Vegetativní nervový systém Milan Sova
Parasympatikus Receptory N (nikotinový) Nn (neuronální) Nm (muskulární)
M (muskarinový) M1 (nervové buňky, enterochromafinní b., žaludeční b.) M2 (srdce) M3 (hladké svaly, žlázy)
Účinky PASY Zvýšení sekrece žláz Zvýšení tonu a frekvence kontrakcí střeva Konstrikce bronchů Neg. Chrono, dromo, tropní Zvýšení tonu sfinkterů
Mediátor Acetylcholin Neurotransmiter v periferním i centrálním nerv. syst. Všechny PASY neurony. Všechny pregang. SY neurony. Synteza: cholin acetyltransferaza Rozklad: acetylcholinesteraza
PASYmimetika 1. Přímá- agonisté na PASY receptorech. 2. Nepřímá- inhibují acetylcholinesterázu • •
Reverzibilní Ireverzibilní
Přímá PASYmimetika Karbachol- silné PASYmimetické účinky, miotikum, snižuje nitrooční tlak. I: vyvolání miozy u očních operací
Pilokarpin- silné mimetikum, proto jenom lokální aplikace. I: akutní a chronický glaukom
NÚ: pocení, průjem, nauzea, zvracení, akomodační křeč KÚ: bronchiální astma, CHOPN, AV blokády, sinusová bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok
Nepřímá PASYmimetika Inhibitory ACHesterázy. Fyzostigmin- silné nežádoucí účinky, proto se téměř nepoužívá
Neostigmin I: útlum střevní peristaltiky, pooperační atonie moč. měchýře, myasthenia gravis, antidotum nedepolarizujících myorelaxancií
Nepřímá PASYmimetika Pyridostigmin- působí déle než neostygmin I:myasthenia gravis, centrální a periferní parézy, střevní atonie
Distigmin I: profylaxe a terapie pooperačních střevních atonií a paralytického ileu
KI: obstrukční ileus, retence moči vyvolaná mechanickou poruchou
NÚ: stejně jako přímá PASYmimetika
Další inhibitory AChesterazy Ovlivňují kognitivní funkce pacienta a působí jako psychostimulans.
Donepezil I: léčba mírné až středně těžké formy Alzheimerovy nemoci
Rivastigmin I: stejně jako donepezil+ sympromatická léčba mírné až středně závažné formy demence u pacientů s Parkinsonovou chorobou
Ireverzibilní inhibitory ACHesterazy Organofosfáty, insekticidy Plyn VX- zakázán v roce 1993 Antidotum- atropin, oximy
PASYlytika Specifičtí antagonisté na PASY receptorech
Atropin Alkaloid z Atropa Belladonna Kompetitivní inhibitor Mydriatikum, snížení nitroočního tlaku Ruší vliv vagu na srdce I: premedikace před celkovou anestezií, antidotum při otravě inhibitory ACHesterazy, fibrilace a flutter síní s pomalou komorovou odpovědí, bradykardie při resuscitaci
Atropin II NÚ: Atropinizace: zčervenání, suchá kůže, mydriáza, tachykardie, dále halucinace, zmatenost, KI: glaukom, stenóza pyloru, hypertrofie prostaty, mukoviscidóza, tachykardie a tachyarytmie,
PASYlytika Homatropin Tropikamin- krátký poločas, oční kapky I: mydriatika
IpratropiumI: inhalační podání→bronchodilatans léčba bronchospazmu spojeného s CHOPN i.v.→terapie bradyarytmií
Skopolamin- oční lékařství, v 50. letech droga pravdy
Sympatikus Receptory α1(hladké svalstvo) α2 („inhibiční zpětnovazebný receptor“) β1 (srdce) β2 (hladké svalstvo bronchů, uteru) β3 (tuková tkáň)
Účinky SY Příprava těla na fyzický výkon. („fight or flight“) Relaxace bronchů. Inhibice sekrece žláz Snížení tonu střeva, uteru, moč. měchýře Zvýšení tonu sfinkterů Zvýšení prokrvení svalů, snížení prokrvení periferie Poz. Účinek chrono, dromo, ino, bathmo tropní
Mediátor Noradrenalin Postgangliové sympatické neurony Synteza: tyrozin→L-dopa→ Noradrenalin Rozklad: COMT+ MAO
Noradrenalin Zvýšení krevního tlaku Centralizace oběhu I: i.v. Profylaxe a terapie akutní hypotenze, terapie šokových stavů KI: subaortální stenóza, feochromocytom, tachyarytmie, hypertenze
Adrenalin Stimulace všech adrenergních receptorů Hormon→ distribuci krví Syntéza v dřeni nadledvin Zvýšení krevního tlaku, tepové frekvence Dilatace bronchů Zvýšení glykolýzi a lipolýzy Centrálně stimulační působení
