
encephalocele spina bifida
hypospadiasis
omphalocele
anus atresia
IZOLÁLT RENDELLENESSÉGEK JELLEMZŐI • Egy szerv/szervrendszer egy vagy több rendellenessége (pl. Fallot tetralógia) • Egy izolált rendellenesség további szervek betegségét okozhatja: ez a szekvencia (Diaphragma hernia – tüdő hypoplasia; spina bifida – dongaláb) • Több, korábban multifaktoriálisnak hitt izolált rendellenességről igazolódott, hogy monogénes meghatározottságú (pl. Hirschsprung – RET tirozinkináz receptor gén - protoonkogén) • Több izolált rendellenesség társulása monogénes betegség mellett szól. • Ritkán izolált rendellenesség is lehet monogénes öröklődésű (pl. polydactylia)
Több izolált rendellenesség társulása mendeli kórképre hívja fel a figyelmet Meckel-Gruber szindróma (AR)!!!
Encephalocele Nyelv hypoplasia Polydactylia
MULTIFAKTORIÁLIS GYAKORI BETEGSÉGEK NIDDM: Diabetes mellitus 2-es típus: populációs gyakoriság: 7-9% Oka: inzulin elválasztás elégtelenség, inzulin rezisztencia Genetikai tényezők hatása nagyobb: monozigóta ikrek konkordancia rátája: 100% dizigóta ikrek/testvérek: 10% IDDM: Diabetes mellitus 1-es típus: 1:100 000 Oka: inzulintermelő β-sejtek szelektív (autoimmun) károsodása Genetikai tényezők hatása kisebb: monozigóta ikrek konkordanciája: 50% diziogóták/testvérek: 6% Összefüggés a HLA DR3, DR4 régióval (betegek 95%-a – norm. populáció: 50%-a); DRW6, a DR2 és DR7 –védőhatás; egyéb lókuszok (IGF2: 11p15 – polimorfizmusa) inzulin receptor gén mutációja (19-es kromoszóma)
ELHÍZÁS Oka: zsírsejtek számának növekedése, az adipocyták méretbeli növekedése, vagy e kettő kombinációja. Több az energiabevitel, mint a felhasználás: fokozott bevitel, csökkent felhasználás, a szabályozás zavara. Szabályozás: komplex neurohormonális és pszichés folyamatok eredménye: genetikai és környezeti faktorok befolyásolják Heterogén kórállapot Endogén: endokrin eltérések, vagy genetikai szindrómák részjelensége Exogén: idiopátiás elhízás (adipokinek: leptin, adiponektin, rezisztin, tumornekrózis faktor alfa (TNF-α), interleukin-6 és mások ) Egyszerű elhízásban: adiponektin termelése csökken, többi fokozódik – inzulinrezisztencia kialakulásával és a szabad zsírsav mobilizációval függ össze. Következmény: hypertonia, hyperinsulinaemia okozta fokozott Na-reabszorpció, renin-angiotenzinrendszer túlműködése, szimpatikus túlsúly. Vizsgálat: GWAS módszerrel Mendeli öröklődésű elhízás formák Prader-Willi, Bardet-Biedl, Cohen, Carpenter stb.
MULTIFAKTORIÁLIS (POLIGÉNES) ÖRÖKLŐDÉSŰ IZOLÁLT KÓRKÉPEK JELLEMZŐI • Családi halmozódás (rokon házasság ↑) • Kockázat megítélése: empírikus (függ a populációs gyakoriságtól) Ismétlődési kockázat függ a kóros gének számától, amit tükröz: – a betegség súlyossága – szülők érintettsége – az érintett testvérek száma – az érintett beteg neme („nem által befolyásolt betegség”) Első fokú rokonok: 1-5% (kivételesen: 15%); Diagnózis: gyermekgyógyászati diagnosztika módszerei (fizikális vizsgálat, RTG, UH stb.)
NÉHÁNY FELNŐTTKORI MULTIFAKTORIÁLIS BETEGSÉG EMPIRIKUS KOCKÁZATA Az elsőfokú rokonok abszolút kockázata!
Az index páciens betegsége! Ajak- +/- és szájpadhasadék! Kardiovaszkuláris rendellenesség! Koronáriabetegség!