Adrenalin- použití Lokální aplikace→ konstrikce malých cév, zástava krvácení I.v. → srdeční zástava, oběhový šok, anafylaktický a endotoxinový šok, I.m. →anafylaktický šok (Anapen) KI: jako noradrenalin
Další katecholaminy Dopamin- transmiter v expy systému
I: oběhový šok, s nízkým prokrvením ledvin NU: nauzea, zhoršení tachyarytmií, ischemie srdce Dobutamin- inotropní účinek, I: podpora myokardu při léčbě srdečního selhání, kardyomyopatii, septickém a kardiogenním šoku, zátěžové testy (dobutaminové echo) NÚ: tachykardie, arytmie Isoprenalin- přednostně β1 receptory I: Bradykardie
α1 mimetika Použití při hypotenzi, šokových stavech, při překrvení sliznic
Fenylephrin- součást
přípravků „proti“ chřipce, nosních kapek
Efedrin- centrální
stimulans, v nosních kapkách,
Nafazolin Tetryzolin (Visine) Oxymetazolin (Nasivine) Xylomethazoline (Olynth) Všechny pro lokální použití k dekongesci sliznic
α2 mimetika stimulací α2 receptoru zvyšují zpětné vychytávání NA→ „sympatolytický“ účinek
Klonidin- antihypertenzivum, antiglaukomatikum, malé využití
α methyldopa- antihypertenzivum, možné použití u těhotných
β1 mimetika Dopamin Dobutamin- inotropní účinek, I: podpora myokardu při léčbě srdečního selhání, kardyomyopatii, septickém a kardiogenním šoku, zátěžové testy (dobutaminové echo) NÚ: tachykardie, arytmie
Isoprenalin- přednostně β1 receptory I: Bradykardie
β2 mimetika Bronchodilatancia→ relaxace hladkécho svalstva bronchů, terapie bronchiálního astmatu a CHOPN
Krátce působící (SABA) 4-6h Salbutamol (Ventolin) Fenoterol (Berodual)
Dlohodobě působící (LABA) 12h Salmeterol (Duaspir) Formoterol (Symbicort) Clenbuterol (Spiropent)
α sympatolytika Poruchy periferního prokrvení, antihypertenziva, léčba benigní hyperplazie prostaty
Neselektivní α sympatolytika- námelové alkaloidy Dihydroergotamin Dihydroergokristin- dříve antihypertenzivum Dihydroergotoxin Nicergolin
α1 sympatolytika Prazosin- antihypertenzivum, krátký poločas, ortostatická hypotenze
Terazosin Doxazosin- v kombinaci s dalšími antihypertenzivy
Tamsulozin Alfulosin- léčba benigní hyperplazie prostaty NÚ: ortostatická hypotenze, závratě, tachykardie
α2 sympatolytika Yohimbin- vazodilatace v pánevní oblasti, léčba psychogenně podmíněné poruchy erekce
β sympatolytika (betablokátory) omezení fyziologického vlivu sympatiku antagonismus pozitivně inotropní, chronotropní a dromotropní účinky, snižují spotřebu O2 myokardem antagonismus metabolických účinků na lipolýzu a glykogenolýzu
Rozdělení betablokátorů • neselektivní vs. selektivní (β1+ β2 vs β1 ) • sympatomimetická aktivita ISA (+ vs -) • rozpustnost (lipofilní vs hydrofilní) • přítomnost blokády α receptorů
Indikace Hypertenze Arytmie Ischemická choroba srdeční Hypertrofická kardiomyopatie Chronické srdeční selhání Migréna Anxiolytický účinek Glaukom Tremory
Význam kardioselektivity • větší dopad na snížení mortality i morbidity • v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání • nižší výskyt nežádoucích metabolických projevů • lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)
Vnitřní sympatická aktivita • antagonistický i agonistický efekt na β1 rec • potlačení farmakodyn. účinků (zejm. bradykardie) • snížení terapeut. efektu v rámci sek. prevence- menší vliv na mortalitu po IM • účinek na stimulaci β sympatomimetických receptorů (parciální agonismus)
Mechanismus účinku snížení minutového výdeje snížení periferní cévní rezistence inhibice reninu vliv na CNS snížení žilního návratu změna citlivosti baroreceptorů
Neselektivní β blokátory 1. Bez ISA Propranolol- velké nežádoucí účinky, nepoužívá se Timolol Sotalol- antiarytmikum 2. s ISA pindolol bopindolol- prodrug, podání pouze 1x denně
Selektivní β1blokátory •
snížení tepové frekvence
•
snížení stažlivosti
•
snížené diastolické plnění
1. s ISA acebutolol, celiprolol 2. bez ISA atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol....
αβ blokátory Blokádou α1 receptoru vyvolávají vasodilataci, blokádou β1 receptoru blokují reflexní tachykardii
Labetalol Carvedilol
Lipofilita betablokátorů • pronikají do CNS • účinkují na β1 receptory v CNS s ovlivněním srdeční činnosti • účinnější antiarytmické působení (ovlivnění CNS) • příklady: metoprolol, carvedilol, celiprolol
Vasodilatace • stimulací rec. β2 (celiprolol) • uvolněním NO (nebivolol) • blokádou kalciového kanálu (betaxolol)
Metabolické účinky lipidový metabolismus- bez ISA- zvýšení triglyceridů a snížení HDL snižování sekrece insulínu beta2 blokádou, blokáda glykogenolýzy v játrech při hypoglykemii insulinem indukované
Kontraindikace betablokátorů Absolutní: asthma bronchiale, AVB II-III st., akutní srdeční selhání Relativní: CHOPN, hypotenze, ICHDK, vazospastická AP
Nežádoucí účinky bradykardie bronchospasmus hypoglykemie poruchy prokrvení- chladné končetiny, parestezie nauzea, zvracení poruchy spánku, deprese, halucinace, únava pozor na rebound fenomen při vysazení poruchy potence, přírustek hmotnosti
Hypertenze diuretika betablokátory ACE inhibitory Ca antagonisté
Hypertenze hyperkinetická cirkulace ICHS, po IM hypertrofie LK DM (selektivní, s ISA) migréna tremor
Arytmie II. skupina dle Vaughana Williamse SVT tachyarytmie (síňová tachykardie, fibrilace síní, flutter síní) komorové arytmie- benigní, maligní (sotalol) arytmie u poruch štítné žlázy
ICHS snížení spotřeby O2 myokardem, snížení srdečního výkonu zvýšení tolerance zátěže snižují počet symptomatických ischemií a němé ischemie
Akutní koronární syndrom - snížení výskytu stenokardií - snížení vývoje IM a úmrtnosti - pozor u vazospastických forem - prevence maligních arytmií - snížení mechanických komplikací
Sekundární prevence ICHS • • • • • •
snížení mortality o 20% snížení náhlé smrti o 30% snížení výskytu IM v prvním roce o 35-40% zlepšení kvality života snížení nutnosti intervence zvyšují fibrilační práh
Srdeční selhání dříve absolutní kontraindikace nyní léčba- snížení napětí sympatického nervového systému, snížení srdeční frekvence, prodloužení diastoly, zvýšení denzity beta adrenergních receptorů
Srdeční selhání • celkem v klinických studiích více než 13 tis pac. • zlepšení kvality života, tolerance zátěže, zlepšení funkce LK a snížení úmrtnosti • selektivní • STUDIE CIBIS II (bisoprolol) - snížení mortality o 34% • STUDIE MERIT-HF (metoprolol) - snížení mortality o 34% • STUDIE COPERNICUS(carvediol)-snížení mortality o 35%