5 %! 2-5 %! 3 % (nő családtagok) 8 % (férfi családtagok)! 2-5 % 10-15 %! 5-10 %! 20 %! 10-15 %! 10 %! 12 %! 10-15 %!
Diabetes mellitus - fiatalkori - időskori! Epilepszia! Hipertóniabetegség! Mániás depresszív pszichózis! Psoriasis! Skizofrénia! Pajzsmirigy-betegségek (autoimmun betegségek: hyperthyreosis, thyreoiditis, primer myxoedema, golyva)!
A DISZKONTINUUS ÖRÖKLŐDÉSŰ BETEGSÉGEK RELATÍV KOCKÁZATA A ROKONSÁGI FOK SZERINT Betegség
Gyakoriság Első fokú Másodfokú Harmadfokú Populációs rokonok rokonok rokonok gyakoriság
Ajakhasadék Spina bifida/ anencephalia Pylorus stenosis Epilepszia Schizophrenia Mániás depresszió
4 4
0,6 1,5
0,3 0,6
0,1 0,3
2 5 10 15
1 2,5 4 5
0,4 1,5 2 3,5
0,3 1 1 1
MULTIFAKTORIÁLIS KÓRKÉPEK MEGELŐZÉSE 1. Folsav profilaxis metionin demetiláció metionin
transzszulfuráció homocisztein
cisztation
cisztin
metioninszintáz cisztation B szintáz kofaktora: B12 vitamin kofaktora : B6 vitamin folsavfüggő folyamat Homocisztein anyagcsere
2. Káros környezeti tényezők eliminálása (vegyi anyagok, sugárhatás, infekció)
A KOCKÁZAT MEGÍTÉLÉSÉNEK MÓDJA – DIAGNOSZTIKA • Ikervizsgálatok – heritabilitás: H = 1-0 MZ concord % - DZ concord % 100 – DZ concord % • Örökbefogadási vizsgálatok • Családvizsgálatok – Kapcsoltsági (linkage) analízis és asszociációs vizsgálatok – Asszociációs vizsgálatok teljes genom összehasonlítással (HapMap): genom szintű adatbázis – „Gyakori betegség – gyakori variáns” – polimorfizmusok – Ritka betegség – ritka variáns (teljes exom- teljes genom szekvenálás) • A felelős gének keresése teljes genom asszociációs vizsgálatokkal (Genom Wide Association Studies: GWAS)
CSALÁDVIZSGÁLATOK • Asszociációs vizsgálatok: egy lókusz alléljeinek frekvenciáját összehasonlítják a beteg és az egészséges kontroll csoportban. Az észlelt különbségek rámutathatnak azokra a genetikai determinánsokra, amelyek a betegséggel társulnak (a linkage disequilibriumot tükrözik a betegség okaként szereplő mutációk és a vizsgált genetikai marker között). • Több generáció szegregációs analízise un. fogékonysági allélekre; • Beteg testvérek kromoszómáin fogékonysági gének keresése kapcsoltsági „linkage” (nem paraméteres) analízissel; • A tünetekért felelőssé tehető génszakaszok vizsgálata különböző populációk esetén pl. transzmissziós dizekvilibrium teszttel; • A fogékonysági génszakaszok funkcionális következményeinek vizsgálata biokémiai módszerekkel.
A multifaktoriális rendellenességek jellemzői 1. A betegség (rendellenesség) sok gén és a környezet kölcsönhatása eredőjeként alakul ki. 2. Az egyik szülő 1-5%-ban maga is beteg. 3. Ismétlődési kockázat egészséges szülők esetén 1-5% 4. A betegség a két nemben sokszor eltérő gyakoriságú. 5. A betegség ugyanazon családon belül változó súlyosságú. 6. Nagyobb az ismétlődési kockázat, ha a/. több érintett családtag van, b/. ha a betegség súlyosabb megjelenésű, ill. c/ ha a beteg családtag a ritkábban érintett nemhez tartozik. 7. A családfa nem jellegzetes. 8. A vérrokonság esetén a betegség gyakorisága kisfokban nő. 9. Összesített populációs gyakorisága nagy: izolált rendellenességek: 12/1000 (1,2%), krónikus betegségek: 150/1000 (15,0%). 10. Többségük quo ad vitam nem súlyos, a szokásos sebészi vagy gyógyszeres terápiával befolyásolhatók
